Головна
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаСпадкові, генні хвороби
« Попередня Наступна »
Асанов А. Ю.. Основи генетики і спадкові порушення розвитку у дітей, 2003 - перейти до змісту підручника

розумової відсталості ПРИ моногенних хвороб

Моногенні захворювання - це гетерогенна група станів, що розрізняються як по специфічності мутацій, особливостям патогенезу, так і по клінічній картині. До групи моногенних захворювань з розумовою відсталістю відносяться деякі спадкові захворювання обміну речовин, хвороби сполучної тканини, ізольовані форми микроцефалии, гідроцефалії та ряд інших захворювань.

Як було зазначено вище, серед моногенно успадкованих захворювань численну групу складають спадкові дефекти обміну, і зокрема ензимопатії або ферментопатии. До початку XXI в. відомо більше 100 ензимопатії, і більш ніж для 40 з них принципово розроблені методи медикаментозної терапії або дієтолікування. Рання діагностика та своєчасно розпочате лікування дозволяють в болиіінстве випадків попередити ураження мозку (і, отже, інтелектуальне недорозвинення) на тих етапах його формування, коли він особливо вразливий. Успадковуються ензимопатії найчастіше аутосомно-рецесивно або Х-сцепленно рецессивно, їх частота варіює в широких межах (від 1:1000 до 1:1 000 000).

Центральним патогенетичним ланкою ензимопатії є відсутність або значне зниження активності того чи іншого ферменту, що блокує або визьгваег істотну недостатність певного біохімічного процесу. Оскільки більшість ферментних систем багатокомпонентні, ензимопатії зазвичай представлені кількома генетичними формами. Слід також врахувати, що фермент практично завжди залучений в кілька метаболічних шляхів, що робить захворювання полісімптоматіческім, вражає декілька систем органів. Відповідно цьому ізольовані порушення інтелекту зустрічаються рідко; з інших систем особливо часто уражається зір (при галактоземії, гомоцистинурии, мукополісахарідозов, ідіотії та ін.)

Однією з найбільш часто зустрічаються (в середньому 1:10000) і добре вивчених ензимопатій є фенілкетонурія (ФКУ, фенілпіровиноградна олігофренія, хвороба Феллінга). ФКУ обумовлена ??дефіцитом фенілаланінгідроксилази (самого апофермента або коферментной системи - НАДФН і дігідробіоптеріна). Фенілаланін при цьому не може перетворюватися на тирозин, його вміст у крові підвищується (іноді в 35-40 разів), і він включається в побічний метаболічний шлях (трансамінування), перетворюючись на токсичні для розвивається нервової системи фенілпіровиноградну, Фенілоцтова кислоти та інші фенілкетоновие похідні.

Головним наслідком токсичної дії фенілкетокіслот є розумова відсталість (у 65% - глибока, в 31,8% - помірна і важка і тільки в 3,2% - легка). Фенілпіровиноградна кислота виділяється з сечею, надаючи їй особливий «мишачий» («вовчий») запах.

Дефіцит тирозину позначається на освіті пігменту меланіну, меншою мірою страждає обмін тиреоїдних гормонів і катехоламінів. У зв'язку з цим у хворих з ФКУ шкіра депігменті-рована (або слабо пігментована), має підвищену чутливість до ультрафіолету, часто розвиваються екземи та дерматити; волосся світле і світлий колір райдужної оболонки ока. Череп (особливо його мозкова частина) недорозвинений (вторинна мікроцефалія). Характерна специфічна ггоза: ліктьові, тазостегнові і колінні суглоби злегка зігнуті, тулуб нахилений вперед. Патологоанатомічно виявляється мала маса мозку, дефекти миелинизации в корі великих півкуль (особливо в лобових і скроневих долях) та інших структурах (внутрішня капсула, зорові провідні шляхи), депігментація чорної субстанції.

Психопатологически крім розумової відсталості відзначається недорозвинення мови (її або зовсім немає, або є окремі слова, які хворі не співвідносять з об'єктами), різко порушено розуміння мови і звуковимову.

