Головна
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаВнутрішні хвороби
« Попередня Наступна »
Т.Р.Харрісон. Внутрішні хвороби Частина 2, 1992 - перейти до змісту підручника

ВРОДЖЕНІ ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ (ОГЛЯД)

Леон Нею Розенберг (Дущт У. Кщиутіукп)



Взаємодія генів і навколишнього середовища. Під поняттям «обмін речовин» розуміють усі процеси утворення (анаболізм) і руйнування (катаболізм) живої матерії. Вони починаються з самих ранніх хімічних реакцій, що призводять до утворення сперматозоїда і яйцеклітини, тривають в періоди запліднення, росту, дозрівання і старіння і неминуче закінчуються лише зі смертю клітини, тканини, органу і, нарешті, особини. Процеси метаболізму контролюються двома взаємодіючими факторами: генами, що визначають потенційні можливості будь-якої клітини (і, отже, будь-якого організму), і навколишнім середовищем, яка диктує характер експресії цих генів. Звідси випливає, що всі метаболічні розлади обумовлені порушенням взаємодії між генами і факторами навколишнього середовища або, строго кажучи, що жодне з цих розладів не може вважатися суто вродженим або чисто набутим. Коли ми майже нічого не знаємо про генетичні детерминантах хвороби (як, наприклад, про схильність до туберкульозу або травматичним переломів кісток), то розглядаємо її як придбану. І, навпаки, коли порушення обміну обумовлено головним чином дефектом специфічного білка (і, отже, мутацією специфічного гена) і коли це порушення успадковується як простий менделевским ознака (наприклад, гостра інтермітуюча порфірія або фенілкетонурія), ми вважаємо його спадковим. Насправді ж ні гостра інтермітуюча порфірія, ні фенілкетонурія не набудуть клінічного значення, не будучи спровокованими або модифікованими факторами навколишнього середовища (лікарські речовини і гормони при порфірії, харчової фенілаланін при фенілкетонурії). Усвідомлення цієї нероздільності ролі генів і навколишнього середовища важливо не тільки з нозологічних позицій. Ідентифікація генів, контролюючих схильність до туберкульозу, дозволила б виділяти окремих осіб і цілі їх контингенти в групи ризику, а додаткове з'ясування залежності харчової потреби в фенілаланін від віку дозволило б розробити більш ефективні дієтичні підходи до лікування хворих з фенілкетонурією.

Характер вроджених дефектів. В даний час відомо кілька тисяч спадкових порушень обміну речовин, або, як їх вперше назвав Garrod, вроджених ошібок'метаболізма, причому швидко з'являються повідомлення про нові їх видах. У сукупності ці стани зачіпають всі фази метаболізму, що вносить великий внесок у розуміння нормальних шляхів метаболізму. Для всіх них характерні лише дві згадані спільні риси: будь-яке з них успадковується як простий менделевским ознака і обумовлено в кінцевому рахунку функціональної неповноцінністю специфічного білка. У всіх інших відношеннях це зовсім різні стани. Більшість з них успадковується як аутосомний рецесивний ознака; це означає, що для фенотипического прояви розлади необхідна подвійна доза мутантного гена (див. гл. 57). Інші успадковуються як зчеплені з Х-хромосомою або аутосомно-домінантні ознаки. Частота деяких сягає 1:500 (сімейна гіперхолестеринемія), тоді як інші зустрічаються з частотою всього лише 1:1000000 (алкаптонурія). Частина з цих станів чітко концентрується серед представників окремих рас або етнічних груп (серповидно-клітинна анемія, таласемія, хвороба Тея-Сакса), інші розподіляються між расами і етнічними групами, мабуть, рівномірно. Деякі з них виявляються клінічно при народженні (або навіть раніше), інші-тільки в зрілі роки (або взагалі не проявляються). Одні напевно смертельні, незважаючи на лікування, інші не впливають на тривалість життя і здоров'я людини.

Рівень розуміння. Оскільки клінічні та біохімічні аномалії при цьому спадковому захворюванні обміну речовин відображають мутацію специфічного гена, кожну вроджену «помилку» теоретично можна розглядати на чотирьох рівнях: гена, білка, кодованого цим геном, тієї метаболічної реакції, на якій «працює» цей білок, і клінічного або біохімічного фенотипу, обумовленого порушенням цієї реакції. Ряд захворювань, пов'язаних з порушенням синтезу поліпептидного ланцюга глобіну (таласемії і гемоглобінопатії), вивчені на всіх цих рівнях (див. гл. 288). Наприклад, з'ясовано, що при хворобі гемоглобіну S (серповидно-клітинна анемія) змінюються специфічні нуклеотидні підстави в структурному гені р-глобіну і точна амінокислотна заміна в поліпептидного ланцюга р-глобіну. Далі, результати фізико-хімічних досліджень гемоглобіну S показали, чому цей мутантний білок в деоксігенірованном стані здобуває здатність до утворення гелю і формує згустки, що порушують форму еритроцита і зумовлюють підвищення в'язкості крові, утворення в ній тромбів, інфаркт тканин і гемоліз, характерні для цього захворювання . Донедавна відомості на рівні генів були тільки відносно порушення синтезу поліпептидного ланцюга глобіну. Розробка методики рекомбінації ДНК різко збільшила кількість клонують та виділених генів людини (див. гл. 58), а також число спадкових хвороб, розшифрованих на генному рівні. У цей список включені в даний час локуси, що кодують такі білки, як a i-антитрипсин, синтетаза аргінінсукціната, колаген, гормон росту, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, інсулін, орнітінтранскарбамілаза і гидроксилаза фенілаланіну. Для багатьох локусів, проте, розуміння застопорилося на рівні продукту гена, і навіть у цьому випадку воно неповно. Наприклад, при класичній формі галактоземії різко знижена активність галактозо-1-фосфатуріділтрансферази; ця недостатність призводить до накопичення галактози і галактозо-1-фосфату, що супроводжується серйозними порушеннями функцій печінки і центральної нервової системи. Водночас мало відомо про молекулярні основи недостатності трансферази або про ті механізми, за допомогою яких накопичення метаболіту призводить до цирозу печінки і відставання психічного розвитку. В інших випадках, наприклад при хворобі Уїлсона або цістінозе, невідомо навіть, функція якого конкретного білка порушена, хоча показано, що в тканинах хворого накопичуються відповідно мідь і цистин. При хворобі Гентінгтона ми все ще не маємо біохімічними засобами вирішення терапевтичних, діагностичних та прогностичних проблем, хоча генетичний маркер цього захворювання ідентифікований (див. гл. 58).





Білки як продукти генів



Спектр мутантних білків. Гени та інформаційні РНК є полімери нуклеїнових кислот, часто звані інформаційними макромолекулами. За тією ж логікою білки і поліпептиди можуть бути названі функціональними макромолекулами. Ці полімери амінокислот перетворюють інформаційний потенціал генів і їх посередників в хімічну і фізіологічну роботу. Білки всюдисущі. Вони є живими компонентами мембран, які поділяють тканини, клітини і органели. У крові, лімфі і спинномозкової рідини вони підтримують осмотичний тиск і вибірково зв'язують і транспортують величезне число невеликих молекул. Як ферментів і гормонів (поза клітини або в ній) вони каталізують або регулюють реакції, що визначають можливість протікання анаболічних і катаболічних процесів. Білки майже нескінченно різноманітні за розміром, формою і функції. Їх відносна молекулярна маса коливається від кількох сотень (гіпоталамічні рилізинг-фактори) до більше мільйона (гамма-макроглобуліну). Одні представляють собою мономери, інші - олігомери, що складаються з двох, трьох, чотирьох або більше подібних або різних поліпептидних ланцюгів. Одні мають глобулярну форму, інші спіральну, треті мають як глобулярними, так і спіральними ділянками. Деякі білки як простетичної груп або кофакторів містять іони металів, тоді як для активності інших необхідні органічні сполуки. Кожен білок, однак, зобов'язаний своїми структурними особливостями та функціональної специфічністю єдиної причини - первинної амінокислотної послідовності. Оскільки вона в свою чергу залежить від нуклеотидної послідовності гена та інформаційної РНК, що кодує поліпептид, успадковані особливості структури або функції білка служать наочним проявом мутації гена. Мутації відбуваються у всіх генах, і, отже, всі білки можуть зазнавати змін. Деякі варіанти цих змін виявляються легко, так як вони обумовлюють явні біохімічні або клінічні порушення. Виявлення інших пов'язане з великими труднощами або тому, що вони обумовлюють ранню летальність, або через їх клінічної або біохімічної латентності.

Взагалі кажучи, мутації, що визначають спадкові метаболічні порушення, зачіпають структурні гени, що кодують первинну структуру білка (див. гл. 57). Зміни одного кодону звичайно обумовлюють заміну однієї амінокислоти і позначаються як «міняють сенс» мутації. Мутації в інших точках (що призводять до неправильного розташуванню кодонів-термінаторів), так само як делеції і вставки (кодонів, генних сегментів або цілих генів), обумовлюють повна відсутність продукту гена або поява настільки неповного чи викривленого продукту, що це практично позбавляє його функції. В інших випадках мутації можуть змінювати швидкість продукції білка. Подібний ефект може здійснюватися за рахунок або модифікації гена, контролюючого швидкість синтезу білка, або такої зміни кодонів структурних генів, яке призведе до прискорення або уповільнення транскрипції або трансляції. Нарешті, мутації можуть визначати посттрансляційної модифікацію білків. Оскільки більшість білків, призначених для секреції, вбудовування в мембрану або для транспорту в клітинні органели (лізосоми або мітохондрії), синтезується у вигляді попередників, які «по дорозі до місця призначення» повинні піддаватися процесингу, дозріванню або Глікозилювання, мутації можуть змінювати цей процес. Прикладами порушення процесингу секреторних і лізосомних білків відповідно служать гіперпроінсулінемія і I-клітинна хвороба.

Вроджені «помилки» описані для білків всіх типів. Першими звернули на себе увагу ферментні порушення, блокуючі-яку анаболическую або катаболическую реакцію. Відомі сотні прикладів такого роду порушень (див. наступні розділи), та й нині в рік відкривають приблизно 10 нових ферментних дефіцитів. Вроджені «помилки» транспорту, що зачіпають кишечник або бруньки, можуть призводити до виборчого порушення трансмембранного переміщення Сахаров, амінокислот, фосфату, вітамінів або води (див. гл. 308). Такі порушення, як цистинурия або глюкозурія, відображають недостатність специфічних мембранних білків-переносників, необхідних для трансепітеліальном переміщення двоосновних амінокислот або глюкози відповідно. Інші аномалії транспорту призводять до порушення зв'язування гормонів з мембранними рецепторами (при резистентном до вазопресину нецукровому діабеті) або інших порушень комплексування білків з лігандами (при патології поверхневих рецепторів ліпопротеїнів низької щільності у хворого з сімейною гіперхолестеринемією; див. гл. 315). Мутації можуть зачіпати і циркулюючі білки, а не тільки мембранні або внутрішньоклітинні. Прикладами таких станів служать анальбумінемія, недостатність транскобаламіна II і абеталіпопротеінемія.

Функціональні порушення. Підвищена активність. Попросту кажучи, метаболічні порушення можуть вважатися наслідком занадто великої або занадто малої кількості (або активності) специфічного білка. Описано варіантні форми глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД), псевдохолінестерази і фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, що володіють підвищеною активністю. У цих випадках мутації призводять до збільшення вмісту внутрішньоклітинного ферменту за рахунок або прискореного синтезу мутантного білка, або його уповільненої розпаду. При гострій інтермітуючій порфірії та сімейної гіперхолестеринемії збільшується також кількість ферментів, які каталізують скоростьогранічівающіе реакції (див. гл. 312 і 315). Однак в останньому випадку надмірна активність ферменту являє собою вторинний феномен, обумовлений порушенням регуляції за механізмом зворотного зв'язку, а це порушення пов'язане з іншим первинним генетичним дефектом.

Знижена активність. В основі більшості вроджених порушень обміну речовин лежить знижена активність (або зменшення кількості) білка. Ця недостатність може бути повною (при класичних формах фенілкетонурії і галактоземії) або частковою (при доброякісних варіантах цих порушень). Слід підкреслити, що повну втрату активності ферменту не можна ототожнювати з повною відсутністю білка. Наприклад, при класичній галактоземії в тканинах хворого не вдається виявити активності галактозо-1-фосфатуріділтрансферази, хоча в тих же тканинах міститься білок, перехресно реагує з антитілами до нативної молекулі трансферази. Можна навести численні приклади патологічних станів, при яких визначається перехресно реагує матеріал (стану, позитивні по перехресно реагирующему матеріалу - ПЗМ +. Ці приклади показують, що мутація зумовила синтез білка, позбавленого каталітичної активності, але зберіг антигенну специфічність. Інші метаболічні порушення, що характеризуються повною ферментної недостатністю, такі як недостатність м'язової фосфорилази або хвороба фон Віллебранда, є ПЗМ-; це вказує або на повну відсутність синтезу потрібного білка, або на настільки глибокі зміни продукту гена, що він виявляється позбавленим як каталітичної, так і антигенної функції.

  Більшість вроджених порушень метаболізму характеризується не повною, а частковою втратою активності білків. Часткова недостатність може визначатися поруч механізмів. По-перше, вона може відображати зниження швидкості синтезу нормальних або дефектних молекул ферменту. По-друге, вона може бути пов'язана з прискореним розпадом структурно зміненого фермента. По-третє, знижена активність може бути обумовлена ??меншим спорідненістю активного ферменту до субстрату або кофактором. По-четверте, для олігомерних ферментів знижена активність може визначатися порушенням взаємодії однакових або різних субодиниць. По-п'яте, для ферментів, присутніх в тканинах не в одній, а в декількох ізоформах, знижена активність може бути обумовлена ??виборчим відсутністю однієї з цих форм. Серед спадкових порушень обміну речовин можна виділити будь-який з перерахованих механізмів. Більше того, одні й ті ж фенотипічні прояви можуть обумовлюватися різними механізмами. Наприклад, одні варіанти Г-6-ФД виявляють підвищену лабільність, інші - аномальне спорідненість до субстрату, а треті - порушене освіту олігомеру. Подібні порушення пов'язані з різними структурними аномаліями однієї і тієї ж поліпептидного ланцюга.





  Наслідки транспортних або ферментативних порушень



  Значення генетичного дефекту для метаболізму клітини і стану організму залежить від ролі мутантного білка в обміні речовин і тяжкості дефекту. Як уже згадувалося, більшість вроджених «помилок» - результат дефекту внутрішньоклітинних ферментів або процесів мембранного транспорту. Оскільки подібного роду мутації неодноразово обговорюються далі, доцільно окреслити можливі наслідки порушення транспортних або ферментативних процесів в узагальненому вигляді. Прикладом може служити схематична послідовність реакцій, представлена ??на рис. 305-1. Літерами А, В, С, D, F і G позначені субстрати або продукти ряду ферментативних реакцій, а ТА, ЕАВ, ЄВС





  Рис. 305-1. Схематичне зображення метаболічного шляху, що включає в себе систему транспорту (Тд), ферменти, альтернативні реакції і регуляцію за принципом зворотного зв'язку (по Rosenberg).

  А, В, С, D - субстрати і продукти основного шляху; F, G - продукти малого шляху, ТА - транспортна система для А; ЕАВ ЄВС і ECD-ферменти, що каталізують перетворення А в В,. В в С і С в D . і ECD - специфічні транспортні системи або ферменти, що каталізують окремі реакції цього ряду. Головний шлях включає в себе перетворення А в D через інтермедіати В і С; F і G - це продукти альтернативного шляху метаболізму. Стрілка від D до ЕAB відображає негативний зворотний зв'язок між кінцевим продуктом послідовності реакцій і першим ферментом цього шляху. Надалі будуть по можливості наводитися приклади конкретних вроджених «помилок», що ілюструють специфічні наслідки порушення транспорту або ферментативних реакцій.





  Недостатність попередника. Якщо дефект локалізується на рівні ТА, тобто в рецепторної або транспортній системі, що переносить А в клітку, то внутрішньоклітинна концентрація А може виявитися занадто малою, щоб наситити ЕAB субстратом. Це могло б уповільнювати всю послідовність реакцій і приводити до недостатнього утворення В, С і D. При хворобі Хартнупа (див.
 гл. 308) порушується транспорт триптофану в кишечнику. Ця транспортна аномалія має серйозні хімічні та клінічні наслідки, оскільки триптофан всередині клітини перетворюється в нікотинамід. У хворих з цією патологією можуть наступити мозочкова атаксія і розвинутися тимчасова або постійна деменція через недостатність нікотинаміду, якщо вони додатково не отримують ніацин з їжею. Подібно до цього, у хворих з вродженим порушенням всмоктування вітаміну B12 в кишечнику розвивається мегалобластична анемія, якщо їм не вводити вітамін парентерально. Недостатність попередника або субстрату може мати місце і в разі порушення на рівні циркулюючого білка, що переносить речовину А в крові і доставляє його до поверхні клітини.

  Накопичення попередника. Розглянемо ефект зниженій активності одного з внутрішньоклітинних ферментів (ЕАB, ЕBC або ЕCD). Цей дефект міг би призводити до накопичення всередині і поза клітини найближчих чи віддалених попередників реакції. Якщо порушений ЕAB, накопичується тільки А. Ця ситуація ілюструється різким збільшенням кількості лізосомного глюкоцереброзідов при хворобі Гоше (див. гл. 316) і концентрації галактози в крові при недостатності галактокінази (див. гл. 314). Порушення ЕBC може призводити до накопичення як А, так і В, а порушення ECD - до накопичення А, В і С. При гомоцистинурии внаслідок недостатності цістатіонінсінтази накопичується не тільки гомоцистину - найближчий попередник заблокованою реакції, але і метіонін-віддалений її попередник (див. гл. 306).

  Використання альтернативних шляхів. Якщо через недостатність ЕДВ порушено перетворення А в В, то А буде не тільки накопичуватися, а й прискорено перетворюватися по зазвичай мінорному альтернативному шляху в F і G. Прекрасним прикладом подібної ситуації може служити фенілкетонурія. Відсутність активності гідроксилази фенілаланіну призводить до різкої гіперпродукції і екскреції фенілпіровіноградной, фенілоцтової і фенілмолочная кислот, тобто з'єднань, в нормі в крові, і сечі не визначаються (див. гл. 306). Якщо продукти альтернативних шляхів метаболізму, накопичуючись, служать перешкодою нормальним клітинним процесам, то посилення цих шляхів здобуває важливе фізіологічне значення.

  Дефіцит продукту. Якщо фізіологічно активним продуктом гіпотетичної послідовності реакцій служить D, то блокада будь-якого етапу (від А до D) призведе до недостатнього синтезу D. Тироксин в щитовидній залозі утворюється саме через таку серію реакцій, починаючи з транспорту йодиду в залозу з його подальшим окисленням і органіфікацію. До зобно кретинізму, зумовленого порушенням синтезу тироксину, наводить кілька ферментних порушень. Подібно до цього, у ряду хворих з вродженою гіперплазією наднирників на грунті порушення гідроксилювання 21-го вуглецевого атома стероїдного ядра порушується продукція альдостерону, що призводить до втрати солі через нирки і гіпонатріеміческім кризам. Недостатній синтез продукту може супроводжуватися надмірним утворенням попередників через випадання механізму регуляції за принципом зворотного зв'язку, що відбувається при гострій інтермітуючій порфірії (D? ЕAB).

  Надлишок продукту. Як можна бачити на рис. 305-1, кінцевий продукт ряду реакцій - D - регулює активність ЕAB - перший ферменту цього шляху біосинтезу. Порушення регуляції за принципом зворотного зв'язку виявляється при декількох вроджених «помилках», але біохімічні основи цього порушення не зовсім зрозумілі. У деяких хворих з первинною подагрою надмірне утворення уратів відбувається імовірно через дефектності першого ферменту шляхи синтезу пуринів і відсутності реакції цього ферменту на звичайні інгібітори - гіпоксантин і аденін. Порушення регуляції за принципом зворотного зв'язку при вродженій гіперплазії наднирників і природженому зобно кретинізмі обумовлено, мабуть, іншими біохімічними механізмами. При цих захворюваннях освіту або секреція відповідно адренокортикотропного (АКТГ) і тиреотропного (ТТГ) гормонів подавляется їх звичайними «серво»-регуляторами - кортизолом і тироксином, що призводить до гіперплазії і функціональним дефектів в обох залозах-мішенях. Порушення регуляції за принципом зворотного зв'язку - це не єдиний механізм, що обумовлює надлишок продукту. При захворюваннях, що характеризуються надлишком ферменту, таких як гіперурикемія, викликана підвищенням активності фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (див. гл. 309), надлишок продукту обумовлений в основному прискоренням перетворення попередника в продукт.



  Генетична гетерогенність



  Певний аномальний фенотип може бути обумовлений не одним, а кількома генотипами. Генетична гетерогенність - поширений і важливий феномен. У клініці уявлення про генетичну гетерогенності має істотне значення для діагностики, лікування та медичного консультування. З'ясування механізмів гетерогенності захворювання необхідно і для розуміння можливих шляхів модифікації геному людини. Гетерогенність встановлюють за допомогою трьох підходів - клінічного, біохімічного і генетичного (табл. 305-1).

  Клінічні ознаки. Без біохімічних або генетичних даних часто неможливо вирішити, чи визначаються невеликі відмінності клінічних проявів будь-якого метаболічного порушення у різних осіб різними мутаціями або однієї і тієї ж мутацією, але модифікованої під впливом інших генів і факторів навколишнього середовища. Однак відомості, отримані за допомогою біохімічних підходів, можуть підкріплювати клінічне враження про гетерогенність. Наприклад, при ювенільній хвороби Гоше початку захворювання слід очікувати в більш ранньому віці, а летального результату - швидше, ніж при дорослій формі хвороби, так як у першому випадку мутантна глюкоцереброзідази володіє меншою каталітичної активністю, ніж у другому (див. гл. 316). Зрозуміло, що коли активність глюкоцереброзідази складає всього 3% від норми, зміст глюкоцереброзідов в тканинах буде збільшуватися швидше, ніж якщо активність ферменту становить 15% від норми. Подібним чином причина відсутності помутніння рогівки при хворобі Гунтера і її помутніння при фенотипно схожої хвороби Гурлер майже напевно полягає у відмінності ферментних порушень при цих захворюваннях: недостатність ідуронатсульфатази при хворобі Гунтера і недостатності?-L-ідуронідази при хворобі Гурлер.





  Таблиця 305-1. - Критерії генетичної гетерогенності



  1. Клінічні

  Вік початку

  Тяжкість

  Специфічні особливості

  2. Біохімічні

  Компоненти крові, сечі і спинномозкової рідини

  Активність ферментів

  Характеристика білків

  Гібридизація ДНК-РНК або ДНК-ДНК

  3. Генетичні

  Імовірність комплементації

  Спосіб успадкування

  Прояви у гетерозигот

  Аналіз зчеплення

  Комплементація в змішаній культурі клітин або в гетерокаріонов





  Біохімічні підходи. Найчастіше першою вказівкою на гетерогенність захворювання служать результати хімічних і біохімічних досліджень. Ці дослідження розрізняються за завданням і складності: від ідентифікації окремих сполук у крові, сечі або спинномозкової рідини до проведення молекулярної гібридизації. Можна навести приклади порушень, гетерогенність яких показана за допомогою кожного з чотирьох видів біохімічних досліджень, наведених у табл. 305-1. Так, синдром кетозной гіперглікемії, що характеризується епізодичним кетоацидозом, непереносимістю білка і гіперглікемією, як свідчать результати хімічних аналізів крові і сечі, виявився властивим декільком порушень обміну органічних кислот:?-Метілацетоуксусной ацидемії, пропіонової ацидемії і метилмалоновой ацидемії. У хворих з різних сімей з вродженою несфероцітарних гемолітичної анемією була визначена недостатність різних гликолитических ферментів в еритроцитах. Гетерогенність GM2-гангліозідозах залишалася невідомою доти, поки лізосомні гексозамінідази були розділені на ізоферменти А і В і не вдалося порізно визначити їх активність у хворих з хворобами Тея-Сакса і Сандхоффа. Інший підхід пов'язаний з безпосереднім дослідженням генів, а не їх продуктів. Результати експериментів з молекулярної гібридизації ДНК і РНК довели існування двох великих видів?-Таласемії:? °, яка характеризується явним відсутністю мРНК?-Глобіну, і? +, Для якої характерні, хоча і знижені, але все ж певні рівні?-Глобінової мРНК . У міру збільшення кількості доступних зондів до генів людини з все більшого і більшого числа локусів можна очікувати бурхливого використання методу гібридизації ДНК-ДНК як способу виявлення гетерогенності. Ці методи вже продемонстрували свою корисність для доказу гетерогенності? - І?-Талассемий, синдрому Леша-Найхана, фенілкетонурії і недостатності орнітінтранскарбамілази.

  Генетичні підходи. Для виявлення гетерогенності важливі і генетичні методи (див. табл. 305-1). Одне з найбільш ранніх і переконливих доказів гетерогенності було отримано при обстеженні подружньої пари. Обидва дружина страждали нервової глухотою, успадковане за аутосомно-рецесивним типом. Жоден з їхніх дітей не страждав глухотою, що безумовно свідчить про відмінність і, мабуть, неалельні тих мутацій, які викликали глухоту у батьків. У ряді випадків про гетерогенність свідчив різний спосіб успадкування фенотипически східних (або ідентичних) порушень. Наприклад, хвороби Гунтера і Гурлер були розділені на тій підставі, що перша наследовалась як зчеплений з Х-хромосомою ознака, а друга - як аутосомний рецесивний. Подібно до цього в даний час відомі принаймні три форми спастичної диплегии: одна успадковується як аутосомний домінантний, друга - як аутосомний рецесивний, а третя - як зчеплений з Х-хромосомою ознака. У декількох випадках гетерогенність була вперше встановлена ??за рецесивним фенотипом у облігатних гетерозигот. Наприклад, про гетерогенність цістінуріі свідчив той факт, що всі облігатні гетерозиготи, члени однієї сім'ї, екскретувалась збільшену кількість цистину і лізину, тоді як аналіз сечі облігатних гетерозигот, членів інших сімей, які не виявляв відхилень від норми. Четвертим генетичним способом виявлення гетерогенності служить аналіз зчеплення. Ці дослідження дозволили розділити спадковий елліптоцітоз на дві форми, одна з яких тісно зчеплена з Rh-локусом групи крові, а інша - не зчеплені. Нарешті, гетерогенність встановлюють за допомогою комплементаціонного аналізу. Загальна стратегія цих досліджень проста. Фібробласти двох хворих культивують в одній і тій же ємності або об'єднують в гетерокаріони. Якщо аномальний фенотип, властивий обом клітинним лініях, зберігається в культурі, то вважається, що у того й іншого хворого дефект ідентичний. Якщо ж у змішаній культурі відбувається корекція, то дефекти у вихідних лініях повинні бути різними. Цей підхід був використаний для виявлення гетерогенності широкого спектру порушень, включаючи мукополісахаридози, см2-гангліозідози, метилмалонова ацидемії, пропіонова ацидемії, пігмент ^ ную ксеродерму та екскрецію збільшеної кількості кетокислот з розгалуженим ланцюгом. Теоретично позитивні результати комплементаціонних тестів могли б обумовлюватися будь-яким з двох механізмів: межгенного комплементації, в якій беруть участь два різних локусу, або межаллельной комплементації, при якій дві різні мутації в одному і тому ж локусі виявляються взаємно корригирующими. У більшості випадків при позитивному тесті на комплементації має місце, ймовірно, межгенного механізм.

  Компаунд-гетерозиготи. Деякі особи з цим метаболічним порушенням являють собою компаунд-гетеро-, а не справжні гомозиготи. Компаунд-гетерозиготами називають осіб, які отримали різні, а не ідентичні мутантні аллели певного локусу від кожного батька. Першими ідентифікованими компаунд-гетерозиготами були особи з хворобою гемоглобіну SC. Вони успадковують ген гемоглобіну S від одного з батьків і ген гемоглобіну С від іншого. Ці хворі мають подвійною дозою мутації по синтезу?-Глобінової ланцюга, і тому у них не утворюються нормальні?-Ланцюга. Клінічно і хімічно вони відрізняються від справжніх SS-або СС-гомозигот. Компаунд-гетерозиготи виявлені також серед хворих з цістінуріей, іміногліцінуріей, недостатністю галактозо-1-фосфатуріділтрансферази, L-ідуронідази, метілмалоніл-КоА-мутази і цістатіонінсінтетази. У деяких, але не у всіх компаунд-гетерозигот тяжкість стану не поступається такій у справжніх гомозигот, що залежить від природи успадкованих мутантних аллелей.





  Діагностичні методи і об'єкти дослідження



  Фізіологічні рідини. Більшість відомостей про вроджені «помилках» метаболізму і методах їх виявлення було отримано в результаті хімічних досліджень крові або сечі, що дозволили виявити специфічні біохімічні порушення і в багатьох випадках відкрити шляхи до вивчення ферментів і з'ясуванню конкретного дефекту. Вони дали також можливість скринінгу великих популяцій, полегшивши тим самим виявлення хворих ще до появи у них явних клінічних симптомів. Використання методів скринінгу по крові та сечі дозволило виявити гетерозиготних носіїв багатьох захворювань. Ці методи часто допомагають також простежити ефекти деяких дієтичних і лікарських засобів або замісної терапії.

  Аналіз тканин. Визначення ферментів і біохімічні дослідження тканин людини, отриманих шляхом біопсії, дозволили виявити специфічні ферментні порушення більш ніж при 100 метаболічних аномаліях. При таких захворюваннях, як спадковий сфероцитоз, цистинурия і синдром порушення всмоктування глюкози - галактози, in vitro були виявлені і порушення мембранного транспорту. Ці дослідження на додаток до доказів аномальності продуктів окремих генів часто дозволяють ідентифікувати біохімічну і генетичну гетерогенність, властиву вродженим «помилок» метаболізму.

  Дослідження тканин не годяться для популяційних оглядів і виявляються найбільш корисними, якщо поєднуються з виявленням змін у крові та сечі.

  Клітинні культури. Істотний внесок у біохімію і генетику вроджених метаболічних аномалій внесли також дослідження на зростаючих в тканинної культурі фібробластах людини. У деяких випадках (акаталазія, галактоземія, недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, хвороба накопичення глікогену II типу, екскреція з сечею підвищеної кількості кетокислот з розгалуженим ланцюгом або оротової кислоти) ферментні порушення, раніше виявлені в інших тканинах, були підтверджені на культурі фібробластів. При цітруллінеміі і хвороби Рефсума специфічні ферментні аномалії спочатку були виявлені саме в фібробластах, а при синдромі Леша-Найхана порушення активності гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы було виявлено одночасно в еритроцитах, лейкоцитах і культивованих фібробластах. Мають значення і аномалії, що визначаються в клітинах гетерозиготних носіїв. Наприклад, дослідження облігатних гетерозигот по ряду зчеплених з Х-хромосомою ознак дозволило отримати підтвердження справедливості гіпотези Ліона.

  Аналіз ДНК. Використання методики блот-гібридизації ДНК-ДНК для діагностики спадкових метаболічних порушень стало найбільш важливим варіантом застосування технології рекомбінантної ДНК в медицині (див. гл. 58). Цей підхід грунтується на виділенні ДНК з легко доступних тканин, наприклад лейкоцитів периферичної крові, культивованих фібробластів або клітин амніотичної рідини. Після розщеплення ДНК рестрикційний ендонуклеазами і визначення розмірів отриманих фрагментів за допомогою гель-електрофорезу проводять реакцію з міченими зондами до специфічних генам з конкретних локусів, відповідальним за конкретні порушення. Якщо молекулярний дефект, що лежить в основі порушення, точно відомий, як, наприклад, при серповидно-клітинної анемії або Z-варіанті? 1-антитрипсину, то можна підібрати строго певні олігонуклеотидні зонди. В інших випадках діагностика здійснюється легше шляхом реєстрації поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів, що поділяються на сімейства і службовців корисними маркерами хвороби (див. гл. 58). Цей підхід використаний для діагностики хвороби Гентінгтона, фенілкетонурії, цітруллінеміі, синдрому Леша-Найхана і недостатності орнітінтранскарбамілази.

  Виявлення гетерозигот. Виявлення гетерозиготних носіїв двояко впливає на вивчення вроджених дефектів. По-перше, воно наочно доводить рецессивность успадкування захворювання незалежно від того, чи є мутація аутосомній або зчепленої з Х-хромосомою. По-друге, ідентифікація гетерозиготних носіїв в одній сім'ї дозволяє отримати важливі відомості для генетичного консультування її членів. При захворюваннях, при яких у носіїв можуть з'явитися клінічні ознаки (т.
 е. при домінантно успадкованих дефектах, таких як гостра переміжна порфірія або сімейна гіперхолестеринемія), виявлення гетерозигот має безпосереднє клінічне значення.

  Гетерозигот можна ідентифікувати за допомогою багатьох методів, використовуваних для виявлення дефектів у хворих. У деяких випадках для виявлення носія досить застосувати методи скринінгу проб крові або сечі. В інших корисними виявляються ферментативні методи. При ряді захворювань аналіз крові або сечі не дозволяє розмежувати здорових осіб та гетерозиготних носіїв, але останніх допомагають виявити пероральні або парентеральні навантаження попередником в ланцюзі порушеною хімічної реакції. Так, гетерозиготи по галактоземії і фенілкетонурії реагують на пероральну навантаження відповідно галактозою і фенилаланином більш високим рівнем їх в плазмі порівняно зі здоровими. Носії ряду захворювань виявляються за допомогою ферментативних методів або за фенотипом клітин в біоптатах. Нарешті, для їх виявлення і, що важливо, для виключення носійства часто застосовують методи гібридизації ДНК-ДНК. Зазвичай цими методами користуються лише в одному або в небагатьох центрах. В силу їх складності вони не застосовуються для виявлення носіїв у великих популяціях.

  Пренатальні дослідження. В даний час великий інтерес викликає виявлення генетичних хвороб у внутрішньоутробному періоді (див. гл. 58). Хімічне дослідження амніотичної рідини або ферментативний аналіз її клітин дозволив ідентифікувати більше 50 вроджених метаболічних порушень.

  Найбільш численну групу захворювань, виявлених цим методом, складають хвороби накопичення мукополісахаридів і ліпідів, обумовлені недостатністю окремих лізосомних гідролаз. Однак цим способом ідентифіковані і порушення метаболізму аміно-і органічних кислот, вуглеводів і пуринів. Кілька вроджених аномалій встановлено шляхом дослідження крові плоду, отриманої при пункції плаценти або фетоскопічного контролі. Таким шляхом виявлені серповидно-клітинна анемія,?-Таласемія і гемофілія. Якщо всі ці підходи засновані на дослідженні генних продуктів або метаболітів, то діагностика інших порушень здійснюється за допомогою методики блот-гібридизації ДНК-ДНК. Останні методики особливо перспективні, тому що дозволяють використовувати клітини, наприклад, амніотичної рідини в культурі, які містять, але не експресують гени, які здійснюють багато високодиференційовані функції, включаючи синтез глобіну і поліпептидних гормонів. Блот-гібридизація ДНК-ДНК застосовувалася для пренатального виявлення фенілкетонурії, недостатності а i-антитрипсину, гемофілії, серповидно-клітинної анемії, таласемії і недостатності орнітінтранскарбамілази.



  Генетичний скринінг



  Генетичний скринінг являє собою обстеження популяції на предмет виявлення осіб, що володіють генотипом, про який відомо, що він пов'язаний або з хворобою, або з нахилом до неї у людини або його потомства. У науково-дослідному плані скринінг може дати уявлення про частоту певного генотипу в популяції і про поліморфізм захворювання. Проте в контексті розгляду вроджених метаболічних порушень скринінг застосовується з двома важливими цілями: для раннього виявлення осіб з ризиком курабельного захворювання ще до появи клінічної симптоматики і для ідентифікації пар з ризиком захворювання у потомства, які можуть отримати користь з генетичного консультування. Характерним прикладом першої мети служить неонатальний скринінг на фенілкетонурію. У цьому випадку скринінг виправдовується відносно високою частотою захворювання (приблизно 1:10000 серед представників європеоїдної популяції), важкими клінічними наслідками (різка затримка психічного розвитку), свідченням того, що обмеженням фенілаланіну в дієті до 30-денного віку можна знизити концентрацію фенілаланіну в крові до рівня, що забезпечує нормальне або майже нормальний психічний розвиток, а також специфічністю існуючого методу діагностики захворювання в неонатальному періоді. Більше 90% новонароджених в Північній Америці та Західній Європі обстежуються на фенілкетонурію за допомогою методу інгібування бактеріального росту. Ця програма скринінгу вимагає величезних кадрових і економічних витрат, вона швидко поширилася на неонатальное виявлення інших курабельних захворювань, таких як галактоземія, гіпотиреоз і гомоцистинурія. Такого роду заходи, необхідні для «вторинної» профілактики, підкреслюють значення взаємодії між навколишнім середовищем і спадковістю для прояву хвороби і не пов'язані з серйозними етичними проблемами.

  Останнього, однак, не можна сказати про іншу мету скринінгу: виявлення подружніх пар, для потомства яких характерний ризик невиліковних (або майже невиліковних) захворювань. Прикладом служить хвороба Тея-Сакса у євреїв ашкеназі. При вступі в шлюб двох ашкеназі ймовірність того, що обидва чоловіки є носіями гена хвороби, становить 1:900. Теоретично, якби всі ашкеназі обстежувалися до шлюбу, якби при всіх вагітностях у сім'ях з ризиком цього захворювання проводилася пренатальна діагностика і якби всі хворі плоди піддавалися аборту, то частота хвороби Тея-Сакса мала б знизитися до нуля. Однак проводити скринінг у законодавчому порядку неможливо, а добровільно на обстеження погоджуються деякі. Для успіху цього заходу вирішальне значення мають освіту, мотивація і ефективний катамнез. Аналогічні програми здійснюються серед представників негроїдної популяції, в якій у кожній з 100 подружніх пар існує ризик народження дитини з серповидно-клітинною анемією. Колишні програми були не тільки неефективні, але навіть шкідливі через недостатню роз'яснювальної роботи перед обстеженням, через нерозуміння відмінностей між маркером серповидно-клітинної анемії і самим захворюванням, а також через обмеження, які долають хворими при прийомі на роботу і страхуванні життя . Крах цих заходів вказує на значення етичних і соціальних аспектів подібних програм скринінгу.



  Лікування



  Багато хворих із спадковими метаболічними дефектами, особливо якщо з'ясовано їх біологічні основи, легко піддаються лікуванню. У міру збільшення обсягу знань про мутації, відповідальних за конкретні захворювання, і про хімічні наслідки цих мутацій напевно з'явиться можливість за допомогою спеціальних лікувальних програм компенсувати або міняти перебіг і інших вроджених аномалій. Лікування переслідує дві мети: перша передбачає вплив на сам генотип хворого, другий - зміна навколишнього середовища таким чином, щоб пом'якшити шкідливий ефект мутантного фенотипу. До теперішнього часу успіхи в лікуванні пов'язані лише з другим підходом. Незважаючи на те що можливість зміни генотипу і викликає значний інтерес, клінічне використання цього підходу залишається всього лише надією.

  Успіх терапії на фенотипическом рівні пов'язаний з рядом умов. Перш за все необхідно встановити правильний діагноз. Деякі вроджені порушення, такі як фенілкетонурія, мають нешкідливі фенокопії, що характеризуються транзиторними, але аналогічними біохімічними змінами у новонароджених. Якщо при істинної фенілкетонурії дієта з низьким вмістом фенілаланіну пом'якшує ускладнення з боку центральної нервової системи, то у новонароджених с. транзиторної гіперфенілаланінеміей через затримку дозрівання фенілаланінгідроксилази вона може надати катастрофічне дію на ріст і розвиток. Потім лікар повинен бути переконаний, що аномалія небезпечна для здоров'я і вимагає проведення лікувальних заходів. Як уже згадувалося, деякі вроджені аномалії, наприклад, пентоз-або іміногліцінурія, не супроводжуються скільки-істотними клінічними проявами та лікування при них не потрібно. Нарешті, будь-яку терапевтичну програму необхідно постійно оцінювати на предмет шкідливих наслідків, так само як і для доказу її ефективності. Іноді це важко розділити. При хворобі Уїлсона пеницилламин є ефективним засобом, оскільки утворює хелати з міддю; він також сприяє розчиненню цистину і запобігає утворенню каменів при цістінуріі. На жаль, препарат викликає і шкідливі ефекти, що знижує його цінність і вимагає ретельного медичного спостереження.

  Методи лікування. Модифікація фенотипу досягається багатьма шляхами, які залежать від характеру аномалії і термінів прояви її ефектів. Методи лікування бувають консервативними і хірургічними, причому за різноманітністю і досвіду використання першого значно перевершують другий.

  Виняток препаратів. При деяких аномаліях клінічні наслідки можна пом'якшити або повністю запобігти, виключивши певні дії зовнішнього середовища. Наприклад, напади гемолізу у хворих з недостатністю Г-6-ФД можна значно послабити, виключивши прийом таких препаратів, як примахин або сульфаніламіди,, і таких харчових продуктів, як боби. Точно так само тривала зупинка дихання після введення сукцинілхоліну у осіб з недостатністю псевдохолінестерази не настає, якщо це анестезуючий засіб не застосовувати. Прикладами аналогічного підходу служить виняток барбітуратів і багатьох інших препаратів з використовуваних при гострій інтермітуючій порфірії, а також відмова від куріння і вдихання інших шкідливих димів при недостатності a i-антитрипсину.

  Обмеження. Відомі численні аномалії, при яких фенотипічні зміни пов'язані з накопиченням окремих субстратів або побічних продуктів їх метаболізму. Прояви цих аномалій можна пом'якшити шляхом обмеження споживання відповідних субстратів або їх попередників, якщо, звичайно, субстрат служить незамінним компонентом дієти і, отже, не виробляється організмом. До прикладів вроджених дефектів, ефективно коррігіруемих таким чином, відносяться фенілкетонурія, підвищена екскреція з сечею кетокислот з розгалуженим ланцюгом (кетоацідурія), гомоцистинурія, галактоземія, есенціальна фруктозурия і хвороба Рефсума. Подібно до цього, хворі з порушенням всмоктування глюкози та галактози, у яких при споживанні їжі, що містить лактозу, розвивається важка діарея, відчувають себе цілком задовільно при зміні джерела харчових вуглеводів. Навпаки, дієтичні обмеження не допомагають при гіперпролін-, гидроксипролин-або цітруллінеміі, оскільки відповідні амінокислоти у великій кількості синтезуються de novo. Навіть при станах, при яких дієтичні обмеження можуть принести користь, виникає питання про їх тривалість. Шкідливий вплив надлишку фенілаланіну, галактози і амінокислот або кетокислот з розгалуженим ланцюгом може проявлятися лише в перші роки життя, коли швидкість розвитку і організації функцій головного мозку максимальна. Якщо це так, то після певного віку дієтичні обмеження слід було б послабити або взагалі скасувати. Більш чіткі рекомендації вимагають більшого клінічного досвіду.

  Замісна терапія. Багато хвороби, пов'язані з нездатністю організму синтезувати певні білки або продукти з низькою молекулярною масою, легко піддаються замісної терапії. До уроджених дефектів, коррігіруемим при парентеральному замісна введенні білка, відносяться гемофілія та агаммаглобулінемія. Ефективність замісної терапії в цих випадках обумовлена ??тим, що в крові здорової людини міститься надлишок відсутніх у хворих білків. Однак у більшості випадків аномальний білок або фермент локалізується тільки в якійсь одній з внутрішньоклітинних органел і міститься в ній в дуже малій кількості. У цих випадках замісна терапія скрутна або взагалі неможлива з трьох причин: по-перше, через труднощі очищення або синтезу великих кількостей специфічного білка, по-друге, через те, що просте парентеральне введення білка не забезпечує його надходження в необхідну частину клітини, по-третє, через те, що білок може зумовити шкідливі імунологічні реакції. Незважаючи на ці труднощі, спроби подібного лікування тривають. Наприклад, в деяких випадках при хворобі Гоше внутрішньовенно вводять очищену глюкоцереброзідази людини. У хворого при цьому помірно знижується рівень глюкоцереброзідов в тканинах, що свідчить про те, що якась частка ферменту поглотилась клітинами і за короткий час зробила внутрішньоклітинне дію. Поглиблення знань про механізми надходження білків в різні клітинні органели сприятиме вдосконаленню стратегії замісної терапії.

  Клінічні прояви хвороби можуть бути пов'язані не з білком, синтез якого порушений, а з продуктом заблокованою метаболічної реакції. При ряді варіантів вродженої гіперплазії наднирників блокується синтез кортизолу, і замісна терапія цим стероидом призводить до різкого поліпшення стану хворого. Точно так само введення тиреоїдних гормонів і уридину купірує важкі клінічні прояви відповідно сімейного зобного кретинізму і надлишкової екскреції з сечею оротової кислоти.

  Добавки. При деяких метаболічних порушеннях поліпшення клінічного стану та / або корекція біохімічних показників відбуваються при призначенні додаткових кількостей тих чи інших вітамінів. Вперше це було встановлено при спостереженні за хворими дітьми, у яких напади вдавалося купірувати тільки сверхфізіологіческімі дозами піридоксину. В даний час відомо більше 20 порушень, коррігіруемих добавками того чи іншого вітаміну. Більшість з них обумовлено первинними ферментними дефектами, що полягають в порушенні спорідненості до кофакторів. Інші визначаються первинними порушеннями шляхів синтезу коферменту або метаболіту з попередника-вітаміну. У цю категорію входить ряд аномалій, коррігіруемих кобаламина (вітамін B12), фолатом або вітаміном D. Досвід тривалого застосування вітамінних добавок поки ще обмежений.

  Лікарські препарати. Клінічні прояви деяких вроджених порушень метаболізму обумовлюються накопиченням певних речовин в одній або декількох тканинах. Лікування при цьому може бути ефективним в результаті або підвищення екскреції накопичуються хімічних сполук, або блокади їх утворення. Накопичення міді при хворобі Уїлсона можна блокувати за допомогою таких засобів, як пеніциламін, який утворює хелати з міддю і підсилює її екскрецію. Екскреція заліза при гемохроматозе збільшується після флеботоміі і під дією деферроксаміна. Пеніциламін сприяє також розчиненню кристалів цистину при цістінуріі, реагуючи з цією амінокислотою і утворюючи більш розчинний дисульфид цістеінпеніцілламін. У цьому випадку кількість екскретіруемого цистину не змінюється, але його хімічна форма модифікується сприятливим чином. Відкладення сечової кислоти при подагрі зменшуються при лікуванні як лікарськими препаратами, що підвищують її екскрецію (наприклад, сульфінпіразол і пробенецид), так і інгібіторами метаболізму (наприклад, алопуринол), що гальмують біосинтез сечової кислоти.

  Хірургічне лікування. До хірургічних методів вдаються лише при небагатьох станах, наприклад при подагрі, цістінуріі і оксалоз, при яких нефро-або уретеролітотомія може значно зменшити прояви хвороби, поки не розпочато проведення інших лікувальних заходів. Згідно з даними ряду авторів, при деяких захворюваннях корисною виявляється пересадка органів. Так, при цістінозе, гипероксалурии і хвороби Фабрі виробляли пересадку нирок. Мета операції полягала у відновленні ниркової функції при станах, що супроводжуються прогресуючими і в кінцевому рахунку летальними ушкодженнями нирок. Результати при цьому неоднозначні. При гипероксалурии пересаджена нирка виявилася зруйнованою відкладеннями оксалатів. При цістінозе цього не відбувалося. Друга мета пересадки полягає у відновленні порушеної функції. Так, при комбінованому імунодефіциті підсадка печінкових клітин плоду або тимоцитов супроводжується поліпшенням клінічного стану. Аналогічні позитивні результати пересадки кісткового мозку відомі і йрі інших імунодефіцитах і р-таласемії. У майбутньому хворим з гемофілією або агаммаглобулинемией можна буде, ймовірно, трансплантувати селезінки. Тривалий ефект операції повинен визначатися присутністю постійного джерела антигемофилический глобуліну або гамма-глобуліну відповідно. Подібним чином для лікування хвороби Уїлсона, тірозінеміі і гомозиготною форми сімейної гіперхолестеринемії з успіхом трансплантували печінку. Цей підхід випливає, звичайно, випробувати і при інших вроджених дефектах, оскільки при таких станах, як хвороба накопичення глікогену, підвищена екскреція з сечею кетокислот з розгалуженим ланцюгом і дефекти ферментів сечовинного циклу, співвідношення ризику оперативного втручання та його позитивних ефектів зсувається в бік останніх. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ВРОДЖЕНІ ПОРУШЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ (ОГЛЯД)"
  1.  ОСНОВИ неоплазією
      Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Вступ. Останні роки позначені значним прогресом у розумінні біологічних і біохімічних основ розвитку раку. Однак це не означає, що проблема неопластичних захворювань вирішена. Успіхи в лікуванні раку у дорослих приходили поступово і стосувалися в основному злоякісних пухлин, що характеризуються незвично високою чутливістю до
  2.  Діаліз і трансплантації нирок ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ з нирковою недостатністю
      Чарльз Б. Карпентер, Дж. Майкл Лазарус (Charles В. Carpenter, /. Michael Lazarus) В останні три десятиліття діаліз і трансплантація стали ефективними методами лікування, що продовжує життя страждаючим нирковою недостатністю хворим. Підхід до лікування при гострій нирковій недостатності відрізняється від підходу до лікування при хронічній нирковій недостатності через незворотного характеру
  3.  Дегенеративні захворювання нервової системи
      Е. П. Річардсон, М.Флінт Біл, Дж. Б. Мартін (EPRichardson, M. Flint Beat, JBMartin) У класифікації захворювань нервової системи виділяють особливу групу патологічних станів - дегенеративні, підкреслюючи те, що вони характеризуються поступовою і неухильно прогресуючої загибеллю нейронів, причини якої залишаються до кінця не розкритими. Для ідентифікації цих захворювань
  4.  Основні поживні речовини, мінералів, мікроелементів ТА ЇХ ЗНАЧИМІСТЬ У НОРМІ І ПАТОЛОГІЇ
      Існує 6 основних груп поживних речовин, 3 з яких забезпечують організм енергією - це білки, жири і вуглеводи. Інші живильні речовини - вітаміни, мінеральні речовини і вода - не є енергетичними речовинами. В організмі білки, жири і вуглеводи розщеплюються з утворенням енергії. Кількість енергії, що вивільняється при цьому з 1 г речовини, називається енергетичної
  5.  ДЕФОРМІВНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ. ПОДАГРА.
      ДЕФОРМІВНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ (ДОА). У 1911 році в Лондоні на Міжнародному конгресі лікарів всі захворювання суглобів були розділені на дві групи: первинно-запальні та первинно-дегенеративні. Ревматоїдний артрит і хвороба Бехтерева відносяться до першої групи. Представником другої групи є деформуючого остеоартрозу (ДОА), що представляє собою: дегенеративно-дистрофічних захворювань
  6.  ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ.
      Нефролітіаз - хвороба всього організму, що характеризує поліетіологічностью і великою складністю біохімічних процесів, які обумовлюють її патогенез. Утворені в нирках конкременти складаються з речовин, що містяться в сечі. Для каменеутворення потрібні такі умови: 1) певна реакція сечі; 2) перенасичена сечі солями, які випадають в осад або утримуються в ній насилу
  7.  Цироз печінки
      Вперше термін цирози печінки був запропонований Т. Н. Laenec (1819), який застосував його в своїй класичній монографії, що містить опис патологічної картини і деяких клінічних особливостей хвороби. Відповідно до визначення ВООЗ (1978), під цирозом печінки слід розуміти дифузний процес, що характеризується фіброзом і перебудовою нормальної архітектоніки печінки, що приводить до
  8.  Хронічний ентерит
      Хронічний ентерит (ХЕ) - захворювання тонкої кишки, що характеризується порушенням її функцій, насамперед перетравлення і всмоктування, внаслідок чого виникають кишкові розлади і зміни всіх видів обміну речовин. У зарубіжній літературі терміну ХЕ відповідає "синдром мальабсорбції внаслідок надлишкового росту бактерій в тонкому кишечнику". ЕТІОЛОГІЯ Хронічний ентерит є
  9.  ВАГІТНІСТЬ І ПОЛОГИ ПРИ ВАДАХ СЕРЦЯ
      Серед усіх екстрагенітальних захворювань на першому місці за показником материнської смертності стоять захворювання серцево-судинної системи - 80-85%. Дана патологія стоїть але другому місці за показником перинатальної смертності. Фізіологічні зміни, що у серцево-судинній системі під час вагітності. Під час вагітності виникають виражені
  10.  ТРАВМАТИЗМ МАТЕРІ І ПЛОДА.
      Під час вагітності відбувається збільшення розтяжності матки. Це обумовлено збільшенням кількості кровоносних і лімфатичних судин, а також - підвищенням рівня гіалуронідази. У пологах завжди відбувається травмування м'яких родових шляхів, утворюються невеликі надриви матки. Класифікація родового травматизму. 1) розрив матки 2) розрив промежини (трьох ступенів)
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека