Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові , генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаАкушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »
Кулаков В. І., Сєров В. Н., Абубакірова А. М., Чернуха Е. А., Баранов І. І., Федорова Т. А.. Анестезія та реанімація в акушерстві та гінекології., 2000 - перейти до змісту підручника

Значення антифосфоліпідного синдрому у виникненні тромбофіліческіх станів в акушерській практиці

В даний час все більша увага приділяється вивченню ролі імунопатологічних процесів в патогенезі акушерських ускладнень, особливо тромбофіліческіх станів і кровотеч, а також перинатальної патології.

При вирішенні цієї проблеми особливого значення набуває дослідження впливу аутоімунних реакцій до фосфоліпідів - клітинні мембрани і мітохондрії. Будучи універсальними компонентами клітинних мембран і мітохондрій, фосфоліпіди беруть участь у формуванні цітолемми тромбоцитів, еритроцитів, ендотелію судин, клітин нервової тканини. Тому при їх ураженні розвивається системний характер клінічних проявів.

В акушерській практиці доведена роль антифосфоліпідних антитіл (АФА) в патогенезі розвивається вагітності, невиношування вагітності, тромбофіліческіх станів, затримці внутрішньоутробного розвитку плода, аж до антенатальної загибелі плода в II і III триместрах.

У всіх зазначених випадках передвісником ускладнень є розвиток хронічної форми ДВЗ-синдрому.

З ранніх термінів вагітності відзначається підвищення функціональної активності тромбоцитів, знижується белковосінтезірующей і гормональна функція плаценти.

При відсутності адекватної терапії приєднується гіперкоагуляція в плазмовому ланці гемостазу, що веде до наростання порушень в мікроциркуляторному руслі, розвитку плацентарної недостатності, хронічної гіпоксії і загибелі плоду.

Згідно з даними літератури, без проведення лікування загибель ембріона плода спостерігається у 90-95% жінок, які мають АФА.

Вперше здатність сироваток крові хворих реагувати з фосфоліпідними екстрактами була встановлена ??в 1906 р. при розробці серологічних методів діагностики сифілісу - реакції Вассермана. У сироватці крові хворих на сифіліс були виявлені антитіла, що реагують з сольовим екстрактом, отриманим з печінки плоду з вродженим сифілісом. Виявлені антитіла були названі реагинами. У подальшому в 1941 р. MCPangborn встановив, що активним антигенними компонентом в цій тест-системі є фосфолипид, що отримав назву кардіоліпін.

На початку 50-х років було показано, що позитивна серологічна реакція Вассермана може виявлятися у хворих з аутоімунними, хронічними запальними та гепатологічних захворюваннями при відсутності будь-яких ознак сифілітичної інфекції. Це послужило підставою для формування уявлення про хибнопозитивної реакції Вассермана.

Так, в той же період було виявлено, що сироватка хворих ВКВ здатен in vitro придушувати фосфолипид-залежні коагуляційні реакції, не впливаючи на активність специфічних факторів згортання крові.

Циркулює в крові, сироватковий інгібітор, названий вовчаковий антикоагулянтом, являє собою популяцію антитіл, що відносяться до різних класів імуноглобулінів, специфічно реагують з фосфоліпідних компонентом протромбінази активаторного комплексу.

Ці дані дозволили припустити, що своєрідна активність ВА і розвиток хибнопозитивної реакції Вассермана обумовлені продукцією антитіл до фосфоліпідів, зокрема до кардіоліпіну, що є основним антигеном РВ і входить до складу комплексу прокоагулянтних фосфоліпідів.

На початку 60-х років у процесі клінічних спостережень за хворими, в сироватці крові яких виявляли ВА, EWBowie і співавт. звернули увагу на парадоксальний факт, так присутність ВА асоціюється не з кровоточивістю, як це можна було очікувати з урахуванням здатності антитіл in vitro подовжувати час згортання крові, а з частим розвитком тромботичних ускладнень.

Це спостереження дозволило зробити припущення про можливу участь імунологічних механізмів, зокрема, аутоімунних реакцій, в порушенні згортання крові.

У процесі клінічних спостережень за хворими ВКВ, в сироватці крові яких виявляли ВА, антитіла до кардіоліпіну, було встановлено, що присутність цих антитіл часто асоціюється з розвитком своєрідного, досить чітко окресленого, симптомокомплексу, який проявляється венозним і артеріальним тромбозом різної локалізації, акушерською патологією, тромбоцитопенією, неврологічної та судинною патологією. Перераховані прояви часто виходили на перший план в клінічній картині захворювання і визначали його тяжкість. Узагальнюючи накопичені дані, GRVHughes і співавт. в 1986 р. вперше висловили думку про існування особливого синдрому, в основі якого лежить розвиток аутоімунної реакції до широко поширеним фосфоліпідної детерминантам, присутнім на мембранах тромбоцитів, клітин ендотелію судин, клітин нервової тканини.

Цей синдром, вперше описаний в рамках ВКВ, був спочатку названий антикардіоліпінові синдромом.

Надалі було доведено першорядне значення гетерогенної групи антитіл до фосфоліпідів у розвитку порушень системи гемостазу та інших клінічних проявів, у зв'язку з чим ті ж автори запропонували більш загальне визначення антифосфоліпідний синдром (АФС). Пізніше виявилося, що різні ознаки синдрому можуть розвиватися не тільки при ВКВ, а й за відсутності достовірних клінічних та лабораторних ознак цього захворювання. В даний час АФС вивчається вченими різних медичних спеціальностей: невропатологами, акушерами, кардіологами, судинними хірургами, ревматологами.