Неврологічна симптоматика неспецифічна: нерідкі епі-лептіформцие припадки, порушення м'язового тонусу, погана координація рухів, багато стереотипії, часті інші знаки екстрапірамідної недостатності (атетоїдную, хореіформние руху).

Поведінка хворих різна. В одних випадках воно близько до польового (рухове занепокоєння, нецілеспрямовані, некеровані переміщення від об'єкта до об'єкта, безцільні маніпуляції з предметами і т.д.). В інших - діти пасивні, мляві, що не виявляють почуття прихильності, погано дізнаються близьких, пожвавлюються головним чином при згадці про їжу.

У нелікованих випадках перші прояви виявляються найчастіше через 2-3 місяці після народження (рідко раніше), і в цілому динаміка захворювання не вкладається в чисто еволютівной закономірності.

Порушення інтелектуального розвитку показано і у деяких гетерозигот - носіїв гена ФКУ. При явною підтвердження факту гетерозиготного носійства у батьків і сиб-сов хворих у 4% випадках виявлено легка інтелектуальна недостатність, а в 6,5% - нижня межа норми за інтелектом з відповідним невисоким рівнем освіти, професійної та соціальної адаптації.

Початок дієтолікування (виключення продуктів, що містять фе-нілаланін) в перші тижні життя і проведення його протягом 10-12 років дозволяє приблизно в 90% випадках попередити розвиток розумової відсталості; якщо лікування починається у старшому віці , розвиток інтелектуальної неспроможності попередити не вдається, але поведінка кілька нормалізується, рідше зустрічаються епштептіформние припадки.

Успішне застосування медикаментозних методів і дієтотерапії при ФКУ - один з найбільш яскравих прикладів медичної корекції та профілактики відхилень у розвитку.

Ще одним прикладом тієї ж групи розладів є гомоцистинурія, при якій зовнішній вигляд хворих нагадує синдром Марфана. Частота гомоцистинурии становить від 1:50 000 до 1:250 000.

Мінімальні діагностичні ознаки: марфаноідний фенотип, підвищення концентрації метіоніну і гомоцистину в плазмі крові в поєднанні зі зниженням того ж показника для цистину, а також підвищенням екскреції гомоцистину з сечею (гомоцистинурія).

В основі патогенезу гомоцистинурии лежить порушення обміну сірковмісних амінокислот. У нормі одна з таких амінокислот - метіонін - через ряд проміжних стадій (в тому числі гомо-цистеїн і цістатіонін) переходить в цистеїн.

В даний час відомо 4 форми гомопістінуріі, і в більшості випадків відзначається недостатність ферменту цістатіонін-бета-синтази, в результаті чого підвищується вміст у крові, тканинах і сечі гомоцистину (похідне гомоцистеїну), а іноді й метіоніну. Підвищена концентрація цих природних для організму речовин викликає вогнищеві некрози в нирках, селезінці, слизовій оболонці шлунка, судинах.
Пошкодження стінок судин, а також активізація системи згортання крові посилюють тромбоутворення, що проявляється тромбозами коронарних, сонних, ниркових артерій, генералізованим венозним тромбозом. Це може призводити до артеріальної гіпертензії, різним неврологічних порушень, ранньої смерті.

Характерним для гомоцистинурии є також подовження трубчастих кісток, воронкообразная або килевидная деформація грудної клітки, сколіоз, кіфоз, вальгусна деформація колінних суглобів та / або стоп, плоскостопість, зміна форми і розташування зубів, а також остеопороз, схильність до переломів, обмеження рухливості в суглобах. У частини хворих виявляється підвивих кришталика, іноді супроводжується міопією, атрофією зорового нерва, відшаруванням сітківки та глаукомою.

Неврологічно виявляються різні знаки осередкової патології (геміпарези, геміплегії, рідше судома), розлади ходи. Ці порушення часто мають прогресуючий характер. Відзначаються також погана переключення уваги, знижена працездатність, некритичність до себе і оточуючих. Мова являє собою обмежений набір коротких аграмматична фраз, звичайні порушення звуковимови, знижений словниковий запас. У переважної більшості хворих інтелект знижений (1Q від 70 до 30, тобто від легкої до вираженої інтелектуальної недостатності).

Подібні, хоча і більш поліморфні, клінічні прояви характерні для інших форм гомоцистинурии, обумовлених порушенням коферментн'тх систем обміну сірковмісних амінокислот. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно. Ген гомоцистинурии локалізована в довгому плечі хромосоми 21.

При деяких захворюваннях (їх називають «хворобами накопичення») страждають ферменти катаболізму деяких речовин, в результаті чого останні накопичуються в клітинах, порушуючи всю їх життєдіяльність. Прикладом можуть служити мукополісахарі-дози, хвороба Німана-Піка та ін

Так, при хворобі Німана-Піка (успадковується аутосомно-рецесивно, зустрічається однаково часто у хлопчиків і дівчаток) виявляється дефіцит кислої сфінгоміелінідази і порушується обмін одного з типів ліпідів - сфінгоміеліна. Продукти його неповного розпаду накопичуються в клітинах печінки, селезінки, головного мозку, лімфатичних вузлах, лімфоцитах. Виділяють кілька форм захворювання, що розрізняються клінічно (за часом початку, тяжкості вісцеральних і невропсіхіческіх про-яатеній), і, мабуть, неідентичних генетично. Загальні для всіх симптоми - збільшення печінки та селезінки, генералізоване збільшення лімфовузлів. При ранньому початку захворювання вісцеральні ознаки швидко наростають, розумовий і фізичний розвиток грубо затримано, неврологічні розлади швидко прогресують, і хворі гинуть у віці 3-5 років. При юнацької формі крім вісцеральних симптомів спостерігаються знаки ураження нервової системи (судоми, мозочкові симптоми та ін), але вони з'являються пізно, розвиваються повільно. При вісцеральної формі ураження нервової системи не характерно.

До моногенних форм олігофренії відносять справжню мікроцефалію і обтурационную гідроцефалію.

Малі розміри мозку відзначаються не менше ніж у 2,5% дітей з інтелектуальною недостатністю. Причини микроцефалии можуть бути різними, 1/10 частина таких випадків не сполучена з екзогенними ураженнями внутрішньоутробного періоду і відноситься до генетично обумовленої «істинної» микроцефалии, яка успадковується аутосомно-рецесивно. У цих хворих, як правило, відзначається глибоке спільне психічне недорозвинення, а нерідко також судомні напади, церебральні рухові розлади.

Дія рецесивного гена істинної микроцефалии проявляється приблизно і у 10% гетерозиготних носіїв, його ознаки - зменшений розмір черепа і легкий інтелектуальний дефект. Деякими фахівцями висловлюється думка, що до 10% всіх випадків клінічно ідентифікованої інтелектуальної недостатності обумовлено гетерозиготністю по гену істинної микроцефалии.

Приблизно 1/3 всіх випадків вроджених гідроцефалії становить спадкова обтурационная гідроцефалія. Спадкування частіше відбувається по Х-зчепленого рецесивним типом (тобто зустрічається тільки у хлопчиків), проте відомі випадки аутосомно-домінантного і аутосомно-рецесивного успадкування. Незалежно від типу успадкування основний патогенетичний момент - стеноз Сільвієвій водопроводу. Відсутність нормальних умов для відтоку цереброспінальної рідини з перших трьох мозкових шлуночків обумовлює ттрогредіентную неврологічну симптоматику, і без хірургічного усунення дефекту в ранньому віці прогноз несприятливий.

До спадкових захворювань з розумовою відсталістю відносять і синдром Мартіна-Белл (синдром ламкої Х-хромосоми). Синдром успадковується Х-сцепленно рецессивно і зустрічається в основному у хлопчиків, хоча виявляється і у 1/3 жінок - носії гена. Частота його становить 1:1250 - 1:5000 осіб чоловічої статі. В даний час з'ясовано характер генетичних змін, що лежать в основі цього захворювання. Показано, що клінічні прояви синдрому пов'язані із збільшенням числа тринуклеотидних повторів цитозин-гуанін-гуанін на певній ділянці довгого плеча Х-хромосоми (Хq27.3).

Фенотипічно характерні доліхоцефальний череп, довге обличчя, великі відстовбурчені уiние раковини, виступаючий лоб, великий ніс, товсті губи, масивний підборіддя (рис. Х1.4), макроорхідізм (збільшені яєчка), у багатьох випадках збільшені кисті і стопи, іноді гінекомастія і ожиріння.

Неврологічно найчастіше відзначаються м'язова гіпотонія, явища оральної апраксии, гідроцефалія.

У всіх випадках відзначається розумова відсталість, проте глибина її різна. Так, для хворих хлопчиків з синдромом ламкої Х-хромосоми розумовий недорозвинення може варіювати від помірної до глибокої (1 <2 від 70 до 35), в той же час у осіб жіночої статі з цією патологією відзначається тільки легка інтелектуальна недостатність.

Частою особливістю мови хворих є клаттерінг-синдром, при якому відзначається поспішна нерозбірлива мова з дізрітмія, персеверациями, труднощами підбору слів, розстановки логічних наголосів.

Нерідко відзначається шизофреноподібні симптоматика, а також прояви дитячого аутизму. Навіть у тих випадках, коли в клінічній картині провідним ознакою є інтелектуальні порушення, деякі з свій-жавних аутизму особливостей (сензитивность, висока пересичуватися-тість, недостатні комунікативні можливості, іноді наявність особливих інтересів) досить істотні, і їх необхідно враховувати в психолого-дедагогіческой роботі.
 У динаміці нерідко відзначають тенденцію до зниження інтелектуального рівня, що, однак, вимагає спеціального вивчення: не виключено, що крім біологічних причин істотні неадекватні методи навчання та виховання, застосовувані протягом тривалого часу (кілька років).

  Приклад. У сім'ї перша дитина - хлопчик (на момент обстеження у віці 18 років) - страждає синдромом Мартіна-Белл. Його інтелект відповідає вираженої розумової відсталості, відзначається аутизм; незважаючи на офіційно визнану необучаемость, в умовах спеціальної установи для дітей з аутизмом вдалося сформувати навички мовлення, письма, читання, побутові навички; будучи музичним, дитина опанував елементарними навичками гри на фортепіано. Протягом року працював двірником і прибиральником службових приміщень, з роботою справлявся задовільно, але вимагав постійного контролю. Рівень його соціальної адаптації виключав можливість самостійного життя.

  Батьки звернулися за медико-генетичною консультацією у зв'язку з бажанням мати другу дитину. Були визначені ймовірність народження Вільного дитини і заходи контролю перебігу вагітності. Дослідження в ході послідувала вагітності (плодом чоловічої статі) дали позитивні результати на наявність синдрому ламкою Х-хромосоми, і вагітність була перервана; патоморфологічні дослідження повністю підтвердили правильність пренатальної діагностики.

  Третя вагітність, яка також протікала під медико-генетичним контролем, завершилася народженням нормальної дівчинки, і наступний п'ятирічний катамнез вказує на відсутність у дитини істотних відхилень у розумовому та фізичному розвитку.

  Серед різноманітних форм розумової відсталості моногенной природи виділяють так звані ксеродерміческіе форми, при яких інтелектуальний дефект поєднується з ураженням шкіри. Прикладом цих захворювань є нейрофіброматоз і склероз туберози.

  Для нейрофіброматозу (хвороба Реклінгаузепа) характерна наявність множинних пухлин по ходу периферичних нервів, пухлин центральної нервової системи, органів зору, внутрішніх органів, відзначаються пігментація шкіри, шкірні невуси, кісткові аномалії.

  Розгорнута форма нейрофіброматозу зустрічається з частотою 1:2500-1:3000 новонароджених, успадковується аутосомпо-домінантно з 100%-й пенетрантністю і варіабельнийекспресивністю.

  В даний час виділяють дві форми нейрофіброматозу; класичну периферичну (нейрофіброматоз I), ген якої локалізований на 17-й хромосомі, і центральну форму (нейрофіброматоз II), ген якої знаходиться на 22-й хромосомі.

  Мінімальні діагностичні ознаки нейрофіброматозу: наявність на шкірі більше 5 плям «кольору кави з молоком» діаметром не менше 15 мм; дві і більше нейрофіброми; гліома зорового нерва.

  Захворювання проявляється з народження або в перші десятиліття життя утворенням на шкірі пігментних плям, розмір і число яких поступово збільшуються (рис. XI.5, а). Плями локалізуються найчастіше на закритих ділянках шкіри (на спині і бічних ділянках тулуба, а також в пахвових і пахових областях). Шкірні та підшкірні пухлини розташовуються по ходу периферичних нервів (рис. XI.5, б). Найбільш характерні гліоми зорового нерва, можливі нейрофіброми на століттях, кон'юнктиві, рогівці очей, райдужці. Якщо пухлини виникають всередині орбіт, то вони можуть спровокувати птоз, параліч очних м'язів. Рідше можливі скелетні порушення (кіфоз, сколіоз, порушення трубчастих кісток та ін.)



  Поразки нервової системи різноманітні по спектру, вираженості і динаміці, що визначається локалізацією і розміром новоутворень. Одним з проявів локалізації їх в центральній нервовій системі є зниження інтелекту, порушення пам'яті, уваги, іноді судомний синдром. Ці ознаки можуть проявлятися не у всіх хворих, починаються вони з незначних проявів, але, поступово наростаючи, призводять до розладів мови, ослаблення окремих вищих психічних функцій і, як наслідок, до труднощів навчання. З плином часу під мнотіх випадках шкільні проблеми наростають, поглиблюються особистісними відхиленнями і можуть призводити до перекладу на програми більш низького рівня (і відповідно в спеціальну (корекційну) школу VIII виду) та / або індивідуальне навчання.

  Характерною особливістю Неврофіброматоз II типу є утворення пухлин черепномозкових нервів і спинного мозку. У клінічній картині на першому плані різні неврологічні розлади, прогресуюче зниження інтелекту і розпад психіки в цілому. Шкірних пухлин і периферичних нейрофібром, як правило, немає. Для спеціальної педагогіки цей тип захворювання істотного значення не має.

  Мінімальними діагностичними ознаками туберозного склерозу (хвороба Бурневілля-Прінгл) є ангіофіброма особи, судоми і розумова відсталість.

  Частота туберозного склерозу при народженні становить приблизно 1:10 000, серед усього населення - від 1:30 000 до 1:100 000.

  80% випадків пов'язані з мутацією йе пото, механізм успадкування аутосомно-домінантний з 100%-й пенетрантністю і варіабельнийекспресивністю.

  Проявляється захворювання у віці 2-5 років найчастіше (93%) судорожними припадками різного типу (великі, малі, салаамови та ін.) З інших неврологічних порушень зустрічаються гідроцефалія, пірамідні і екстрапірамідні симптоми. У головному мозку - в стінках шлуночків, мозочку, базальних гангліях виявляються численні кальцифікати. 

 Розумова відсталість виявляється приблизно в 3/4 випадків і може варіювати від легкої до вираженої ступеня. Різна і її структура: в одній частині випадків переважають явища недорозвинення із збереженням типовою для олигофренического дефекту ієрархічною структурою, в іншій частині на перший план виходять процесуальні явища деменції.

  Якщо говорити про ураженнях шкіри, то це перш за все (70% випадків) ангіофіброма щік у вигляді «метелика» (червоні та рожеві папули), шагренева шкіра, депігментовані плями, кавові плями, підшкірні фіброматозні вузлики та ін (рис. XI.6 ). У зорової системі зустрічаються пухлиноподібні зміни сітківки, іноді глаукома. Значно частіше, ніж у середньому в популяції, зустрічаються як доброякісні, так і злоякісні пухлини різних органів. Перебіг захворювання прогресуюче, більшість хворих помирають в 20-25 років. 

« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "розумова відсталість ПРИ моногенних хвороб"
  1.  АНОМАЛІЇ РОЗВИТКУ ТА ВРОДЖЕНІ ПОРОКИ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ
      розумову відсталість можуть обумовлювати радіація я радіоміметіческіе фактори, що впливають на жінку в I триместрі вагітності. Пошкодження мозку, що розвивається у плода можуть спричинити за собою також захворювання матері під час вагітності. Це внутрішньоутробні інфекції (краснуха, токсоплазмоз, цитомегалія, сифіліс і простий герпес), діабет, тривала гіпертермія, що призводять до
  2.  ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНИХ ПРОЯВІВ СПАДКОВИХ ХВОРОБ
      розумова відсталість і вторинна мікроцефалія; при хворобі Тей-Сакса починаючи з 6-місячного віку розвивається демиелинизация нервових волокон, поступово приводить до летального результату. Для спадкових хвороб, що починаються в будь-якому віці, характерно хронічний перебіг. Наприклад, діти з спінальної аміот-рофіей Верднига-Гоффмана поступово втрачають рухову активність в результаті
  3.  СПАДКОВІ ХВОРОБИ з нетрадиційною типом успадкування
      розумова відсталість різного ступеня тяжкості в поєднанні з важкими неврологічними порушеннями. Найбільш частою причиною виникнення синдрому Прадера-Віллі та Ангельмана є внутріхромосомная делеция критичного регіону (q11 - q13) хромосоми 15. Ця делеция виявляється у 2/3 всіх хворих. Синдром Прадера-Віллі розвивається, коли дитина успадковує делецяю, що виникла на батьківській
  4.  Ранній дитячий аутизм
      розумову відсталість з 10 менш ніж 70 і 30% з 10 менш ніж 50. Незважаючи на високу частоту народження розумової відсталості серед дітей з аутизмом, тип когнітивного дефекту при аутизмі відрізняється від розумової відсталості у неаутічних індивідів. Перші ознаки аутизму можуть проявлятися ще в грудному віці у вигляді відсутності комплексу пожвавлення при контакті з матір'ю та іншими близькими.
  5.  СТІЙКІ ПОРУШЕННЯ СЛУХУ
      розумова відсталість, іноді шизофренія. Успадковується аутосомно-рецесивно; 3) вади розвитку скелета і хвороби сполучної тканини. Серед цієї групи стійких порушень слуху можна виділити дві характерні захворювання: черепно-лицевої дизостоз, або синдром Крузона, інижнечелюстной-лицевої дизостоз, або синдром Трічера-Коллінза. Основними проявами синдрому Крузона є деформації черепа
  6.  Центральна форма затримки статевого розвитку
      розумова відсталість, аменорея, гіпоплазія зовнішніх і внутрішніх геніталій. При хворобі Хенду-Шюллер-Крісчена поряд із статевим інфантилізмом спостерігаються нанізм, екзофтальм, нецукровий діабет, ксантоматоз, збільшення лімфатичних вузлів, виражені зміни з боку кісткового скелета. При спадковій формі ЗПР у переважної більшості хворих (94,4%) показники росту і маси тіла не
  7.  ДОДАТКИ
      розумовою відсталістю. 4. Наявність вищепереліченої патології серед родичів. 5. Кровноспоріднених шлюб. 6. Звичне невиношування вагітності неясного генезу. 7. Несприятливі впливу в ранні терміни вагітності (захворювання, діагностичні або лікувальні процедури, прийом медикаментозних засобів). 8. Ускладнений перебіг вагітності (загроза переривання з ранніх термінів,
  8.  II триместр вагітності (період сістемогенеза, або середній плодовий)
      розумова відсталість, лунообразное особа). ^ Патологія статевих хромосом: - синдром Клайнфелтера (набір хромосом 47XXY). Фенотип чоловічий, але розподіл підшкірної жирової клітковини і розвиток молочних залоз за жіночим типом. Відсутність оволосіння на обличчі. Безпліддя; - синдром Тернера (набір хромосом 45X0). Маленький зріст, крилоподібні шкірні складки на шиї, аменорея, аномалії нирок,
  9.  III триместр вагітності (пізній плодовий пери-од)
      розумової відсталості дитини або до виникнення таких станів, коли мозок плоду не здатний перенести підвищені навантаження. У III триместрі внутрішньоутробного розвитку плоду у нього збільшуються розміри поверхні кори скроневої частки, де знаходяться зорові і слухові аналізатори. Відразу після народження ці аналізатори дозволяють новонародженому сприймати зорові і звукові сигнали.
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека