загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Стратегія сучасної постменопаузальному терапії

Розглянуті в перших двох розділах цієї глави дані про фізіологію і патобіологіі основних порушень, що розвиваються в організмі жінки в постменопаузальному періоді, чітко свідчать про те, що медикаментозне (переважно, гормональне) вплив є лише одним з напрямків програми лікувально -профілактичних заходів у жінок перехідного та похилого віку. Поряд з тим, що протягом пост-менопаузального періоду, як відомо, в значній мірі визначається станом здоров'я та якістю і способом життя жінки в попередні вікові періоди, важливу роль відіграє підготовка («готовність») кожної жінки до перехідного віку з урахуванням індивідуальних медичних і соціально-психологічних аспектів. Значення цього фактора чітко продемонстровано результатами численних досліджень (див. гл. 6).

Показаннями для спеціальної медикаментозної терапії служать форми середньої тяжкості і тяжкі форми захворювання, тоді як при більш легкій течії тактика визначається в ході динамічного спостереження за розвитком хвороби. Ведення жінок в клімактеричному періоді містить більш широке коло питань, ніж тільки лікування КС. К них відноситься замісна терапія при різноманітних патологічних станах, розвиваючих-

664

5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

ся на тлі естрогенного дефіциту в гормонозалежних структурах репродуктивної системи і супутніх вікової інволюції організму жінки метаболічних порушеннях (рис. 5.7). Питання про профілактичному застосуванні гормональних препаратів в цілях попередження розвитку перерахованих явищ залишається дискусійним; він детально висвітлений у вітчизняних публікаціях останніх років [14, 30, 43]. Ми вважали за доцільне в цьому розділі узагальнити основні принципи застосування постменопаузальной терапії у жінок в періоді клімактерію.



Рис. 5.7. Симптоми естрогенного дефіциту і вік жінки [3]

Слід повністю погодитися з точкою зору [11] про те, що основними принципами ведення хворих з ускладненим перебігом клімактеричного періоду повинні бути індивідуальний підхід до вибору методу (або методів) лікувального впливу і визначення послідовності проведення окремих терапевтичних заходів. Раціональний гігієнічний режим, рекомендований жінкам перехідного та похилого віку, потребує широкої популяризації як в цілях попередження розвитку потенційних ускладнень клімактерію, так і в якості основи для проведення коригуючого лікування. Завдання санітарно-просвіти-котельної роботи в цих умовах полягає в досягненні адекватної орієнтації пацієнтки у вікових змінах, які у

665

Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

організмі жінки при згасанні репродуктивної функції, можливості попередження різних патологічних станів, супутніх цьому процесу. Психотерапія та аутогенне тренування повинні займати одне з основних місць у системі лікувально-профілактичних заходів в періоді старіння.

Для жінок літнього віку розроблені раціональні основи лікувальної фізкультури, що надає позитивний вплив на регуляторні механізми ЦНС, рефлекторну координаційну зв'язок між окремими органами і системами і сприяє нормалізації гемодинаміки . Лікувальна фізкультура рекомендується у вигляді ранкової гімнастики (15-20 хв), групових занять (3 рази на тиждень по 30-45 хв), елементів спортивних ігор, оздоровчо-тренувальних занять і т.п. Особливо корисна ходьба. Обсяг і тип фізичних вправ повинні визначатися лікарем.

Боротьба з гіподинамією і рухова активність грають важливу роль в стимуляції процесу остеогенезу - активації остеокластів і подальшого утворення остеобластів, в яких синтезується колаген, що є основним компонентом знову утворюється матриксу кістки (остеоіда ). Дозрівання останнього супроводжується мінералізацією з утворенням кристалів окси-апатиту. Роль фізичної активності в цьому процесі полягає в стимуляції орієнтації колагенових волокон в кістковій тканині і придбання останньої еластичності і здатності до розтягування, тобто функціональної повноцінності опорно-рухового апарату. Регулярні заняття фізичними вправами в періоді постменопаузи сприяють підвищенню кисневого обміну і нормалізації вуглеводного обміну при зниженні рівня інсуліну.

Чи не менш важливе значення має раціональне харчування з урахуванням якості, обсягу та режиму споживаної їжі, чому присвячена велика наукова і популярна література. В перехідному віці особливо необхідний систематичний контроль за масою тіла.

В процесі регулювання дієтичного режиму рекомендується включення в харчовий раціон вітамінних препаратів. Природний дефіцит вітамінів в літньому віці то, можливо заповнено періодичним призначенням спеціальних вітамінних комплексів. У літературі є вказівки на механізм лікувальної дії окремих вітамінних препаратів у хворих КС. Так, вплив

666

5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

вітаміну А обумовлено його антигонадотропними і антигістамін-ними властивостями і здатністю прискорювати внутрішньоклітинні окислювальні процеси. Вітамін А доцільно призначати при КС хворим з доброякісними гіперпластичними процесами органів-мішеней репродуктивної системи - міомою матки, ендом-триоз, мастопатією. Він благотворно впливає на шкірні покриви і слизові оболонки. Вітамін А призначають по 5-10 крапель на чорний хліб 2-3 рази на добу протягом 15-20 днів з перервами в 10-15 днів або в аналогічному режимі в капсулах по 3300 ОД 2-3 рази на день . Рекомендована тривалість лікування - 3-6 курсів.

Вітамін Є надає більш різноманітний і специфічний по відношенню до репродуктивної системи ефект. Так, під його впливом посилюється дія естрогену і прогестерону на організм, зокрема на гормонозалежні структури репродуктивної системи, активізується лютеїнізуючого і пригнічується фоллікулостімулірующим функція гіпофіза. У літературі можна зустріти вказівки на те, що вітамін Е надає гіпотензивну дію. Рекомендована стандартна доза - 100-200 мг щодня протягом 15-20 днів з перервами. Як і при прийомі інших вітамінних препаратів, рекомендується індивідуальний підбір дози, починаючи з самої мінімальної, бо поріг чутливості організму, фармакокінетика вводяться екзогенних сполук і перетворення ендогенних біологічно активних речовин у процесі старіння зазнають вікові зміни. Ця обставина заслуговує самої серйозної уваги в повсякденній клінічній практиці.

Призначення вітаміну С пов'язано з прагненням впливати на порушений ліпідний обмін, біосинтез стероїдних гормонів в яєчниках і корі надниркових залоз. Рекомендована для періодичного прийому доза - 0,3-0,5 г / сут. У зв'язку з лабільністю реакцій різних систем організму жінки в клімактеричному періоді прийом вітамінних препаратів, особливо вітаміну С, показаний при різноманітних стресових ситуаціях, включаючи і зміну клима-тогеографіческіх умов, при гострих і загостренні хронічних респіраторних захворювань, різних оперативних втручаннях. В цих умовах добові дози вітамінних препаратів слід підвищити на період не менше 7-10 днів.

В загальному комплексі гігієнічного режиму в клімактеричному періоді певне місце займають різні фізіотера-

667

Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і похилому віці

певтіческіе впливу. Нині, на противагу досить поширеним в попередні десятиліття різноманітним лікувальним електропроцедур, значно більшу питому вагу в рамках програми здорового способу життя придбали аеро- , геліо-і гідротерапія. Зазначені заходи особливо ефективні в санаторно-курортних умовах.

У хворих з КС з успіхом застосовують лікувальні ванни з тер-мально-газово-радіоактивними водами, механізм дії яких пов'язаний з посиленням гальмівних процесів у корі великих півкуль, стимуляцією імунобіологічних властивостей організму, нормалізацією гемодинаміки. Цей метод може бути використаний у хворих при наявності міоми матки і при екстрагенітальної патології. Сприятливий ефект відзначений при чергуванні 10 сеансів радонових ванн (через день) з бром-електрофорезом на комірцеву зону у вільні від ванн дні. Залежно від особливостей перебігу і фази клімактерію, а також супутніх захворювань сприятливий ефект може бути досягнутий при проведенні ряду гидропроцедур (підводний масаж, перлинні ванни, циркулярний душ та ін.)

Багато хто з перерахованих методів лікувально-профілактичного впливу сприяють досягненню седативного ефекту, такого необхідного при ускладненому перебігу клімактеричного періоду. Разом з тим при переважанні в клініці захворювання вегетососудисті і емоційно-психічних порушень жінки потребують специфічно направленому впливі. При легких формах захворювання рекомендується прийом відварів кореня валеріани, пустирника і аналогічних рослинних препаратів. За відсутності ефекту і прогресуванні симптомів КС, особливо за наявності протипоказань до застосування гормональних препаратів, а також тривалому його течії на тлі хронічних екстрагенітальних захворювань виникає необхідність одночасного призначення нейролептичних і психотропних препаратів (транквілізаторів, антидепресантів) . Самостійним методом впливу може також служити призначення препаратів, що надають ноотропний ефект. Проте їх застосування вимагає узгодження з фахівцями відповідного профілю. Багатосторонній фармакологічний ефект і переважний вплив на підкіркові структури ЦНС, функціонування яких в основному порушується при КС, дає підставу розглядати при-

668

5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

менение препаратів цього ряду в даному випадку патогенетично обгрунтованим. Зазначена група препаратів нерідко призначається і на додаток до гормонального лікування.

Успіх від призначення нейролептиків в значній мірі визначається підбором препарату та мінімальної оптимальної терапевтичної дози. Така рекомендація заснована на двухфазности ефекту піперазинове похідних фенотіазинів, що характеризується тим, що при призначенні малих доз (2 - 15 мг / добу) проявляється переважно активирующее, стимулюючу дію, тоді як середні і високі дози чинять гальмівний вплив на інтелектуальну, психічну і моторну сфери. У зв'язку з віковими змінами швидкості всмоктування лікарських препаратів у ШКТ, розподілу їх в органах і тканинах, проникності клітинних мембран і т.д. щоб уникнути розвитку побічних системних ефектів хворим старше 55-60 років доцільно призначати менші дози. Лікувальний ефект поєднується зі сприятливим впливом на функціональний стан серцево-судинної системи: відновлюється добова динаміка АТ і пульсу, зникає асиметрія, нормалізуються судинні ортостатичні реакції.

Хороша переносимість малих доз препаратів дозволяє приймати їх протягом тривалих термінів, не побоюючись розвитку важких побічних явищ. Зазначені нами в процесі підбору дози препарату побічні явища були не різко виражені і швидко зникали після зниження дози. У процесі лікування нейролептиками функціональний стан статевої системи істотних змін не зазнає. Повторні курси лікування при рецидивах захворювання рекомендується призначати з використанням менших доз протягом менш тривалого періоду часу. Спостереження показують, що при рецидив клінічні прояви КС виражені в меншому ступені. Оцінка за допомогою подвійного сліпого методу виявила, що на частку плацебо доводиться в цьому випадку до 30% позитивного ефекту.

При вираженій емоційно-психічної лабільності в поєднанні з важкими вазомоторними проявами або, навпаки, при більш рідкісних ступорозних станах призначають відповідно транквілізатори або антидепресанти. При переважання порушень з боку психічної сфери призначення нейротроп-них препаратів слід погоджувати з фахівцями-психоневрологами.

669

Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

У хворих з патологією серцево-судинної системи, особливо при поєднанні гіпертонічної хвороби з ІХС, терапевтичний ефект щодо проявів КС нерідко досягається при регулярному прийомі малих доз клофеліну, анаприлина, кавинтона в поєднанні з різними калійвмісними препаратами.

При атиповому розвитку КС, трансформованого з передменструального синдрому, наявності вираженої схильності до кри-зовому течією з переважанням в клініці захворювання сімпатоа-дреналових кризів, в тому числі на тлі гіперпролактинемії, використання різноманітних негормональних лікувальних впливів набуває особливо важливого значення. У хворих, які страждають в постменопаузі симпатоадреналові кризами на тлі функціональної гіперпролактинемії, успішні результати дає призначення парлодела в дозі 2,5 мг щодня протягом 3 тижнів. з перервами в 10-12 днів. Наступаюче при даному способі лікування поліпшення супроводжується зниженням рівня вмісту ПРЛ і ТТГ в плазмі периферичної крові до вікової норми [15]. У спостереженнях іншої групи дослідників [7] підтверджується сприятливий вплив парлодела, що застосовувався у ряду пацієнток в більш значних дозуваннях (до 5 мг протягом 3-4 тиж.). Ефект проявляється в зникненні або абортивному характері припливів спека з помітним скороченням їх інтенсивності та тривалості. Відзначено також тенденція до стабілізації рівня АТ у хворих з КС на тлі гіпертензії.

  Хворі відзначали відновлення працездатності до 3-4-му тижні прийому препарату. До цього терміну зникали вазомоторні порушення, дещо пізніше зменшувалися невротичні прояви - плаксивість, дратівливість, нестійкість настрою. За допомогою бальної системи оцінки дослідники прийшли до висновку, що у досліджуваного контингенту хворих інтенсивність вазомоторних проявів знижується на 42,3%, неврологічних симптомів - на 54,7%, нейровегетативних - на 54,7%.

  При важкій поєднаній формі КС позитивні результати вдається отримати при призначенні дифенина (по 0,117 г 1-2 рази на день) у поєднанні з іншими препаратами симпатолитического дії; при парасимпатичної спрямованості вегетативного тонусу - призначенням препаратів холіноблокуючу дії. У хворих з тяжкою поєднаною формою КС, переважанням в клінічній картині психоемоційних розладів і дисфункції-

  670

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  їй обох відділів вегетативної нервової системи призначення транквілізаторів і нейролептиків слід поєднувати з одночасним використанням препаратів, що надають Симпатолітичні ефекти. У жінок з важкими проявами передменструального синдрому в репродуктивному віці обов'язковим компонентом лікування є застосування гестагенів, при нейропсихічної формі - парлодела і психотропних засобів, при набряку - сечогінних препаратів, при цефалгіческой формі - парлодела, антиестрогенних і антигістамінних препаратів і (за показаннями) Р- адреноблокаторів. Застосування патогенетично диференційованої терапії сприяло поліпшенню стану у 95,6% хворих, а одужання - в 10,3% спостережень [15].

  Сучасний етап розвитку вчення про остеопороз характеризується чіткою тенденцією до максимально більш широкому проведення профілактичних заходів. Однією з неодмінних умов для досягнення успіху при проведенні лікувально-профілактичних заходів є ознайомлення широких кіл населення з медико-соціальними аспектами проблеми. Лікувально-профілактичні заходи включають тріаду: фізичне тренування, адекватний харчовий режим і виборче застосування гормональних препаратів.

  Значення адекватної рухової активності та регулярних фізичних вправ для профілактики остеопорозу неодноразово зазначалося рядом дослідників. Форма кісток і співвідношення окремих компонентів кісткової тканини можуть мінятися під впливом певних функціональних зусиль. При обмеженні рухливості та іммобілізації розвиваються локальні втрати кісткової тканини. У жінок, які професійно займаються легкою атлетикою і бігом, балерин, тенісисток-професіоналок маса кісткової тканини перевищує середню вікову норму. Для стимуляції новоутворення кісткової тканини рекомендуються ходьба, у тому числі в повільному темпі, їзда на велосипеді, систематичні заняття гімнастикою.

  Іншим невід'ємним компонентом лікувально-профілактичного режиму є збалансована дієта, спрямована на підвищення ступеня мінералізації кісткової тканини. У зрілій кісткової тканини на частку білкових речовин припадає до 35% внутрішньоклітинного складу матриксу, решта ж представлено мінералами. Кристал оксіапатіта містить значну кількість калію,

  671

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  кальцію, фосфору та іонів лимонної кислоти. Для підтримки відповідного балансу в організмі жінки в пременопаузі потреба в елементарному кальції становить 1000 мг на день, в пременопаузі - 1200 мг, а в постменопаузі вона досягає 1400 мг. У період інтенсивного росту організму з кишечника всмоктується до 75% кальцію, тоді як у дорослих - лише 30-50%. У зв'язку з тим, що кальцій засвоюється організмом досить інтенсивно, основне завдання становить заповнення добової його потреби. Для досягнення цієї мети літнім і старим жінкам рекомендується багаторазовий прийом їжі, вживання кисломолочних продуктів та іншої багатої кальцієм їжі, прийом препаратів кальцію, в тому числі у вечірній час. Слід також враховувати, що биоусвояемость кальцію знижується при споживанні з їжею надлишку білка, а виділення його з сечею посилюється при споживанні великих кількостей кави (понад 5 чашок на день), алкоголю, під впливом куріння. При нерухомому способі життя знижується всмоктування кальцію в кишечнику і підвищується виділення його з організму. На обмін кальцію впливає і прийом деяких лікарських препаратів (антациди, глюкокортикоїди, антибіотики тетрациклінового ряду, фуросемід).

  Деталізація принципів медикаментозного лікувального впливу при вираженому остеопорозі розглянута нижче, у підрозділі «Інші методи».

  Вибір методу цілеспрямованого медикаментозного лікування хворих з окремими клінічними формами постменопаузаль-них порушень вимагає насамперед загальної орієнтації лікаря в сучасній стратегії постменопаузальной терапії.

  Постменопаузальной гормональна терапія. Викладені у цій главі дані і повсякденний клінічний досвід свідчать про зростаючу потреби жінок пери-і постменопау-зального віку в медикаментозному лікувальному впливі, в рамках якого ЗГТ займає одне з провідних місць. Послідовний розвиток менопаузального симптомокомплексу вимагає ширшого погляду на вирішення питання про користь і ризик ЗГТ в кожному конкретному випадку з урахуванням не тільки вже з'явилися симптомів, але й факторів потенційного ризику інших системних порушень [39].

  У цьому плані у жінок перименопаузального віку без виражених клінічних проявів постменопаузального синдрому після детального клінічного обстеження, в цілях предвари-

  672

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  тельной орієнтації, може бути використана система бальної оцінки для уточнення факторів користі і ризику ЗГТ і визначення стратегії (табл. 5.3). ЗГТ може бути рекомендована, якщо сума балів за шкалою (+) виявиться> 5 [12].

  Таблиця 5.3

  Система бальної оцінки для визначення користі і ризику

  постменопаузальной гормональної терапії у жінок

  перименопаузального віку

 При виражених симптомах постменопаузального синдрому алгоритм обстеження включає систему послідовного обговорення необхідних питань, пов'язаних з характеристикою

  673

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  клінічних проявів, виявленням переваг ЗГТ, оцінкою факторів ризику, ставлення до цього методу профілактики та / або лікування самої пацієнтки. У ході обговорення приймаються також до уваги репродуктивний анамнез і статус до моменту обстеження і визначається спектр необхідних додаткових діагностичних заходів.

  Безпосередніми показаннями до ЗГТ служать:

  - вегетоневротіческіе порушення (приливи жару, нічні поти, депресія, порушення сну);

  - урогенітальні порушення (діаспорян, сухість у піхві, прискорене сечовипускання, дизурія, нетримання сечі);

  - системні порушення (остеопороз, ІХС). Абсолютними протипоказаннями для проведення ЗГТ явля ються:

  - рак молочної залози;

  - рак ендометрія;

  - коагулопатии;

  - порушення функції печінки;

  - тромбофлебіт;

  - маткова кровотеча неуточненими генезу.

  Враховуючи складне переплетення патобіологіі вікових системних змін в організмі жінки і часту неоднозначність прийнятих рішень, ми вважали за доцільне відійти від традиційного опису лікувальних заходів та ЗГТ стосовно кожного з конкретних ускладнень постменопаузальной-го періоду окремо і представити цю проблему комплексно, надавши лікаря самостійне рішення щодо раціонального вибору оптимальної стратегії і методів впливу. Відповідно цьому нижче викладені загальні принципи ведення жінок з інтактною маткою в пери-та постменопаузальному віці, можливості використання сучасної ЗГТ, селективних модуляторів естрогенних рецепторів, альтернативних і різних інших методів впливу.

  До теперішнього часу досить чітко сформульована концепція про коротко-і довгостроковій стратегії ЗГТ, не підлягає сумніву постулат про необхідність реалізації захисного ефекту прогестагенів по відношенню до ендометрію, виявлені нюанси клінічного профілю і фармакодинамічної ефекту проге-

  674

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  Стін (похідних прогестеронового і норстероідного ряду). Можна також вважати встановленими альтернативи лікування ранніх проявів менопаузального синдрому шляхом призначення комбінованих естроген-гестагенних препаратів в циклічному і (у більш старшому віці) монотонному режимах у практично здорових жінок [27, 29]. Особливе місце серед популяції жінок постменопаузального віку, у яких виявлені безсумнівні показання до ЗГТ, займає когорта жінок з передчасною (до 40 років) ідіопатичній або хірургічною менопаузою у зв'язку з підвищенням у них ризику інфаркту міокарда в 4-5 разів порівняно з практично здоровими жінками аналогічного віку, тобто у віковій групі, в якій ІХС зустрічається рідко [20]. Якщо ж взяти до уваги, що поріг виникнення кісткових переломів у жінок групи ризику досягається через 10-15 років після припинення функції яєчників, то стає очевидним, що для жінок з передчасною менопаузою цей період настає вже в 6-м десятилітті життя.

  У процесі первісного консультування пацієнтка повинна бути орієнтована лікарем щодо оптимальної тривалості основного курсу постменопаузальной ЗГТ.

  У рамках короткочасної та середньої тривалості стратегії для усунення симптомів лікування проводиться протягом 2-3 років з поступовим виходом з лікувальної програми за умови зворотного розвитку симптомів. При їх відновлення після скасування ЗГТ лікування продовжують до остаточного досягнення сприятливих результатів і усунення симптомів. При бажанні пацієнтки продовжувати лікування після усунення симптомів при досягненні доброго самопочуття та / або у зв'язку з сімейним ризиком остеопорозу та серцево-судинних захворювань при адекватному моніторингу та сприятливих обставин ЗГТ може бути продовжена в аналогічному режимі до 3-5 років, після чого необхідний перегляд стратегії . Довготривала стратегія передбачає прийняття початкового рішення про тривалість лікувального впливу не менше 5 і, в окремих випадках, до 10 років [2, 42]. Припинення лікування можливе на тлі будь-якого режиму за умови поступового зниження дози естрогенного компонента протягом декількох місяців або, навпаки, підвищення на цьому тлі дози прогестагенів.

  675

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  При виборі режиму ЗГТ серйозну увагу приділяється вибору хімічної структури і естрогенного, і гестагенного компонента. Поряд з цим важливу роль відіграє визначення дозового режиму естрогенного компонента. При виборі дози бажано забезпечення пременопаузального рівня естрогенів в плазмі периферичної крові, при якому досягається значне полегшення або повне усунення симптомів і одночасно реалізується захисний ефект по відношенню до кісткової тканини. Однак дозовий режим, що забезпечує полегшення вегетоневротіческіх симптомів, від остеопорозу як такого не захищає. Добові дози 17 (3-Естріх-диола або естрадіолу валерату при пероральному застосуванні зазвичай складають 1-4 мг; аналогічний клінічний ефект при оральному прийомі кон'югованих естрогенів досягається при призначенні дози 0,625 мг; доза 17 (3-естрадіолу при чрескожном введенні - 0,025-0 , 50 мг / добу. Після 60-річного віку добова доза естрогенів повинна бути знижена в значній мірі в порівнянні з попереднім десятиліттям життя. Черезшкірний шлях введення переважний при необхідності мінімізації впливу вводяться гормонів на функцію печінки. Неодмінна поєднання естрогенного компонента з прогестагенних може бути здійснено в циклічному або безперервному режимі.

  Еволюція уявлень про гормональний лікуванні і гормональних препаратах, що застосовуються з лікувальною і профілактичною метою в пери-та постменопаузі, характеризується значним динамізмом. Можливості обговорення подібних питань розширилися після введення в клінічну практику препаратів натуральних і синтетичних естрогенів з різноманітним і широким спектром фармакологічної активності. Насамперед, це препарати, що містять звані класичні естрогени. До них відносяться препарати Е2 і його похідних (естрадіолу дипропіонат, естрадіолу валерат, естрадіолу бензоат, етинілестрадіол, местранол і т.д.), препарати Е1 і його похідних (фолликулин, стабілізований мононатріевий сульфат Е1 і т.д.), а також Е3 (естріол, овестин) і його похідні, в тому числі естріолу сукцинат (сінапаузе). Особливу групу представляють препарати кон'югованих естрогенів, які є метаболітами естрогенів переважно плацентарного походження. Це препарати естрогенів з натуральних джерел (сеча лошат кобил) - премарін, Пресомен, а також отриманий синтетичним шляхом генезис. До складу премарін

  676

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  входять Е1 (50-60%), еквілін і 17а-дігідроеквілін (до 30%) і в невеликих кількостях 17в-естрадіол (5-15%).

  Біологічні властивості окремих естрогенів теж різні. Так, Е2 здатний надавати в органах-мішенях проліферативний ефект. Е3 притаманне антиестрогенна дію на гормонозавісі-мі структури ендометрію та молочних залоз; в результаті при тривалому його застосуванні не тільки не відбувається стимуляції проліферативних змін в ендометрії, але спостерігається навіть пригнічуючий вплив на гіперпластичні процеси, що обумовлено конкурентними відносинами Е2 і Е3 за внутрішньоклітинні рецептори. Е3 властивий виражений кольпотропний ефект. Відносно Е1 висловлюється припущення про можливе карциному-генному його ефекті.

  Високий лікувальний ефект естрогенів при КС являє собою результат ЗГТ. У хворих зникають приливи жару, погане самопочуття, поліпшується стан психіки. При виборі гормональних препаратів для лікування КС слід враховувати можливість появи небажаних побічних впливів: напруженість молочних залоз, гіперсекреція слизу, прибавка маси тіла, тяжкість і судоми в ногах, порушення з боку ШКТ. Мається ризик появи алергічних реакцій, маткової кровотечі. Ретельного спостереження та дотримання великої обережності при виборі методу гормонального лікування заслуговують хворі на діабет, гіпертонічну хворобу, які страждають гіперліпіде-мией. Абсолютними протипоказаннями до застосування естрогенів служать важкі захворювання печінки, ензимопатії, порфірія, тромбоемболічні захворювання, порушення мозкового кровообігу, вказівки в анамнезі на рак матки, молочних залоз і рак екстрагенітальної локалізації, фіброзно-кістозна мастопатія; відносними - наявність міоми матки, ендометріозу, серцево- судинної недостатності з набряклим синдромом. Лікування естрогенами вимагає систематичного обстеження молочних залоз (кожні 6 місяців) і ендометрія (кожні 12 місяців).

  Виражений ефект щодо припливів спека і інших вегетативних проявів КС кон'юговані естрогени, наприклад естрадіолу валерат, надають зазвичай в дозах, що не приводять до виникнення маткових кровотеч. Найменш виражений вплив на ендометрій надають препарати Е3, якому властивий специфічний кольпотропний ефект. Разом з тим дей-

  677

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  ствие на вегетативні реакції проявляється лише при призначенні відносно високих доз Е3. Рекомендовані добові дози Естра-генних препаратів складають для кон'югованих естрогенів 0,625-1,25 мг, естрадіолу валерату-1,0-2,0 мг, Е3-0,4-2,0 мг, естріолу сукцината - 2,0-6, 0 мг, етинілестрадіолу - 0,02-0,01 мг, етинілестрадіолу сульфоната - 0,25 мг, дінестрола - 0,5-2,0 мг, еквіліна сульфату - 0,25 мг. І хоча, судячи з даних літератури, багато дослідників схиляються до вибору стандартної добової дози у розмірі 0,625 мг, неодмінною умовою раціональної тактики є індивідуально диференційований підбір препаратів відповідно особливостям і ступеня гормонального дефіциту пацієнтки. Ця умова набуває тим більш важливе значення, що профілактичне застосування різних гормональних препаратів (як у вигляді монотерапії, так і у вигляді двох-і трифазних схем прийому комбінованих препаратів) деякі автори рекомендують починати з 50-річного віку або з періоду, що безпосередньо передує настанню менопаузи , тобто ще більш молодим жінкам. Знайомство з обширними матеріалами літератури та особистий досвід дають підставу зробити висновок, що застосування препаратів естрогенів в клімактеричному періоді повинно проводитися за показаннями і при систематичному лікарському контролі. Призначення естрогенів слід обмежувати випадками патологічних проявів перехідного періоду, обумовлених в тій чи іншій мірі дефіцитом естрогенів.

  Лікуванню препаратами естрогенів, особливо тривалого, завжди повинна супроводжувати необхідна онкологічна настороженість і облік факторів ризику можливих системних порушень. Тому після встановлення діагнозу КС рекомендується здійснення ряду рутинних заходів: вимірювання артеріального тиску і визначення маси тіла, аналіз сечі, ультразвукове та клінічне дослідження органів малого таза, цитологічне дослідження вагінального мазка і поверхневого зіскрібка з вагінальної частини шийки матки, пальпація молочних залоз. При виборі виду препарату слід брати до уваги відмінності в чиниться ними ефекті. Накопичений до теперішнього часу досвід застосування естрогенів у хворих з КС дає підставу рекомендувати проведення переривчастих курсів лікування, починаючи з 1-го року постменопаузи.

  Ми з успіхом застосовуємо 4-денний режим призначення препарату на тиждень (з понеділка по четвер) з 3-денним перервою.

  678

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  Рідше рекомендується прийом препарату в циклічному режимі, протягом 21 дня, з тижневим перервою в кожному календарному місяці. За даними статистики, в 3/4 спостережень лікування гормональними препаратами сприяє зникненню основних симптомів КС протягом 2,5-4 років. У кожної 4-й хворий зберігається потреба в більш тривалому лікуванні -> 5 років.

  Необхідність тривалого застосування препаратів естрогенів сприяла вдосконаленню їх форм і способів введення. Були створені спеціальні трансдермальні системи для введення Е2, нові лікарські форми у вигляді вагінальних кремів, ампул з гормонами для імплантації в підшкірну клітковину.

  Трансдермальная система (наприклад, естрадерм TTS-50, фірма Ciba Geigi) складається з резервуара близько 3 см в діаметрі з розчином Е2, обмеженого двома мембранами. Система призначена для замісного і контрольованого вводиться дозою гормону лікувальної дії. Нижня мембрана покрита липкою плівкою, проникною для Е2. Пластир наноситься на нижні відділи передньої черевної стінки. Що міститься в синтетичному резервуарі з полунепроніцаемой мембраною Е2 проникає в шкіру, звідки він, повільно всмоктуючись, надходить в циркулює в підшкірних капілярах кров. Для досягнення необхідного рівня естрогенів використовуються різні модифікації зазначеної системи і режими введення препарату. Пластир накладається щодня або 2 рази на тиждень. Черезшкірний спосіб введення препарату має певними перевагами в порівнянні з іншими парентеральними методами, в тому числі і з вагінальним. Тривале вагінальне застосування крему з Е3 не позбавлене певної ступеня ризику патологічної проліферації гормонозалежних слизових оболонок піхви, шийки та тіла матки. При чрескожном ж введенні діючий початок препарату мине печінковий кровотік, що істотно знижує перетворення Е2 в Е1. Одним з варіантів чрескожного способу введення є застосування гелю, наприклад Естрожелю. Одна доза гелю (1,50 мг 17в-естрадіолу) наноситься самою жінкою, регулярно вранці або ввечері у вигляді тонкого шару на чисту шкіру переважно в області живота, попереку, передпліччя або плеча. При цьому слід уникати потрапляння препарату на шкіру в області молочних залоз. У клінічній практиці частіше використовують пластир, зміна якого потрібно через кожні 84 ч. У пацієнток з клінічними проявами

  679

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  мастопатії і / або мастодинії трансдермальні препарати у вигляді гелю з гестагенами можуть застосовуватися безпосередньо на область молочних залоз. У даного контингенту хворих одна доза 1% про-жестожеля (25 мг натурального прогестерону) наноситься на поверхню кожної молочної залози до повного вбирання 1-2 рази на добу щоденно.

  Дослідження багатьох центрів США і Європи свідчать про високу ефективність чрескожного введення Е2 при лікуванні клімактеричних розладів і остеопорозу в період постменопаузи [31]. У цілому всі без винятку дослідники відзначають хорошу переносимість черезшкірної терапевтичної системи; деякі шкірні проблеми мали місце не більше ніж у 1/3 спостерігалися жінок. Відмінностей в ефекті при накладенні пластиру на шкіру передньої черевної стінки або шкіру стегна не виявлено.

  Цікаво порівняти терапевтичний ефект, що досягається за основними клінічними параметрами клімактеричного симпто-мокомплекс, при чрескожном введенні Е2 і прийомі всередину різних доз еквілінових похідних кон'югованих естрогенів. По всіх вивчених параметрах сприятливі результати досягнуті в 96% спостережень. За лікувальному ефекту добова доза Е2 при чрескожном введенні еквівалентна 1,25 мг кон'югованих естрогенів при пероральному застосуванні. Черезшкірна система введення Е2 в зв'язку з досягненням при її застосуванні високого лікувального ефекту і доброю переносимістю служить терапевтичної альтернативної пероральному призначенням препаратів кон'югованих естрогенів.

  Серйозним аргументом на користь більш широкого призначення гестагенів жінкам перехідного віку є вікове підвищення рівня секреції Е, незалежно від виду прийнятих естрогенних препаратів. Застосування гестагенів здатне зменшувати гіперпластичні зміни ендометрію. Крім того, одним з механізмів лікувального ефекту гормональних препаратів, що мають гестагенними властивостями, є здатність викликати зниження вмісту ЕР в гормонозалежних структурах, в результаті чого останні стають менш чутливими до дії естрогенів.

  Для лікувальних цілей призначають препарати прогестеронового ряду або похідні норстероидов. Вибір препарату і схему його застосування визначають у відповідності зі специфічними си-

  680

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  стемнимі ефектами, станом репродуктивних органів і тривалістю постменопаузи або особливостями періменопау-зального періоду. Гестагенні препарати призначають на фоні введення естрогенів або в кожному місячному циклі протягом 7-13 днів або (для більш похилого віку) періодично протягом такого ж відрізка часу 1 раз на 2-3 міс. Для оцінки захисного ефекту циклічного призначення гестагенів була вивчена динаміка змін під їх впливом стану внутрішньоклітинних рецепторів Е2 і прогестерону ендометрію. Оптимальна тривалість прийому гестагенних препаратів до 10 днів. Зниження вмісту ЕР і ПР в ендометрії спостерігалося після застосування гестагенів від 6 до 10 днів і не відзначалося при більш короткочасному або, навпаки, більш тривалому їх призначення.

  Найбільш поширеною схемою лікування хворих з приливами спека в пери-та постменопаузі при відсутності патології матки є циклічний прийом кон'югованих естрогенів в дозі 0,625 мг з 1-го по 25-й день кожного місяця (умовного лікувального циклу) з прийомом гестагенів (частіше - норстероідних похідних ) у дозі 5 мг з 16-го по 25-й день з наступним перервою на 5-6 днів.

  При чрескожном введенні Е2 рекомендовані різними дослідниками схеми призначення гестагенів відрізняються певним різноманіттям. У цих умовах застосовують МПА всередину в дозі 5-10 мг протягом 7-12 останніх днів кожного умовного лікувального циклу або препарати норетистерону ацетату по 5 мг / добу з 22-го по 28-й день. Спроби знизити дози препаратів Норст-роідние ряди нижче 250 мкг / добу супроводжувалися виникненням кровотеч прориву. При призначенні естрогенних і гестагенних препаратів у зазначених вище режимах кровотечі відміни виникають, як правило, через 3-4 дні після припинення прийому препаратів; тривалість кровотечі - 3-4 дні. Кровотечі прориву з'являються переважно у вигляді мізерних фарбує виділень; їх відзначали в 2,7-6,3% спостережень.

  При тривалому призначенні естрогенів з успіхом використовується захисний ефект гестагенів прогестеронового ряду, що призначаються у циклічному режимі протягом 10-12 днів кожного лікувального циклу: дюфастон (дидрогестерон) у дозі 10-20 мг / добу перорально або у вигляді капсул з мікронізірованним прогестероном (утрожестан) по 2 капсули на день (200 мг).

  681

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  У світлі розглянутих питань на особливу увагу заслуговують перспективи призначення хворим з КС комбінованих естроген-гестагенних препаратів.

  Використання двох-і трифазних схем при індивідуальному підборі комбінованих препаратів сучасних поколінь значно розширило терапевтичні можливості лікування хворих з тими чи іншими клініко-патогенетичними формами КС. Одночасно забезпечується можливість використання при пе-рорально застосуванні гестагенів з різними біологічними властивостями. Так, препарат трісеквенс (фірма Novo), який призначається в безперервному режимі, містить в одній конволюте 12 таблеток по 2 мг естрадіолу + 1 мг естріолу в кожній; 10 таблеток по 2 мг естрадіолу + 1 мг естріолу та 1 мг норетистерону ацетату і 6 таблеток по 1 мг естрадіолу + 0,5 мг естріолу. Двофазний препарат дивина (фірма Orion) створений на основі інших компонентів. У конволюте міститься 11 таблеток по 2 мг естрадіолу валерату і 10 таблеток по 2 мг естрадіолу валерату і по 10 мг МПА для 21-денного прийому з 7-денною перервою. Величина крововтрати при кровотечах скасування, що виникають у процесі ЗГТ в клімактеричному періоді, суто індивідуальна і не залежить від виду гестагену, що входить в ту чи іншу комбінацію. У більшості пацієнток крововтрата не перевищує 30 мл, що нижче звичайної менструальної крововтрати.

  Препарат трісеквенс у хворих 45-54 років з КС в постменопаузі тривалістю від 0,5 до 3 років надавав найкращий ефект (після 2 років замісного лікування) на такі симптоми, як припливи жару і інсомнія. У більшості жінок кров'янисті виділення у відповідь на скасування препарату були регулярними. Позитивний ефект наступав при зниженні рівня ФСГ і ЛГ до пременопаузального [4]. Ознак гіперпластичних змін або внутрішньоепітеліального раку в ендометрії жінок після тривалого застосування двох-і трифазних препаратів (від 3 до 8 років) виявлено не було, що є вагомим підтвердженням захисного ефекту гестагенів. У більшості жінок, які отримували трифазний препарат протягом 12 міс, спостерігалася секреторна трансформація ендометрію.

  Препарат Фемостон (Solvay Pharma) містить у своєму складі аналоги натуральних жіночих статевих гормонів - мікронізований 17 (3-естрадіол і Дидрогестерон. Наявність різних форм надає можливість вибору режиму прийому і дози гормонів, індивідуально підходять для кожної пацієнтки в різних вікових групах:

  - У перименопаузі - нізкодозірованний і класичний циклічний режим (Фемостон 1/10, Фемостон 2/10)

  682

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  - У постменопаузі - нізкодозірованний монофазний режим (Фемостон 1/5)

  Після припинення менструальної функції перевага віддається комбінованим естроген-гестагенні монофазний препаратів, що призначається в безперервному режимі: кліогест, що містить 2 мг 17в-естрадіолу і 1 мг ноетістерона ацетату, або фемостон 1/5, що містить аналогічну дозу 17 (3 - естрадіолу і 5 мг. Дідро-гестерона. У зв'язку з відмінністю в гестагеном компоненті вибір препарату грунтується на ступеня вираженості метаболічних і серцево-судинних порушень.

  У клінічній оцінці ефективності лікувального впливу гормональних препаратів при КС важливу роль відіграє адекватний вибір часу контролю за дією препарату. Крім первісної оцінки прийнятності того чи іншого препарату протягом перших днів його прийому, рекомендується проводити наступне обстеження через 4-6 міс. від початку лікування. Індивідуалізація лікування повинна бути особливо суворої при важких формах захворювання.

  При тривалій ЗГТ препаратами статевих гормонів в пери-та постменопаузальному періодах виникає необхідність контролю за станом ендометрію. У сучасних умовах це завдання дещо полегшується із застосуванням УЗД серединної маткової луна-структури та наявністю можливості динамічного дослідження аспірату з порожнини матки. Разом з тим поява кров'яних виділень служить абсолютним показанням для діагностичного вискоблювання ендометрію і гістероскопії. Діагностичне вишкрібання ендометрію при прийомі одних тільки естрогенних препаратів без гестагенів повинно проводитися кожні 12 місяців.

  У лікуванні хворих з важким перебігом КС, у тому числі що розвинувся на фоні серцево-судинних захворювань, давно вже з успіхом використовується комбінація естрогенних і андрогенних з'єднань. Крім того, показаннями для комбінованого їх призначення служать важкі і поєднані форми КС у хворих, що мають протипоказання для лікування естрогенами (обтяжений сімейний анамнез, екстрагенітальні пухлинні захворювання, гіперпластичні процеси в матці і молочних залозах, відсутність ефекту від естрогенних препаратів, астенодепрессівних стану, втрата лібідо , аноргазмія, остеопороз). Різні сторони подібного лікувального впливу викладені досить повно в наших роботах [1, 3]. Новим етапом розвитку даного напрямку в лікуванні хворих КС стало створення комбінованих ін'єкційних препаратів.

  683

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  Ми маємо в своєму розпорядженні досвідом застосування одного з подібних препаратів Гінодіан-депо, в одній ампулі якого (місячна доза) естрогени (естрадіолу валерат) і андрогени (ДЕА єнантат) представлені в співвідношенні 1:50 [3]. Був вивчений клінічний і метаболічний ефект препарату при лікуванні важких клінічних проявів вегетоневротіческого синдрому у жінок перехідного віку, які перенесли раніше гистеректомію з приводу міоми матки. Середній вік хворих до початку лікування 49,8 ± 0,7 років.

  У всіх хворих проводилося протягом перших 12-18 місяців після операції лікування гінодіаном-депо виявилося ефективним. Тривалість курсу лікування склала в середньому 6 міс. Препарат, в 1 мл масляного розчину якого міститься 4 мг естрадіолу валерату і 200 мг ДЕА єнантата, вводили внутрішньом'язово 1 раз на 30 днів. У процесі лікування відзначений позитивний ефект, що супроводжувався у більшості пацієнток ліквідацією або істотним ослабленням основних вегетоневротіческіх, психо-



  Рис. 5.8. Вплив депо-ін'єкцій естрадіолу валерату з ДЕА Енан-татом (гінодіан-депо) на перебіг вегетоневротіческіх порушень у жінок перехідного віку після видалення міоми матки. Заштрихована частина стовпців - частота виявлення середньої тяжкості і тяжких форм захворювання; крива - динаміка середнього менопау-зального індексу в процесі лікування

  684

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії



  Рис. 5.9. Зміна вмісту сироваткових гонадотропінів в процесі лікування гінодіаном-депо

  емоційних і обмінно-ендокринних порушень (рис. 5.8). Крім того, загальний клінічний ефект проявився в позитивній динаміці перебігу супутніх захворювань. Суттєво зменшилася кількість хворих, які страждали вираженими проявами ІХС, в половині спостережень була констатована нормалізація або стабілізація рівня АТ, в 3 рази зменшилася кількість хворих з дисгормональними захворюваннями молочних залоз, в 2,5 рази - з скаргами з боку опорно-рухового апарату. Під впливом депо-ін'єкцій сталося виразне зниження рівня гонадотропінів у плазмі периферичної крові (рис. 5.9). Наочна ілюстрація ефекту препарату представлена ??на рис. 5.10.

  685

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці



  Рис. 5,10. Клінічний метаболічний ефект при лікуванні гіноді-Аном-депо хворий 52 років з важким вегетоневротіческім синдромом

  Застосування комбінації естрогену і андрогенів у хворих з КС має ряд аспектів, пов'язаних з можливістю виникнення деяких ознак дефеминизации, особливо при тривалому лікуванні. До числа останніх слід віднести зміни шкіри (поява акне та себореї), які спостерігаються у дуже невеликої кількості хворих і зазвичай зникають відразу після відміни препаратів. Більш складний питання про зміну тембру голосу у жінок, мають певну професію, - актриси, телефоністки, диктори. Вирішення цієї проблеми вимагає ретельного індивідуального підбору оптимальних доз і схем прийому гормональних препаратів.

  У частини жінок з протипоказаннями до застосування естрогенів позитивний ефект щодо основних проявів клімактеричного симптомокомплексу може бути досягнутий призначенням гестагенних препаратів - похідних норстероідного ряду. Є дані, які дозволяють розглядати лікування гестагенами в якості самостійного методу лікувального впливу при патології періоду постменопаузи, що супроводжується вегетоневротіческімі проявами. Такий метод лікування можна використовувати у хворих, які зазнали операції з приводу доброякісних новоутворень матки і придатків. Рекомендовані добові дози при проведенні курсу лікування Норколут - 2,5 -

  686

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  5 мг щодня. Згідно з даними літератури, задовільного лікувального ефекту при використанні одного цього препарату вдається досягти приблизно в 1/3 спостережень у пацієнток після видалення придатків матки.

  Чинним початком в препараті є норетистерон; пік концентрації препарату в плазмі крові досягається через 1-2 години після прийому. Оцінюючи терапевтичного ефекту необхідно враховувати, що в процесі біотрансформації в організмі невелика кількість норетистерону (0,15-0,6% пероральної дози) перетворюється на етинілестрадіол. Протипоказань до призначення Норколуту в постменопаузі практично немає, але при тривалому його застосуванні слід звернути увагу на схильність пацієнток до тромбоемболічних ускладнень, печінкової дисфункції та ін

  Є досвід застосування хломадінона ацетату, який, згідно з опублікованими в літературі даними, також дає сприятливі результати терапії КС.

  Для лікування хворих з КС, що протікає на тлі гіперестро-генії, встановленої при кольпоцітологіческого дослідженні та морфологічному вивченні соськоба ендометрію, рекомендується застосування лінестренолу (оргаметрил). Перші 3 дні препарат призначають по 3 таблетці (0,05 мг) 3 рази на день, в 4-5-й день - по 1 таблетці 3 рази на день, потім прийом лінестренолу продовжують у дозі 0,05 мг протягом декількох місяців або навіть до року. При цьому у більшості хворих повністю зникають вегетативні і нервово-психічні симптоми, відновлюється працездатність.

  Необхідність тривалого використання гормональних препаратів у жінок в пери-та постменопаузі ставить перед клініцистами ряд складних питань. Серед них одне з перших місць по праву займає питання про вплив цих лікарських засобів на ліпідний спектр крові. У літературі наводяться дані про те, що різні групи гормональних препаратів надають неоднозначне дію на ліпідний спектр крові пацієнток з КС в пре-та постменопаузі [14, 16]. Так, етинілестрадіол підвищує на 20-40% вміст у крові ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Естрадіолу валерат виявляє менш виражений ефект на ліпідний спектр крові, ніж етинілестрадіол.

  У цьому зв'язку слід зупинитися також і на питанні про призначення ЗГТ хворим з особливою формою КС - клімактеричний

  687

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  кардиопатией (міокардістрофіей). При цій формі КС ЗГТ є методом вибору і сприяє усуненню не тільки припливів спека і інших типових проявів захворювання, але і Кардінал-гічних симптомів. Цей ефект супроводжується у більшості хворих позитивною динамікою і навіть нормалізацією ЕКГ і спостерігається на тлі достовірного зниження рівнів вмісту ФСГ і ЛГ в плазмі периферичної крові. Маючи в своєму розпорядженні досвідом застосування різних поколінь комбінованих естроген-геста-генних сполук, автори рекомендують диференційований підхід та індивідуалізацію при виборі мінімально-оптимальної дози препарату залежно від ступеня вираженості естроген-ного дефіциту [5, 10].

  Основні труднощі в повсякденній клінічній практиці виникають у зв'язку з необхідністю вибору адекватного лікувального впливу при остеопорозі в рамках довгострокової стратегії для подолання вікових метаболічних порушень в кістковій тканині як у жінок групи ризику, так і, особливо, при вже розвинулися проявах остеопорозу або серцево-судинних порушень . Незважаючи на неоднозначність приводяться в літературі даних, більшість дослідників одностайні в позитивній оцінці лікувального ефекту статевих гормонів по відношенню до кісткової тканини, особливо при призначенні їх в профілактичних цілях. На тлі ЗГТ естрогенами істотно знижується ступінь ризику і частота настання переломів, однак ефект подібного впливу зв'язується переважно з підтриманням, ніж відновленням кісткової тканини [24].

  При виборі гормонального препарату і схеми його призначення при остеопорозі з профілактичною та / або лікувальною метою слід керуватися такими параметрами, як:

  - максимум (пік) маси кісткової тканини у віці 35 років;

  - ступінь втрати її протягом перших 3-6 років після менопаузи;

  - зниження темпу вікових метаболічних змін і втрати кісткової тканини в 65-річному віці.

  Естрогени, як і кальцитонін, бісфосфонати і великі дози кальцію, гальмують резорбцію кісткової тканини; стимулюючим впливом на новоутворення останньої володіють гормон росту і паратиреоїдного гормон.

  До теперішнього часу накопичений значний досвід застосування окремих естрогенних препаратів для лікування остеопорозу.

  688

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  Ми дотримуємося тієї точки зору, що, за даними літератури, найбільшим клінічним ефектом (рис. 5.11) володіють препарати кон'югованих естрогенів. Їх призначають тривало в клінічному режимі по 4-5 днів з 2-3-денною перервою в дозі 0,625-1,25 мг / сут. Залежно від початкового рівня естрогенів кожні 2-3 місяці протягом 6-8 днів хворим призначають геста-генні препарати (норетистерон, МПА).

 Рис. 5.11. Вплив часу початку лікування препаратами кон'югованих естрогенів після кастрації (відразу - квадратики; через 3 роки - гуртки; через 6 років - трикутники) порівняно з плацебо (заштрихована частина малюнка) на втрату кісткової тканини (по [26])

  Згідно з даними більш ранніх досліджень, необхідна добова доза етинілестрадіолу для попередження остеопорозу після хірургічного виключення функції яєчників у жінок молодше 45 років становить 20 мкг. Показано, що видалення яєчників у жінок старше 45 років, що вже вступили в перименопаузі, не збільшує ризику розвитку хвороби. Слід враховувати, що клінічний ефект естрогенних препаратів у жінок з віддаленими яєчниками вище, ніж у жінок аналогічного віку при спонтанної менопаузі. Важливо час початку прийому гормональних препаратів після видалення яєчників, що добре ілюструє рис. 5.12. З введенням в клінічну практику комбінованих естроген-гестагенних двох-і трифазних препаратів істотно розширилися можливості лікувально-профілактичного впливу при остеопорозі.

  689

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці



  Рис. 5.12. Рівень мінералізації кісткової тканини під час лікування

  препаратом трісеквенс (світлі значки) і плацебо (темні значки)

  до менопаузи (1) і після неї (2) (по [24])

  Механізм терапевтичного ефекту естрогенів при остеопо-троянді до теперішнього часу не з'ясований повністю. Висловлюється припущення, що під впливом тривалого прийому естрогенів гальмується процес резорбції кісткової тканини і це супроводжується зниженням переходу кальцію з кісткової тканини в кров. У цих умовах, мабуть, включаються гомеостатические механізми, підвищується рівень секреції паратгормону і активізується утворення біологічно активного метаболіту вітаміну D3. Однак виявити відновлення пременопаузального рівня кальцію навіть після 10-річного прийому препаратів естрогенних гормонів не вдалося. Щодо комбінованих естроген-гестагенних препаратів різних поколінь через відсутність проспективних спостережень зробити остаточні висновки поки неможливо.

  Разом з тим у цьому напрямку препаратом вибору замість традиційної ЗГТ може служити гонадоміметіческій стероїдний препарат лівіал (Л), що є похідним 19-Норте-стостерона і близький за хімічною структурою норетінодрел і норетистерону. Л надає слабкі прогестагенних, естрогенний і андрогенний ефекти і в організмі швидко перетворюється на три

  690

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  основних метаболіти - ЗаОН, дзвонять і-ізомер, що володіють селективними властивостями по відношенню до органів-мішеней. В експерименті показано, що-ізомер зв'язує і активує ПР та АР, тоді як ЗаОН і дзвонити метаболіти - ЕР. Метаболічний ефект Л у жінок в постменопаузальному періоді характеризується проявом естрогенних впливів на кісткову тканину і тканини стінки піхви, прогестагенного впливу на тканину ендометрію і, навпаки, андрогенного ефекту по відношенню до мозку і печінки. У тканині молочних залоз Л інтенсивно пригнічує активність суль-фатази і в слабкому ступені активність 17в-ОСД, що проявляється блокуванням перетворення сульфату Е1 в Е2.

  Фармакодинамічні ефекти і клінічний профіль Л характеризуються, зокрема, тим, що в дозі 2,5 мг / день препарат сприяє зниженню секреції гонадотропінів у жінок постменопаузального віку до пременопаузального рівня при відсутності вираженого стимулюючого впливу на ендометрій, запобігає постменопаузальной втрату кісткової тканини і ефективно полегшує вазомоторні симптоми [2, 14]. Добова лікувальна доза препарату підібрана експериментально відповідно дозо-залежного ефекту. При щоденному прийомі Л полегшення припливів спека і пітливості відзначається у 60,9 і 64,7% жінок і, відповідно, в 2 рази частіше порівняно з групою плацебо (30%). Встановлено сприятливий вплив на настрій і лібідо. На цьому тлі поява кров'яних виділень зі статевих шляхів відзначено в 12% в основній і в 6% спостережень в групі плацебо.

  При прийомі Л розвиток побічних ефектів зустрічається рідко. Вивчення безпеки протягом 5-річного терміну спостереження не виявило негативного впливу на функцію печінки, обмін глюкози; висловлено також припущення про можливе підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну. Є думка, що позитивний вплив Л на ліпідний обмін може служити для постменопаузі жінок з інсулінозалежним діабетом захистом від захворювань коронарних судин. Згідно з даними літератури, поряд з впливом на рівень гонадотропних гормонів, досягнення фармакодинамічної ефекту по відношенню до приливів жару, змін поведінки і настрою і іншим проявам КС визначається впливом на секрецію в-ендорфіну і Р-липотропина в передній долі гіпофіза. Істотне зростання рівня вмісту цих пептидів в плазмі периферичної

  691

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  крові відзначається з 2-го місяця прийому Л, а лібідо - на 3-му місяці лікування, причому ці ефекти зберігаються до кінця лікування. У цілому ж клінічний ефект Л проявляється помітно вище по відношенню до таких симптомів, як припливи жару і пітливість, і виражений в меншій мірі при безсонні, збудливості, психічної неврівноваженості і стомлюваності. Зазначені особливості фармакодинамічної ефекту Л ідентичні у жінок з природною і штучною менопаузою, причому у 95% жінок в періоді постменопаузи підтримується атрофічні стан ендометрію.

  У зв'язку з нерідким призначенням Л у вигляді тривалого монотерапевтичного впливу питання про ризик виникнення кров'яних виділень зі статевих шляхів набуває особливого значення. За даними літератури, на фоні прийому Л поява кров'яних виділень відзначено у жінок відносно більш молодого віку - 47,9 ± 5,52 років (SD) в порівнянні з тими, у кого вони не виникали (51,2 ± 3,35 року; р <0,05), при меншому інтервалі часу після менопаузи, а також при більш високому рівні змісту 17 | 3-естрадіолу в плазмі периферичної крові. Так, більш високий рівень вмісту 17 [3-естрадіолу в плазмі периферичної крові був відзначений у 67% жінок з виниклими кров'яними виділеннями і лише у 11% при їх відсутності (р <0,001), причому зазначені закономірності ставилися до контингенту жінок, що почали прийом Л в межах перших 3-х років після менопаузи.

  Про достоїнства проведення ЗГТ лівіалом свідчать також дані спостережень про сприятливий клінічному ефекті препарату у жінок постменопаузального віку з безсимптомною ЛМ у вигляді короткострокових та / або більш тривалих курсів лікування, що, як правило, не супроводжується збільшенням розмірів вузлів пухлини. Позитивний результат відзначений також у хворих климактерической міокардіодистрофією.

  У контексті довгострокової стратегії при ЗГТ особливого значення набувають особливості впливу Л на мінеральний склад кісткової тканини у зв'язку з вираженою антірезорбтівной і анаболічну активність препарату. В ході 2-річного плацебоконтро-ліруемих дослідження у жінок з остеопорозом було виразно показано збільшення маси кісткової тканини: через 8 міс. - На 4%, через 24 міс. - На 8% (р <0,001), тоді як в наблюдавшейся паралельно групі контролю щорічна її втрата становила 2%.

  692

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  У систематичному огляді рандомізованих досліджень, опублікованих протягом 20-річного періоду часу (1981-2001), наводяться результати вивчення впливу щоденного прийому 2,5 мг Л в ранні та пізні терміни постменопаузального періоду на МЩКТ в поперековому відділі хребта [36]. Згідно з наведеними даними, застосування Л у практично здорових жінок у ранньому пост-менопаузального періоду сприяє підвищенню МЩКТ на 15%, а в пізні терміни - запобігає втраті МЩКТ у порівнянні з плацебо. Виражений клінічний ефект відзначений у жінок, які лікувалися цілеспрямовано з приводу остеопорозу. Після застосування Л протягом 2 років відмічено підвищення МЩКТ в поперековій області на 12%, більш тривало - ще на 5%.

  Таким чином, в цілому, за даними систематичного огляду, до числа переконливих даних про позитивний клінічному ефекті Л відносяться зниження і полегшення припливів спека, пітливості і підвищення МЩКТ, особливо у страждаючих остеопорозом жінок.

  Розгляд дискусійних аспектів довгострокової стратегії ЗГТ вимагає пильної уваги до такого важливого напрямку, як ризик розвитку раку молочної залози. Накопичений досвід свідчить про відсутність зростання частоти розвитку раку молочної залози при 5-річної ЗГТ лівіалом при зростанні на 30-50% при продовженні ЗГТ до 10-15 років поза зв'язку з перед-існували факторами ризику та використанням захисного ефекту прогестагенів. Питання ж про призначення Л хворим з синдромом менопаузи при доброякісних захворюваннях молочних залоз, так само як і жінкам у віддалені терміни після оперативного втручання з приводу раку молочної залози, залишається дискусійним і потребує подальшого вивчення та обговорення. Разом з тим, відповідно до результатів експериментальних досліджень, заслуговують на увагу дані про те, що Л сприяє зниженню ступеня клітинної проліферації в тканини молочних залоз, підвищенню активності 17в-ОСД (як своєрідного маркера клітинної диференціації) і посилення апоптозу як в нормі, так і при злоякісному процесі. Згадка про ці дані може свідчити про антиестрогенних властивостях Л, що виявляються, зокрема, по відношенню до епітеліального компоненту тканини молочних залоз.

  Таким чином, аналіз накопичених до теперішнього часу клінічних та експериментальних даних про фармакодинамічну і

  693

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  клінічному профілі Л підтверджує своєрідну тканинну його специфічність, завдяки якій в організмі пацієнток відбувається своєрідна імітація ендокринної функції яєчників. У зв'язку з цим є підстави вважати, що за певних умов препарат може зайняти належне місце в якості альтернативи ЗГТ, яка призначається з профілактичною та лікувальною метою при деяких системних порушеннях у жінок постменопаузального віку, особливо у віддалені після менопаузи терміни. Питання ж про оптимальні терміни призначення та тривалості подібної стратегії потребує подальшого вивчення та уточнення, в тому числі і з позицій доказової медицини.

  Селективні модулятори естрогенних рецепторів. Серед препаратів цього ряду досить широке поширення в клінічній практиці попередніх років для профілактики і лікування раку молочної залози отримав тамоксифен. Наступним препаратом з цього класу сполук з'явився ралоксифен, який застосовується в багатьох країнах для лікування та попередження остеопорозу. За хімічною структурою ралоксифен є нестероїдним бензотіофеном і в проведених на щурах експериментальних дослідженнях проявив властивість знижувати частоту розвитку і про-грессированию зростання індукованих естрогенположітельних пухлин молочної залози. Цей препарат також прийнято відносити до категорії селективних естрогенних модуляторів на основі досліджень, в яких була продемонстрована його здатність попереджати вікову втрату маси кісткової тканини і знижувати концентрацію холестеролу при відсутності негативного впливу на стан ендометрію. Природно, що вибір даного препарату для лікування хворих на остеопороз потребує досконалого вивчення його властивостей не тільки по відношенню до здатності ремоде-лировать кісткову тканину, але також стосовно до співвідношень між користю і ризиком по відношенню до різноманітних системних ефектів. Дана категорія питань особливо важлива при виборі препарату, призначеного для тривалого лікувального впливу у жінок старше 60 років, які, крім наявності осте-опороза, відносяться до груп високого ризику серцево-судинних патологій та онкологічного ризику.

  У цьому відношенні до теперішнього часу є можливість керуватися опублікованими в 2002 р. результатами 4-річного порівняльного вивчення двох доз ралоксифена (60 і 120 мг / добу),

  694

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  виконаного в рамках багатоцентрового рандомізованого сліпого плацебоконтроліруемого дослідження, призначеного для вивчення системних його ефектів [25]. У цьому дослідженні брало участь 7705 жінок з тривалістю постменопаузи> 2 років, що страждали верифікованим остеопорозом за шкалою МЩКТ <2,5 або перенесли рентгенологічно документовані кісткові переломи. У процесі спостереження на тлі лікування проводилася рентгеноабсорбціометрія в області поперекових хребців і шийки стегна і досліджувалися біохімічні маркери ремоделювання кісткової тканини.

  Результати дослідження продемонстрували, що прийом ра-локсіфена істотно знижує ризик виникнення повторних переломів хребців при прийомі 60 (ОР 0,64; 95% ДІ 0,53-0,76) і 120 мг / добу (ОР 0,57; 95% ДІ 0,48-0,69), але не переломи іншої локалізації. Динаміка цих змін свідчить про зниження частоти переломів хребців протягом 3-4 років спостереження на 39%. Частота ж кісткових переломів іншої локалізації за цей період часу не змінилася і склала 11,5% у групі плацебо і 10,7% серед отримували ралоксифен. Серед останніх були переломи кисті (4,2 і 3,5% залежно від дози препарату), гомілки (1,1 і 1,1%) і стегна (1,1 і 1,1%). На цьому фоні істотно знизилося, за даними медіани, вміст у плазмі периферичної крові остеокальцина (в 3,5-4 рази в групі ралоксифена в порівнянні з плацебо), кісткового ізоферменту лужної фосфатази (в 1,8 рази) та рівня виділення з сечею проколлагенових пропеп-тідов (в 4 рази).

  За відсутності істотних відмінностей між використаними дозами з боку наведених вище клінічних ефектів загальні тенденції з боку побічних системних ефектів виявилися неоднозначними. Так, більш висока частота ускладнень (порівняно з плацебо) стосувалася виявлення таких ефектів обох доз, як судоми в ногах, периферичні набряки, діабет. Частота виникнення припливів спека істотно зростала у пацієнток, які отримували ралоксифен в дозі 120 мг / добу. Більш низька частота ускладнень була відзначена стосовно гіпертензії і гіперхолестеринемії. Спектр побічних ефектів відповідав таким при застосуванні інших селективних модуляторів, зокрема тамоксифену. Серед них особливої ??уваги заслуговують випадки тромбозу глибоких вен (ОР 2,76; 95% ДІ 1,3-5,86), легеневої

  695

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  емболії (ОР 2,76; 95% ДІ 0,95-8,1)) і тромбозу вен сітківки ока (ОР 0,50; 95% ДІ 0,15-1,73). Рак ендометрію зустрівся з рівною частотою в групі плацебо (0,3%) і ралоксифена (0,2%), тоді як рак молочної залози значно рідше - в1, 7і0, 6% відповідно за високу ймовірність відмінностей (р <0,001). Таким чином, основним підсумком 4-річного спостереження стало, що ралоксі-фен істотно знижує ризик переломів хребців у страждаючих остеопорозом жінок постменопаузального віку і поряд з цим сприяє зниженню ризику раку молочної залози.

  У більш ранніх публікаціях тієї ж групи авторів повідомлялося про результати 2 - і 3-річного моніторингу ефекту від щоденного застосування ралоксифена в різних дозах від 30 до 150 мг жінками 45-60 років також в рамках багатоцентрових досліджень з використанням тих же біохімічних маркерів ремоделювання кісткової тканини . При цьому було показано, що ралоксифен знижує рівень вмісту фібриногену, С-реактивного білка і антитромбіну III, але чинить негативний вплив на проти-згортає потенціал периферичної крові за показником такого маркера антіфібріноліза, як прокарбоксіпептідази U. У серії порівняльних досліджень з комбінованою ЗГТ не було відзначено негативного впливу використаних режимів на біоелектричну активність серцевого м'яза і систолічну функцію лівого шлуночка.

  До числа основоположних робіт на користь вибору ралоксифена для певних популяцій пацієнток в постменопаузі слід віднести фундаментальне дослідження, проведене протягом 12 міс. і присвячене вивченню впливу на ендометрій естрогенів і прогестинів в порівнянні з ралоксифеном [38]. У цьому дослідженні, в яке було залучено 1109 жінок, ралоксифен був використаний в стандартній дозі 60 мг / добу, естрогени у вигляді 17 (3-естрадіолу по 2 мг + 1 мг норетистерону ацетату щоденно. Критеріями включення жінок у дане проспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження служили відсутність типових вегетоневротіческіх симптомів, наявність остеопорозу або факторів ризику серцево-судинних захворювань, товщина ендометрію менше 5 мм. Для основної частини жінок дослідження було заплановано на 6 міс, але для 347 з їх числа воно було продовжено і на наступні 6 міс. Результати моніторингу оцінювалися на основі клінічних даних, за показниками УЗД і гісто-

  696

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  логічного дослідження ендометрію 4 незалежними експертами. Згідно з отриманими результатами, серед пацієнток, які отримували ЗГТ естрогенами і прогестинами, була виявлена ??значно більша частота доброякісних змін ендометрію в порівнянні з отримували ралоксифен - проліфератівньгх змін ендометрія (8,8% проти 1,2%), поліпів ендометрія (4,3% проти 2,0%), кістозної його атрофії (5,5% проти 1,2%); р <0,04-0,001. Автори даного дослідження прийшли до висновку про необхідність більш пильного моніторингу стану ендометрія у жінок, які отримують ЗГТ у вигляді монотерапії естрогенами і прогестинами, в порівнянні з ралоксифеном, що має важливе значення для вибору адекватної терапії для жінок з ризиком остеопорозу в постменопаузальному віці. При виборі препарату слід також брати до уваги відсутність негативного впливу ралок-сіфена на когнітивну функцію жінок постменопаузального віку.

  Альтернативні методи (фітоестрогени). Повсякденне клінічна практика показує, що число пацієнток пери-та постменопаузального віку, початківців користуватися препаратами ЗГТ, до числа яких у розвинених країнах відноситься від 30 до 40%, не завжди зберігається протягом досить тривалого періоду часу і в кінцевому підсумку знижується до <10 - 15% і навіть більше. Потреба в пошуку альтернативних методів лікувального впливу обумовлена ??також і тим, що в осіб, які перенесли або отримують ад'ювантну терапію з приводу злоякісних новоутворень гормонозалежних органів (раку молочної залози), протягом постменопаузального періоду супроводжується особливо важкими наслідками і насамперед важкими вегетоневроті-тичними порушеннями. До числа подібних альтернативних методів постменопаузальной терапії відноситься використання харчових добавок, препаратів рослинного походження і різних рослин. Входять до складу цих речовин компоненти володіють естрогеноподібним біологічним ефектом, внаслідок чого вони отримали назву фітоестрогенів (ФЕ). Одним з імпульсів для розвитку альтернативної медицини з'явилися результати порівняльних епідеміологічних досліджень, що свідчать про більш низькій частоті поширення серцево-судинних і онкологічних захворювань в країнах південно-азіатського регіону в порівнянні з США.

  697

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  ФЕ представляють собою сімейство сполук рослинного походження, які володіють і естрогенної, і антиестроген-ної біологічною активністю, продукти метаболічних перетворень яких виявляються в різних біологічних рідинах організму ссавців, у тому числі і людини. До числа найбільш поширених ФЕ відносяться ізофлавони, лігнано і, дещо меншою мірою, куместани. ФЕ мають 2-фенілнаф-таленовий тип хімічної структури, аналогічний такої для естрогенів, і володіють спорідненістю до ЕР, але слабкою естрогенної активністю. Антіестрогенний активність ФЕ частково обумовлена ??їх конкуруючої з ендогенними естрогенами здатністю стосовно ЕР. Багато хто з потенційних ефектів ФЕ обумовлені впливом на ензими, синтез білка, клітинну проліферацію, ангіогенез, транспорт кальцію, ростові фактори, окислення ліпідів, клітинну диференціацію та ін У ШКТ людини продукти, що містять лігнано і ізофлавони, піддаються складним метаболічним перетворенням, що призводить до утворення гетероциклічних фенолів (близьких естрогенів за хімічною структурою). Метаболіти ФЕ надходять під внутрішньопечінковий коло кровообігу і виділяються з жовчю, піддаються декон'ю-гаціі кишковою флорою, реабсорбуються, знову зв'язуються в печінці і виділяються з сечею. В результаті лігнано і ізофлавони можуть бути визначені в різних біологічних рідинах організму - в сечі, плазмі, фекаліях, насінної рідини, жовчі, слині та грудному молоці.

  Метаболічні перетворення дієтичних ФЕ в значній мірі залежать від складу кишкової флори, застосування антибіотиків, захворювань ШКТ, а також пов'язані з особливостями «конкурентного» харчового режиму, багатого волокнами, овочами, фруктами, і тривалістю його використання. Судячи з приводиться в літературі даними, рівень вмісту ФЕ в різних дієтичних режимах і, відповідно, біологічний їх ефект істотно відрізняються в різних популяціях і залежать від сезонних, генетичних та інших властивостей поглинаються рослин, способів приготування їжі, а також від прихильності населення тим чи іншим релігійним традиціям. Відомо, наприклад, що добове споживання ізофлавонів жителями Японії, Тайваню і Кореї коливається від 20 до 150 мг. Біологічні властивості ФЕ визначаються їх біодоступністю, яка, за даними дослідження антиоксидантної

  698

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  активності, зростає після пиття чаю, червоного вина, яблучного соку або прийому чорного родзинок. Біодоступність катехінів зеленого чаю у вигляді екстракту забезпечує максимальну концентрацію поліфенолу в порівнянні з червоним вином, соєвим молоком і соком грейпфрута [40]. Спосіб приготування їжі робить істотний вплив на вміст у ній флавоноїдів.

  Поступове накопичення відомостей, отриманих в результаті молекулярно-біологічних досліджень, експериментів на тваринах і, обмежено, в рамках клінічних спостережень, дає підставу вважати, що ФЕ володіють потенційними можливостями покращувати стан серцево-судинної системи, знижувати захворюваність раком, остеопорозом і полегшувати менопаузальні симптоми. Ці спостереження узгоджуються з даними епідеміологічних досліджень, які підтверджують про більш низькій частоті згаданих захворювань в популяціях, які користуються переважно рослинною дієтою, особливо при традиційно високому вмісті соєвих продуктів.

  Дослідження, проведені у жінок старших вікових груп, свідчать про виражений гормональному впливі, особливо при тривалому використанні дієтичних режимів, що містять ФЕ.

  Наведені дані пояснюють все зростаючий інтерес до даного класу сполук стосовно до проблем, пов'язаних з постменопаузальним періодом у житті жінки і з прагненням обмежити певними рамками використання традиційної гормональної терапії. Разом з тим необхідно уникати спрощеного підходу до даної проблеми і намагатися схематично екстраполювати дієтичні режими і спосіб життя осіб, які проживають в різних кліматично-географічних зонах і дотримуються різних традицій, на інші регіони світу. Ця теза не виключає, однак, залучення уваги лікарів при консультуванні ними наближаються і / або проходять через мено-і постменопаузі жінок на особливості способу життя, які можуть сприяти більш сприятливому переступанні їх через щаблі вікової сходів. Основні аспекти цього «сходження» стосуються вегетоневротіческіх порушень, стану серцево-судинної системи, остеопорозу та гормонозалежних захворювань.

  З великого числа спостережень, що стосуються дієтичних режимів, суперечливі результати яких опубліковані в по-

  699

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  останню роки, пильної уваги, з нашої точки зору, заслуговують кілька наступних напрямків.

  По-перше, це показник загальної смертності населення залежно від особливостей харчового режиму. Так, порівняльне вивчення показника загальної смертності населення було проведено в Японії за 7-річний період часу з 1992 по 1999 р. (13 355 чоловіків і 15 724 жінок) залежно від рівня споживання риби (-3 поліненасичені жирні кислоти) і містять сою продуктів . За вказаний період часу померло 2062 чоловіків і 899 жінок. Порівняльний аналіз показав, що для жінок (але не чоловіків) споживання риби справляло істотний позитивний вплив на зниження смертності, а споживання соєвих продуктів - помірне, але позитивний вплив на зниження показника загальної смертності [37].

  По-друге, при вивченні ефективності харчових добавок стосовно частоті та інтенсивності вазомоторних симптомів у жінок постменопаузального віку більшістю дослідників відзначено зниження частоти припливів спека приблизно на 30-50% при щоденному споживанні ізофлавонів сої в кількості 30 мг, особливо при рівномірному розподілі прийому цієї дози протягом доби. Оскільки до цих даних слід також віднести і ефект плацебо, можна вважати, що на частку ефекту діючого початку подібної харчової добавки доводиться лише 10-20% [34].

  Суперечливі результати про ефективність застосування містять соєві ізофлавони лікарських препаратів обумовлені певною мірою відсутністю точної інформації і переконливих даних про рекомендовані дозових режимах. У цьому напрямку заслуговують уваги результати вивчення фарма-кодінаміческого ефекту прийоми протягом 4 міс. препарату, що містить ізофлавони сої, в дозі 100 мг / добу, проведеного групою авторів із Сан-Пауло (Бразилія). У цьому подвійному сліпому пла-цебоконтроліруемом рандомізованому дослідженні брало участь 80 жінок, показник тяжкості клінічних проявів КС у яких, за даними індексу Куппермана, склав на вихідному етапі дослідження 40,3 ± 1,2, а до кінця дослідження знизився до 24,9 ± 1 , 7. Критеріями включення в це дослідження були: тривалість постменопаузи> 12 міс, відсутність прийоми протягом цього часу гормональних і гиполипидемических пре-

  700

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  паратов, лікарських препаратів з сої і рослинних харчових добавок, а також наявність інтактною матки, відповідний рівень вмісту ФСГ і 17Р-естрадіолу (<20 пг / мл) в сироватці периферичної крові та наявність припливів спека. Кожна капсула препарату містила 83,3 мг, у тому числі 60% білка сої та 40% ізо-флавона (вміст у кожній капсулі генистеина, діадзеіна і гліцітеіна дорівнювало 23,3; 6,2 і 3,8 мг відповідно). Пацієнтки групи плацебо отримували капсули, також містять 83,3 мг, у складі яких було 50,3 мг білка сої (60%) без ізофлавонів і 33,3 мг глюкози. Вибір дози генистеина і діадзеіна грунтувався на даних фармакокінетичних досліджень, що показали пік максимальної їх концентрації в периферичної крові через 6-8 години після прийому. Сприятливий ефект дослідженої дози препарату виразно демонструють дані табл. 5.4.

  Таблиця 5.4 Вплив ізофлавонів (і=40) і плацебо (і=40) на показники індексу Куппермана (М ± SE) до (1) і після (2) лікування (по [28])

 * Ступінь достовірності отриманих результатів (р <0,01).

  Як видно з наведених у табл. 5.4. даних, добова доза ізофлавонів 100 мг достатньо ефективна для зменшення тяжкості клінічних проявів КС майже в 2 рази. На думку дослі-

  701

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  дователей, відзначений ефект ізофлавонів може бути обумовлений впливом їх на ЕР, а також завдяки антиоксидантному ефекту. Разом з тим дослідження рівня гормонального гомеостазу у тих же пацієнток свідчить про слабкий естрогенних впливів і, отже, про відсутність небажаного впливу изофлавона на ступінь проліферації ендометрія (табл. 5.5).

  Таблиця 5.5

  Вплив ізофлавонів (і=40) і плацебо (л=40) на показники гормонального стану пацієнток (М ± SE) до (1) і після (2)

  лікування (по [28])

 Вплив на стан серцево-судинної системи в цьому дослідженні характеризувалося зниженням рівня загального холестерину, підвищенням рівня ЛПВЩ, зниженням ЛПНЩ і деякою тенденцією до зростання рівня тригліцеридів. Будь-яких змін з боку маси тіла, рівня АТ в процесі лікування відзначено не було. Таким чином, наведені результати свідчать про те, що використаний дозовий режим може служити безпечним і ефективним альтернативним методом для лікування клімактеричних вегетоневротіческіх порушень у жінок в періоді постменопаузи.

  Особливо пильний інтерес дослідників до теперішнього часу викликає вплив ізофлавонів сої на серцево-судинну систему і, зокрема, на показники ліпідного профілю [19]. У зв'язку з цим заслуговують на увагу два метааналізу досліджень, опублікованих протягом 2 останніх десятиліть.

  Так, при узагальненні в 1999 р. результатів 38 контрольованих досліджень, виконаних у 1980-1990-і рр.., Згідно з даними метааналізу, середнє споживання ізофлавонідов сої в кількості 47 г / сут забезпечує зниження рівня сироваткового холестерину на 9,3%, ЛПНЩ на 12,9% і підвищення рівня ЛПВЩ на

  702

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  2,4% (р <0,001-0,05). На думку авторів даного порівняльного дослідження, для вираженого зниження рівня сироваткового холестерину досить щоденне споживання 30 г соєвого білка. У більш пізньому дослідженні [44] метааналізу були піддані результати 23 з 46 рандомізованих робіт, опублікованих за період 1995-2002 рр.. і відповідають необхідним для аналізу критеріям. У метааналіз були включені спостереження, проведені протягом> 12 тижнів. за когортою з 1381 чоловіків і жінок. Достовірне зниження середнього вмісту загального холестерину в сироватці крові склало 3,77%, ЛПНЩ - 5,25%, підвищення ЛПВЩ - 3,03%. Більш значний ефект відзначений при добовому споживанні ізофлавонів соєвого білка в кількості> 80 мг протягом 8 тижнів.

  Вплив ФЕ на МЩКТ має важливе значення у зв'язку з необхідністю встановлення потенційної доцільності тривалого їх призначення, особливо особам, які мають протипоказання для традиційної ЗГТ. Результати проведених в цьому напрямку досліджень, на відміну від короткочасного вивчення ефективності ФЕ при КС, засновані на більш тривалих спостереженнях.

  Так, вивчення впливу ізофлавонів сої на втрату МЩКТ у 203 китаянок - мешканок Гонконгу - 48-62 років з тривалістю природної постменопаузи в межах 10 років було здійснено в рамках рандомізованого плацебоконтроліру-емого подвійного сліпого дослідження протягом 12 міс. Використані режими були представлені ідентичними групами (і=48), які одержували плацебо, помірні дози ізофлавонів (0,5 г екстракту сої + близько 40 мг ізофлавонів) і високі дози (1,0 г екстракту сої + близько 80 мг ізофлавонів). Всі обстежені отримували, крім того, щодня 500 мг кальцію і 125 ME вітаміну D3. При дослідженні МЩКТ в цілому організмі, хребті і тазостегновому суглобі через рік після початку лікування у осіб, які отримували високі дози досліджуваних препаратів, було відзначено помірне, але статистично достовірне позитивний вплив на МЩКТ в області стегна і тазостегнового суглоба в порівнянні з двома іншими когортами (р <0,05). При подальшому стратификационном аналізі з'ясувалося, що подібний позитивний ефект ізофлавонів сої мав місце лише в осіб з початково більш

  703

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  низьким вмістом мінералів у згаданих відділах скелета, але не в кісткової тканини хребта (<медіани) [23].

  У більш ранньому дослідженні вивчення впливу ізофлавонів сої було проведено на другий популяції жінок - мешканок штату Айова, які отримували ізольований білок сої з изофлавона-ми (80,4 мг / добу) протягом 24 тижнів. [18]. У нього були включені жінки перименопаузального віку, що страждали приливами жару (> 10 на день), з нерегулярними менструаціями, без хронічних захворювань, які не отримували медикаментозного лікування протягом 12 міс. до спостереження. У цьому дослідженні було вивчено вплив ізофлавонів на склад і мінеральну щільність поперекового відділу хребта також відповідно застосування після рандомізації 3 дозових режимів: у групі плацебо (і=21), у жінок, які отримували нізкодозірованний препарат (п=24), і в групі осіб, отримали наведені вище дози. Дослідження показало, що прийом ізофлавонів при естрогенами дефіциті у жінок перименопаузального віку попереджає зниження МЩКТ в поперековому відділі хребта, яке могло б становити 2-3% кісткової тканини в рік. Автори відзначили можливість використання даного методу впливу в якості альтернативи для осіб, що віддають перевагу не користуватися ЗГТ або мають протипоказання до її застосування.

  Як і при обговоренні будь-якого виду лікувального впливу, традиційно виникає питання про вплив ФЕ на молочні залози як для встановлення ризику розвитку раку, так і для уточнення можливості використання їх в якості альтернативи традиційної ЗГТ для лікування вегетоневротіческіх порушень у жінок, які перенесли раніше захворювання раком молочної залози . В одному з подібних досліджень було здійснено спробу визначення ступеня естрогенних впливів ФЕ на тлі багатої соєвими продуктами 14-денної дієти (45 мг ізофлавонів) на результати дослідження аспірату і біоптатів тканини з сосків молочних залоз у 84 жінок постменопаузального віку, які підлягають обстеженню в Мамологічного клініці. У цьому дослідженні не було встановлено негативного впливу короткочасного використання соєвої добавки (протягом 14 днів) на ступінь проліферації епітеліальних клітин молочних залоз, вміст у них ЕР і ПР, апоптоз, мітози і експресію Ьс12, що свідчило про слабкий естрогенних впливів ФЕ на епітелій молочної залози і

  704

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  було підтверджено при визначенні маркерів естрогенних впливів у вмісті аспірату з сосків (аполіпопротеїну D і pS2).

  Значні складнощі викликає оцінка доцільності призначення містять ФЕ сої препаратів жінкам, які перенесли рак молочної залози. Оцінка ефективності подібного впливу, судячи з приводиться в літературі даними, утруднена насамперед через значну строкатості стану пацієнток, які потребують подібному лікуванні, так як багато хто з їх числа страждають важкими вазомоторними порушеннями протягом тривалого періоду часу, більшість продовжують приймати тамоксифен, а деякі не вступили ще в хронологічний постменопаузальний вік. Разом з тим, однак, поза прямій залежності від цих деталей, відмічені окремими авторами результати не виявили сприятливих ефектів альтернативної терапії, відмінних від таких при прийомі плацебо. У цьому відношенні показова оцінка результатів лікування самими пацієнтками. По закінченні низки пілотних досліджень тільки близько Уз пацієнток, які отримували основний препарат, висловили бажання продовжити лікування, так само як і кожна третя з числа отримали плацебо, тоді як інші вважають продовження подібного лікувального впливу недоцільним.

  Незважаючи на неоднозначність і (навіть) суперечливість розглянутих вище результатів застосування ФЕ в цілях поліпшення якості життя жінок пери-та постменопаузального віку та реалізації захисного ефекту по відношенню до розвитку основних захворювань цього періоду, дана проблема заслуговує подальшого вивчення і розвитку. Як вже вказувалося, ФЕ у зв'язку з відмінностями в хімічній їх структурі представляють собою гетерогенну групу біологічно активних сполук, що містяться в різних кількостях в окремих харчових компонентах і препаратах, що робить скрутній узагальнену оцінку біологічного їх ефекту.

  До числа найважливіших біологічних ефектів ФЕ слід віднести виражену антиоксидантну активність, завдяки якій здійснюється захист тканин організму від вільних радикалів і пероксидації ліпідів. Яскравою ілюстрацією різноманітних властивостей ФЕ служать результати цілеспрямованого дослідження, проведеного групою авторів з Фінляндії [32] з окремими представниками класу флавоноїдів (кверцетин, кемпферол, міріцеті-

  705

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  ном, гесперітіном, нарінгеніноном). В рамках цього дослідження вивчався біологічний ефект цих сполук по відношенню до ряду хронічних захворювань (крім раку і серцево-судинної патології), етіологічно пов'язаних з оксидативним стресом. Протягом року, що передував основного дослідження, був детально вивчений дієтичний режим (за споживанням флавоноїдів) в когорті з 10054 чоловіків і жінок, а випадки захворювань ідентифікувалися з національних регістрів здоров'я населення. У результаті було виявлено зв'язок між споживанням з їжею окремих з перерахованих вище компонентів і показником загальної смертності, в тому числі від ІХС, розвитком цереброваскулярних порушень, раку легенів і передміхурової залози, бронхіальної астми та діабету 2-го типу. Це дослідження дозволило переконливо продемонструвати можливість зниження ризику розвитку ряду хронічних захворювань при досить високому споживанні флавоноїдів. При зіставленні зазначених ефектів з рівнем споживання флавоноїдів, що містяться в овочах і фруктах, виявилося, що зазначений захисний ефект по відношенню до ризику розвитку розглянутих хронічних захворювань серед населення Фінляндії пов'язаний з високим рівнем споживання містяться в червоних яблуках флавоноїдів (кверцетину), що не виключає, однак, впливу та інших інгредієнтів. Результати цього дослідження ще раз продемонстрували необхідність диференційованого підходу до вивчення біологічних ефектів ФЕ в різних популяціях відповідно умовам зовнішнього середовища і національним традиціям.

  Інші методи. У рамках постменопаузальной фармакотерапії, крім розглянутих вище медикаментозних препаратів, досить широко використовується широкий спектр лікарських сполук, що не роблять прямого або опосередкованого гормонального впливу на тканини-мішені, але застосовуються в клінічній практиці як методу вибору, особливо для лікування жінок, які страждають постменопаузальному системними порушеннями на тлі хронічних екстрагенітальних захворювань. Подібна перспектива особливо значима при виборі методу лікарської терапії у хворих на остеопороз, що вимагає, як відомо, тривалого лікувального впливу.

  При лікуванні хворих на остеопороз досить широко використовують (у тому числі в якості альтернативи прийому естрогенів) такі

  706

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  препарати, як кальцитрин (кальцитонін) - пептид, що складається з 32 амінокислотних залишків, діючий початок якого (тиро-кальцитонін) секретується щитовидною залозою у відповідь на підвищення концентрації в сироватці крові. Фізіологічна роль кальцитоніну визначається його участю в регуляції обміну кальцію і фосфору в організмі спільно з паратиреоїдного гормоном і активованою формою вітаміну D3. Терапевтичний ефект даних сполук пов'язаний в основному з їх здатністю перешкоджати розробці і стимулювати процеси відкладення кальцію і фосфатів в кістковій тканині. Кальцитонін здатний взаємодіяти з рецепторами остеокластів і пригнічувати їх активність. Під його впливом знижується (аж до нормалізації) виділення з сечею оксипроліну і активність в крові лужної фосфатази, що свідчить про уповільнення резорбції і перебудові кісткової тканини, поліпшується суб'єктивний стан хворих, слабшає або зникає біль.

  Кальцитонін призначається у випадках веріфіцированного остео-пороза при наявності протипоказань до призначення статевих гормонів або при негативному до них відношенні пацієнтки. Основний біологічний ефект кальцитоніну полягає в тому, що він:

  - гальмує резорбцію кісткової тканини за рахунок пригнічення активності та зменшення кількості остеокластів;

  - має виражений аналгезуючий ефект при болю в кістках допомогою взаємодії з р-ендорфінами;

  - сприяє репаративної формуванню кісток при переломах, блокуючи розпад колагену;

  - збільшує надходження кальцію і фосфору в кістку. Рекомендована доза 3-5 ОД / добу, тобто по 0,5 мг (20 крапель) 3 рази

  в день щодня протягом місяця з перервою кожний 7-й день або через день протягом 2-3 міс. При вираженому ефекті лікування в подальшому переходять на підтримуючу терапію по 20-60 кап. / Добу (0,5-1,5 мг) 1-3 рази на тиждень.

  Препарат миакальцик, що містить синтетичний кальцитонін лосося, призначається у вигляді розчину для ін'єкцій 100 МО / мл в ампулах по 1 мл або у вигляді назального спрея 200 ME (1 доза). Розчин препарату в дозі 50-100 МО / добу вводиться підшкірно або внутрішньом'язово щодня або через день, назальний спрей - 200 МО / добу щодня.

  707

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  При використанні препарату можливі побічні явища. Так, у зв'язку з тривалим його застосуванням виникає ризик розвитку вторинного гіперпаратиреозу, що вдається запобігти шляхом призначення препаратів кальцію. Після 2-річного курсу лікування у більшості пацієнток утворюються антитіла до кальцитоніну, бо 16 з 32 амінокислот препарату тваринного походження мають відмінні від аналогічних речовин людського походження антигенні властивості. При тривалому ін'єкційному застосуванні у частини пацієнток можуть виникати інфільтрати в місці введення, в 10-20% спостережень відзначається поява нудоти, блювоти, припливів жару або головного болю. Зазначених побічних дій вдається уникнути при прийомі препарату безпосередньо перед сном. Лікування кальцитонином одночасно з препаратами кальцію сприяє уповільненню темпу резорбції кісткової тканини. Згідно з наведеними у літературі даними, досягнутий ефект зберігається протягом 1,5 років.

  Біфосфонати (ксідіфон) - активні аналоги пірофосфату, який блокує процеси резорбції кістки і призначається в дозі 5-7 мг / кг маси тіла протягом 14 днів, 1 курс лікування - 3 міс. За даними біохімічних та денситометрических досліджень визначається зупинка резорбції кістки.

  Як вже вказувалося, для підтримки мінерального гомеоста-за в кістковій тканині певну роль відіграють вітаміни групи D та їх метаболіти. Біологічна дія вітамінів цієї групи полягає в:

  - стимуляції всмоктування фосфору і кальцію в кишечнику;

  - одночасному впливі на процеси резорбції і формування кісткової тканини за допомогою блокади секреції паратгормону;

  - збільшенні концентрації кальцію і фосфору в матриксі і стимулюванні його дозрівання;

  - впливі на фактори росту, що сприяє підвищенню міцності кістки.

  На цій підставі в лікуванні хворих з остеопорозом використовують препарати вітаміну D2 (ергокальциферол (кальциферол)) і D3 (холекальциферол). Дані літератури щодо досягається за її застосуванні клінічного ефекту досить суперечливі. Застосування цих вітамінів у вигляді монотерапії не запобігає постменопаузальной втрати кісткової тканини, разом з тим вони знаходять застосування в процесі відновного лікування

  708

  5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії

  після кісткових переломів, а також у комбінації з мінеральними та іншими вітамінними інгредієнтами.

  Однією з ілюстрацій ефективності застосування подібних багатокомпонентних препаратів з метою профілактики і лікування остеопорозу можуть служити результати поєднаного застосування вітамінно-мінеральних препаратів Менопейс і Остеокеа, що містять кальцій карбонат, магній, цинк і вітамін D3. Дане лікувальний вплив проведено протягом 12-24міс. 125 жінкам перименопаузального віку (49,2 + 4,3 років), які страждають екстрагенітальнізахворюваннями і метаболічними порушеннями при тривалості клімактеричних розладів від 6 міс. до 2 років. Під впливом проведеного лікування прояви зазначеного до його початку помірно вираженого больового синдрому істотно знизилися, болі зникли у 94,4% пацієнток. Поряд з цим зросла вміст іонізованого кальцію з 1,03 до 1,12 ммоль / л, загального кальцію з 2,08 до 2,14 ммоль / л. Динаміка змін МЩКТ, розрахована за 3-бальною системою через 24 міс. після початку лікування була представлена ??наступним чином. Чисельність групи пацієнток з нормальними показниками МЩКТ (нижче -1, відповідно до Т-критеріями) зросла з 6,4 до 90,4%, з ознаками остеопенії (від -1 до -2,5) знизилася з 74,4 до 6 , 4% і остеопорозу (нижче -2,5) - з 19,2 до 5,6% [17].

  Наведені результати є додатковим підтвердженням необхідності пильної уваги до груп ризику пост-менопаузального остеопорозу та здійснення у них різноманітних профілактичних заходів. У зв'язку з важливим медико-соціальним значенням проблеми постменопаузального остеопорозу та значних матеріальних витрат на лікування та реабілітацію хворих з остеопорозом і кістковими переломами в сучасному суспільстві особливої ??уваги заслуговує проведення скринінгових обстежень для виділення груп ризику.

  Проведення 1-го скринінгу в 50 років дозволяє виділити три ступені ризику, обгрунтувати необхідність гормонального впливу і уточнити час повторного скринінгу.

  Скринінг у віці 70 років дає можливість прогнозувати більш точно ступінь ризику до 80-річного віку жінки.

  При урогенітальних порушеннях на додаток до гормональних впливів серед препаратів, рекомендованих для лікування імперативних розладів сечовипускання, з успіхом використовується спазмекс, що випускається в дозі 5 і 15 мг. Це препарат останнього

  709

  Глава 5. Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці

  покоління для лікування гіперактивного сечового міхура, по биомеханизму дії має антихолінергічні властивості, не викликає побічних ефектів з боку ЦНС і значно покращує якість життя хворих.

  Викладені у цій главі дані істотно розширюють уявлення про вікової патології жіночого організму, що виявляється в різноманітних метаболічних порушеннях внаслідок дефіциту естрогенів в постменопаузі. Можна погодитися з думкою, висловленою в 1987 р. на симпозіумі «Клімактерій і остеопороз», про те, що в сучасних умовах основними патологічними станами, супутніми постменопаузі, є «НЕ приливи жару, а загрозливі кожної четвертої жінці до 65 років стану фізичної і психічної інвалідності »[26]. Природно, що у зв'язку з цим виразно зростає роль гінеколога у попередженні вікової патології жіночого організму. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Стратегія сучасної постменопаузальному терапії "
  1.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  2.  Лейоміома матки
      Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  3.  Генітальний ендометріоз
      Визначення поняття. Поняття ендометріоз включає наявність ендометріоподобние розростань, що розвиваються поза межами звичайної локалізації ендометрію - на вагінальної частини шийки матки, в товщі м'язового шару матки і на її поверхні, на яєчниках, тазовій очеревині, крижово-маткових зв'язках і т.п. У зв'язку з тим що анатомічно і морфологічно ці гетеротипії не завжди ідентичні слизової
  4.  Клімактеричний синдром
      Визначення поняття. Клімактеричний синдром - це своєрідний клінічний симптомокомплекс, що розвивається у частини жінок в період згасання функції репродуктивної системи на тлі загальної вікової інволюції організму. Його наявність ускладнює фізіологічний перебіг клімактеричного періоду і характеризується вазомоторними, ендокринно-обмінними і нервово-психічними порушеннями. Найбільш типові
  5.  ЛІКУВАННЯ
      гострих пневмоній має бути по можливості раннім, раціональним, індивідуальним і комплексним. Компоненти лікувального комплексу повинні бути наступними: боротьба з інфекцією і інтоксикацією, активізація захисних сил організму, нормалізація порушених функцій органів і систем, посилення регенеративних процесів. Хворі з гострою пневмонією підлягають лікуванню в умовах стаціонару. Постільний режим
  6.  Хронічна серцева недостатність
      Спроби дати повноцінне визначення даному стану робилися протягом декількох десятиліть. У міру розвитку медичної науки змінювалися уявлення про сутність серцевої недостатності, про причини призводять до її розвитку, патогенетичних механізмах, процеси, які відбуваються в самій серцевому м'язі і різних органах і тканинах організму в умовах неадекватного кровопостачання
  7.  Цироз печінки
      Вперше термін цирози печінки був запропонований Т. Н. Laenec (1819), який застосував його в своїй класичній монографії, що містить опис патологічної картини і деяких клінічних особливостей хвороби. Відповідно до визначення ВООЗ (1978), під цирозом печінки слід розуміти дифузний процес, що характеризується фіброзом і перебудовою нормальної архітектоніки печінки, що приводить до
  8.  Література
      Алергічні захворювання / За ред. В.І. Пицкого.-М.: «Тріада-Х», 1999.-470 с. 2. Алергологія - 2006: Клінічні рекомендації / Ред. P.M. Хаитов, Н.І. Ільіна.-М.: «ГЕОТАР-Медіа», 2006.-227 с. 3. Ардашев В.Н. Лікування порушень серцевого ритму / В.Н.Ардашев, А.В. Ардашев, В.І.Стеклов / / М.: Медпрактика, 2005.-224 с. 4. Верткин А.Л. Рекомендації з ведення порушень ритму на етапі
  9.  Оральні контрацептиви - сучасний підхід
      Переваги трифазної контрацепції та монофазних препаратів, що містять прогестагени третього покоління: a. низький вміст гормонів забезпечує зменшення інгібуючого впливу на гіпоталамо-гіпофізарну систему при збереженні високої контрацептивної ефективності. b. в багатофазних препаратах що коливаються співвідношення естрогену і прогестагену імітують циклічні зміни рівня
  10.  ОРГАНІЗАЦІЯ РОБОТИ ЖІНОЧОЇ КОНСУЛЬТАЦІЇ Диспансерне спостереження ВАГІТНИХ
      Жіноча консультація (ЖК) є підрозділом поліклініки, МСЧ або пологового будинку, надають амбулаторну лікувально-профілактичну, акушерсько-гінекологічну допомогу населенню. Основними завданнями жіночої консультації є: надання кваліфікованої акушерсько-гінекологічної допомоги населенню прикріпленої території; проведення лікувально-профілактичних заходів,
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...