В останні роки розроблені і стандартизовані чутливі і специфічні радіоімунологічний і імуноферментний методи визначення антитіл до «чистих» фосфоліпідної антигенів, що дозволило провести широкі дослідження їх поширеності при різних захворюваннях людини.

В даний час вважається загальновизнаним, що антитіла до фосфоліпідів представляють собою гетерогенну групу антитіл, що розрізняються за імунохімічної специфічності. Це в першу чергу пов'язано з існуванням декількох класів мембранних фосфоліпідів, різних за структурою та імуногенності.

Антитіла, що містяться в сироватці крові хворих, реагують з різними фосфоліпідними антигенами: фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, Фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол.

Дана група антитіл, звана «вовчаковий антикоагулянт», подовжує in vitro фосфоліпідзалежні коагуляційні реакції, впливаючи на Са + +-залежне зв'язування протромбіну та фактора Ха, Va в процесі складання протромбінактіваторного комплексу (протромбінази).

В окрему групу виділено антитіла до кардіоліпіну, присутньому на внутрішній мембрані мітохондрій. Антикардіоліпінові антитіла (АКЛ) визначаються імунологічними тестами на основі кардіоліпіну. АКЛ-антитіла та ВА володіють не однаковою імунологічної активністю. Можна вважати, що антикардіоліпінові антитіла є чутливим, але на відміну від ВА не специфічні серологічним маркером АФС, так як зустрічальність АКЛ-антитіл при різних захворюваннях значно вище, ніж частота розвитку АФС. Однак виявлення антитіл АКЛ може мати і прогностичне значення, вказуючи на можливість розвитку АФС.

Результати недавно проведених досліджень свідчать про можливі перехресних реакціях антитіл до фосфоліпідів з іншими аутоантигенами, зокрема з ДНК, Fc-фрагментом IgG, мембраною тромбоцитів, ендотелію судин, еритроцитів.

Аутоантитіла до фосфоліпідів можуть утворюватися під впливом ендогенних і екзогенних факторів.

Антитілоутворення під дією екзогенних факторів (найбільш часто інфекційних агентів) носить тимчасовий характер, не викликає тромбоемболічних порушень і не вимагає терапії. При повторному дослідженні через 6-8 тижнів ВА в венозної крові не виявляються.

Антитіла, які утворюються під впливом ендогенних факторів, пов'язані з порушенням ендотеліального гемостазу. Їх концентрація в сироватці висока, мається патогенетична зв'язок з АФС.

У клінічній практиці для визначення антитіл до фосфоліпідів використовують кілька взаємодоповнюючих підходів. Для виявлення ВА найбільш поширені функціональні тести, засновані на придушенні in vitro сироваткою крові хворих фосфоліпідзалежні коагуляційних реакцій без впливу на активність факторів згортання крові. Найбільш часто ці коагуляційні тести засновані на пролонгировании АЧТЧ, рідше протромбінового часу. В даний час найчутливішим тестом на виявлення ВА є час розведення отрутою гадюки Рассел, що володіє в той же час і достатньою специфічністю за рахунок використання фосфоліпідацефаліна.

Дані коагуляційні реакції характеризують патогенетичне вплив АФА на систему гемостазу, проте не володіють достатньою специфічністю і в ряді спірних випадків для підтвердження діагнозу необхідно вдаватися до «золотого стандарту» визначення антитіл - імуноферментного аналізу.

Визначення АКЛ-антитіл виробляється радиоиммунологическим або імуноферментним методом. Можливі також перехресні реакції антитіл до фосфоліпідів з іншими аутоантигенами, зокрема з ДНК, Fc-фрагментом IgG, мембраною тромбоцитів, ендотелію судин, еритроцитів.

Для реалізації аутоімунного процесу необхідно присутність в організмі не тільки антитіл до фосфоліпідів, але й так званих кофакторов, при зв'язуванні з якими формуються справжні комплекси антиген-антитіло, а клітинні фосфоліпіди впливають як повні аутоантигени. Серед подібних кофакторов найбільш вивчений плазмовий компонент бета-2-глікопротеїн-1 (аполіпопротеїн Н), присутній в сироватці крові хворих з АФС. Ідентифікація даного кофактора свідчить про справжній аутоімунному характер захворювання.

Однак з клінічної точки зору для діагностики антифосфоліпідного синдрому важливою представляється комплексна оцінка анамнестичних, клінічних та лабораторних даних, що дозволяє правильно оцінити ризик ускладнень і своєчасно призначити необхідну терапію. Для класичного симптомокомплексу АФС характерно: виявлення ВА в венозної крові; наявність в анамнезі у жінки в молодому віці (до 45 років) венозних або артеріальних тромбозів, зокрема інфарктів, інсультів, минущих порушень мозкового кровообігу, тромбоемболії легеневої артерії, тромбозу судин сітківки; тромбоцитопенія , яка може проявлятися клінічно або бути безсимптомною; наявність в анамнезі втрат плода в різні терміни вагітності.

Частота АФС серед пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності складає 27-42%. У популяції, за даними американських авторів, частота АФС дорівнює 5%.

Розрізняють первинний АФС і вторинний при наявності будь-якого системного аутоімунного захворювання. Припустити розвиток АФС можна за наявності звичного невиношування вагітності неясного генезу, аутоімунних захворювань, при ранньому розвитку гестозу, гіпотрофії плоду протягом попередніх вагітностей, тромбоцитопенії неясної етіології, хибнопозитивних реакціях Вассермана.

При істинному аутоімунному процесі патогенетичне дію антифосфоліпідних антитіл реалізується через розвиток хронічної форми ДВЗ-синдрому. Існує безліч теорій, що пояснюють роль АФА в розвитку коагулопатії.

Доведено, що ВА in vitro пригнічує активність білків С і S, а також тромбомодулина, який є кофактором ендотелію. Активоване білок С володіє високою антикоагулянтної активністю, викликаючи деградацію факторів Va і Villa в присутності фосфоліпідів і білка S. Недостатність білків С і S призводить до розвитку тромбозів, особливо в системі мікроциркуляції.

LOCarreras і JGVermylen (1982) показали, що ВА in vitro культивованими ендотеліальними клітинами і міометрієм, пригнічують синтез простацикліну. Дефіцит простацикліну, що володіє потужним судинорозширювальну та антиагрегатною дією, також може бути однією з причин коагулопатии.

Тромбози при системних захворюваннях сполучної тканини виникають внаслідок циркуляції в крові імунних комплексів, які викликають пошкодження тканин, запалення, а також стимуляцію тромбоцитів через мембранні рецептори. При інкубації з імунними комплексами тромбоцити здатні звільняти серотонін, гістамін, фактори 3 і 4 в плазму, що призводить до прискорення згортання крові і є причиною розвитку тромбофіліческіе стану.

Велика роль антифосфоліпідних антитіл у розвитку коагулопатіческім кровотеч в акушерській практиці. У цьому випадку з ранніх термінів вагітності відзначається підвищення функціональної активності тромбоцитів, зниження білковоутворюючу і гормональної функції плаценти. При відсутності адекватної терапії розвивається гіперкоагуляція в плазмовому ланці гемостазу, виникають тромбози в мікроциркуляторному руслі, розвивається плацентарна недостатність, хронічна гіпоксія плоду, а інколи і загибель плода внаслідок гострого порушення кровообігу в судинах плаценти.
Тромбози та інфаркти в плаценті пов'язують також з АФА-залежним зниженням експресії аннексіна V (плацентарний антикоагулянт протеїн-1) на поверхні плацентарних ворсинок, який володіє потужною антикоагулянтної активністю, а також здатністю АФА перехресно реагувати з клітинами трофобласта. Фракція IgG, виділена у жінок з АФС, збільшує синтез плацентарного тромбоксану без компенсаторного збільшення продукції простацикліну. Особливу небезпеку становить протягом післяпологового періоду у пацієнток з АФС. Описані випадки порушення мозкового кровообігу, тромбоемболічних ускладнень, розвитку катастрофічного АФС з тромбозом магістральних судин у жінок в післяпологовому періоді.

  Поява в організмі ВА пов'язують також з генетично обумовленим недосконалістю імунорегуляторних механізмів. Є дані про генетичну схильність до гіперпродукції АФА. Відзначено підвищення рівня АФА у членів сім'ї пацієнток з АФС.

  ВА, будучи атиповим імуноглобуліном, взаємодіє з негативно зарядженими фосфоліпідами мембран тромбоцитів і тканинного тромбопластину, утворює комплекси антиген-антитіло. У результаті цієї взаємодії спостерігається пригнічення фосфоліпідзалежні тестів згортання крові і розвивається імунокомплексне запалення судинної стінки, що призводить до порушення гемокоагуляції, особливо в мікроциркуляторному руслі. Вважають, що шкідливу дію ВА може бути пов'язано:

  1) з прямим пошкодженням ендотелію, яке призводить до зниження синтезу простацикліну, що викликає підвищення ефекту тромбоксану і збільшення фактора Віллебранда, що сприяє підвищенню патологічної активності тромбоцитів;

  2) зі зниженням активності ендогенних антикоагулянтів (тромбомодулина, протеїну С, антитромбіну III);

  3) з антителозависимой активацією тромбоцитів та інших клітин крові, особливо поліморфно-ядерних лейкоцитів і сенсибілізованих лімфоцитів.

  У результаті такої активації звільняється фермент, який активує фактор Хагемана, який запускає складний каскад реакцій протеолітичних систем плазми крові (згортання, фібриноліз, калікреїн-кинин, комплемент). Все це в результаті призводить до тромбоутворення, різним клінічним проявам, які характерні для антифосфоліпідного синдрому. У хворих з ВКВ тромботичні ускладнення мають місце в 11-13% випадків, особливо часто вони бувають у хворих з ВКВ і мають ВА (в 25-57%).

  Вперше ВА виявили у хворих з ВКВ в 1952 р. C.Conley і R.Hartman по подовженню протромбінового часу. З тих пір ВА виявляють у багатьох хворих з ВКВ, а також при інших системних захворюваннях. Антифосфоліпідний синдром частіше виявляється у жінок, ніж у чоловіків, але зустрічається і у новонароджених і дітей. Частота виявлення антикардіоліпіну в сироватках крові здорових людей варіює від 0 до 14%. Частота виявлення антіфосфоліпідов без ознак захворювання збільшується у осіб літнього віку, а також при стресі, вагітності. Рівень антіфосфоліпідов зростає також у хворих з хронічними запальними, аутоімунними та інфекційними захворюваннями, злоякісними новоутвореннями, на фоні прийому оральних контрацептивів, психотропних препаратів. Однак, незважаючи на гиперпродукцию антіфосфоліпідов, тромботичні ускладнення у інфекційних хворих розвиваються рідко. Це пов'язано з різними імунологічними властивостями аутоантитіл у хворих з АФС і хворих з інфекційними захворюваннями.

  Серед причин спорадичного АФС особливу увагу відводиться хламідійної інфекції, при якій АФА перехресно реагують з ліпополісахаридом клітинної стінки, за структурою нагадує фосфоліпіди. Латентна хламідійна інфекція розглядається як незалежний фактор ризику інсультів, інфарктів міокарда, розвитку атеросклерозу.

  Розвиток венозних і артеріальних тромбозів при АФС асоціюється з синтезом антикардіоліпіну, що відносяться до субкласи IgG-2. Синтез цих антитіл є Т-незалежним і ініціюється углеводсодержащего і полісахаридними антигенами, включаючи бактеріальні капсульні і деякі вірусні антигени. У зв'язку з цим у хворих з АФС можливі тромботичні ускладнення при загостренні вірусної інфекції. Так, показано, що у хворих, інфікованих парвовирусом В19, спостерігається збільшення рівня бета-2-глікопротеїн-1 залежних АКЛ класу IgG, схожих з тими антитілами, які присутні в сироватці крові хворих з АФС. Нерідко у хворих з парвовирусной інфекцією розвивається широкий спектр клінічних проявів, що імітують ВКВ. Мабуть, інфекційний чинник може грати критичної роль у осіб, схильних до розвитку аутоімунних процесів.

  Деякі автори виділяють так званий катастрофічний АФС, що характеризується раптово виникає і стрімко розвивається поліорганної недостатністю найчастіше у відповідь на провокуючі фактори (інфекційні захворювання, операції, вагітність). Даний синдром характеризується розвитком гострого респіраторного дистрес-синдрому, порушенням мозкового та коронарного кровообігу, ступором, дезорієнтацією, ниркової, печінкової недостатністю, розвитком надниркової недостатності, тромбозом великих магістральних судин. Смертність при катастрофічному АФС досягає 60%. RLBick, D.Ancypa (1995) виділяють чотири типи АФС-синдрому в залежності від локалізації тромбозів:

  1-й тип - тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневих артерій;

  2-й тип - тромбоз коронарних або периферичних артерій;

  3-й тип - тромбоз судин мозку і / або сітківки ока;

  4-й тип - змішані тромбози.

  Відповідно до класифікації DCAlarcon-Segovia з співавт. (1992), виділяють хворих з певним, імовірним і сумнівним антифосфоліпідним синдромом в залежності від кількості виділяються клінічних ознак і підвищеного рівня антитіл до кардіоліпіну в порівнянні з нормою. Для постановки діагнозу певного АФС потрібна наявність двох або більше клінічних проявів у поєднанні з підвищенням рівня антитіл до кардіоліпіну. Ймовірний АФС передбачає присутність одного клінічного ознаки і високого рівня АКЛ-антитіл, або двох клінічних ознак і помірного збільшення рівня антитіл до АКЛ. Сумнівний АФС може бути діагностований у хворих, що мають два і більше клінічних симптому, але відсутність антитіл АКЛ, або за наявності одного клінічного ознаки і низьких титрів антитіл АКЛ, або при високих титрах відсутність будь-яких клінічних проявів.

  Деякі автори виділяють такі основні форми АФС:

  1. АФС у хворих з достовірним діагнозом ВКВ або іншого аутоімунного захворювання (вторинний АФС).

  2. АФС у хворих з вовчакоподібного проявами.

  3. Первинний АФС.

  4. Катастрофічний АФС (гостра дисемінована коагулопатія / васкулопатия з гострим мультиорганної тромбозом).

  5. Серонегативний АФС.

  АФС має основні і додаткові клінічні прояви, а також серологічні маркери. До основних клінічних симптомів відносяться рецидивуючі венозні і артеріальні тромбози, звичне невиношування вагітності, тромбоцитопенія. Додатковими симптомами є: сітчасте ливедо, неврологічні порушення, асептичний некроз кісток, шкіри, хронічні виразки гомілок, ураження клапанів серця. З серологічних маркерів важливе значення набуває дослідження антитіл до кардіоліпіну і вовчаковий антикоагулянт.

  Незважаючи на інтенсивне вивчення, механізм дії антитіл до фосфоліпідів залишається до кінця не ясним. Вважається, що ВА являє собою групу подібних один з одним антитіл (IgG та / або IgM), спрямованих в більшості випадків проти фізіологічних фосфоліпідів, які грають роль при згортанні крові: кардіоліпіну (основного компонента мембран мітохондрій) і фосфатидилсерина (складеного компонента мембран тромбоцитів). ВА гальмує утворення протромбінового комплексу, або блокує дію цього комплексу на протромбін, через це сповільнюється перетворення останнього в тромбін. Деякі різновиди ВА порушують взаємодію між собою факторів XII і XI або VIII і IX. Крім цього, доведено, що антикардіоліпінові антитіла реагують з ендогенним гепарином, що призводить до неможливості його взаємодії зі своїми кофакторами-антитромбін і неможливості протистояти гіперкоагуляції. Антіфосфоліпіди пошкоджують також мембрани клітин ендотелію судин, знижується синтез простацикліну.

  Антіфосфоліпіди впливають і на фібриноліз (тканинної активатор плазміногену і його інгібітор), підвищують рівень фібриногену і фактор Віллебранда, взаємодіють з активованими антикоагулянтами протеїном С і протеїном S, блокуючи їх активність.

  Антикардіоліпінові антитіла тісно пов'язані з ВА, так як клінічні прояви їх дуже схожі. АКЛ-антитіла це циркулюючі сироваткові антитіла ізотипів IgG, IgM, IgA, специфічно реагують з кардіоліпіну. У 60% пацієнток з АФС одночасно визначаються антитіла АКЛ і ВА. Але тромбози частіше виникають у пацієнток з циркулюючим ВА, а зв'язок між циркуляцією АКЛ-антитіл і виникненням тромбозів недостовірна, так як і у здорових жінок (без тромбозів) досить часто зустрічається підвищений рівень АКЛ-антитіл. У здорових вагітних жінок, за даними ENHarris і співавт. частота виявлення IgG до кардіоліпіну становить 1,79%, IgM - 4,3% і не корелює з результатом вагітності. У популяції частота виявлення антитіл АКЛ класу IgG становить 2-4%, з них у високому титрі 0,2%. Одночасне виявлення АКЛ і ВА розглядається як фактор ризику ускладненого перебігу вагітності, резистентного до проведеної терапії. Так, при виявленні ВА доношенная вагітність відзначена в 81% випадків, при циркуляції ВА і АКЛ-антитіл в 53%, незважаючи на проведену терапію малими дозами аспірину і низькомолекулярним гепарином.

  Присутність АКЛ-антитіл класу G асоційоване з неврологічними порушеннями, серцевою патологією, тромбозами, тоді як для IgM подібної зв'язку встановити не вдалося. Деякі автори виділяють антитіла до ендотелію, які є серологічними маркерами іммуноопосредованних судинного ураження.

  R.Roubley і співавт. виділяють наступні механізми патогенетичної активності антіфосфоліпідов відносно розвитку коагулопатії:

  1. Придушення активності антикоагулянтних білків:

  - протеїнів С і S

  - антитромбіну III

  - бета-2-глікопротеїну-1.

  2. Придушення фібринолізу:

  - збільшення інгібітора активатора плазміногену I

  - придушення фактор ХII-залежного фібринолізу.

  3. Активація / пошкодження ендотеліальних клітин:

  - посилення прокоагулянтной активності ендотелію

  - збільшення експресії тканинного фактора

  - посилення експресії молекул адгезії

  - порушення синтезу простацикліну

  - посилення синтезу фактора Віллебранда

  - вивільнення фібронектину з пошкодженого ендотелію

  - порушення функціональної активності тромбомодулина.

  4. Активація функції тромбоцитів:

  - посилення синтезу тромбоксану

  - збільшення синтезу фактора активації тромбоцитів

  - агрегація тромбоцитів.

  Великий інтерес представляє зв'язок між синтезом АФА і апоптозом клітин ендотелію. Самим раннім проявом апоптозу є асиметрія фосфоліпідної мембрани з експонуванням негативно зарядженого фосфолипида фосфатидилсерина на зовнішній поверхні цітолемми, що передує фрагментації ДНК і порушення цілісності мембрани клітини. Фосфатидилсерин, як і АКЛ-антитіла в комплексі з бета-2-глікопротеїном-1, являють собою мішені для АФА. При активації тромбоцитів експонування фосфатидилсерина асоційоване з активацією згортання. У недавніх дослідженнях було показано, що АФА мають здатність зв'язуватися з поверхнею ендотеліальних клітин, підданих апоптозу, а також самі викликають апоптоз. АФА-індуковане порушення нормального механізму апоптозу ендотеліальних клітин може мати фундаментальне значення в розвитку порушень згортання крові при АФС.



  Ведення вагітних з антифосфоліпідним синдромом

  Враховуючи часто ускладнений перебіг вагітності, післяпологового періоду, збільшення ризику антенатальних і перинатальних втрат у жінок, страждаючих АФС, надзвичайно важливою представляється задача обстеження даного контингенту хворих поза вагітності, своєчасна діагностика та корекція гемостазіологічних, метаболічних та імунних порушень, динамічний контроль протягом всієї вагітності і післяпологового періоду. Існує декілька напрямів у терапії АФС.


  У разі виявлення ВА поза вагітності і за наявності в анамнезі втрат плода, тромбозів і інших клінічних проявів АФС вважається доцільним призначення глюкокортикоїдної терапії. Найбільш ефективно призначення преднізолону вже в II фазі передбачуваного фертильного циклу в початковій дозі 5 мг. Доза преднізолону або метипреду повинна бути адекватною, тобто придушувати аутоімунні реакції. Якщо доза в 5 мг недостатня, то її збільшують на 2,5 мг до зникнення ВА, але не більше 10-15 мг.

  Стероїдна терапія повинна бути тривалою протягом всієї вагітності і 10-15 днів післяпологового періоду з наступною поступовою відміною. Особлива увага приділяється корекції гемостазіологічних порушень. При гіперфункції тромбоцитів призначають антиагреганти (курантил 75-150 мг на добу за 1 год до їди, трентал 300-600 мг або теонікол 0,015 мг 3 рази на день під час їжі). Контроль за гемостазиологические показниками доцільно здійснювати 1 раз на 2 тижні, при необхідності - щодня.

  Можливо також призначення малих доз аспірину по 100 мг на добу. Малі дози аспірину, що є інгібітором ферменту простагландинсинтетази, володіють антиагрегантнимивластивостями за рахунок регуляції метаболізму арахідонової кислоти в бік зниження освіти тромбоксану А2, тоді як пригнічення синтезу простацикліну виражено в меншій мірі. Однак, враховуючи, що при АФС знижений вміст простацикліну в клітинах ендотелію, цей ефект аспірину при тривалому призначенні несприятливий. Вплив пентоксифілін (інгібітора фосфодіестерази) спрямовано на збільшення концентрації циклічного АМФ у тромбоцитах, за рахунок чого відбувається зниження їх агрегаційної здатності.

  При поєднанні патологічної активності тромбоцитів з гіперкоагуляції в плазмовому ланці і появою маркерів внутрішньосудинного згортання (ПДФФ, РКМФ, комплекс тромбін-антитромбін III), а також зниженням антитромбіну III і протеїну С патогенетично обгрунтовано раннє застосування малих доз гепарину (15 000 ОД на добу підшкірно) . Можливе застосування малих доз гепарину - 10 000 ОД на добу в / в крапельно на 400 мл реополіглюкіну).

  Призначення гепарину дозволяє стабілізувати параметри хронометричною коагуляції, викликати лізис фібринових згустків, запобігти інфаркти в плацентарної тканини, поліпшити фетоплацентарний кровотік і попередити розвиток тромбоемболічних порушень у вагітної. Тривалість гепаринотерапии визначається ступенем вираженості гемостазиологических порушень.

  Специфічні ефекти гепарину різноманітні і не обмежуються тільки впливом на коагуляційний потенціал крові. Основним ефектом гепарину як антикоагулянту прямої дії є вплив на систему гемостазу. Гепарин, посилюючи активність антитромбіну III, знижує вміст плазмових факторів згортання XII, XI, X, IX, VIII, II, блокує біосинтез тромбіну, гальмує полімеризацію фібрину, активує систему фібринолізу, перешкоджає агрегації тромбоцитів.

  Крім цього, гепарин володіє відносно імунодепресивноюдією за рахунок блокування утворення імунних комплексів. Відзначений також слабкий протизапальний ефект гепарину, що реалізується через пригнічення вироблення гіалуронідази, що бере участь в запальних реакціях, що ушкоджують матрикс сполучної тканини. Гепарин пригнічує синтез холестерину і сприяє біосинтезу ненасичених жирних кислот, за рахунок чого можна говорити про антиатеросклеротичні ефекті гепарину. Даний препарат має також слабким судинорозширювальний ефект, у тому числі коронаророзширювальною.

  Незважаючи на виражений позитивний ефект гепаринотерапии, у ряду пацієнток відзначається толерантність до препарату, а в деяких випадках алергічна реакція у вигляді почервоніння, набряку, свербежу в місцях ін'єкцій. Крім цього, тривала терапія звичайним високомолекулярним нефракціонованим гепарином може ускладнитися остеопорозом, алопецією, гепарініндуцірованой тромбоцитопенією, зниженням рівня антитромбіну III внаслідок його споживання, що може сприяти тромбозу.

  В даний час все ширше використовуються фракціоновані або низькомолекулярні розчини гепарину (фрагмін, фраксипарин та ін.) Вони мають цілий ряд переваг за рахунок більшої біодоступності, низької молекулярної маси, меншої залежності від рівня антитромбіну III (лише 30% активності низькомолекулярних гепаринів пов'язано з впливом на AT III, 70% припадає на інгібітор зовнішнього шляху згортання, а також активацію фібринолізу, гальмування прокоагулянтной активності лейкоцитів, модуляцію властивостей ендотелію).

  Низькомолекулярні гепарини в меншій мірі схильні до дії антігепарінового фактора IV-тромбоцитів, у зв'язку з чим нижче ймовірність розвитку гепариновой імунної тромбоцитопенії. Висока біодоступність і більш тривала циркуляція в крові роблять можливим зручність дозування і меншу дозу введення препарату. Частота розвитку рикошетні тромбозів нижче, ніж при лікуванні високомолекулярним гепарином.

  В останні роки гепаринотерапії поєднують з призначенням аспірину, так як малі дози аспірину потенціюють дію гепарину, запобігають розвитку гіперкоагуляції.

  Іншим методом імуномодулюючої терапії хворих з АФС є введення під час вагітності великих доз імуноглобуліну з метою придушення власної продукції аутоантитіл у відповідь на високий рівень імуноглобулінів в крові. У цих випадках доза внутрішньовенно вводиться імуноглобуліну складає 400-500-1000 мг на 1 кг маси. Режими внутрішньовенного введення імуноглобуліну різні: при призначенні 400 мг / кг курс становить 5 днів, при дозі 1000 мг / кг достатньо 2-кратного введення. Цю терапію необхідно проводити щомісяця протягом першого і другого триместрів вагітності. Імуномодулюючий ефект даного методу терапії пов'язаний зі зниженням синтезу аутоантитіл, блокадою Fc-рецепторів, придушенням В-клітинної активності, збільшенням супрессорного впливу Т-лімфоцитів, редукцією активації компонентів комплементу, пригніченням активності природних кілерів.

  Незважаючи на ефективність зазначених методів терапії АФС, залишається категорія хворих, у яких застосування стероїдних препаратів обмежено або протипоказано у зв'язку з супутніми захворюваннями шлунково-кишкового тракту, гепатобіліарної системи, остеопорозом, цукровий діабет, гіпертонічну хворобу та ін, а антиагреганти і антикоагулянти викликають алергічні реакції або протипоказані.

  У зв'язку з цим набуває особливої ??актуальності використання еферентних методів терапії, зокрема плазмаферезу, з метою зниження медикаментозного навантаження на організм вагітної та підвищення ефективності проведеного лікування.

  Плазмаферез може бути використаний як у якості підготовки до вагітності, так і під час вагітності. Застосування даного методу дозволяє нормалізувати реологічні властивості крові, знизити гиперкоагуляцию, знизити концентрацію імунних комплексів і аутоантитіл, поліпшити показники транспорту кисню і тканинного дихання, поліпшити мікроциркуляцію, зменшити дозу кортикостероїдних препаратів та гепарину, що особливо важливо при поганій їх переносимості.

  Під дією плазмаферезу відбувається деблокування природних систем детоксикації, зміна спрямованості імунної відповіді і підвищення чутливості до медикаментозним речовинам. Можливість видалення і зниження швидкості утворення імунних комплексів, циркулюючих антитіл методом лікувального плазмаферезу з'явилася передумовою для застосування процедури при лікуванні аутоімунних захворювань.

  Вплив на агрегатний стан крові методом плазмаферезу визнається настільки важливим, що виділено в окремий комплекс впливів - ЕРАСК (екстракорпоральна регуляція агрегатного стану крові). Система PACK складається із сукупності компонентів, що підтримують динамічну рівновагу іантизсідальної систем, до складу яких входять: центральні органи, що виробляють плазмові й клітинні компоненти системи (кістковий мозок, печінка, селезінка); периферичні освіти - гладкі клітини, що продукують гепарин, ендотелій судин, клітини крові; місцеві регулятори - рефлексогенні зони судин в органах тканинах; центральні регулятори - центральна нервова система і ендокринні органи.

  Вплив плазмаферезу реалізується на всі ланки PACK - на одні безпосередньо (клітини крові, рефлексогенні зони судин), на інші - опосередковано (центральні регулятори, органи кровотворення). При плазмаферезе відбувається видалення вазоактивних речовин, що впливають на судинний тонус, поліпшується дренування тканин, видаляються фактори активації тромбоцитів, відновлюється протизгортальна функція ендотелію, активується фібриноліз. Зростає деформованість еритроцитів, що сприятливо позначається на показниках капілярного кисневого обміну і веде до нормалізації тканинного метаболізму.

  Плазмаферез можна проводити в дискретно або безперервному режимі з використанням як плазмозамінних розчинів кристалоїдних, колоїдних, білкових препаратів, розчинів гідроксіетильованого крохмалю.

  Процедуру доцільно повторити 3 рази з інтервалами в 2 дні. Об'єм видаленої плазми за 1 сеанс становить 30% від об'єму циркулюючої плазми (600-900 мл).

  Для профілактики тромбоутворення в / в вводять гепарин в дозі 5-10 тис. ОД. Співвідношення обсягу видаляється плазми до обсягу плазмозамінних розчинів повинно бути поза вагітності 1:1,2, під час вагітності 1:2.

  Необхідність повторення курсу процедур визначається індивідуально залежно від клінічних та лабораторних даних.

  За нашими даними, після сеансів плазмаферезу відбувається поліпшення гемостазиологических показників - нормалізація параметрів в плазмовому і тромбоцитарном ланці, зниження рівня АФА в циркулюючої крові, нормалізація біохімічних показників, у тому числі кислотно-основного стану, транспорту кисню, відновлення активності імунокомпетентних клітин.

  Плазмаферез є ефективним методом лікування у хворих АФС і може бути використаний як у якості базової терапії, так і в комплексі з іншими медикаментозними засобами.

  Крім моніторингу гемостазиологических показників, необхідний контроль за станом фетоплацентарної системи. Особливу цінність набуває ультразвукова допплерометрия, яка проводиться з 24 тижнів з інтервалом 3-4 тижнів до пологів. Допплерометрия дозволяє своєчасно діагностувати зниження фетоплацентарного кровотоку і служить критерієм ефективності проведеної терапії.

  Для лікування плацентарної недостатності у пацієнток з АФС використовується в / в крапельне введення розчинів актовегина, інстенона, есенціале-форте, альвезина, а також пероральний прийом Троксевазин, есенціале.

  Дані КТГ, інформативні з 34 тижнів вагітності, також дозволяють оцінити стан плода і сприяють вибору термінів і способів розродження.

  У пологах необхідний ретельний кардіомоніторний контроль у зв'язку з наявністю хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плоду тій чи іншій мірі вираженості, а також підвищеного ризику відшарування нормально розташованої плаценти, розвитку гострої гіпоксії плоду на тлі хронічної.

  Бажаний контроль за гемостазиограмме безпосередньо перед пологами або в пологах для запобігання кровотеч в III і в ранньому післяпологовому періодах.

  Особливого значення набуває спостереження за станом породіль, так як саме в післяпологовому періоді зростає ризик тромбоемболічних ускладнень. Стероїдна терапія триває протягом 2 тижнів з поступовою відміною. Доцільно проводити контроль за системою гемостазу на 3-и і 5-е добу після пологів. При вираженій гіперкоагуляції необхідний короткий курс гепаринотерапии по 10 днів 10-15 тис. ОД на добу підшкірно, призначення аспірину 100 мг протягом місяця.

  Породіллі рекомендується дієта з обмеженням продуктів, що підвищують потенціал згортання крові, і дослідження гемостазу 1 раз на 6 міс.

  Таким чином, своєчасна діагностика, підготовка та раціональне ведення вагітності у жінок з АФС з використанням як медикаментозних, так і еферентних методів терапії зменшує ризик важких ускладнень під час вагітності і сприяє народженню доношених життєздатних дітей. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Значення антифосфоліпідного синдрому у виникненні тромбофіліческіх станів в акушерській практиці"
  1.  Тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА)
      Серед різних ускладнень протягом вагітності, пологів, післяпологового або післяопераційного періодів внутрішньосудинні тромбози і різної форми емболії займають важливе місце. При цьому найчастіше зустрічаються тромбози вен і легеневі емболії, артеріальні і серцеві тромбози. На жаль, слід зазначити, що намітилася тенденцію збільшення тромбоемболічних ускладнень під час вагітності, в
  2.  Системні ефекти КОК
      Вже через кілька років після появи комбінованих пероральних контрацептивів на світовому ринку лікарських препаратів стали накопичуватися дані про негативний їх впливі на різні органи і системи. Найбільш серйозними ускладненнями при прийомі КОК прийнято вважати можливий розвиток порушень циркуляторной і коагуляції-ційної систем організму, а також вплив на функціональну активність
  3.  I триместр вагітності (період органогенезу і плацен-тації)
      I триместр вагітності у свою чергу підрозділяється на наступні періоди-ди: - імплантація і бластогенез (перші 2 тижні розвитку); - ембріогенез і плацентація (3-8 тижнів гестації); - ранній фетальний, період ранньої плаценти (9-12 тижнів вагітності) . 6.2.1. Імплантація, бластогенез (0-2 тижнів) Початок вагітності визначається моментом запліднення зрілої яйцеклітини
  4.  II триместр вагітності (період сістемогенеза, або середній плодовий)
      6.3.1. Загальні положення У I триместрі вагітності всі органи плоду і екстраембріональние структури повністю сформовані. З II триместру вагітності починається період інтенсивного росту плода і плаценти, які залежать від МПК і вмісту в крові матері необхідних поживних речовин. Тому харчування матері має важливе значення в попередженні затримки внутрішньоутробного розвитку
  5.  Лікування гестозу в стаціонарі
      . Основні положення Лікування має бути патогенетично обгрунтованим з урахуванням ступеня залучення в патологічний процес нирок, печінки, системи гемостазу, легенів, головного мозку, що залежить від тяжкості і тривалості гестозу, вихідного фонового захворювання, а також від строку вагітності, стану плода, індивідуальних особливостей пацієнтки (непереносимість деяких лікарських
  6.  Ведення післяопераційного періоду
      Досягнення сучасної анестезіології дозволяють забезпечити стабільний стан основних функцій організму протягом операції. Але після закінчення хірургічного втручання і виходу хворий зі стану наркозу організм породіллі потрапляє в умови, при яких захисні властивості загальної анестезії відсутні і починають діяти больові, токсичні та емоційні чинники. Тому для
  7.  Гнійно-септичні захворювання в акушерстві та гінекології
      Незважаючи на постійний пошук нових методів лікування і профілактики інфекційних ускладнень в акушерстві та гінекології, гнійно-септична захворюваність і летальність при даній патології до теперішнього часу залишається високою. Цьому сприяє збільшення питомої ваги жінок з важкою екстрагенітальною, інфекційною патологією, з індукованою вагітністю, гормональної та хірургічної
  8.  Акушерські кровотечі
      Кровотечі завжди були і, по всій видимості, будуть залишатися однією з основних проблем для практичного акушерства. У структурі материнської смертності акушерські кровотечі займають провідне місце в більшості країн світу. Акушерські кровотечі можуть виникати під час вагітності, в пологах, в послідовно і ранньому післяпологовому періодах. Під кровотечею при пологах через природні
  9.  Еферентні методи терапії: основні механізми дії
      Еферентні або екстракорпоральних методів лікування в даний час широко застосовуються в різних областях медицини, передусім для відновлення порушеного гомеостазу. Гомеостаз являє собою динамічну сталість внутрішнього середовища - неодмінна умова функціонування органів і систем організму. Він зберігається, незважаючи на зміни в навколишньому середовищі і зрушення, що відбуваються в
  10.  Гостра ниркова недостатність
      Гостра ниркова недостатність (ГНН) - потенційно оборотне, швидке (розвивається на протязі декількох годин або днів) порушення гомеостатической функції нирок, найчастіше ішемічного або токсичного генезу. Частота ОПН і особливо її причини широко варіюють у різних країнах, але в цілому вважається, що на 1млн. дорослого населення протягом 1 року припадає 40 випадків гострої ниркової недостатності, для лікування
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека