Головна
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаВнутрішні хвороби
« Попередня Наступна »
Т . Р. Харрісон. Внутрішні хвороби Частина 1, 1992 - перейти до змісту підручника

ВСТУП У клінічної імунології

Бартон Ф. Хайнес, Антон С. Фаучи (Barton F . Haynes, Anthony S. Fauci)



Фундаментальні дослідження в області імунології сприяли більшим успіхам багатьох клінічних дисциплін, таких як алергологія, ревматологія, неврологія та кардіологія. Застосування моноклональних антитіл привело до революційних перетворень в галузі досліджень поверхневих антигенів ефекторних та регуляторних клітин імунної системи і дало можливість отримувати моноспеціфіческой реагенти фактично до будь-яких мішенню-вим молекулам. Виділення, клонування і секвенування генів, що кодують антигенні рецептори на В-клітинах (імуноглобуліни) і Т-клітинах (? - і?? ланцюга Т -клітинного антигенного рецептора) і продукти головного комплексу гістосумісності (HLA-антигени), дозволили мати в руках дослідників зонди. необхідні для розуміння ефекторних функцій імунної системи: різноманіття антигенних властивостей Т-і В-клітин, індукції аутотолерантності (ареактівность до власних антигенів організму) і регуляції росту і диференціювання клітин імунної системи. Технологічні можливості молекулярної біології дають можливість вже зараз використовувати різні генетичні зонди для дослідження та отримання великих кількостей секретується молекул (продуктів лімфоцитів - лимфокинов, продуктів моноцитів - монокинов), що регулюють функції імунокомпетентних клітин. Нарешті, відкриття людських Т-клітинно-лімфотропних вірусів (HTLV), що належать до сімейства ретровірусів (див. гл. 293), які викликають деякі форми лейкозів (HTLV типу I - Т-клітинний лейкоз дорослих) і імунодефіциту [HTLV типу III / LAV (вірус, асоційований з лімфаденопатією)-синдром набутого імунодефіциту (СНІД)], а також аналіз генетичних механізмів змін Т-клітинного росту під впливом HTLV багато в чому сприяли розумінню деяких аспектів нормального і патологічного росту клітин імунної системи. Уявлення про існування контролю росту і диференціювання клітин імунної системи відкрили нові підходи до розробки специфічних методів терапії захворювань, пов'язаних із розладами иммунорегуляции, серед яких можна назвати аутоімунні та імунодефіцитні захворювання, а також злоякісні хвороби імунної системи. Мета даної глави - дати уявлення про основи імунології з особливим розглядом тих принципів, які допоможуть з базисних позицій зрозуміти різноманітні клініко-лабораторні прояви розладів імунітету.

Фенотип і функція клітин імунної системи. Двоїстість імунної системи полягає у співіснуванні відбуваються з тимуса (Т-) і з кісткового мозку або аналога фабріціевой сумки (В-) лімфоцитів, що ведуть своє походження із загальної стовбурної клітини. Інші типи клітин, такі як моноцити / макрофаги, відіграють основну роль у здійсненні індуктивної, регуляторної та ефекторною фаз імунної відповіді. До головних еффекторним і регуляторним клітинам імунної системи відносяться Т-, В-клітини, великі гранулярні лімфоцити і моноцити / макрофаги. Такі нелимфоидной клітини, як нейтрофіли, еозинофіли і базофіли, відіграють значну роль в запальних реакціях, які є результатом активації імунної системи і тому повинні також розглядатися як учасники процесів виконання клітинами імунної системи їх функцій (табл. 62 -1). Кількісний склад і розподіл імунокомпетентних клітин в різних тканинах є відображенням процесів, пов'язаних з транспортом клітин, їх хомінг-характеристик і функціональних здібностей. У кістковому мозку містяться мультипотентні стовбурові клітини, здатні забезпечувати зростання всім типам кровотворних клітин, а сам орган є основним депо в організмі, де відбувається дозрівання В-клітин, моноцитів / макрофагів і гранулоцитів. Т-клітинні попередники також ведуть своє походження з кістково-мозкових стовбурових клітин, однак залишають кістковий мозок незрілими і для завершення диференціювання мігрують в тимус (хомінг-ефект) . Зрілі Т-лімфоцити, В-лімфоцити і моноцити виходять в ціркулягорное русло, а потім локалізуються в периферичних лімфоїдних органах (лімфатичні вузли, селезінка) і в асоційованої з кишечником лімфоїдної тканини (мигдалини, Пейєрових бляшки, апендикс) і зберігаються там до моменту активації їх чужорідними антигенами. Зрілі мієлоїдні ефекторні клітини (нейтрофіли, еозинофіли, базофіли) залишають кістковий мозок і циркулюють в периферичної крові або мігрують в тканини для здійснення ефекторних функцій, асоційованих з відповіддю на чужорідні антигени (рис. 62-1).







Рис. 62-1. Модель диференціювання гемопоетичних стовбурової клітини. Із гемопоетичних полипотентной стовбурової клітини (ПСК) можуть відбуватися більш рестріктірованние клітини-попередники зі здатністю до самовідновлення. Таким чином, лімфоцит-коммітірованние стовбурові клітини (ЛСК) забезпечують зростання Т-і В-клітинам. Інша група гемопоетичних клітин, для яких безпосереднім попередником є ??більш диференційована мієлоїдна стовбурова клітина (МСК), включає еритроцити, мегакаріоцити і тромбоцити, а також гранулоцитарний і моноцитарно-макрофагальний паростки. Походження великих гранулярних лімфоцитів зображено на схемі гипотетично (з М. D. Cooper et al.).



Таблиця 62-1. Характеристики імунних і запальних ефекторних клітин людини





Рис. 62-2. Модель внутрітімусного дозрівання Т-клітин у людини. Незрілі Т-клітини в субкапсулярної корі (стадія I) і внутрішньої корі (стадія II) дають зростання зрілим Т-клітинам в невеликих ділянках тимусні внутрішньої кори і мозкової речовини (стадія III). Тимоцити на стадії III мігрують на периферію (периферична кров, лімфатичні вузли, селезінка) і після зустрічі з антигеном перетворюються в популяції Т-ефекторних клітин пам'яті.



Т-клітини. Т-лімфоцити походять з кістковомозкових клітин-попередників, які в Протягом ембріонального розвитку і в ранній постнатальний період мігрують в тимус. Т-лімфоцити відрізняються від інших типів ефекторних клітин імунної системи тим, що пул ефекторних Т-клітин формується в тимусі на ранніх етапах ембріогенезу і підтримується протягом усього життя шляхом антиген-індукований експансії тривало живуть Т-клітин, які головним чином локалізуються в периферичних лімфоїдних органах і рециркулируют в кров і лімфу. Зрілі Т-лімфоцити становлять 70-80% від числа всіх лімфоцитів в периферичної крові, 90% - в лімфі грудної протоки, 30-40% - в лімфатичних вузлах і 20-30% - в селезінці. У лімфатичних вузлах Т-лімфоцити розташовуються глибоко в паракортикальній зонах навколо В-клітинних гермінатівних центрів, а в селезінці - в періартеріолярних зонах білої пульпи (див. гл. 55). Т-клітини є основними ефекторами клітинно-опосередкованого імунітету. Важливу роль в цьому відіграє також субпопуляція Т-клітин, що дозрівають в цитотоксичні клітини, здатні лизировать вірус-інфіковані або чужорідні клітини. Т-клітини також є й головними регуляторними клітинами функцій Т-і В-лімфоцитів і моноцитів, що відбувається внаслідок продукції лімфокінів і прямого клітинного контакту; крім того, Т-клеткн надають регулюючу дію на дозрівання еритроїдних клітин у кістковому мозку. На клітинної поверхні людських Т-клітин знаходяться білки, службовці маркерами окремих стадій внутрітіміческого дозрівання Т-клітин; багато з цих молекул опосередковують або підсилюють їх специфічні функції (див. табл. 62-1). До найраніших типам клітин Т-ряду відносять протімоціти, що розташовуються в субкапсулярної кортикальной зоні тимуса (рис. 62-2), багато з яких експресують білок, володіє здатністю приєднувати еритроцити барана (Т11) і панспеціфіческій (тобто характерний для всіх клітин Т-ряду) білок 3А1-р40 (стадія I). Принаймні свого дозрівання протімоціти просуваються у внутрішню кору тимуса, набувають кортикальний тімоцітарний білок Т6 і коекспрессіруют молекули Т4 і Т8 (стадія II). Більш ніж 90% тимоцитов, що знаходяться в корі на стадії II, гине всередині тимуса, і тільки невелика частина тимоцитов досягає фенотипической та функціональної зрілості. Дозрілі Т-клітини, що локалізуються невеликими групами у внутрішній корі, при просуванні через мозкову речовину тимуса починають експресувати асоційовані з Т-клітинним антігеноспеціфіческім рецептором молекули Т3, які, як вважають, мають важливе значення в селективному розселенні (хомінг-ефект) Т-лімфоцитів в периферичні лімфоїдні органи (стадія III). На цій же стадії на клітинах з'являються з високою щільністю антигени HLA-A,-В і-С. У процесі дозрівання Т-клітини втрачають Т6-антиген і реципрокно експресують Т-клітинно-субпопуляційний антигени Т4 і Т8. Зрілі T4 +-клeткі індукують диференціювання В-клітин, викликають проліферацію Т8 +-цитотоксичних Т-клітин, продукують різні лімфокіни і регулюють певні стадії еритропоезу. Субпопуляція T4 +-клeтoк може також функціонувати як цитотоксичних ефекторних клітин і розпізнавати чужорідний антиген в контексті з антигенами головного комплексу гістосумісності (ГКГС) класу II (Ia-антигени) . Т8 +-клітини функціонують як супресорів В-клітинного синтезу антитіл і в якості ефекторних Т-клітин, які розпізнають чужорідний антиген, асоційований з антигенами ГКГС класу I (див. гл. 63).

Стадії I, II і III дозрівання Т-клітин є клінічно значущими з тієї точки зору, що Т-клітинні злоякісні порушення можна згрупувати, грунтуючись на характеристиках однієї з цих стадій. При Т-клітинних гострих лімфобластозних лейкозах і лімфомах на клітинах виявляються подібні фенотипічні маркери, наявні на стадіях I і II, внаслідок чого ці злоякісні розлади належать до пухлин незрілих Т-клітин. Деякі форми шкірних Т-клітинних лімфом (грибоподібний лейкоз, синдром Сезарі) і синдром Т-клітинного лейкозу дорослих (асоційований з HTLV-1-інфекцією) являють собою переважну проліферацію Т-клітин з фенотипом, характерним для стадії III, і тому є злоякісним поразкою зрілих Т-клітин.

Структурні основи асоціації функціональної компетентності Т-клітин і поверхневої експресії Т3-антигену полягають у тому, що два з Т3-білків приєднуються до Т-клітинних рецепторів для антигена. Т-клітинний рецептор для антигену, званий Тi, є гетеродімери (мол. маса 90000), що складається з однієї?-ланцюга з мовляв. масою 50000 і однієї? -ланцюга з мовляв. масою 43000.

Слід зазначити, що? - і?-молекули Т-клітинного рецептора для антигену мають гомологічні амінокислотні послідовності і структурні подібності з важкими і легкими ланцюгами імуноглобулінів. Тi- ?? ланцюг містить чотири окремо кодованих області: V (вариабельная), D (забезпечує різноманітність), J (з'єднує) і С (константная), а Тi-?-ланцюг складається принаймні з V-, J-і С-областей . Таким чином, Т-клітинний рецептор для антигену має константну і варіабельний області, а гени для? - і?-ланцюгів Т-клітинного рецептора піддаються перегрупувань на ранніх стадіях дозрівання Т-клітин, що закінчується синтезом повністю зібраної Тi-молекули.

Розподіл епітеліального компонента тимуса в зонах відповідає різним субпопуляцій тимоцитів (див. рис. 62-2). тимусні епітеліальні клітини, що містять тимусні гормони тимопоетин, тімулін і? 1-тимозин, локалізуються головним чином в субкапсулярні-кортикальної і медулярної зонах тимуса.

Вважається, що гормони тимуса відіграють важливу роль на перших стадіях дозрівання Т-клітин. Специфічність зрілих Т-клітин у великій мірі визначається вже на рівні тимуса. Наприклад, внутрітіміческнм шляхом відбувається елімінація Т-клітин, здатних реагувати з аутологічними (власними) антигенами, в результаті чого запобігає розвиток аутоімунної реактивності. Мабуть, і для позитивної селекції також характерні внутрітімусние процеси. Т-клітини розпізнають чужорідні антигени в асоціації з поверхностноклеточнимі молекулами, кодованими генами головного комплексу гістосумісності (ГКГС), при взаємодії з антігенпредставляющімі клітинами. Так, цитотоксичні Т8 + Т-клітини розпізнають антигени в комбінації з ГКГС-молекулами класу I ((HLA-B,-В і-С), тоді як хелперні Т4 + і цитотоксичні T4 + T- клeткі розпізнають і відповідають на чужорідні антигени в контексті ГКГС-молекул класу II (la-подібні). Той факт, що процесу розпізнавання сприяє асоціація поверхневих фенотипічних маркерів Т-клітин з молекулами ГКГС, дозволяє припустити, що самі по собі антигени Т4 і Т8 сприяють цьому процесу або принаймні приєднання Т-клітин до чужорідного антигену. Ця здатність до подвійного розпізнаванню чужорідної антигенної детермінанти в комплексі з аутодетермінантамі ГКГС класу I або II на моноцитах / макрофагах отримала назву ГКГС-РЕСТРА к-ц й іммуноклеточних взаємодій.







Рис. 62-3. Модель диференціювання В-клітин. В-клітини зазнають антігеннезавісімие і антигензависимая стадії дозрівання, які закінчуються термінальною дифференцировкой або в антітелосекрсті-рующие плазматичні клітки, або у В-клітини пам'яті.



В-клітини. У людини зрілі В-клітини складають 10-15% від числа лімфоцитів в периферичної крові, 50% - в селезінці і приблизно 10% - у кістковому мозку. На своїй поверхні вони експресують внутрімембранние молекули імуноглобулінів, які функціонують як В-клітинних рецепторів для антигена. На В-клітинах також виявляється експресія поверхневих рецепторів для Fc-фрагментів IgG-молекул і, крім цього, рецепторів для активованих компонентів комплементу (C3d, C3b). Основною функцією В-клітин є продукція антитіл. Зрілі В-клітини ведуть своє походження з кістковомозкових клітин-попередників, продукція яких постійно підтримується протягом усього життя (див. рис. 62-1; рис. 62-3). Як мієлоїдні і еритроїдні клітини, В-клітини постійно заміщаються допомогою клітинних поділів кістковомозкових попередників. Однак дозрівання В-лім-фоцитов відрізняється від клітин мієлоїдного і еритроїдного ряду тим, що В-лім-фоцитов проходять у своєму розвитку антигензависимая і антігеннезавісімую стадії дозрівання (див. рис. 62-3). Пре -В-клітини походять з клітин-попередників кісткового мозку і можуть бути виявлені за наявністю в цитоплазмі імуноглобуліну М (cIgM) (точніше, спочатку виявляються важкі ланцюги IgM з наступним синтезом цитоплазматичних легких ланцюгів). Незрілі В-клітини мігрують на периферію і продовжують своє антігеннезавісімое дозрівання, експрессіруя поверхневий IgD, набуваючи В-клітинні властивості для антигенів і перемикаючи В-клітинний ізотип поверхневих імуноглобулінів таким чином, що на поверхні залишається тільки один з них (IgM, IgG, IgA або IgE) у поєднанні з IgD. Завдяки наявності по однієї вариабельной області у важкої та легкої ланцюга імуноглобуліну кожної В-кліткою експресується тільки одна антигенная специфічність. Встановлено, що в лімфоїдних органах В-клітини переважають в кортикальних гермінатівних центрах і мозкових шнурах лімфатичних вузлів, а також у первинних і вторинних гермінатівних центрах білої пульпи селезінки (див. гл. 55). При контакті з антигеном зрілі В-клітини в периферичних лімфатичних вузлах і селезінці піддаються або кінцевої диференціювання в антітелосекретірующіе плазматичні клітки, або проліферації з утворенням популяцій довгоживучих В-клітин пам'яті, здатних при повторній зустрічі з тим же самим антигеном вступати з ним у взаємодію (див. рис. 62-3).

  Великі гранулярні лімфоцити. Великі гранулярні лімфоцити (ВГЛ) складають 5-10% від числа лімфоцитів периферичної крові; це непріліпающіе, нефагоцітірующіе клітини з великими азурофільной гранулами в цитоплазмі. БГЛ експресують поверхневі рецептори для Fc-фрагмента IgG (див. табл. 62-1), багато БГЛ експресують маркери, характерні для Т-клітин, і проліферують у відповідь на інтерлейкін-2 (фактор росту Т-клітин). У БГЛ є ряд загальних функціональних ознак як з моноцитами / макрофагами, так і з нейтрофіламн. Так, деякі субпопуляції БГЛ опосередковують антителозависимую клітинну цитотоксичність (АЗКЦ) і активність природних кілерних клітин. Активність природних кілерних клітин (ЕКК) - це неімунного (тобто ефекторні клітини ніколи до цього не вступали в контакт з клітинами-мішенями), не опосередковане антитілами знищення мішеневих клітин, як правило, мають пухлинну природу. Таким чином, БГЛ, які опосередковує природну киллерную активність, відіграють важливу роль в імунній нагляд і деструкції клітин, що піддаються спонтанної злоякісної трансформації in vivo.

  Моноцити / макрофаги. Моноцити походять з клітин, що знаходяться в кістковому мозку (див. рис. 62-1), і циркулюють в крові з періодом напівжиття від 1 до 3 днів. Моноцити залишають циркуляторное русло, відмежовуючись в капілярах і потім мігруючи в широко представлений екстраваскулярний басейн. Попередниками тканинних макрофагів служать мігрували з циркуляції моноцити; також вони можуть утворюватися в результаті проліферації макрофагальні попередників у тканинах. Локалізуються тканинні макрофаги (а деякі з них мають спеціальну назву) найчастіше в лімфатичних вузлах, селезінці, кістковому мозку, периваскулярной сполучної тканини, серозних порожнинах (черевній, плевральній, синовіальній), сполучної тканини шкіри, легенів (альвеолярні макрофаги), печінки (купферовские клітини), кістки (остеокласти). Одним з місць їх локалізації є центральна нервова система (мікроглія).

  Основне значення моноцитарно-макрофагальної системи полягає в експресії иммунореактивности шляхом опосередкування таких функцій, як подання антигену лімфоцитам і секреція таких факторів, як інтерлейкін-1 (ІЛ-1), які відіграють ключову роль в активації Т-лімфоцитів. За певних обставин моноцити можуть також опосредовать імунорегуляторні функції, зокрема, супрессорную клітинну активність. Крім цього, моноцити / макрофаги опосередковують такі ефекторні функції, як деструкція сенсибілізованих антитілами бактерій, пухлинних клітин і навіть нормальних гемопоетичних клітин при певних типах аутоімунних цитопеній. Активовані макрофаги здатні виявляти ЕКК-подібну активність і елімінувати деякі типи пухлинних клітин в відсутність антитіл. На моноцитах / макрофагах експресуються поверхневі рецептори для ряду молекул, включаючи Fc-фрагмент IgG, активовані компоненти комплементу і різні лімфокіни (фактори, інгібуючі та активують макрофаги; див. табл. 62-1). Крім цього, на поверхні моноцитів / макрофагів виявляються антигени ГКГС класу II (la-подібні) і специфічні клітинні диференціювальні антигени. І нарешті, макрофагальні секреторні продукти набагато різноманітніше ніж ті, які відомі для будь-якого іншого типу клітин імунної системи. За рахунок цих секреторних продуктів макрофаги володіють як про-, так і антизапальною дією, а також надають регуляторні дії на інші типи клітин.
 Серед продуктів, секретується моноцитами / макрофагами, слід згадати гідролітичні ферменти, продукти оксидативного метаболізму та ІЛ-1, званий також лейкоцитарним нірогеном і лімфоцитактивуючий фактором, дія якого поширюється на лімфоцити, гепатоцити, фібробласти, синовіоцити і клітини гіпоталамуса.

  Нейтрофіли, еозинофіли і базофіли. Гранулоцити - невід'ємна частина майже всіх форм запалення і являють собою неспецифічний ампліфікапіонний і еффекторний компонент специфічного відповіді. Неконтрольоване накопичення та активація нейтрофілів можуть призводити до пошкоджень тканин в організмі, що спостерігається при нейтрофіл-або еозінофілопосредованном некротизуючу васкуліті. Попередниками гранулоцитів є стовбурові клітини кісткового мозку (див. рис. 62-1). Кожен тип гранулоцитів (нейтрофіл, еозінофіл, базофил) походить з різних субклассов клітин-прабатьків, які стимулюються до проліферації білками, потрійними по відношенню до кожного клітинному типу. На кінцевих стадіях дозрівання гранулоцитів з'являються характерна для клітин кожного типу специфічна морфологія ядра і гранули в цитоплазмі, що дозволяє розрізняти форми гранулоцитів гістологічно. Нейтрофіли ексірессіруют Fc-рецептори для IgG і активованих компонентів комплементу (C3d, C3b) (див. табл. 62-1). При взаємодії нейтрофілів з імунними комплексами відбувається спустошення Азуро (рільних гранул (містять миелопероксидазу, лізоцим, еластазу і інші ферменти) і специфічних гранул (містять лактоферин, лізоцим, коллагеназу і інші ферменти), а на поверхні нейтрофілів виникає генерація бактерицидних супероксидних радикалів (02) . Вважається, що генерація супероксидів призводить до запалення в результаті прямого пошкоджуючого дії на клітини і тканини і змін макромолекулярних структур, в першу чергу колагену і ДНК.

  Еозинофіли експресують Fc-рецептори для IgE і являють собою потужні цитотоксические ефекторні клітини для різних мішеней паразитарної природи. Вміщені в цитоплазмі еозинофілів такі молекули, як основний білок, еозинофільний катіонний білок і походить з еозинофілів нейротоксин, служать причиною прямих пошкоджень тканин і почасти органосістемних дисфункцій при синдромах гіпереозінофіліі (див. гл. 56). Завдяки локалізованим в гранулах протизапальну ферментам (гістаміназу, арилсульфатазу, фосфоліпаза D) еозинофіли можуть зменшувати або переривати що починається запалення при нормальному гомеостазі.

  Значення базофілів в нормі невідомо; здатність базофільних медіаторів збільшувати локальну доступність антитіл і комплементу за рахунок підвищення проникності судин є гіпотетичністьпредкової. Таким чином, функції базофілів пов'язують головним чином з алергічними реакціями і з деякими станами шкірної гіперчутливості уповільненого типу. Разом з тим безсумнівно, що забезпечується базофилами підвищена проникність судин видається важливою в генезі запальних ушкоджень у разі деяких Васкулітно синдромів (див. гл. 269). На базофілах експресуються поверхневі рецептори для IgE і при перехресному зв'язуванні приєднаного до базофілам IgE з антигеном починається спустошення базофільних гранул, що містять гістамін. еозинофільний хемотаксичний фактор анафілаксії, гепарин, тромбоцитоактивуючого фактор і повільно реагує субстанцію анафілаксії - все медіатори гіперчутливості негайного типу (анафілаксії) (табл. 62-2). Крім того, у базофілів є поверхневі рецептори для активованих компонентів комплементу (С3а, С5а).

  Гуморальні медіатори імунітету - імуноглобуліни. Імуноглобуліни-це продукти диференційованих В-клітин, що здійснюють гуморальну ланку імунної відповіді. Їх першорядні функції полягають у приєднанні до антигену (токсину, мікробу, паразитові або іншому чужорідному речовині) і інактивації або видаленні його з організму. Структурні основи функцій молекул імуноглобулінів та організації іммуноглобулінових генів дали можливість по-новому поглянути на роль антитіл у нормальному протектівном імунітеті, при опосредовании іммунозавісімих ушкоджень імунними комплексами та освіті аутоантитіл проти детермінант господаря.

  Базисна структура всіх нммуноглобулінов включає дві важкі і дві легкі ланцюги (рис. 62-4). Ізотип імуноглобулінів визначається типом наявних важких і легких ланцюгів. IgG і IgA підрозділяються на субкласи (IgGI, IgG2, lgG3 і IgG4; IgAl і IgA2), що грунтується на існуванні специфічних антигенних детермінант у важких ланцюгах. Характеристики імуноглобулінів людини в загальному вигляді наведено в табл. 62-3. Чотири ланцюга з'єднані між собою ковалентними дисульфідними зв'язками. Кожна ланцюг включає в себе варіабельний (V) і константну (С) області (також звані доменами), що складаються з гомологічних одиниць довжиною в 110 амінокислот. У легких ланцюгів є одна вариабельная (VL) і одна константная (CL) області; у важких же ланцюгів - одна вариабельная область (VH) і три або чотири константні області (СН), що залежить від изотипа імуноглобуліну. Як випливає з назви, константні області побудовані з гомологічних послідовностей і мають одну і ту ж загальну структуру для всіх ланцюгів одного і того ж изотипа і субкласса. Константні області залучені у здійснення молекулами імуноглобулінів їх біологічних функцій. СН2-домен IgG і СН4-домен IgM беруть участь у фіксації компонентів комплементу, СН-область карбоксильного кінця молекули IgG, Fc-фрагмент (див. рис. 62-4), приєднується до поверхневих Fc-рецепторів макрофагів, БГЛ, В-клітин , нейтрофілів і еозинофілів.



  Таблиця 62-2. Медіатори, що звільняються з тучних клітин і базофілів 



  Таблиця 62-3. Характеристики імуноглобулінів людини



  'IgM знаходиться в циркуляції у вигляді пентамерной молекули. 2 Секреторний IgA є димером.

  З: D. J. Jeske, J. D. Capra. Immunoglobulin: Structure and Function. - In: Fiindumental









  Рис. 62-4. Схематична структура молекули імуноглобуліну G (IgG)



  Антітелосвязивающая область (Fab) молекули представлена ??варіабельними областями (VL і VH) з розташованими в них гіперваріабельнимн ділянками з надмірно високою розмаїтістю послідовностей, завдяки чому антигензв'язуючих ділянка є унікальним для кожної іммуноглобуліновой молекули. Ідіотип-це специфічний регіон Fab-частина молекули імуноглобуліну, до якого відбувається приєднання антигену. Антитіла проти идиопатического ділянки антитільний молекули називаються антіідіотіпіческіе. При утворень антіідіотіпіческіх антитіл in vivo протягом розвитку нормального В-клітинної імунної відповіді може генеруватися негативний (або «вимикає») сигнал, що змушує В-клітини припиняти їх продукцію (див. нижче).

  IgG становлять близько 75% всіх імуноглобулінів сироватки. Чотири IgG-субкласса нумеруються залежно від їх вмісту в сироватці: IgG1 виявляється в найбільших кількостях, a IgG4 - в найменших. Клінічна значущість різних субклассов IgG полягає в їх різній здатності приєднуватися до макрофагальним і нейтрофільним рецепторам і активувати комплемент (табл. 62-3). Як правило, IgG-антитіла виробляються після повторної зустрічі організму з антигеном (вторинний імунну відповідь). З усіх ізотипів імуноглобулінів тільки IgG здатний проходити через плаценту. У нормальних умовах IgM знаходиться в циркуляції у вигляді центамера (мол. маса 950000), що складається з мономерів з мовляв. масою 160 000, з'єднаних між собою так званими j-ланцюгами, неіммуноглобуліновимі молекулами з мовляв. масою 15 000, які також надають вплив на полімеризацію молекул IgA. IgM - це перший імуноглобулін, що з'являється при імунній відповіді (первинний антитільний відповідь), і є початковим типом антитіл, що виробляються новонародженими. Мембранний IgM в мономерний формі також функціонує у вигляді головного рецептора для антигену на поверхні зрілої В-клітини. IgM - важливий компонент імунних комплексів при аутоімунних захворюваннях. Наприклад, IgM-антитіла проти IgG-молекул (ревматоїдні фактори) виявляються у високих титрах при ревматоїдному артриті, інших колагенових захворюваннях і деяких інфекційних хворобах (підгострий бактеріальний ендокардит). IgM-антитіла приєднують З 1-компонент комплементу через СН4-домен і, таким чином, представляють могутній активатор комплементу. IgA становлять тільки 10-15% від загального вмісту сироваткових імуноглобулінів, проте це переважний клас імуноглобулінів в секретах екзокринних залоз (сльози, слина, носові секрети, рідина шлунково-кишкового тракту і жіноче молоко). Там він перебуває у вигляді секреторного IgA (sIgA), полімеру, що складається з двох IgA-мономерів, з'єднаних J-ланцюгом, і глікопротеїну, що позначається як секреторний компонент.

  У сироватці з двох IgA-субклассов (IgAl і IgA2) виявляється в основному IgAl, а для секретів характерне переважання IgA2. IgA фіксує комплемент через альтернативний шлях і у людини має виражену противірусну активність, перешкоджаючи прикріпленню вірусу до епітеліальних клітин дихального та шлунково-кишкового трактів. IgD виявляється в сироватці в слідових кількостях (див. табл. 62-3) і поряд з IgM є головним рецептором для антигену на поверхні В-клітин. Наявний в сироватці в дуже низьких концентраціях (див. табл. 62-3) IgE представляється основним класом імуноглобулінів, який сприяє армуванню тучних клітин і базофілів шляхом приєднання до цих кліток через IgE-Fc-область. Викликаного антигеном перехресне зв'язування IgE-молекул на поверхні базофілів і тучних клітин призводить до звільнення медіаторів реакцій негайної гіперчутливості (табл. 62-2).

  Так само як гени для Т-клітинного антігенспеціфіческую рецептора, важкі і легкі ланцюги імуноглобулінів кодуються багатьма генетичними елементами, які віддалені один від одного в зародковій ДНК, але збираються разом для створення одиничного активного гена в В-клітинах.

  Побудова варіабельних областей легких ланцюгів (наприклад, легких ланцюгів типу?) Здійснюється за рахунок двох генів, званих V? і J?. Ці гени, хоча і розташовані на одній хромосомі, в зародковому стані знаходяться на значній відстані один від одного, проте в процесі дозрівання В-лімфоцитів здатні об'єднуватися допомогою вирізування заважають послідовностей ДНК (перегрупування генів). Існує приблизно 300 V?-Генів і 5 J?-Генів, завдяки чому в результаті їх об'єднання утворюється 1500 різних комбінацій легких ланцюгів. Кількість генерованих легких ланцюгів типу? значно зростає при соматичних мутаціях, що відбуваються всередині V? - і J?-генів, що створює умови для утворення величезного числа специфичностей з обмеженого набору зародкової генетичної інформації.

  Складнішою в порівнянні з легкими ланцюгами є перегрупування генів важких ланцюгів. Як відомо, створення VН-домена відбувається в результаті з'єднання трьох типів зародкових генів - VН, DH і JH. Як наслідок цього досягається значно більшу різноманітність в вариабельной області важких ланцюгів.







  Рис. 62-5. Схематичне зображення клітинних взаємодій, залучених до генерацію клітинно-опосередкованого і гуморального імунітету [з W. N. Ке1ly et at. (Eds.)].



  Клітинні взаємодії при регуляції нормальної імунної відповіді.

  Підсумком активації гуморального (В-клітинного) і клітинного (Т-клітинного) ланок імунної системи є елімінація чужорідного антигену безпосередньо ефекторними клітинами або в поєднанні з продукцією антитіл. Паралельно з цим можлива активація інших типів клітин, які викликають модуляцію активації Т-ефекторних клітин і продукції антитіл В-клітинами. На рис. 62-5 наведена спрощена схематична діаграма імунної системи, на якій відображені деякі з цих клітинних взаємодій.

  Взаємодії моноцитів з Т-клітинами. Багато активаційні та регуляторні ефекти лімфоцитів і моноцитів здійснюються через розчинні медіатори. Для оптимальної активації Т-клітин антигенами або митогенами (неспецифічні активатори лімфоцитів) звичайно потрібні моноцити / макрофаги. У деяких випадках інтактні макрофаги може замінити розчинний макрофагальний продукт ІЛ-1. При контакті з антигенами або митогенами макрофаги. Починають секретувати ІЛ-1, вплив якого представлено: 1 - індукцією рецепторів для фактора росту Т-клітин або інтерлейкіну-2 (ІЛ-2) на Т-клітинах і 2 - індукцією секреції ІЛ-2. ІЛ-2 в свою чергу активує Т-клітини, що супроводжується експансією ефекторних та регуляторних Т-клітин з індукцією на них експресії рецепторів для ІЛ-2. Ефекторні Т-клітини опосередковують ряд функцій, включаючи знищення інфікованих вірусами клітин, відторгнення трансплантата, реакцію "трансплантат проти господаря», гіперчутливість уповільненого типу і вивільнення лімфокінів (табл. 62-4).

  Т-Т-клітинні і Т-В-клітинні взаємодії. Виразність функцій клітин імунної системи є наслідком ряду складних етапів. Як Т-, так і В-лімфоцити опосередковують імунні функції, і кожні з цих типів клітин при забезпеченні відповідними сигналами проходять через певні етапи свого розвитку: від активації та індукції до проліферації, диференціювання і в кінцевому рахунку до еффекторним функціям. Виразність ефекторною функції може являти собою кінцевий етап імунної відповіді, як, наприклад, секреція антитіл диференційованими плазматичними клітинами, або ж бути джерелом регулювання, модулюючого інші функції, як, наприклад, в. випадку індукторних і супресорних Т-лімфоцитів, які здатні модулювати як диференціювання, так і активацію цитотоксичних Т-клітин. Як показано на рис. 62-5, при активації під впливом ІЛ-1 та ІЛ-2 відбувається генерація регуляторних субпопуляцій Т-клітин, які надають як позитивне, так і негативний вплив на ефекторні клітини. Так, для В-клітин та цитотоксичних (Т4 + або T8 +) Т-клітин існують T4 +-індyктopниe і Т8 + супресорні клітини, які або сприяють, або перешкоджають здійсненню функцій ефекторних клітин. Відносно В-клітин трофічні ефекти опосередковуються безліччю цитокінів, зокрема, тим, що відбувається з Т-клітин чинником зростання В-клітин (ФРВК) фактором диференціювання В-клітин (ФДВК), які діють на послідовні стадії дозрівання В-клітин, що призводить до індукції та запуску В-клітинної проліферації, диференціювання і, нарешті, до секреції антитіл. Для Т-клітин трофічні фактори включають в себе секрецію ІЛ-2 індукторними Т-лімфоцитами. Ці складні клітинні і гуморальні взаємодії являють собою чутливе рівновагу між позитивними і негативними впливами, що в підсумку призводить до розвитку відповідного типу імунної відповіді. Найменший дисбаланс в цих імунорегуляторних переплетеннях може обернутися порушеною імунною функцією, що клінічно проявиться у вигляді іммуноопосредованних захворювання.





  Таблиця 62-4. Розчинні медіатори імунної відповіді і мішені, на які поширюється їх дія 





  Система комплементу.

  Система комплементу являє собою набір ферментів, регуляторних білків і білків, здатних лизировать клітини. В системі комплементу мається дві ланки (рис. 62-6). Активація класичного шляху комплементу через С1, С4, С2 і активація альтернативного шляху комплементу через фактор D, С3 і фактор В призводить до розщеплення і активації С3. С3 - це білок, продукти якого грають вирішальне значення в опсонізації (антитіла і комплемент беруть участь у покритті поверхні частинок при підготовці до фагоцитозу) бактерій та інших чужорідних антигенів. При активації С3 утворюється білковий фрагмент (С3b), необхідний для активації кінцевих компонентів комплементу. Ці компоненти (С5-С9) при активації утворюють молекулу, звану мембраноатакующего комплексом, який при впровадженні його в клітинні мембрани призводить до осмотичного лізису клітини. Аналогічним чином С3b може з'єднуватися з продуктом розщеплення фактора В (званого Вb) з формуванням комплексу С3bВb, також відомого під назвою С3-конвертази альтернативного шляху. При активації комплементу класичним шляхом відбувається розщеплення С4 і С2 з утворенням комплексу фрагментів, званого С4b2а, також відомого як С3-конвертаза класичного шляху. Функція і класичної С3-конвертази, і С3-конвертази альтернативного шляху полягає в розщепленні С3 з утворенням активного фрагмента С3b, який, таким чином, запускає активацію термінальних компонентів комплементу від С5 до С9 мембраноатакующего комплексу. Те, що С3b може з'єднуватися з Вb і утворювати альтернативну С3-конвертазу, створює всі умови для забезпечення позитивного ланки механізму зворотного зв'язку при продукції С3b, в результаті чого спостерігається безперервна активація кінцевих компонентів комплементу. Активація комплементу класичним шляхом включає в себе взаємодію антигену і антитіл з формуванням імунних комплексів, які приєднують C1q, субодиницю С1. Серед імуноглобулінів, здатних приєднувати C1q і активувати класичний шлях, можна назвати IgM, IgGI, IgG2 і IgG3, тоді як IgAl, IgA2 і IgD активують комплемент через альтернативний шлях. Крім цього, в сироватках деяких хворих з мембранно-проліферативним гломерулонефритом мається нефрітогеннимі фактор (IgG-аутоантитілапроти С3bВb, тобто проти С3-конвертази альтернативного шляху), який, приєднуючись до С3bВb, стабілізує його ферментативну активність, благопріятствуя тим самим позитивному ланці механізму зворотного зв'язку при активації комплементу по альтернативному шляху. Класичний шлях активації комплементу IgG-або IgM-містять імунними комплексами є швидким і ефективним процесом, що призводить до активації термінальних компонентів комплементу. Активація по альтернативному шляху, через IgA-містять імунні комплекси або за допомогою бактеріальних ендотоксинів, відбувається набагато повільніше і менш ефективна при активації кінцевих компонентів комплементу. Таким чином, ізотип імуноглобулінів, що входять до складу імунних комплексів, є ключовим фактором у досягненні активації комплементу і, отже, в забезпеченні ефективності кліренсу імунних комплексів несучими Fc-peцептори клітинами, існуючими всередині імунної системи (див. гл. 261).





  Рис. 62-6. Компоненти системи комплементу [з W. Е. Paul (Ed.)].



  На додаток до всього сказаного про роль комплементу в опсонізації і лизисе клітин необхідно також відзначити, що деякі з фрагментів компонентів комплементу мають властивості потужних медіаторів активації клітин. Наприклад, приєднання С3а і С5а до рецепторів на тучних клітинах і базофілів супроводжується вивільненням гістаміну та інших медіаторів анафілаксії.
 У С5а також виявляється виражена активність хемоаттрактанта по відношенню до нейтрофілів і моноцитам / макрофагам (табл. 62-5).



  Механізми імунного ушкодження.

  Послідовні етапи захисту організму у відповідь на чужорідний антиген закінчуються швидкою і ефективною елімінацією невластивих організму речовин (табл. 62-6). Значну роль відіграють у цьому класичні ланки імунної системи (Т-клітини, В-клітини, макрофаги), а також клітини і розчинні продукти, що представляють собою медіатори запальних реакцій (нейтрофіли, еозинофіли, кінінової і коагуляційні системи, система комплементу). Дія захисних сил організму характеризується трьома загальними фазами: 1 - специфічне і неспецифічне розпізнавання чужорідних антигенів, опосредуемое Т-і В-лімфоцитами, макрофагами і активацією комплементу по альтернативному шляху; 2 - ампліфікація запальних реакцій із залученням специфічних і неспецифічних ефекторних клітин під впливом компонентів комплементу , лимфокинов і монокинов, кінінів, метаболітів арахідонової кислоти і продуктів огрядних клітин / базофілів; 3 - участь макрофагів, "нейтрофілів і лімфоцитів у фазі деструкції антигену і в кінцевому підсумку видалення антигену допомогою фагоцитозу антигенних частинок (макрофаги, нейтрофіли), а також прямих цитотоксичних механізмів (макрофаги, нейтрофіли, лімфоцити). При нормальних обставинах захист організму відбувається у впорядкованій послідовності розвитку всіх цих фаз, супроводжується добре контрольованими імунними та запальними реакціями, що захищають господаря від чужорідного антигену. Порушення регуляції в будь-який з систем захисту господаря може привести до пошкоджень тканини організму і клінічно виявляється захворювання.





  Таблиця 62-5. Біологічна активність деяких компонентів комплементу 



  Таблиця 62-6. Механізми імунологічно опосередкованого запалення 



  Освіта імунних комплексів (реакція типу III). Кліренс антигену в результаті утворення імунних комплексів між антигеном і антитілом представляється надзвичайно ефективним механізмом захисту господаря. Однак здатність викликати або не викликати шкідливу дію на чужорідні клітини або тканини господаря знаходиться в залежності від рівня освіти імунних комплексів та їх фізико-хімічних властивостей. Після взаємодії з антигеном деякі види розчинних комплексів антиген - антитіло вільно циркулюють в крові і, якщо вони не піддаються кліренсу ретикулоендотеліальної системою, відкладаються на стінках кровоносних судин, в ниркових клубочках або в інших тканинах організму. Сутність механізмів, що сприяють пошкодження імунними комплексами тканин, особливо кровоносних судин, докладно викладена в гол. 261 і 269.

  lgE-опосередковувані алергічні реакції та анафілаксія (тип I). Гладкі клітини і базофіли несуть на своїй поверхні рецептори для Fc-фрагмента IgE і приєднується до клітин IgE ефективним чином «армує» («озброює») базофіли. Вивільнення медіаторів з базофілів стимулюється взаємодією антигену зі зв'язаним через Fc-рецептори IgE; вивільняються медіатори відповідальні за патофізіологічні зміни, що спостерігаються при алергічних захворюваннях (див. табл. 62-2). Медіатори, які продукують огрядними клітинами, можна поділити на три великі категорії залежно від спричинених ними ефектів.

  1. Викликають збільшення проникності судин і скорочувальної здатності гладких м'язів (гістамін, SRS-A, ВК-А).

  2. Викликають хемотаксис або активацію інших запальних клітин (ECF-A, NCF, лейкотриен В4).

  3. Викликають модуляцію вивільнення інших медіаторів (ВК-А, тромбоцитоактивуючого фактор).

  Цитотоксичні реакції антитіл (тип II). Для цього типу імунологічного ушкодження характерно приєднання комплементфіксірующіх (С1-зв'язуючі) антитіл проти нормальних або чужорідних тканин або клітин (IgM, IgGI, IgG2, IgG3) до комплементу класичним шляхом та ініціювання ланцюга послідовних подій аналогічно тому, що відбувається при відкладенні імунних комплексів, в результаті чого відбувається лізис клітин або пошкодження тканини. Як приклади антітелоопосредованних цитотоксичних реакцій типу II можна назвати лізис еритроцитів при трансфузійних реакціях, синдром Гудпасчера з утворенням антитіл проти базальних мембран ниркових клубочків і, можливо, ювенільний цукровий діабет з продукцією антитіл до клітин острівців Лангерганса.

  Класичні реакції гіперчутливості уповільненого типу (тип IV).

  Запальні реакції, ініційовані не тільки антитілами, а й мононуклеарними лейкоцитами, отримали назву реакцій сповільненій гіперчувствітелькості. На відміну від реакції негайної гіперчутливості, зазвичай що спостерігається через 10-12 год після зустрічі з антигеном і ініціюється вивільненням медіаторів з базофілів або преформованими антитілами; реакція сповільненої гіперчутливості характеризується наявністю вторинного клітинної відповіді, що виникає через 48-72 год після контакту з антигеном. Наприклад, якщо людині, який у минулому був інфікований мікроорганізмами Mvcobacterium tuberculosis, внутрішньошкірно ввести очищений туберкульозний білок (PPD), то через 48-72 год в місці ін'єкції утворюється зона індурації, що можна розглядати як свідчення минулого контакту організму з мікобактеріями туберкульозу. У цих процесах, що призводять до розвитку класичних реакцій сповільненої гіперчутливості, беруть участь Т-мітки, їх розчинні продукти і макрофаги. Як випливає з наведеної схеми (див. рис. 62-5), перероблений макрофагами антиген представляється Т-клітинам, які несуть на своїй поверхні специфічні для антигена рецептори. Секретується макрофагами ІЛ-1 амплифицируют антиген-індуковану активацію Т-клітин; відбувається клональная експансія антігеноспеціфіческіх Т-клітин, і, нарешті, секретуються лімфокіни здійснюють неспецифічну активацію макрофагів і інших Т-клітин для участі в запальних реакціях. Залучаючись до ці реакції, макрофаги часто піддаються епітеліоїдноклітинних трансформації і стають гігантськими клітинами. Цей тип мононуклеарноклеточного інфільтрату зазвичай називають гранулематозним запаленням. Гіперчутливість уповільненого типу відіграє основну роль у таких процесах, як інфекції, що викликаються грибами (histoplasmosis), мікобактеріями, хламідіями (lymphogranuloma venereum), гельмінтні інвазії (schistosomiasis), реакції на токсини (berylliosis) і реакції гіперчутливості з боку дихальних шляхів на органічні пилові частинки . Крім цього, вони мають певне значення при ревматоїдному артриті та гранулематозі Вегенера.



  Аутоімунні захворювання.

  В основі аутоімунних захворювань лежать дві основні причини: продукція аутоантитіл, що реагують з тканинами господаря, і поява аутореактівних імунних ефекторних Т-клітин. Внаслідок того що для розвитку В-клітинних реакцій у людини, як правило, необхідні індукторні Т-клітини, продукція аутоантитіл В-клітинами безпосередньо пов'язана з порушеннями Т-клітинного імунорегуляторного контролю. Яскравими клінічними прикладами продукції аутоантитіл є антитиреоїдні антитіла при тиреоїдиті, а також антитіла до ДНК, антиеритроцитарні і антитромбоцитарні антитіла при системний червоний вовчак.

  У 1949 р. для пояснення явища аутоімунітету Бернетом була запропонована клонально-селекційна теорія, згідно якої контакт антітелообразующіх клітин з відповідними антигенами впродовж ембріонального або раннього постнатального періоду супроводжується їх елімінацією. Таким чином, в організмі не мається аутореактівних клонів клітин, проте не виключається, що вони можуть виникнути на пізніших етапах у результаті соматичних мутацій лімфоцитів. Потомство таких мутантних клітин і служить джерелом аутореактівних антитіл. У міру вивчення аутоімунітету стало ясно, що генез аутоімунних Т-і В-клітин набагато складніше, ніж передбачалося спочатку. Деякі лікарські препарати (прокаїнамід, фенітоїн) і інфекційні агенти (вірус Епстайна - Барра, Mycoplasma pneumoniae) можуть викликати продукцію аутоантитіл до широкого спектру антигенів навіть у здорових людей. Більше того, у нормальних миш.ей спостерігається продукція аутоантитіл при введенні тваринам неспецифічних активаторів лімфоцитів (митогенов). У всіх цих випадках аутоантитіла реагують з повсюдно представленими антигенами: ДНК, IgG (мішень для IgM-ревматоїдного фактора), фосфоліпіди (кардіоліпін), еритроцити, лімфоцити або компоненти цитоскелету (віментин, кератину). Таким чином, продукція аутоантитіл-це невід'ємна властивість нормальної імунної системи і контролюються за допомогою цілої мережі механізмів зворотного зв'язку, здійснюваних Т-і В-клітинами. Вважається, що в нормальних умовах термінальної диференціювання В-клітин перешкоджають супресорні Т-клітини, відсутність індукторних Т-клітин або обидва ці фактори разом. У разі аутоімунітету дисбаланс між двома типами Т-клітин призводить до порушень в иммунорегуляторной ланцюга, причому це може бути асоційоване з активацією аутореактівних В-клітин. У деяких випадках аутоантитіла можуть з'явитися наслідком нормальної відповіді Т-і В-клітин на активацію чужорідними організмами або субстанціями, що містять антигени, особливо полісахариди, у яких виявляється перехресна реактивність з аналогічними полісахаридами в тканинах організму людини.

  Як вже згадувалося вище, частина вариабельной області іммуноглобуліновой молекули, до якої приєднується антиген, називається ідіотіпом, а антитіла, специфічним чином реагують з ідіотіпіческіх областю молекули антитіл, отримали назву антіідіотіпіческіх. Специфічність молекул антитіл і регуляція антітелопродукцію була випробувана на кролячих антилюдських ідіотіпіческіх антитілах. Показана можливість утворення аутологічних антіідіотіпов (аутоантіідіотіпи) в ході розвитку нормальної імунної відповіді. Наприклад, при введенні людині правцевого анатоксину в крові з'являються аутоантіідіотіпи проти утворюються протиправцевих антитіл, які можуть служити як «вимикають» сигналів, адресованих В-клітинам для припинення секреції цих антитіл. Ідіотипи і аутоантіідіотіпіческіе антитіла - це важливі ланки иммунорегуляторной ланцюга. Антіідіотіпіческіе антитіла відіграють значну роль при двох типах аутоімунітету: 1 - дисфункція системи ідіотип-антіідіотіпіческіх антитіл може призвести до гіперреактивності В-клітин через відсутність «вимикають» сигналів по відношенню до В-клітинної диференціювання і 2 - деякі антірецепторние антитіла, які продукують при аутоімунних захворюваннях (антитіла проти ацетилхолінових рецепторів при тяжкій міастенії, антитіла проти інсулінових рецепторів при цукровому діабеті типу I і антитіла, проти тіреотропінових рецепторів при тиреотоксикозі), можуть бути антіідіотіпіческіе антитілами, виробленими проти активного центру (ідіотипів) аутоантитіл.

  У генезі аутоімунних захворювань, ймовірно, велике значення генетичних факторів, вплив яких проявляється у своєрідній селекції, притаманною В-клітинної гіперреактивності, з тенденцією у бік аутоантітелообразованія або за рахунок інших ще невідомих причин. Викликають величезний науковий інтерес дані про сцепленности аутоімунних порушень з відомими генетичними локусами, зокрема з ГКГС. Такі захворювання, як важка міастенія, тиреотоксикоз і злоякісна анемія, - яскраві приклади їх взаємозв'язку з експресією аллоантігенов HLA-B8 (клас I) і HLA-DR3 (клас II) (гл. 63), а також з аллотіпіческімі маркерами деяких важких ланцюгів імуноглобулінів . Цей зв'язок аутоімунітету з системами генетичних маркерів (HLA-типи і аллотіпіческіе антигени важких ланцюгів імуноглобулінів) свідчать про те, що в ряді випадків є генетична схильність до активації клітин імунної системи проти власних антигенів господаря. Таким чином, у виникненні і розвитку аутоімунного стану велика роль відводиться різноманітним генетичним факторам.



  Клінічна оцінка імунітету.

  Для клінічної оцінки імунітету необхідне дослідження чотирьох головних компонентів імунної системи, що приймають участь у захисті організму і патогенезі аутоімунних захворювань: гуморальний імунітет (В-клітини), клітинно-опосередкований імунітет (Т-клітини, моноцити), фагоцитарні клітини ретикулоендотеліальної системи (поліморфноядерні клітини,. макрофаги) і комплемент. Стан імунітету необхідно оцінювати при хронічних і рецидивуючих інфекціях, що рідко зустрічаються інфекціях і деяких аутоімунних синдромах. Особливості клінічного прояву хвороби дають початкову інформацію про можливі імунних дефектах. Порушення клітинного імунітету, як правило, призводять до вірусних, мікобактеріальних і мікотіческім інфекціям. Крайнім ступенем прояви дефіциту клітинного імунітету є синдром набутого імунодефіциту (див. гл. 256). Наслідком порушення антителообразования є в основному бактеріальні інфекції, часто викликаються такими мікроорганізмами, як Streptococcus pneumoniae і Haemophilus influenzae (гл. 256). Розлади фагоцитарної функції часто проявляються у вигляді рецидивуючих шкірних інфекцій, найчастіше викликаються Staphylococcus aureus (гл. 56). Нарешті, недолік ранніх компонентів комплементу асоціюється з аутоімунними порушеннями, а дефіцит пізніх-з рецидивуючими інфекціями, що викликаються Neisseria (табл. 62-7). У табл. 62-8 в узагальненій формі наведені первинні скринінгові тести для контролю імунної функції. Оцінюючи антитіло-опосредуемий імунітет, визначають рівень сироваткових імуноглобулінів, титри специфічних антитіл до антигенів, з якими людина неодмінно стикався у своєму житті (наприклад, правцевий анатоксин), титри ізогемагглютінінов, що дає достатню інформацію для вибору відповідної терапії. У деяких випадках гіпо? Глобулінемія корисними є тести за кількісним підрахунком клітин з В-клітинними маркерами і за оцінкою функціональної активності В-клітин in vitro.

  При оцінці клітинно-опосередкованого імунітету підрахунок загальної кількості лімфоцитів паралельно з внутрішньошкірним введенням відповідним чином підібраних антигенів дозволяє отримати уявлення про активність Т-клітин і макрофагів in vivo.





  Таблиця 62-7. Клінічні синдроми, асоційовані з дефіцитом комплементу 



  ВКВ - системний червоний вовчак, PA - ревматоїдний артрит.



  Таблиця 62-8. Первинні скрінірующіх тести імунної функції



  Гуморальний імунітет

  Кількісне визначення рівнів імуноглобулінів IgG, IgM, IgA, IgE Тести специфічного антитілоутворення (проти правцевого токсоид) Титри ізогемагглютінінов (анти-А, анти-В): оцінка IgM-відповіді



  Клітинно-опосередкований імунітет

  Лейкоцитоз з підрахунком диференціальної формули: оцінка загальної кількості лімфоцитів Шкірні тести сповільненій гіперчувствітелиюсті: оцінка специфічного відповіді Т-клітин і макрофагів на антиген



  Фагоцитоз

  Лейкоцитоз з підрахунком диференціальної формули: оцінка загальної кількості нейтрофілів

  Тест з нітросинім тетразолием (NBT), продукція супероксидів: оцінка метаболічної функції

  Хемотаксис: оцінка рухливості клітин

  Кількісне вимірювання внутрішньоклітинного киллинга бактерій



  Комплемент

  Загальна гемолітична активність (СН50): оцінка активності комплементу Визначення окремих компонентів комплементу: оцінка дефіциту компонентів комплементу



  З: A. J. A m m а л п. Immunodeficiency diseases. - In: Basic and Clinical Immunology 5th ed. / Eds. D. P. Stites et al. Los Altos: Lange Medical, 1984.





  Анергия-це відсутність адекватної реакції гіперчутливості уповільненого типу. Анергия може бути генералізованої - відсутні Т-клітинні реакції на багато типи антигенів, або специфічною - реакції Т-клітин не виявляються тільки на один тип антигену. Анергію визначають за відсутністю реактивності при тестуванні шкірної гіперчутливості уповільненого типу на антигени, проти яких хворий сенсибілізований. Наприклад, є набір антигенів для постановки шкірних тестів, в який входять: Candida, гістоплазміном, тріхофітін і Mycobacterium tuberculosis. У багатьох людей при внутрішньошкірне введення цих антигенів розвивається реакція хоча б на один з них. У тому випадку, якщо при дворазовому проведенні дослідженні відповідна реакція не виникла, говорять про наявність анергии. Характер анергии визначається природою викликав її захворювання. Так, для хронічних мікотіческіх і туберкульозних інфекцій, а також для саркоїдозу характерна гені ралізованного анергия. Як приклад специфічної анергии можна привести хронічний шкірно-слизовий кандидоз (нездатність Т-клітин відповідати на антиген з Candida).

  У ряді випадків клінічно значущими можуть бути підрахунок загальної кількості Т-клітин, а також Т4-і Т8-субпопуляцій. Разом з тим зміни в співвідношенні Т4/Т8 можуть виникати при багатьох патологічних станах і тому не є специфічними. У деяких ситуаціях, таких як підбір донора і реципієнта при трансплантацій, доцільно визначати активацію лімфоцитів реципієнта допомогою вимірювання включення 3Н-тимідину в ДНК лімфоцитів у відповідь на антигени донора або на мітогени.

  При обстеженні хворих з рецидивуючими шкірними інфекціями (наприклад, синдром Джоба і хронічна гранулематозная хвороба) потрібно визначення кількості нейтрофілів і тестування їх функцій. Функціональні тести на активність нейтрофілів включають тест з нітросинім тетразолием, генерацію супероксидів, хемотаксис і оцінку здатності нейтрофілів знищити бактерії (гл. 56).

  Визначення загальної гемолітичної активності комплементу (CH50) свідчить про здатність тест-зразка сироватки лизировать 50% стандартної суспензії еритроцитів барана, сенсибілізованих кролячими антитілами проти еритроцитів барана. Ця реакція вимагає активації комплементу класичним шляхом із залученням всіх компонентів системи комплементу. CH50 - це надійний скринінговий метод виявлення гомозиготних дефіцитів. Однак нормальні показники CH50 не виключають наявності гетерозиготних часткових дефіцитів класичних компонентів комплементу. У разі виявлення у хворого субоптимальних рівнів CH50 слід проводити визначення окремих компонентів комплементу (зазвичай радіоімунологічними методами) для діагностики, який специфічний компонент комплементу знаходиться в стані дефіциту 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ВСТУП В клінічної імунології"
  1.  ДЕСТРУКТИВНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ
      Розрізняють три основні клініко-морфологічні форми: абсцес, гангренозний абсцес і гангрену легені. Абсцесом легені називається більш-менш обмежена порожнина, що формується в результаті гнійного розплавлення легеневої паренхіми. Гангрена легені являє собою значно більш важкий патологічний стан, що відрізняється поширеним некрозом і іхо-розное розпадом ураженої
  2.  МЕДИЧНА ІМУНОЛОГІЯ
      Тема: Імунологія як наука про способи і механізми захисту від генетично чужорідних речовин з метою підтримання гомеостазу організму Виникнення і становлення імунології як науки, етапи формування імунології. Роль вітчизняних та зарубіжних вчених у розвитку імунології, нобелівські лауреати в галузі імунології. Основні напрямки сучасної імунології: клітинна, молекулярна,
  3.  Цироз печінки
      Цироз печінки (ЦП) - хронічне прогресуюче дифузне поліетіологічне захворювання з ураженням гепатоцитів, фіброзом і перебудовою архітектоніки печінки, що приводить до утворення структурно-аномальних регенераторних вузлів, портальної гіпертензії та розвитку печінкової недостатності. Цироз печінки - завершальна стадія запально-некротичних і дегенеративно-некротичних процесів
  4.  Тиреоїдний гомеостаз І дисгормональні порушення РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ ЖІНКИ
      Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Исламова А.О. Щ ІТОВІДНАЯ заліза - один з найважливіших органів нейроендокринної системи, який має значний вплив на репродуктивну функцію. Стан гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи при патології щитовидної залози (ЩЗ), з одного боку, і функція щитовидної залози у жінок з патологією геніталій (передчасне або пізніше статеве дозрівання,
  5.  Хронічний рецидивуючий КАНДИДОЗ І РЕПРОДУКТИВНА СИСТЕМА ЖІНКИ
      Татарчук Т.Ф., Сольський Я.П., Михайленко Е.Е. До АНДІДОЗ є найбільш поширеною патологією серед інфекційних захворювань геніталій і зустрічається майже у кожної другої жінки, переважно в репродуктивному віці (Адаскевич В.П., 1999; Бєлобородова Н.В., 2000; Прилепська В.М. і співавт., 1997; Sobel JD, 1998). За даними ряду авторів, близько 75% жінок протягом життя
  6.  ОСНОВИ неоплазією
      Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Вступ. Останні роки позначені значним прогресом у розумінні біологічних і біохімічних основ розвитку раку. Однак це не означає, що проблема неопластичних захворювань вирішена. Успіхи в лікуванні раку у дорослих приходили поступово і стосувалися в основному злоякісних пухлин, що характеризуються незвично високою чутливістю до
  7.  ПІДХІД ДО ПРОБЛЕМИ ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ
      Роберт Г. Петерсдорф, Річард К. Рут (Robert G. Petersdorf, Richard К. Root) Спектр інфекційних хвороб. Переважна більшість мають встановлену етіологію інфекційних хвороб людини і тварин викликаються біологічними агентами: вірусами, рикетсіями, бактеріями, мікоплазмами, хламідіями, грибами, найпростішими або нематодами. Велике значення інфекційних хвороб у медичній
  8.  . ІНФЕКЦІЇ, ВИКЛИКАЮТЬСЯ Гемофилюс. КОКЛЮШ
      Ральф Д. Фейгін, Фредерік M. Мерфі (Ralph D. Feigin, Frederick M. Murphy) Паличка інфлюенци (Haemophilus influenzae) була виділена Пфейффером в 1892 р. з мокротиння людей, які захворіли під час пандемії грипу. Назва її пов'язана з тим, що для її зростання in Vitro потрібно додавання крові в живильне середовище, а також з тим, що її підозрювали в якості причини проходила тоді пандемії. З
  9.  ТУБЕРКУЛЬОЗ
      Томас М. Деніел (Thomas M. Daniel) Визначення. Туберкульоз - хронічна бактеріальна інфекція, що викликається Mycobacterium tuberculosis і характеризується утворенням гранульом в уражених тканинах і вираженої клітинно-опосередкованої гіперчутливістю. Хвороба, як правило, локалізується в легенях, проте в процес можуть залучатися і інші органи. За відсутності ефективного лікування
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека