Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація , перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаВнутрішні хвороби
« Попередня Наступна »
Т.Р. Харрісон. Внутрішні хвороби Частина 1, 1992 - перейти до змісту підручника

Специфічні протибактерійні препарати

Пеніциліни



На підставі противобактериальной активності пеніциліни можуть бути легко поділені на декілька класів. Склади окремих груп можуть частково збігатися, але всередині групи відмінності обумовлені скоріше фармакологічними, ніж клінічними властивостями.

Природничі пеніциліни. До представників цього класу пеніцилінів відносяться пеніцилін G і пеніцилін V. Пеніцилін G призначають для прийому всередину, внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення. У поєднанні з новокаїном в молярному співвідношенні 1:1 він відрізняється в 2 рази меншим періодом напівзруйновані, а з бензатину утворює форму пролонгованої дії. Пеніцилін V застосовується тільки для прийому всередину. Ці пеніциліни згубно діють на пневмококи, р-гемолітичні, зеленящего, мікроаерофільні та анаеробні стрептококи. Більшість штамів золотистого стафілокока і пневмокока продукують р-лактамази, що руйнують обидва пеніциліну. Нейсерії, як і багато штами гонококів, чутливі до пеніциліну G. Проте в деяких частинах світу продукують пеніциліназу гонококи викликають великі терапевтичні труднощі. Пеніцилін G проявляє високу активність щодо клостридій, а також пригнічує багато мікроорганізми з роду бактероїдів і фузобактерій, що мешкають в ротовій порожнині. Пеніцилін V недостатньо активний при зараженні гемоглобінофільной паличкою або бактеріями з роду Branhamella, що викликають синусити, отити та інші хвороби верхніх дихальних шляхів. Нерідко пеніцилін ефективний при бешиховому запаленні, інфекціях, викликаних лістеріями, стрептобацілла-ми, пастереллезе, спіреллезе, фузоспірохетозом, сифілісі, актиномикозе, а також хвороби Ліма.

Пеніцилін G не стабільний у кислому середовищі шлунка, тому його не слід призначати для прийому всередину, тоді як пеніцилін V при цьому шляху введення абсорбується приблизно на 60%, а їжа незначно впливає на абсорбцію, кілька знижуючи її. Пеніцилін V ефективний при стрептококових інфекціях і неважких формах пневмококової пневмонії. Однак його не слід призначати при сифілісі, гонореї або інфекціях, викликаних гемоглобінофільной паличкою. Новокаїнову сіль пеніциліну G використовують двічі на день при пневмококової пневмонії, але пеніциліни, призначені для прийому всередину, по всій ймовірності, також корисні. Незважаючи на те що новокаиновую сіль пеніциліну G продовжують застосовувати при гонореї, замість нього можна використовувати ампіцилін або амоксицилін у поєднанні з тетрациклінами, так як при уретриті лікування зазвичай спрямоване на знищення як гонококів, так і хламідій (див. гл. 90). Пеніцилін G залишається препаратом вибору при ендокардітах, викликаних стрептококом, а також при пневмококових і менінгококовий менінгіт. Оскільки період напівзруйнованому пеніциліну G короткий через швидкої канальцевоїсекреції, його слід вводити з інтервалом 4 або 6 ч. До тих пір, поки кліренс креатиніну не стане нижче 30 мл / хв, досить лише невеликого регулювання доз препарату. Навіть при нирковій недостатності з безпекою можна застосовувати 4-6 млн ОД пеніциліну. Бензатінпеніціллін (бициллин), період напівзруйнованому якого становить 1 нед, може застосовуватися при стрептококової фарингіті, первинному і ранньому сифілісі і для профілактики рецидивів ревматичної лихоманки (одноразово на місяць).

Амінопеніцилінів. Це назва обумовлена ??присутністю аміногрупи в бічній?-Аціловой ланцюга пеніцилінового ядра. Існує цілий ряд подібних сполук. Мікробіологічно вони мало різняться. Ампіцилін був першим з цієї групи препаратів. У подальшому був синтезований амоксицилін та ін (бакампіціллін, ціклаціллін, епіцілліт!, Гетаціллін, півампіціллін). Амінопеніцилінів зберігають в дослідах in vitro активність пеніциліну G. Крім того, вони пригнічують ріст збудника грипу і більш активні, ніж пеніцилін G щодо ентерококів. Багато штамів кишкової палички і протея придушуються амінопеніцилінами. Ампіцилін гальмує зростання багатьох видів сальмонел і шигел у хворих, які проживають в США, але в країнах, що розвиваються більшість штамів цих мікроорганізмів стійкі до амінопеніцилінів. Вони пригнічують ріст більшості мікроорганізмів, що мешкають в ротовій порожнині, але не впливають на псевдомонас, клебсієли, ентсробактеріі і більшість видів бактероїдів. У деяких регіонах США 25% штамів Н. influenzae містять?-Лактамазу, що обумовлює їх стійкість до амінопеніцилінів.

Амоксицилін і бакампіціллін абсорбуються приблизно в 2 рази швидше, ніж ампіцилін. Бакампіціллін - це ефір ампіциліну, що перетворюється на слизовій оболонці кишечника і в сироватці в ампіцилін. Після парентерального введення він легко розподіляється по організму і при запаленні досягає терапевтичних концентрацій у спинномозковій, плевральній, суглобової і перитонеальній рідинах. Рівень ампіциліну в сечі зазвичай високий навіть при значно зниженій функції нирок. Незважаючи на те що його можна вводити внутрішньом'язово, при прийомі всередину в сироватці створюється концентрація, адекватна тій, яка досягається при внутрішньом'язовому введенні рівний дози. Ампіцилін широко застосовується при інфекціях сечових шляхів у амбулаторних хворих, при респіраторних інфекціях верхніх дихальних шляхів, отиті, синуситі, загостреннях бронхітів бактеріальної етіології та позалікарняних пневмоніях. Він ефективний при пневмококових і менінгококовий менінгіт і ентерококових ендокардітах (зазвичай у поєднанні з аміноглікозидами). У формі, призначеної для прийому всередину, амоксицилін повинен замінити ампіцилін, оскільки легше абсорбується. Єдиною клінічної ситуацією, при якій амоксицилін. ефективний менш ампіциліну, є бактеріальна дизентерія Григор'єва-Шига. Ймовірно, це пояснюється більш легкої абсорбцією препарату, в результаті чого менша кількість його активного початку зберігається в кишечнику. Амоксицилін і бакампіціллін можуть застосовуватися в більшості випадків тричі на день і проте створювати в крові, тканинах і сечі концентрації, достатні для лікувального ефекту.

Незважаючи на те що алергічні реакції гиперергического типу на амінопеніцилінів зустрічаються з тією ж частотою, що і на пеніциліни G і V, при прийомі ампіциліну всередину підвищується ризик розвитку шкірних висипань. Вони реєструються у 8-10% хворих. У 90% хворих на інфекційний мононуклеоз, які отримують ампіцилін, з 4-го дня після початку лікування з'являється макулопапульозний висип. Вона не являє собою істинної алергії до пеніцилінів і не означає, що хворому не можна більше їх призначати.

Пеніцілліназоустойчівие пеніциліни. При стафілококових інфекціях використовуються-пеніцілліназоустойчівие препарати пеніциліну. Вони гнітюче діють на золотистий і епідермальний стафілококи, піогенні бактерії і пневмококи. Жоден з них не виявляє активності відносно ентерококка або аеробних і анаеробних грамнегативних бактерій. Метицилін був першим антистафілококову р-лактамазостабільним пеніциліном.

Золотистий стафілокок, стійкий до всіх?-Лактамовое препаратам, стійкий і до метициліну. Основу його резистентності становить змінений протеїн, що зв'язує пеніцилін, тому ці штами золотистого стафілокока і аналогічні штами епідермального стафілокока нечутливі до пеніцилінів і цефалоспоринів .. Результати досліджень чутливості метициліностійкі стафілококів до цефалоспоринів in vitro недостовірні. Вони можуть свідчити про чутливість цих мікроорганізмів, в той час як насправді вони стійкі до препарату. Стійкі до метициліну стафілококи можуть придушуватися карбапенемових сполуками, зокрема имипенемом або іншими непемовимі антибіотиками. Однак препаратом вибору при інфекції, обумовленої стійкими до метициліну стафілококами, служить ванкоміцин.

Метициллин вводять тільки парентерально, так як він легко руйнується кислотою, а його період напівзруйнованому короткий, що обумовлює необхідність внутрішньовенного введення кожні 4 ч. В даний час метицилін застосовується рідко у зв'язку з тим, що він відносно часто викликає побічні реакції у вигляді інтерстиціального нефриту.

Нафциллин має більш вираженою, ніж метицилін, активністю щодо стафілококів і стрептококів. Він виводиться переважно печінкою і в меншій мірі нирками. Нафциллин не слід призначати для прийому всередину, так як його абсорбція зі шлунково-кишкового тракту непостійна і залежить від того, застосовується він натщесерце або під час, або після їжі. Звичайна доза залежить від тяжкості інфекції і становить 4-12 г / добу для дорослих і 100-200 мг / кг для дітей. Внутрішньовенне введення може викликати більш виражені, ніж при введенні інших протівостафілококковий пеніцилінів, флебіти, а великі дози - виражену лейкопенію.

У групу ізоксазолілових пеніцилінів входять оксацилін, який вводять только.парентерально через недостатню абсорбції після прийому всередину, і клоксациллін і діклоксаціллін, що приймаються всередину. Фахівці багатьох країн для прийому всередину призначають флуклоксациллин, в деяких країнах для парентерального введення рекомендується клоксациллін. Незважаючи на те що рівень діклоксаціллін в крові вищий, ніж клоксациліну, він пов'язує протеїни ненабагато (96% порівняно з 94%) більше, ніж клоксациллін. Активні концентрації цих антибіотиків практично абсолютно однакові. Загалом клоксациллін і діклоксаціллін застосовуються відповідно в дозах 0,5 і 0,25 г 4 рази на день.

Незважаючи на те що показанням до лікування протівостафілокковимі пенициллинами служать інфекції, викликані стафілококами, продукують пеніциліназу, їх часто призначають до ідентифікації мікроорганізму. Досягаються концентрації в крові стійких до пеніцилінази пеніцилінів достатні для пригнічення росту пневмококів і більшості гемолітичних стрептококів. Отже, немає необхідності застосовувати одночасно і пеніцілліназорезістентний пеніцилін і пеніцилін G. Однак інфекції, викликані ентерококами і Нейссер, не піддаються дії пеніцілліназорезістентних пеніцилінів, тому при підозрі на участь у запальному процесі цих мікроорганізмів слід призначити ампіцилін.

Карбоксіпеніцілліни. Карбеніцилін був першим пеніциліном, яке впливає на синьогнійну паличку і деякі індолпозитивні види протея. Тикарцилін також відноситься до карбоксіпеніціллінам, але він в 4 рази більш активний, ніж карбенициллин. Обидва з'єднання руйнуються?-Лактамазами грампозитивних і деяких грамнегативних мікроорганізмів, але значно менш чутливі до р-лактамаз таких мікроорганізмів, як синьо-гнійні бактерії, ентеробактерії, морганелли і протей. Карбеніцилін і тикарциллин проявляють меншу активність, ніж ампіцилін, щодо піогенними коків, пневмококів і ентерококів. Однак вони високоактивні при інфекціях, викликаних не продукують?-Лактамазу гемоглобінофільнимі паличками, менинго-і гонококами. Загалом протибактеріальний активність карбоксіпеніціллінов відносно кишкової палички, протея, сальмонел і шигел аналогічна активності ампіциліну. Водночас вони неактивні при інфікуванні клебсієлами, так як руйнуються їхні р-лактамази.

Тикарцилін і карбенициллин діють на вегетуючі в ротовій порожнині і в кишечнику бактероїди, хоча для придушення їх зростання потрібні більш високі концентрації препаратів, ніж для пригнічення росту ентеробактерії. На синьогнійну паличку обидва препарати (карбеніцилін і тикарцилін) виявляють синергізм з аміноглікозидами. Фармакокінетика цих антибіотиків у сутності ідентична. Через більш високої активності тикарциліну in vitro він витіснив карбенициллин. Ці препарати рідко вводять внутрішньом'язово, так як пік їх рівня в сироватці складає всього 20 мкг / мл після введення в дозі 1 г. Ця концентрація недостатня при інфекції, викликаної псевдомонас, проте в сечі створюється досить адекватна концентрація. Обидва препарати застосовують в дозах 200-300 мг / кг на добу в 4 або 6 прийомів. З організму вони виводяться через ниркові канальці, а при нирковій недостатності акумулюються в ньому. Оскільки в кожному препараті міститься 4,7 ммоль натрію, дози 12-30 г / сут можуть сприяти розвитку застійної серцевої недостатності. Може розвинутися і гіпокаліємія, так як неабсорбіруемие аніони надходять в дистальні канальці, в яких ініціюють ланцюг метаболічних реакцій водневих іонів, що супроводжується втратою іонів калію. Карбеніцилін та інші пеніциліни з'єднуються з рецепторами аденозиндифосфату на тромбоцитах, в результаті чого порушується їх агрегація. Подовжується час кровотечі, а при високих концентраціях антибіотиків у крові може статися кровотеча. Карбеніцилін або тикарциллин не можна застосовувати в розчинах в поєднанні з аміноглікозидами, оскільки вони з'єднуються з останніми, інактівіруя їх. У нормі в організмі цього не відбувається, за винятком хворих з нирковою недостатністю, при якій створюються дуже великі концентрації пеніцилінів, діючих на синьогнійної бактерії, в комплексі з аміноглікозидними антибіотиками. Тикарцилін ефективний при внутрішньолікарняної аспіраційної пневмонії, лихоманить станах у хворих з нейтропенією, інфекціях черевної порожнини та жіночих статевих шляхів.

У США користуються одним пеніциліном для прийому всередину, чинним на синьогнійну паличку. Це - інданілкарбеніціллін, що представляє собою карбоксіефір карбенициллина, що не володіє власною активністю, але кислотостійкої і порівняно легко абсорбується шлунково-кишковому тракті, де він гідролізується з утворенням вільного карбенициллина. Інданілкарбеніціллін не утворює адекватного для лікування хворих із системними інфекціями рівня в сироватці і тканинах і ефективний тільки при інфекції сечових шляхів або простатиті.

  При зниженні функції нирок концентрація антибіотика в сечі може бути нижче, ніж в нормі, і недостатньою при інфекції сечовивідних шляхів, викликаної псевдомонас.

  Уреідопеніцілліни. Азлоцилін, мезлоцилін, піперацилін і апалціллін (останній не використовується в США) в протилежність карбоксіпеніціллінам являють собою похідні, ампіциліну, в яких присутність бічного ланцюга, пов'язаної з аміногрупою на альфа-вуглеці, забезпечує підвищену здатність з'єднуватися з протеїнами, пов'язаними з пеніциліном, і більше швидке проникнення грамнегативних бактерій через капілярні пори. Уреідопеніцілліни руйнуються?-Лактамазами золотистого стафілокока, кишкової палички і бактероїдів. Азлоцилін в 8-16 разів активніший, ніж карбенициллин при інфекції, викликаної синьогнійної паличкою, і менш активний при зараженні індолпозитивні представниками протея. На стрептококи діє так само, як ампіцилін. Після прийому всередину він не абсорбується, і тому при інфікуванні синьогнійної паличкою для отримання достатньої концентрації в крові його слід вводити внутрішньовенно. Оскільки Урейдопеніцілліни характеризуються нелінійної фармакокінетикою, їх слід вводити у великих дозах і переважніше з інтервалом в 6 год, а не через 4 год, що практикується при лікуванні карбеніциліном. При нирковій недостатності азлоцилін НЕ акумулюється в крові в тій мірі, що карбенициллин і пікарціллін. Період його напівзруйнований збільшується максимально до 4 год навіть при нирковій недостатності, що дозволяє не проводити ретельну корекцію доз.

  Азлоцилін має здатність проникати в спинномозкову рідину при запаленні мозкових оболонок, але його рівень досягає лише 10% від рівня в сироватці. Препарат використовується в основному для лікування хворих з інфекцією, викликаної псевдомонас. Звичайна доза азлоциліну становить 12-18 r / добу.

  Мезлоциліном відрізняється від карбенициллина і тикарциліну більшою активністю при стрептококової, особливо ентерококковой, інфекції. Його активність щодо стрептококів відповідає активності ампіциліну. У концентрації 16 мкг / мл він майже в 60% випадків пригнічує ріст клебсієл, на які фактично не діють карбенициллин і тикарциллин. Він також більш активний щодо Р. fragilis і Н. influenzae. Мезлоциліном, так само як тикарциллин, активний при інфекції, викликаної синьогнійної паличкою. Його можна призначати з інтервалами в 6 год, а при порушенні функції нирок дозу зменшують незначно. У порівнянні з іншими пеніцилінами широкого спектра дії він найменше змінює час кровотечі, але клінічне, значення цього феномена ще неясно.

  Антибіотик ефективний при респіраторних, урологічних, гінекологічних та хірургічних інфекціях. Звичайні дози для дорослих становлять 12-18 г / сут.

  Піперацилін проявляє дуже високу активність відносно стрептококів, нейсерій, гемоглобінофільних бактерій, а також являє собою найбільш активний пеніцилін і, цілком ймовірно, служить препаратом вибору при інфекції, викликаної синьогнійної паличкою. Він також пригнічує багато штамів Р. cepacia, які починають грати все більшу роль у розвитку внутрішньолікарняних інфекцій. Подібно іншим ацілуреідопеніціллінам він руйнується?-Лактамазами. Піперацилін пригнічує ріст багатьох позалікарняних штамів клебсієл і бактероїдів, але не ентеробактерії, що містять плазміди?-Лактамази. З фармакокінетики в організмі людини пиперациллин аналогічний іншим уреїдопеніциліни. Його слід застосовувати в дозі 12 - 18 г / добу з інтервалом в 6 ч.



  Інші пеніциліни



  Амдіноціллін активний тільки при інфекціях, викликаних грамнегативними бактеріями, так як не взаємодіє з протеїнами, пов'язаними з пеніциліном, грампозитивних бактерій. Він виявляє слабку активність щодо гемоглобінофільних паличок і нейсерій, але високоактивний щодо кишкової палички, багатьох видів клебсієл, ентеро-і цітробактер. На різні види протея він діє по-різному, а на синьогнійної бактерії і бактероїди він взагалі не діє. Амдіноціллін проявляє синергізм з іншими пеніцилінами і широко використовується в цих цілях. Він не стійкий до кислот, тому його не можна призначати для прийому всередину. З цією метою використовують його похідне піволілефір, легко абсорбуючий і негайно гідроліз в сироватці з утворенням вільних компонентів.

  Темоціллін (в США не використовується) являє собою 6-альфа-метоксіпроізводние тикарциліну. Він не руйнується Плазміду-або хромосомоопосредованнимі?-Лактамазами, але його активність відносно грампозитивних видів бактерій і псевдомонас досить низька. Темоцнллін в легко досяжних концентраціях пригнічує більшість штамів кишкової палички, клебсієл ентеробактерій, протея, Serratia і цітробактер. Бактероїди стійкі до нього. Період напівзруйнованому антибіотика в організмі людини становить 4-6 ч. Його можна застосовувати двічі або тричі на день. При нирковій недостатності він акумулюється і лише частково видаляється при гемодіалізі. У Європі антибіотик широко застосовується для лікування хворих з інфекціями сечових шляхів і м'яких тканин, викликаними грамнегативними бактеріями.

  Побічні реакції на пеніциліни. До основних небажаним реакціям пеніциліну відносяться реакції гіперчутливості, прояви яких можуть варіювати від незначних шкірних висипань до негайної анафілаксії. Анафілактичні і негайні уртикарні реакції обумовлені IgE-антитілами. Хворі з вказівками на подібні реакції не повинні отримувати пеніциліни. Лікарська лихоманка типова для всіх пеніцнллінов. Викликані ними побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту проявляються діареєю або нападами ентероколіту, в деяких випадках обумовленого посиленим розмноженням клостридій. Нейтропенія, дисфункція тромбоцитів і гемолітична анемія розвиваються при лікуванні будь-яким з пеніцилінів. Деяке підвищення рівня сироваткової глутамікощавелевокіслой трансамінази найчастіше відбувається після лікування оксациллином, нафциллин або карбеніциліном. Неврологічні реакції у вигляді припадків реєструються у хворих зі зниженою функцією нирок, які отримують великі дози пеніциліну G. Нефротоксичність препаратів пеніциліну може варіювати від алергічних ангіїт до інтерстиціального нефриту, що найбільш типово для метициллина, однак це ускладнення може викликати будь-який препарат пеніциліну.



  Цефалоспорини



  Від пеніцилінів цефалоспорини відрізняються дігідротіазінового кільцем замість пятичленного тиазолидинового, що входить до складу чотиричленного?-Лактамовое кільця. В силу своєї структурної конфігурації цефалоспорини порівняно легко піддаються хімічним модифікаціям, що дозволяє отримувати з'єднання з різними мікробіологічними та фармакологічними властивостями. Для кращого розуміння протівобактеріадьной активності цефалоспоринів корисно підрозділити їх на так звані генерації. У різних групах вони можуть значно відрізнятися за мікробіологічної активності та фармакологічними властивостями; Подібно пеніцилінів, цефалоспорини пригнічують синтез клітинної стінки мікроорганізмів і надають бактерицидну дію. Перша генерація цефалоспоринів включає в себе з'єднання, які можна вводити тільки парентерально, а інші - тільки всередину. До вводиться парентерально відносяться цефалотин, Цефапірін, цефалоридин, цефазолін і цефрадін, до препаратів, що приймаються всередину, - цефалексин, цефрадін, цефадроксил і цефаклор.

  Цефалоспорини першого покоління. Ці антибіотики пригнічують ріст стрептококів груп А, В, С і D, а також більшість штамів зеленящего стрептокока. Вони проявляють активність щодо пневмококів, золотистого і епідермального стафілококів. З ентеробактерій цефалоспорини пригнічують ріст кишкової палички, Р. mirabilis, Klebsiella spp. Жоден з препаратів першої генерації не гальмує зростання Serratia, ентеробактерій, індолпозитивні протея, синьогнійної палички або В. fragilis. Незважаючи на те що деякі препарати цієї групи пригнічують ріст Н. influenzae, терапевтично ефективним щодо гемоглобінофільних бактерій можна вважати тільки цефаклор. Жоден з цих препаратів непридатний при інфекціях, викликаних Нейссер, хоча in vitro вони проявляють деяку ингибирующую активність.

  У деяких лікарнях у 20-30% хворих кишкова паличка і клебсієли стійкі до цефалоспоринів першої генерації. Проте один з них (цефазолін) продовжує широко використовуватися і залишається ефективним. Період його напівзруйнований становить приблизно 2 год, його можна вводити внутрішньом'язово або внутрішньовенно. Він акумулюється в організмі, якщо знижена функція нирок; в цьому випадку необхідно коригувати дози. У нормі цефазолін використовують в дозах 0,5-1 г кожні 6-8 ч. Доведено, що він ефективний при респіраторних, шкірних та урологічних інфекціях, а також ендокардиті, викликаному стрептококом у хворих з алергією до пеніциліну. Він також використовується при остеомиелитах стафілококової етіології. Цефазолін застосовують як профілактичний засіб при ортопедичних операціях, протезуванні серцевих клапанів і при операціях на верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Період напівзруйнованому цефалотина і Цефапірін дуже короткий: всього 4 год; в організмі вони перетворюються в менш активні дезацетілпроізводние. Їх слід вводити кожні 4 год, тому в даний час вони використовуються значно рідше.

  Як цефалексин, так і цефрадін легко адсорбується після прийому всередину: пік концентрації в крові після прийому 0,5 г становить 15-20 мкг / мл. Незважаючи на їх меншу в порівнянні з парентерально вводяться цефалоспоринами першої генерації активність відносно золотистого стафілокока, створювані ними концентрації в сироватці і тканинах достатні для лікування хворих зі стафілококових інфекціями при алергії до пеніциліну. Період напівзруйнованому того й іншого препарату становить приблизно 1 год, тому їх вводять 3-4 рази на день. Вони повністю виводяться з сечею, створюючи в ній високі концентрації, що пригнічують зростання основних патогенних мікроорганізмів у сечовивідних шляхах.

  Цефадроксил являє собою парагідроксіпроізводное цефалексину з більш тривалим періодом напівзруйновані, що дозволяє застосовувати його двічі в день. Іншими словами, його протибактеріальний активність ідентична активності цефалексину.

  Цефаклор застосовується насамперед при респіраторних інфекціях у дітей, викликаних Н. influenzae або іншими чутливими до антибіотиків мікроорганізмами. Він слабо стійкий до р-лактамазе, проте його концентрації в рідких середовищах вуха достатні для придушення продукують?-Лактамазу паличок інфлюенци. Його не слід призначати при тяжких формах інфекцій, викликаних мікроорганізмами, що продукують?-Лактамазу. Він неефективний при інфекціях сечових шляхів, обумовлених кишковою паличкою і клебсієлами, продукують?-Лактамазу.

  Цефелоспоріни другого покоління. Ці антибіотики, по всій ймовірності, не слід виділяти в особливий клас, так як складові його препарати значно розрізняються за протибактеріальної та фармакологічними властивостями. Всі вони застосовуються для парентерального введення (внутрішньом'язово або внутрішньовенно); внутрішньовенно їх вводять значно частіше. Цефамандол має високу активність відносно стрептококів і стафілококів, за винятком ентерококів. Він також більш активний, ніж цефалоспорини першого покоління, відносно кишкової палички і клебсієл і володіє підвищеною активністю щодо паличок інфлюенци. Він руйнується?-Лактамазами деяких грамнегативних бактерій і неактивний відносин бактероїдів і псевдомбноса. Незважаючи на те що в експериментах in vitro ріст деяких ентеробактерій і цітробактер пригнічується цефамандолом, в клініці його при міняти нераціонально через швидкого розвитку стійкості до нього цих мікроорганізмів. Період нолуразрушенія цефамандолу відносно короткий - приблизно 0,7 год, тому його доводиться вводити через 4-б год у дозі 1-2 г. Після його введення в спинномозковій рідині не створюється концентрації, достатній для лікування хворих з підозрою на менінгіт.

  Цефуроксим стійкий до дії?-Лактамази і пригнічує ріст більшості штамів стафілококів і стрептококів, Н. influenzae, які продукують пеніциліназу гонококів і?-Лактамазу ентеробактерій. Він неактивний відносно ентерококів, бактероїдів і синьогнійної палички. Період напівзруйнованому цефуроксиму становить приблизно 1/2 ч, що дозволяє вводити його з інтервалами 8 ч. Він проникає в спинномозкову рідину в концентраціях, достатніх для лікування хворого з менінгітом, викликаним Н. influenzae, пневмо-і менингококком. Однак при менінгітах, обумовлених кишковою паличкою або клебсієлами, ці концентрації недостатні. Цефуроксим застосовується при респіраторних інфекціях, інфекції жовчних і сечових шляхів, м'яких тканин, при остеомієліті. Його можна застосовувати і при менінгіті у дітей та осіб молодого віку.

  Цефоніцід за структурою відноситься до цефамандолу. Однак заміщення різних хімічних структур в положенні 3 дігідротіазінового кільця призвело до створення з'єднання з тривалим періодом напівзруйновані - приблизно 4-5 ч. По активності цефоніцід аналогічний цефамандолу і цефуроксиму, за винятком золотистого стафілокока, що клінічно може не мати особливого значення. Цефоніцід вводять одноразово на добу внутрішньом'язово або внутрішньовенно при респіраторних, шкірних або сечових інфекціях, викликаних чутливими до нього мікроорганізмами. Його не слід використовувати при менінгітах.

  Цефоранід за структурою і противобактериальной активності аналогічний цефамандолу, але дещо менш активний щодо Н. influenzae. Більш високі концентрації препарату в сироватці досягаються при внутрішньом'язовому введенні, так як він легко зв'язується з протеїнами. Його період напівзруйнованому становить приблизно 3,5 год, його вводять одноразово або двічі на добу при інфекціях, викликаних чутливими мікроорганізмами.

  Цефотіам проявляє активність відносно стрептококів, стафілококів і більшості ентеробактерій. Він нестійкий до дії?-Лактамази і високоактивний у зв'язку з вираженим спорідненістю до пеніцілліносвязанним протеїнам. Період його напівзруйнований складає всього приблизно 30 хв, що типово для багатьох цефалоспоринів першого покоління. Отже, його слід вводити хворому через кожні 4 ч.

  Цефокситин містить у своєму складі метоксігруппи, фіксовану до?-Лактамовое кільцю. Це забезпечує високу резистентність до?-Лактамазе, але знижує активність щодо грампозитивних мікроорганізмів, наприклад стафілококів. Цефокситин в концентрації 4-6 мкг / мл пригнічує ріст більшості стафілококів і пневмококів. Він не діє на ентерококи, пригнічує ріст кишкової палички і клебсієл, стійких до цефалоспоринів першого покоління і інших цефалоспоринів другого покоління. Антибіотик не діє на ентеро-і цітробактер, не пригнічує ріст псевдомонас. Цефокситин високоактивний щодо В. fragilis, пригнічуючи ріст більшості його виділених штамів в концентрації 16-32 мкг / мл, яка легко досягається в організмі людини. Його період напівзруйнованому становить приблизно 48 хв. Він поширюється по всьому організму, але не досягає адекватних концентрацій у спинномозковій рідині. При зниженій функції нирок акумулюється, а при нирковій недостатності слід коригувати його дозу. Цефокситин широко застосовується при змішаних аеробних і анаеробних внутрішньочеревних інфекціях та гінекологічних захворюваннях.
 У деяких лікувальних центрах цефокситин в поєднанні з доксицикліном відноситься до препаратів вибору при запальних захворюваннях тазових органів. З профілактичною метою його вводять парентерально при операціях на товстому кишечнику, особливо у хворих, які не можуть приймати препарати всередину. Цефокситин може застосовуватися при анаеробних захворюваннях плеври і легенів, при яких він виступає в якості альтернативи пеніциліну або кліндаміцину. Він ефективний також при гонореї, викликаної продукують пеніциліназу Нейссер.

  Цефалоспорини третього покоління. Ці антибіотики можна об'єднати в декілька класів. Перший з них включає аминотиазолилиминометоксицефалоспорины, до складу яких входять цефотаксим, цефтизоксим, цефменоксім і цефтріаксон. Вони проявляють високу активність щодо гемолітичних стрептококів і пневмококів, пригнічуючи їх ріст при концентрації менше 0,1 мкг / мл, і не діють на ентерококи. Вони високоактивні відносно Н. influenza, менинго-і гонококів, в тому числі продукують?-Лактамаеу. У зв'язку з високою спорідненістю з пеніцилінозв'язуючого протеїнами ці антибіотики пригнічують ріст більшості ентеробактерій в концентрації менше 4 мкг / мл, хоча деякі штами ентеро-і цітробактер стійкі до нього. Ці чотири з'єднання не володіють вираженою активністю відносно синьо-гнійної палички і Acinetobacter, вони значно менш активні, ніж цефокситин, стосовно В. fragilis.

  Період напівзруйнованому цефотаксима становить приблизно 1 ч. У організмі він перетворюється на дезацетілпроізводное, період напівзруйнованому якого становить 1 год 36 хв. Незважаючи на те що дезацетілпроізводное менш активно, ніж вихідний препарат (цефоксітім), він проявляє більшу порівняно з іншими цефалоспоринами другого покоління активність і взаємодіє як синергист з вихідним з'єднанням при деяких інфекціях. В. спинномозковій рідині концентрація цефотаксима становить 1-30 мкг / мл залежно від вираженості запального процесу і дози препарату. Доведено його ефективність при менінгіті, викликаному стрептококами групи В, кишковою паличкою, Н. influenzae, менингококком, пневмококком, клебсієлами, і деяких інфекціях, обумовлених ентеробактеріями і Serratia, хоча при останніх нерідкі випадки невдачі. Найчастіше використовувані антибіотики (пеніцилін, ампіцилін) слід вводити доти, поки у хворого не розвинеться алергія або поки збудник не придбає лікарську стійкість. Незважаючи на більш короткий період напівзруйнованому цефотаксима, його висока активність і присутність активного метаболіту обумовлюють можливість його застосування при більшості інфекцій з інтервалом 8 год, за винятком лихоманить хворих з нейтропенією.

  Період напівзруйнованому цефтізоксіма дещо більший (приблизно 1 год 36 хв). Він ефективний при менінгіті, викликаному грамнегативними бактеріями. При більшості інфекцій його можна застосовувати кожні 8-12 год з 6-годинними інтервалами. Цей режим не рекомендується для лікування хворих з менінгітом.

  Цефтриаксон відрізняється від згаданих з'єднань тим, що період його напівзруйнований у здорових становить 7 ч. У кількості 60% він виділяється нирками, а інша частина екскретується з жовчю. Незважаючи на те що 95% цефтриаксону зв'язується з сироватковими білками, він досягає в сироватці настільки високого рівня, що знаходиться у вільній формі препарат пригнічує ріст більшості грампозитивних і грамнегативних бактерій, за винятком ентерококів, синьогнійної палички і В. fragilis. Цефтриаксон проникає в спинномозкову рідину і виводиться з неї надзвичайно медленно.-Рівні, що значно перевищують мінімальні пригнічують концентрації для більшості збудників менінгіту, зберігаються протягом 24 год після одноразового введення антибіотика. Він застосовується при більшості інфекцій одноразово і двічі на день. Дворазове введення показано при менінгіті, хоча в деяких випадках буває ефективно лікування при одноразовому введенні в добу. Зазвичай одноразовим в добу внутрішньом'язовим введенням цефтріаксону завершують в амбулаторних умовах курс лікування, розпочатий у лікарні.

  Моксалактам являє собою оксацефалоспорін, в Біциклічні структурі якого сірка заміщена киснем. У порівнянні з такими препаратами, як цефотаксим і цефтизоксим, моксалактам проявляє нижчу протівострептококкового і протівостафілококковий активність. У той же час він має високу активність відносно Н. influenzae, включаючи пеніциліназопродукуючі штами, гонококів і більшості продукують р-лактамазу ентеробактерій. Моксалактам пригнічує ріст багатьох штамів синьогнійної палички, хоча для цього необхідні відносно більш високі концентрації, ніж при інфекціях, викликаних кишковою паличкою і клебсієлами. Моксалактам НЕ гідролізується?-Лактамазами бактероїдів і пригнічує ріст В. fragilis в концент при найрізноманітніших важко протікають інфекціях, у тому числі при пневмоніях, бактеріємії, уросепсисі, остеомієліті, глибоких інфекціях шкіри, обумовлених ентеробактеріями і синьогнійної паличкою. Він також надзвичайно ефективний при лікуванні лихоманить хворих з нейтропенією при підозрі на інфекцію. У цьому випадку лікування проводиться або тільки цефтазідімом, або його поєднанням з ванкоміцином.

  Цефсулодін - унікальний цефалоспорин, оскільки пригнічує ріст тільки синьогнійної палички. Він не зв'язується з пеніцилінзв'язуючих білками більшості грампозитивних бактерій або з ентеробактеріями, з організму видаляється з сечею в результаті клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Його період напівзруйнованому становить приблизно 1 год, тому вводиться внутрішньовенно з інтервалом 6 ч. Цефсулодіном лікують хворих з легеневою інфекцією при кістозному фіброзі (муковісцидоз), остеомієліті, некротизуючу отиті, бронхіті і інфекціях сечовивідних шляхів, обумовлених синьогнійної паличкою.

  Інші?-Лактамовое антибіотики. Синтезовані нові антибіотики з класу?-Лактамовое. Вони розрізняються за протибактеріальної та фармакологічними властивостями.

  Имипенем.

  Цей антибіотик служить прототипом тіенаміцінового класу сполук. У зв'язку з притаманною їм хімічною структурою вони відрізняються від пеніцилінів та цефалоспоринів. За біохімічними властивостями вони є карбапенемами. Имипенем in vitro активний відносно аеробних грампозитивних бактерій, наприклад гемолитического стрептокока і пневмокока, пригнічує ріст ентерококів в концентраціях, відповідних концентрацій ампіциліну і ванкоміцину, проявляє високу активність і відносно золотистого і епідермального стафілококів, у тому числі?-Лактамазопродуцирующих штамів, пригнічує ріст лістерій . Більшість ентеробактерій гинуть при концентраціях менше 1 мкг / мл, як і Н. influenzae і гонококи. Синьогнійна паличка, в тому числі штами, стійкі до пеніцилінів та аміноглікозидів, гине при концентраціях имипенема 1-6 мкг / мл. Р. cepacia і Acinetobacter також гинуть під дією имипенема, але Р. maltophilia стійкі до нього. Имипенем пригнічує ріст більшості анаеробних видів, включаючи В. fragilis, у тому числі і стійкі до моксалактаму і цефокситину. Після прийому всередину имипенем не абсорбується через його нестабільності в кислому середовищі шлункового вмісту. У нирках він гідролізується пептидаз і дігідропептідазой-1, локализующейся на торочкуватих краї клітин проксимальних ниркових канальців. Для запобігання руйнування имипенема його призначають у поєднанні з інгібітором дігідропептідази циластатином.

  Період напіврозпаду имипенема відносно короткий (приблизно 1 год); дози 500 мг - 1 г створюють в сироватці, тканинах і сечі концентрації, достатні для придушення зростання більшості бактерій. Имипенем застосовується при бактеріємії, респіраторних інфекціях, інфекціях органів черевної порожнини, кісток і суглобів, ендокардітах і інфекціях сечових шляхів, викликаних мікроорганізмами, чутливими до нього і стійкими до інших?-Лактамовое антибіотиків і аміноглікозидів. Він відрізняється мінімальною токсичністю, хоча відомі випадки лейкопенії при лікуванні їм, у деяких хворих можуть наступити нудота і іноді неврологічні реакції у вигляді нападів.



  Монобактами.



  Азтреонам, моноциклічний?-Лактам, пригнічує ріст тільки аеробних грамнегативних бактерій і не впливає на грампозитивні або анаеробні мікроорганізми. Більшість представників ентеробактерій, гемоглобінофільние і нейсерії, в тому числі штами, що продукують?-Лактамазу, гинуть при концентрації антибіотика менше 1 мкг / мл. Велика частина штамів синьогнійної палички гине при його концентрації 16 мкг / мл. Після прийому всередину азтреонам не абсорбується. Період напіврозпаду становить 1,5-2год, тому після прийому 1 г у сироватці та сечі легко досягаються концентрації, що перевищують мінімальну переважну для ентеробактерій і синьогнійної палички. При нирковій недостатності азтреонам акумулюється в організмі, а його період напіврозпаду збільшується до 6 ч. Препарат використовується для лікування хворих з різноманітними тяжелопротекающего інфекціями, викликаними аеробними грамнегативними бактеріями, у тому числі кишковою паличкою, клебсієлами, Serratia і синьогнійної паличкою. Він примі няется в поєднанні з кліндаміцином або протівостафілококковий пенициллинами при змішаних інфекціях, при яких азтреонам використовується для заміни аміноглікозидів. Він проникає в спинномозкову рідину, проте їм лікували невелике число хворих.



  Інгібітори?-Лактамази.

  Аугментин являє собою комплекс амоксициліну з клавуланатом, інгібітором р-лактамази золотистого стафілокока, ентеробактерій, бактероїдів, клебсієл і бранхамелли-. Клавуланат пригнічує і руйнує?-Лактамазу. Його калієва сіль помірно абсорбується з шлунково-кишкового тракту, і пік рівня в сироватці досягається приблизно в той же самий час, що і при прийомі амоксициліну. Поєднання клавуланата з амоксициліном не змінює значно фармакологічні властивості того й іншого. Аугментин може застосовуватися кожні 8 год при інфекціях шкіри, що викликаються продукують р-лактамазу стафілококами, отитах, обумовлених Н. influenzae, і інфекціях сечових шляхів, викликаних продукують Р-лактамазу кишковою паличкою і клебсієлами. Його призначають також при глибоких інфекціях шкіри, спричинених анаеробними мікроорганізмами, і захворюваннях верхніх дихальних шляхів, при яких важливу етіологічну роль відіграє бранхамелла.

  Тиментин (3 г тикарциліну і 100 або 200 мг клавуланату) підвищує активність тикарциліну відносно золотистого стафілокока, що продукує р-лактамазу, Haemophilus, бактероїдів, клебсієл та багатьох продукують р-лактамазу штамів кишкової палички. Антибіотик призначають при інфекціях органів черевної порожнини, остеомієліті і інфекціях сечовивідних шляхів, а також для лікування лихоманить хворих з нейтропенією в поєднанні з іншими антибіотиками.

  Сульбактам (6-дезамінопеніціллінсульфон) діє як інгібітор плазмід і хромосомоопосредованних р-лактамаз. Він виявляє синергізм з пеніцилінами і цефалоспоринами. Його застосовують у поєднанні з ампіциліном. Концентрації сульбактаму близько 8 мкг / мл та ампіциліну 16 мкг / мл пригнічують ріст більшості стафілококів, клебсієл, гемоглобінофільних і кишкових паличок, бактероїдів. Фармакокінетика сульбактаму в організмі людини аналогічна такій ампіциліну. Його вводять внутрішньовенно, тому що після прийому всередину розвивається діарея. У поєднанні з ампіциліном сульбактам ефективний при інфекціях сечовивідних шляхів, внутрішньочеревних і респіраторних інфекціях, обумовлених р-лактамазопродукуючі мікроорганізмами.

  Ванкоміцин являє собою глікопептид, що виявляє активність тільки відносно грамнегативних бактерій. Він набуває все більшого значення через широке поширення стійких до метициліну стафілококів і спричинених С. ??difficile колітів, обумовлених лікуванням антибіотиками. Ванкоміцин пригнічує синтез клітинної стінки і надає бактерицидну дію. Він проявляє активність щодо всіх видів гемолітичних стрептококів, зеленящіх стрептококів, пневмококів, L. monocytogenes і коринебактерій, стійких до інших?-лактамовое з'єднанням. Ванкоміцин можна вводити тільки внутрішньовенно. Він елімінується з організму з сечею в результаті клубочкової фільтрації, його період напіврозпаду становить приблизно 6 год при нормальній функції нирок. При анурії він може збільшуватися до 5-9 днів, а після одноразового введення 1 г може визначатися в сироватці протягом до 21 дня. Ванкоміцин не абсорбується з шлунково-кишкового тракту. При ентероколіті його можна призначати для прийому всередину, але не для парентерального введення, після якого він не надходить у просвіт кишечника. Після внутрішньовенного введення 1 г у сироватці створюється пік концентрації 20-125 мкг / мл, а після прийому всередину його концентрація у випорожненнях досягає 100-800 мкг / мл. Ванкоміцин насилу проникає в спинномозкову рідину. У хворих з нирковою недостатністю при важко протікають стафілококових і стрептококових інфекціях його вводять одноразово на тиждень. При гемодіалізі ванкоміцин не видаляється з організму. Швидке його вливання супроводжується вивільненням гістаміну, що проявляється підвищенням температури тіла, ознобами і генералізованої еритемою. Ця реакція може бути ослаблена після введення протівогістамінових препаратів, зокрема Бенадріл. Ванкоміцин виявляє також ототоксичность. Його нефротоксичність, по всій ймовірності, мінімальна, але при поєднанні з аміноглікозидами та нефро-і ототоксичність можуть посилитися. Ванкоміцин служить препаратом вибору при інфекціях, викликаних метициліностійкі стафілококами, а також при ендокардиті, викликаному ентерококами, у хворих з алергією до пеніциліну. Ванкоміцин використовується також з метою профілактики бактеріальних ендокардитів у хворих з алергією до пеніциліну, особливо з штучними серцевими клапанами (див. гл. 188).



  Аміноглікозиди і спектиноміцин.



  Стрептоміцин був першим аміноглікозидом, виділеним в 1944 р. з гриба Streptomyces griseus. Через 5 років було відкрито неоміцин. У 1957 р. був виділений канаміцин, який залишався основним аміноглікозидом аж до отримання гентаміцину. Протягом двох останніх 10 тисячоліть в клінічну практику увійшов цілий ряд інших аміноглікозидів. Аміноглікозидні антибіотики визначаються за аміноцукром, сполученим гликозидной зв'язком з аміноцікліческім кільцем. Всі аміноглікозиди містять аміно-і гідроксилові групи, що грають важливу роль в противобактериальной активності і служать місцем здійснюваної бактеріальними ферментами інактивації. Ото-і нефротоксичність аміноглікозидів також визначається їх структурою. У зв'язку з тим, що вони утворюють незворотні зв'язку з білками рибосом і викликають розрив потоку генетичної інформації, їх відносять до препаратів бактерицидної дії. Вплив на аміноглікозиди ферментів плазмідонесущіх бактерій призводить до їх інактивації, так як сполуки, які зазнали аденілірованію, фосфорилюванню або ацетилювання, не можуть міцно зв'язатися з рибосомами і індукувати білки, що полегшують їх сприйняття бактеріями.

  Можна зробити ряд узагальнень про їх противобактериальной активності. Більшість аміноглікозидів пригнічують ріст представників ентеробактерій, а саме кишкової палички, клебсієл, Serratia, ентеробактерій та ін Гентамицин, тобраміцин, амікацин, сізоміцін і нетилміцин пригнічують ріст синьогнійної палички, тоді як канаміцин не робить цього дії. Жоден з препаратів не проявляє активності відносно анаеробних мікроорганізмів, таких як клостридії або бактероїди. Вони неактивні при інфікуванні деякими грампозитивними коками, в тому числі пневмококами і гемолітичними стрептококами. Аміноглікозиди проявляють синергізм з пеніцилінами щодо ентеробактерій і з пеніцилінами, активними у відношенні синьогнійної бактерій, наприклад псевдомонас. Вони також діють синергічно з нафциллин і оксациллином при інфекції золотистим стафілококом.

  Аміноглікозиди легко розчиняються у воді і стабільні в широкому діапазоні рН, але можуть инактивироваться?-Лактамовое антибіотиками, особливо карбеніциліном. Вони значно менш активні в кислому середовищі, їх активність знижується у присутності двовалентних катіонів, зокрема кальцію і магнію. Анаеробні умови навколишнього середовища істотно знижують їх ефективність щодо ентеробактерій і стафілококів. Інактивує вплив роблять на них також фрагменти нуклеїнових кислот з розкладаються клітин.

  Фармакологічна особливість всіх аміноглікозидів полягає в тому, що в нормі вони не абсорбуються в кишечнику. Однак навіть малі кількості абсорбованого препарату можуть надати виражену токсичну дію при значно порушеної функції нирок. Це особливо небезпечно, якщо хворий приймає всередину великі кількості неоміцину. Препарати можуть абсорбуватися при аплікації на опікову поверхню або при зрошенні виразок або ран (якщо застосовуються великі кількості препарату). В результаті місцевого застосування може проявитися ото-або нефротоксичність. Аміноглікозиди легко абсорбуються після внутрішньом'язового введення. Пік концентрації досягається через 30-90 хв після внутрішньом'язового введення, і в нормі при кліренсі креатиніну більше 100 мл період їх напіврозпаду становить приблизно 2 ч. Аміноглікозиди легко проникають в позаклітинні простору, а також у плевральну, перитонеальну і синовіальну рідини, але не проникають в спинномозкову рідину і в рідкі середовища ока. Надзвичайно високі концентрації аміноглікозидів створюються в кірковому шарі нирок, в якому вони зберігаються протягом декількох тижнів після закінчення курсу лікування. Всі аміноглікозиди видаляються з організму за допомогою клубочкової фільтрації. Вони не розщеплюються в організмі, їх екскреція з жовчю мінімальна. При зниженій функції нирок все аміноглікозиди здатні акумулюватися в організмі. При анурії період їх напіврозпаду становить 35-50 ч. У нормі їх концентрація в сечі в 25-100 разів перевищує концентрацію в плазмі. Однак при порушеній функції нирок в сечі виявляються дуже малі кількості препаратів.

  Фармакокінетика аміноглікозидів у дітей і літніх істотно відрізняється від такої в осіб молодих. Незважаючи на те що обсяг поширення у літніх осіб аналогічний обсягом поширення у молодих, період напіврозпаду препаратів у літніх значно більше у зв'язку зі зниженням функції клубочків. Стан їх функції у літніх осіб не обов'язково характеризується більш високим рівнем сироваткового креатиніну, так як у них знижена продукція креатиніну. Отже, при визначенні у літніх осіб періоду напіврозпаду аміноглікозидів завжди важливо розрахувати кліренс креатиніну. Його розраховують за допомогою рівняння, запропонованого Cockroft і Gault:





  де ККР - кліренс креатиніну. У гладких хворих об'єм розподілу аміноглікозидів становить приблизно 75% від об'єму при нормальній масі тіла. При підрахунку дози препарату це необхідно мати на увазі. Навпаки, при значно зниженому білковому харчуванні має бути більший об'єм розподілу, так що загальну масу тіла слід помножити на 120% порівняно з особами, маса тіла яких знаходиться в межах норми.

  На початку лікування аміноглікозиди слід вводити в ударних дозах для того, щоб якомога швидше створився їх терапевтичний рівень у сироватці. Адекватні концентрації в сироватці через 30-60 хв після введення початкової дози гентаміцину, тобраміцину, нетилміцину і сізоміцін складають 5-10 мкг / мл, канамицина і амікацину - 20-40 мкг / мл. Достатні ударні дози гентаміцину, тобраміцину та нетилміцину складають 2 мг / кг, а амікацину - 8 мг / кг. Ударна доза не змінюється навіть при порушенні функції нирок. Оскільки вона зазвичай буває великий, препарат слід вводити внутрішньовенно протягом 20-30 хв, щоб уникнути проявів нервово-м'язової токсичності. Особам, у яких кліренс креатиніну перевищує 80 мл / хв, для створення піку концентрації і його підтримки на постійному рівні рекомендується вводити 1,5-2 мг / кг гентаміцину, тобраміцину або нетилміцину або 5 мг / кг амікацину через 8 ч. При порушеній функції нирок щоденна доза аміноглікозидів повинна бути знижена. Найдоступнішим методом розрахунку добової дози вважають визначення кліренсу креатиніну з урахуванням віку, статі, маси тіла та концентрації креатиніну в сироватці. Кліренс аміноглікозидів знаходиться в лінійній залежності від кліренсу креатиніну. Отже, його співвідношення у хворого і здорового наближається до кліренсу аминогликозида. При кліренсі креатиніну приблизно 30 мл / хв, або 30%, хворий повинен отримувати 30% від звичайної щоденної дози. Замість 4,5-6 мг / кг на добу доза повинна становити 1,5-2 мг / кг. Її можна вводити або через 8 год, тобто як зменшену, або з меншими інтервалами, розділивши загальну дозу. Розрахована концентрація аміноглікозидів забезпечує адекватну реакцію на лікування, тому необхідно визначати як пік їх концентрації в крові, так і найнижчий рівень, на підставі чого і розраховують дозу.

  Токсичність аміноглікозидів. Всі аміноглікозиди однаково токсичні. Гіперчутливість до них зустрічається надзвичайно рідко, але всі препарати кілька нефротоксичних. Спочатку вона проявляється неолігуріческая нирковою недостатністю. Нирки втрачають здатність концентрувати сечу, з'являються протеїн-, ціліндрферментурія. Надалі підвищуються рівні сироваткового креатиніну та азоту сечовини в крові. Нефротоксична дія поширюється на клітини проксимальних ниркових канальців. Факторами ризику для прояву токсичності служать старечий вік, гіпотензія в момент-початку лікування аміноглікозидами, одночасне лікування іншими нефротоксичними препаратами, і, ймовірно, супутні захворювання печінки. Нефротоксичність аміноглікозидів зазвичай слабко виражена і оборотна. Однак вона іноді обумовлює ниркову недостатність, при якій може знадобитися діаліз. У зв'язку з цим надзвичайно важливо стежити за рівнем аминогликозида в крові. Ототоксичність найчастіше проявляється в порушенні функції слухового чи вестибулярного апарату. Механізм токсичності полягає в деструкції реснитчатих клітин спірального (кортиева) органу або ампулярного гребеня. Ці клітини, будучи якось пошкодженими, не можуть регенерувати. Токсичність аміноглікозидів виявляється у 3-5% хворих. Незважаючи на те-що шум у вухах і відчуття закладеності в них можуть передувати настанню глухоти, вони не відносяться до показників пошкодження слухової функції. У зв'язку з тим що передусім порушується сприйняття звуків високого тону, що знаходяться поза мовного звукового діапазону, на ранніх етапах ототоксичность препарату розпізнати не вдається. Виявилося, що порушення функцій слухового і вестибулярного апаратів залежить від дози препарату і тривалості лікування, а також, ймовірно, від рівня антибіотика в сироватці-вище терапевтично допустимого. До більш рідкісним проявам токсичності відносяться нервово-м'язова блокада і порушення абсорбції.

  Деякі аміноглікозиди. В даний час стрептоміцин застосовується для лікування хворих деякими формами туберкульозу. У цих випадках його приймають двічі на тиждень. Призначають його також хворим туляремію та бруцельоз, хворим з ендокардитом, викликаному ентеробактеріями або стрептококом, чутливими до його концентрації менше 2000 мкг / мл. Солі неомицина в поєднанні з еритроміцином і метронідазолом призначають при підготовці до операції на кишечнику. Канаміцин витіснили інші аміноглікозиди. Як препарат першого ряду при інфекціях, обумовлених грамнегативними бактеріями, використовують гентаміцин, враховуючи його низьку вартість. Тобраміцин більш активний, ніж гентаміцин, щодо синьогнійної палички, але менш активний щодо Serratia spp. За клінічної ефективності він еквівалентний гентамицину, але існують деякі докази, що тобраміцин дещо менш нефротоксічен, ніж гентаміцин. Загалом тобрамицин слід призначати хворим з вираженим ризиком нефротоксичності, зокрема при зниженій функції нирок або синьогнійної інфекції. Амікацин, по всій ймовірності, менш інших аміноглікозидів інактивується плазмідоопосередкованої ферментами резистентності. У зв'язку з цим його слід призначати, якщо передбачається стійкість мікроорганізмів до аміноглікозидів. Використання амікаці-на зазвичай обмежується, щоб запобігти розвитку стійкості до нього. Однак цілим рядом дослідників встановлено, що зазвичай стійкість до аміноглікозидів не підвищується, якщо в якості першого препарату застосовувався амикацин. Міркування щодо вартості препаратів можуть грати роль, так як гентаміцин набагато дешевше. Нетилміцин являє собою похідне гентаміцину з меншою нефро-і ототоксичність. Відносно псевдомонас він менш активний, ніж гентаміцин або тобраміцин, але пригнічує ріст деяких штамів кишкової палички, клебсієл і Serratia, стійких до гентаміцину та тобраміцину. Його точна роль в порівнянні з більш старими препаратами не визначена. Спектиномицин (аміноціклітоловий антибіотик) вводиться одноразово внутрішньом'язово в дозі 2 г при гонореї, спричиненої пеніциліназоутворюючих штамами гонокока. Він був витіснений іншими сполуками, зокрема цефтріаксоном, який можна вводити внутрішньом'язово в дозах 125-250 мг при інфекціях, викликаних гонококами, продукують пеніциліназу.



  Тетрацикліни



  Ставляться до бактеріостатичним препаратам широкого спектру дії. Вони пригнічують ріст і розвиток багатьох грампозитивних і грамнегативних бактерій та інших мікроорганізмів, у тому числі рикетсій, хламідій і мікоплазм. Вони діють також на актиноміцети, але не впливають на нокардии. Стійкість до тетрацикліну з'являється у багатьох видів бактерій. Деякі штами пневмо-і пиококков первинно стійкі до них. До тетрациклинам проявляють стійкість також багато штамів стафілококів і кишкових бактерій, наприклад, шигели. Загалом мікроорганізми, стійкі до одного тетрацикліну, стійкі і до інших представників цієї групи. На підставі фармакологічних властивостей тетрацикліни можуть бути поділені на три групи: короткочасної дії (тетрациклін, хлортетрациклин і окситетрациклін), проміжна група (демсклоціклін і метациклин) і дли тельного дії (доксициклін та міноціклін). Тетрацикліни неповністю абсорбуються з шлунково-кишкового тракту, їх абсорбція зменшується у присутності молока, продуктів, приготованих з нього, заліза і нейтралізують кислоту засобів, що містять магній. Зв'язування тетрациклінів з білками плазми варіює залежно від типу препарату. Тетрацикліни проникають в спинномозкову рідину, але створюються в ній концентрації недостатні для лікування більшості хворих з менінгітом. Оскільки тетрацикліни проникають через плаценту, їх не слід призначати вагітним, бо вони накопичуються в кісткових і зубних структурах, викликаючи їх пошкодження. Великі концентрації препарату виявляють у жовчі, відзначена значна внутрипеченочная циркуляція тетрациклінів. Міноциклін виділяється зі слиною і слізної рідиною, в результаті чого в ротоглотці створюються його терапевтичні концентрації. У зв'язку з цим його використовують як профілактичний засіб при менінгококової інфекції. Однак у зв'язку з тим, що міноціклін може надавати токсичну дію на вестибулярний апарат, він був замінений рифампіцином. Тетрацикліни (за винятком доксицикліну і хлортетрациклина) з організму виводяться головним чином за допомогою клубочкової фільтрації. При нирковій недостатності період напіврозпаду всіх тетрациклінів (окрім двох щойно згаданих) помітно збільшується.

  Тетрацикліни викликають ряд побічних реакцій. До них відносяться шкірні висипання, деякі з них з'являються після сонячного опромінення. Реакції з боку шлунково-кишкового тракту полягають в нудоті, блювоті і діареї. Остання може бути обумовлена ??або прямим токсичним впливом, або псевдомембранозний коліт. При тривалому лікуванні великими дозами може проявитися їх гепатотоксичність, особливо у вагітних. У деяких, особливо ослаблених, хворих проявляється катаболический ефект з руйнуванням білків, зменшенням маси тіла і затримкою в організмі азоту. Тетрацикліни можуть перешкоджати виробленню білків у хворих, які отримують надмірне харчування. Їх вплив на кишкову флору може сприяти подовженню протромбінового часу.

  Тетрацикліни рідко служать препаратами вибору при більшості бактеріальних інфекцій, так як зазвичай у розпорядженні лікаря є багато інших лікарських засобів. Проте існують специфічні показання для їх застосування. При інфекціях, викликаних рикетсіями, наприклад при лихоманці Скелястих гір або висипному тифі, Тетрацикліни залишаються препаратами вибору. Вони показані також при передаються статевим шляхом хламідіальних інфекціях і інфекціях, викликаних мікоплазмами. Вони ефективні при хворобі Ліма у дорослих, бруцельозі, рецидивуючої лихоманці, спричиненої Borrelia, а в поєднанні зі стрептоміцином - при ускладненій чумі. Тетрацикліни можуть бути корисними при лікуванні хворих з інфекціями, зумовленими актиноміцетами, і пастереллезе у хворих з алергією до пеніциліну. Їх використовують при цілому ряді синдромів, зокрема при акне, загостреннях бактеріального бронхіту, синдромі порушення абсорбції та синуситах.
 Вони не відносяться до препаратів вибору при стрептококових і пневмококових інфекціях, а також при анаеробних інфекціях органів черевної порожнини.



  Хлорамфенікол (левоміцетин).



  Левоміцетин (хлорамфенікол) - антибіотик широкого спектру дії, в США стали використовувати в 1949 р. Він має високу активність відносно багатьох мікроорганізмів, у тому числі аеробних і анаеробних, бактерій, рикетсій, хламідій, мікоплазм і спірохет. Паличка інфлюенци, пневмо-і менінгококи, найчастіше викликають менінгіт у дітей, високочутливі до левоміцетину. Зростання більшості штамів В. fragilis пригнічується ім.

  Левоміцетин легко всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Рівень його, що досягається в крові після прийому всередину, перевищує створюється після внутрішньовенного введення, так як його неактивний ефір сукцината, використовуваний під вводиться внутрішньовенно препараті левоміцетину, неповністю гідролізується в організмі. Концентрації препарату в крові після внутрішньом'язового введення відповідають концентраціям, одержуваних після внутрішньовенної ін'єкції, але левоміцетин найбільш ефективний, якщо хворий приймає його всередину. Антибіотик метаболізується в печінці, з'єднуючись з глюкуроновою кислотою, і в неактивній формі виділяється нирками. Він легко проникає в багато тканини і рідини організму, створюючи високі концентрації в спинномозковій рідині і тканинах мозку. При хворобах нирок його період напіврозпаду істотно не подовжується. Навпаки, у хворих із захворюваннями печінки його концентрація в крові може підвищуватися, досягаючи рівня, здатного викликати пригнічення функції кісткового мозку.

  До найбільш важливих токсичних впливів левоміцетину відноситься пошкодження функції кісткового мозку. Приблизно у одного з 25 000 хворих, які отримують його, розвивається апластична анемія. Це непередбачувана ідіосінкразіческая реакція. Розвиваються також анемія і лейкопенія, залежні від дози; їх розвиток можна передбачати, якщо концентрація антибіотика в крові перевищує 25 мкг / мл. Ці реакції оборотні, якщо припиняється лікування антибіотиком. Левоміцетин не слід призначати новонародженим, так як їх організм нездатний його зв'язувати, і токсичні реакції розвиваються через надмірне рівня в крові вільного антибіотика.

  Точно роль левоміцетину не з'ясована. Існують препарати, які можна використовувати для лікування хворих з менінгітом, так як нові цефалоспорини проникають в спинномозкову рідину і створюють концентрації, ефективні щодо основних патогенних збудників. У розпорядженні медиків є цілий ряд препаратів, у тому числі метронідазол, кліндаміцин і цефокситин, придатних для лікування хворих з тяжкими формами інфекцій, викликаних В. fragilis. Багато штамів тифозної палички стійкі до левоміцетину, тому замість нього слід застосовувати інші препарати, зокрема триметоприм-сульфаметоксазол (бактрим).

  Левоміцетин схильний до впливу різноманітних лікарських засобів і взаємодіє з ними. Він подовжує період напіврозпаду толбутаміду (бутамид), хлорпропаміду, фенітоїну (дифенін) і варфарину в результаті гальмування активності ферментів печінки.



  Еритроміцин.



  Цей макролідний антибіотик надає переважно бактеріостатичну дію. Він ефективний відносно великого числа мікроорганізмів, у тому числі ПІО-і пневмококів, багатьох штамів нейсерії, деяких штамів паличок інфлюенци, дифтерії, клостридій, лістерій, трепонем і ряду анаеробних коків і бактероїдів, що мешкають в ротовій порожнині, а також легеневих мікоплазм і легіонелл .

  Еритроміцин або приймають всередину, або вводять внутрішньовенно. У розпорядженні медиків є ряд препаратів еритроміцину. Його ефіри і солі більш кислотостійких, ніж основа. Підстава і етілсукцінат еритроміцину абсорбуються легше, якщо застосовуються у зв'язаному стані, стеарат абсорбується легше, якщо його приймають під час їжі. Спочатку вважали, що естолат еритроміцину створює в крові більш високі концентрації, ніж інші форми, але виявилося, що це була помилка дослідницької системи. Естолат частіше, ніж інші форми еритроміцину, викликає холестатичний гепатит. У нормі період напіврозпаду еритроміцину становить 1,5 год, а його адекватний терапевтичний рівень підтримується протягом принаймні 6 ч. Отже, при деяких інфекціях, наприклад при стрептококової фарингіті, його можна використовувати двічі на день. Хворим з анурією необов'язково зменшувати дозу антибіотика.

  Еритроміцин являє собою один з найбільш безпечних антибіотиків, він надзвичайно рідко викликає побічні реакції, якщо не вважати холестатичні гепатити. До основних побічних реакцій відносяться болі в області епігастрію і нудота. Втрата слуху може розвинутися у осіб старечого віку з хворобами нирок, що приймають великі дози антибіотика. У хворого, що приймає всередину препарати теофіліну, Еритроміцин може сприяти підвищенню його рівня в крові, що в свою чергу може зумовити появу токсичності теофіліну. Еритроміцин викликає також підвищення рівня катехоламінів і 17-оксикортикостероїдів в сечі. Основним показанням до застосування еритроміцину служить стрептококовий фарингіт у хворих з алергією до пеніциліну або (часто в поєднанні з сульфаніламідами) запалення середнього вуха. Еритроміцин можна призначати вагітним при шкірних інфекціях або сифілісі. В останньому випадку його вводять у великих дозах. У дозі 0,5-1 г кожні 6 год він служить препаратом вибору при пневмоніях, викликаних легіонелами, а також при пневмококових інфекціях.



  Лінкоміцин і кліндаміцин.



  Лінкозамідние антибіотики пригнічують життєдіяльність багатьох з мікроорганізмів, на які згубно діє еритроміцин. Лінкоміцин в даний час застосовується рідко, а кліндаміцин являє собою основний препарат з цього класу сполук. Він пригнічує ріст пневмо-і пиококков і зеленящіх стрептококів, але не виявляє дії на ентерококи. Кліндаміцин пригнічує ріст золотистого і епідермального стафілококів, високоактивний щодо більшості анаеробних бактерій, у тому числі клостридій і бактероїдів, пригнічує ріст хламідій.

  Кліндаміцин легко абсорбується після прийому всередину, може використовуватися також для внутрішньом'язового і внутрішньовенного введення. Його період напіврозпаду в сироватці становить приблизно 2,5 год, він метаболізується в основному в печінці. Відмінності в дозах зазвичай незначні, за винятком випадків порушення функцій печінки. Кліндаміцин накопичується в кістковій тканині, проникає в лейкоцити. До найбільш важких токсичних ефектів кліндаміцину відноситься діарея, яка часто пов'язана з псевдомембранозний коліт, обумовленим С. difficile. Якщо вона розвивається під час лікування кліндаміцином, його слід відмінити, якщо ж вона персистує, виробляють проктоскоп або визначають токсин С. difficile і призначають лікування ванкоміцином або метронідазолом.

  Кліндаміцин використовується в основному при анаеробних інфекціях або як компонент при лікуванні аміноглікозидами. При такому поєднанні кліндаміцин забезпечує в основному захист від стрептококових, стафілококових і анаеробних інфекцій, тоді як на аеробні грамнегативні бактерії діють аміноглікозиди. Ефективно також поєднання кліндаміцину з монобактами азтреонамом, який заміняє аминогликозид. Кліндаміцин високоефективний при анаеробних інфекціях легенів, особливо при невдачі лікування пеніциліном. Місцево розчини кліндаміцину застосовуються при вираженому акне.



  Рифампіцин.



  Цей макроциклічними антибіотик продукується грибами роду Streptomyees. У США його призначають тільки для прийому всередину в основному для лікування хворих на туберкульоз. Однак рифампіцин являє собою препарат широкого спектру дії, пригнічує ріст багатьох мікроорганізмів. Він має високу активність відносно як коагулазопозитивні, так і коагулазо-негативних стафілококів, пригнічує ріст менинго-і гонококів і палички інфлюенци, більш інших препаратів активний щодо L. pneumophila і L. micdadei. У концентраціях менше 1 мкг / мл він пригнічує ріст С. difficile, a в концентраціях менше 0,1 мкг / мл-більшість стрептококів і пневмококів. Незважаючи на те що рифампіцин гальмує зростання багатьох ентеробактерій і деяких штамів синьогнійної палички, стійкість до нього розвивається швидко. Антибіотик діє на хламідій, але уреаплазма і бліда спірохета звичайно стійкі до нього.

  Рифампіцин легко абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Після прийому 600 мг дорослим і 10 мг / кг дитиною пік сироваткової концентрації досягає приблизно 7 мкг / мл. Протягом декількох перших днів прийому концентрація антибіотика в сироватці збільшується. У міру продовження лікування рівень рифампіцину в крові знижується, оскільки він стимулює печінкові ферменти, відповідальні за його метаболізм. Приблизно 75% його зв'язується з білками. Він і метаболізується, і екскретується печінкою. Дезацетіловое похідне рифампіцину НЕ реабсорбируется і виводиться з організму з калом; тільки 5-30% від введеної дози виводиться з сечею. Загалом при нирковій недостатності корекція дози необов'язкова, але при порушенні функцій печінки слід призначати його в менших дозах. Їжа перешкоджає абсорбції рифампіцину, знижуючи я віддаляючи момент досягнення піку концентрації в крові. Він проникає в усі тканини організму і в лейкоцити. У великих концентраціях його виявляють у слізної рідини і слині, він легко проникає в кісткову тканину. У хворого на менінгіт визначається високий рівень його (1,3 мкг / мл) у спинномозковій рідині.

  Побічні реакції на рифампіцин нечисленні. Іноді він викликає грипоподібний синдром у осіб, які беруть його интермиттирующим методом. Є повідомлення про розвиток при лікуванні рифампіцином інтерстиціального нефриту, тромбоцитопенії та гемолітичної анемії. Він порушує метаболізм ряду препаратів: знижує ефект екзогенних стероїдів і протизаплідних пігулок. Він сприяє зменшенню концентрації в сироватці тироксину, але не впливає на рівень трийодотироніну. Хворого слід попередити про те, що рифампіцин викликає фарбування в червоний колір сечі і м'яких контактних лінз. Він проникає через плаценту і надає тератогенну дію у гризунів, але у людини подібний ефект не встановлений. Проте вагітним його можна призначати тільки при важких формах туберкульозу. В основному його використовують у поєднанні з ізоніазидом (див. гл. 119) при короткочасному (6-9 міс) лікуванні хворого на туберкульоз. Рифампіцин використовується також як профілактичний засіб у осіб, які контактували з хворими на менінгококовий менінгіт, в дозі 600 мг протягом 2 днів дорослому і 20 мг / кг протягом 2 днів дитині. Він рекомендується також для профілактики менінгіту у дітей віком до 4 років після тісного контакту з дитиною, у якої менінгіт обумовлений паличкою інфлюенци типу В. Він високоефективний, якщо використовується в поєднанні з клоксациліном при назальном бактеріоносійстві при рецидивуючому фурункульозі. Його можна призначати також у поєднанні з ванкоміцином або триметоприм-сульфаметоксазолом (бактрим) для пригнічення росту стійких до метициліну стафілококів. Рифампіцином лікують хворих з ендокардитом, викликаним толерантним золотистим стафілококом, коринебактеріями. Він виявляється ефективним при хворобі легіонерів, яка не піддається впливу еритроміцину, а також при хронічному стафилококковом остеомієліті, якщо його поєднують з нафциллин або ванкоміцином.



  Метронідазол

  являє собою нітроімідазол потенційно бактерицидної дії. Він згубно впливає на мікроорганізми в концентрації, в 2 рази меншою мінімальної переважної: 8 мкг / мл вбивають 99% популяції В. fragilis і 4 мкг / мл - 100% фузобактерій. Однак анаеробні грампозитивні коки можуть бути менш чутливі до нього, як і гриби роду Actinomyces і Arachnida. Він має високу активність відносно С. difficile. До метронідазолу стійкі Proprionibacterium acne, але він діє на Gardnerella vaginalis, кампілобактерії плода, спірохети, живуть у порожнині рота.

  Після прийому всередину метронідазол всмоктується швидко і майже повністю. Він може також абсорбуватися при ректальному введенні, його вводять і внутрішньовенно. З білками він зв'язується в мінімальних кількостях. Його період напіврозпаду становить 8 год Їжа не впливає на абсорбцію метронідазолу, хоча пік концентрації при цьому помітно знижується. Метронідазол метаболізується в печінці, де він розщеплюється на гідрооксі-і глюкоронідние похідні. Як сам метронідазол, так і його похідні виводяться з організму з сечею та калом. При недостатності нирок його дозу можна не скоригувати, але при гемодіалізі він легко виводиться з крові. Незважаючи на те що метронідазол зазвичай вводять з інтервалом в 6 год згідно з подовженим періодом його напіврозпаду, так часто вводити його, ймовірно, не слід. Стандартна доза становить 500 мг кожні 6 год, проте лікування досить ефективно і при інтервалі в 8 ч.

  Відзначений цілий ряд побічних реакцій, що викликаються метронідазолом. До рідкісних, але важливим реакцій відносяться нервові припадки і енцефалопатія, периферична нейропатія, дисульфірамоподібна реакція на алкоголь, потенціювання ефекту варфарину і надзвичайно рідко - псевдомембранозний коліт. Менш важливі викликані їм шлунково-кишкові порушення, поява металевого смаку в роті, макулопапульозний висип або відчуття печіння в піхву. У щурів метронідазол викликає ріст пухлин, однак відсутні докази подібної дії на людину. Проте його, ймовірно, не слід призначати вагітним.

  Метронідазол ефективний при важких формах анаеробних інфекцій за деяким винятком. Він не робить терапевтичної дії при актиномикозе і не дуже ефективний при аспіраційної пневмонії, ймовірно, через велику кількість стрептококів, які виявляються при цій інфекції. Він особливо корисний при внутрішньочеревних інфекціях, оскільки проникає в порожнину абсцесу і вбиває знаходяться в ній бактероїди. Його призначають і при інших анаеробних інфекціях, у тому числі при бактеріємії, остеомієліті і інфекціях голови і шиї. Метронідазол може застосовуватися для лікування хворих з псевдомембранозний коліт, викликаним С. difficile. Його лікарські форми, призначені для прийому всередину, дуже дешеві. Він служить препаратом вибору при неефективності ванкоміцину, з успіхом застосовується при трихомонадних кольпітах і амебних абсцесах печінки і амебіазі кишечника. Метронідазол може бути корисним при інфекціях, викликаних бластоцисти, використовується як профілактичний засіб при операціях на товстому кишечнику та гінекологічних операціях, а також при ургентної апендектомії. Однак він не проявляє активності щодо грампозитивних і грамнегативних аеробних бактерій.



  Поліміксини



  Являють собою основні циклічні поліпептиди. У практиці використовуються два з'єднання: сульфат поліміксину В і поліміксин Е, або колістатін. Поліміксини володіють противобактериальной активністю тільки відносно аеробних грамнегативних бактерій, таких як синьогнійної і ентеробактерії. Після прийому всередину вони не всмоктуються, і тому їх слід вводити парентерально. В організмі поліміксини швидко розщеплюються в нирках і печінці, що знижує їх клінічну цінність. Вони надають виражене нейро-і нефротоксичність. Якщо в розпорядженні лікаря є інші лікарські засоби, у нього немає підстав використовувати поліміксини.



  Сульфаніламіди та триметоприм.



  Сульфаніламіди відносяться до бактеріостатичним препаратам, дія яких проявляється в порушенні метаболізму фолієвої кислоти у бактерій. Зазвичай вони поділяються на сульфаніламіди короткочасного, проміжного і тривалої дії, обмеженого впливу на шлунково-кишковий тракт і місцевої дії. Сульфаніламіди пригнічують ріст ряду грампозитивних бактерій та представників ентеробактерії, в тому числі кишкової палички, клебсієл і протея. Вони активні і щодо гемоглобінофільной палички, але не діють на синьогнійну. - Основна проблема, пов'язана з сульфаніламідами, полягає в тому, що бактерії швидко набувають стійкості до них у зв'язку з опосередкованої плазмідами продукцією неповноцінних ферментів. У більшості випадків їх призначають для прийому всередину, хоча сульфаметоксазол можна вводити внутрішньовенно. Сульфаніламіди швидко абсорбуються в тонкому кишечнику і шлунку, поширюються по всьому організму і проникають в спинномозкову, синовіальну, плевральну і перитонеальну рідини в концентраціях приблизно 80% від рівня в сироватці. Вони метаболізуються в печінці шляхом ацетилювання та глюкоронізірованія, з організму виділяються за допомогою механізму клубочковоїфільтрації з частковою реабсорбцией і канальцевої секрецією. Сульфаніламіди значно розрізняються за здатністю зв'язуватися з білками, величиною періоду напіврозпаду, метаболізму і розчинності.

  Одна з основних причин, що зумовили зниження частоти їх використання в клініці, полягає в тому, що вони викликають велике число серйозних побічних реакцій. До них відносяться шкірні висипання, що з'являються у 3-5% осіб, лихоманка, жовтяниця, сироватковий синдром і гострий гемоліз у хворих з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Вони можуть викликати агранулоцитоз, тромбоцитопенію і лейкопенію. Сульфаніламіди не можна призначати жінці в останній місяць вагітності, так як вони проникають через плаценту, витісняють білірубін із альбуміну і збільшують ризик розвитку ядерної жовтяниці. Препарати тривалої дії можуть викликати призводять до смерті реакції гіперчутливості, наприклад у хворих на малярію. Зв'язуючись з альбумінами, Сульфаніламіди можуть витісняти такі препарати, як варфарин, метотрексат і гіпоглікемічні засоби, зокрема хлорпропамид. Їх концентрація в крові збільшується при одночасному прийомі індометацину, саліцилатів та пробенециду. Некроз ниркових канальців в результаті відкладення кристалів сульфаніламідів в даний час зустрічається рідко.

  При лікуванні сульфадіазином, найбільш активним з сульфаніламідів, в крові і спинномозкової рідини створюються найвищі його концентрації, однак він частіше викликає кристаллурию і тому замість нього зазвичай застосовують сульфізоксазол і сульфаметоксазол. Практикується лікування поєднанням цих трьох сульфаніламідів при токсоплазмозі. Слід уникати застосування препаратів тривалої дії, з якими пов'язаний ризик розвитку важкої многоформной еритеми. Сульфаніламідні препарати місцевої дії (сульфадіазин або Мафенід) помітно зменшують кількість бактерій в опікових струпах.

  Триметоприм (2,4-диаминопиримидина) являє собою інгібітор дигідрофолатредуктази. Він проявляє активність відносно більшості грампозитивних коків і грамнегативних паличок, за винятком синьогнійної та бактероїдів, відносно слабку активність щодо нейсерій, хламідій і нокардій. Стійкість до триметоприму розвивається дуже повільно. Однак в Далекосхідному регіоні деякі штами сальмонел і шигел придбали стійкість до нього, а від хворих, що проживають у країнах Центральної Америки, були виділені токсигенні штами кишкової палички, що опинилися стійкими до триметоприму і до його поєднанню з сульфаметоксазолом (бактрим).

  Триметоприм застосовується як сам по собі, так і в складі форсованої комбінованої лікарської форми: одна частина триметоприму і п'ять частин сульфаметоксазолу (бактрим). Останню форму можна вводити внутрішньовенно. Подібно сульфаніламідам, триметоприм легко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Більша частина препарату виводиться з організму з сечею за допомогою канальцевоїсекреції; період його напіврозпаду в сироватці у здорових становить 9-11 год Хворим з кліренсом креатиніну більше 30 мл / хв бактрим призначають, як правило, в звичайних дозах, а при кліренсі креатиніну 15 -30 мл / хв його призначають у половинній дозі. При лікуванні триметопримом можуть наступити гарячковий стан, з'явитися шкірний висип, пригнічується функція лейкоцитів і тромбоцитів. Цих ускладнень можна уникнути при одночасному введенні фолієвої кислоти. При лікуванні бактріма може розвинутися псевдомембранозний ентероколіт.

  Бактрим ефективний при інфекціях сечових шляхів, бактеріальних загостреннях хронічного бронхіту і шлунково-кишкових інфекціях, викликаних сальмонелами, шигеллами і токсигенними штамами кишкової палички. Триметоприм ефективний також при гонореї. Великі дози бактріма призначають для внутрішньовенного введення або прийому всередину для лікування хворих з інфекціями, зумовленими пневмоцистами. Бактрим з успіхом використовується як профілактичний засіб у дітей з нейтропенією і хронічними гранульоматозними захворюваннями. Препарат набуває особливої ??цінності у профілактиці рецидивуючої бактеріурії у жінок з рецидивуючими інфекціями сечових шляхів.



  Хінолони



  Синтезовані хімічним шляхом. До них відносяться Налідіксова кислота, що пригнічує ріст грамнегативних бактерій, і меншою мірою грампозитивних мікроорганізмів. Її призначають в основному для лікування хворих з інфекціями сечових шляхів. Налідиксова кислота - це нафтірідіновое похідне, тоді як нові хінолони, приблизно в тисячу разів більш активні, являють собою справжні хінолонові з'єднання. Всі вони зв'язуються з ферментом ДНК-гіразу, які беруть участь в утворенні нових молекул ДНК.

  Ці сполуки можна об'єднати в групи. Налідиксова і оксолінова кислоти і Ціноксацін пригнічують ріст більшості штамів кишкової палички, Р. mirabilis, клебсієл і ентеробактерії в концентраціях, легко досягаються в сечі. Псевдомонас і більшість грампозитивних мікроорганізмів, золотистий стафілокок, пневмокок і ентеробактерії стійкі до них. Між цими трьома препаратами існує перехресна стійкість. Їх призначають для прийому всередину, вони майже повністю абсорбуються з шлунково-кишкового тракту, розщеплюються в печінці на біологічно активні та неактивні сполуки, які виводяться нирками. Найбільші труднощі при застосуванні цих препаратів полягають у швидкому розвитку лікарської стійкості до них; саме у зв'язку з цією обставиною їх не вважають високоефективними при інфекціях сечових шляхів.

  Нові карбоксіфторхінолони, такі як норфлоксацин, еноксацин, пефлоксацин, офлоксацин і ципрофлоксацин, відрізняються від згаданих більш широким спектром протибактеріального дії. У концентраціях менше 1 мкг / мл вони пригнічують ріст фактично всіх ентеробактерії. Крім того, вони володіють різною активністю щодо псевдомонас. Наприклад, ципрофлоксацин активний відносно синьогнійної палички та інших видів цього мікроорганізму, оскільки пригнічує ріст штамів, стійких до?-Лактамовое і аміноглікозидних антибіотиків. Препарати цієї групи діють також на гемоглобінофільную паличку, Branhamella і стійкі до метициліну стафілококи. Вони менш активні щодо пневмококів і зазвичай тільки у великих концентраціях пригнічують ріст бактероїдів і багатьох видів клостридій.

  Ці препарати розрізняються за здатністю до всмоктування після прийому всередину. Офлоксацин і еноксацин абсорбуються швидше, ніж норфлоксацин і ципрофлоксацин. Абсорбція помітно знижується в присутності антацидних з'єднань, але не Н-2-блокуючих засобів. Вони широко поширюються по організму і метаболізуються в печінці до активних і неактивних продуктів. Більшість з цих продуктів метаболізму виводяться з організму через сечові шляхи і акумулюються в організмі при зниженні функції печінки. Відомо, що хінолони проникають в спинномозкову рідину в концентраціях, що діють на паличку інфлюенци, менінгококи і ентеробактерії, але не на пневмококи. У великих концентраціях препарати накопичуються в кістковій тканині і при експериментальному остеомієліті більш ефективні, ніж аміноглікозиди. Деякі з них застосовуються в клініках Європи і Японії, але в клініках США в даний час не застосовується жоден з них. Препарати цієї групи призначають при інфекціях сечових шляхів, органів дихання, шлунково-кишкових захворюваннях, викликаних сальмонелами, шигеллами, патогенними кишковими паличками і кампілобактерйямі. Вони ефективні при остеомієліті і шкірних інфекціях. Ципрофлоксацин високоактивний щодо інфекцій, викликаних псевдомонас, в тому числі інфекцій у хворих на муковісцидоз.

  Токсичні і побічні реакції на ці препарати зустрічаються дуже рідко. Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту проявляються нудотою, блювотою і іноді діареєю. У деяких випадках з'являються неспецифічні висипання та кропив'янка. Їх несприятливий вплив на орган зору полягає в зниженні візуального й колірного сприйняття, що оборотно після відміни препарату. З боку центральної нервової системи побічні реакції на налидиксовую кислоту включають в себе головні болі, запаморочення, напади та психози, але при застосуванні 4-хінолонів ці реакції не розвиваються. Слід зазначити, що точно роль цих сполук в хіміотерапії інфекцій поки що не встановлена. Однак виявилося, що вони обнадійливо при інфекціях, викликаних мікроорганізмами з множинною лікарською стійкістю.



  Протитуберкульозні препарати.



  Ізоніазид залишається одним з найбільш важливих препаратів для лікування хворих на туберкульоз. Його необхідно включати в усі схеми лікування при туберкульозі будь-якої локалізації. Він легко абсорбується після прийому всередину, а хворим, позбавленим цієї можливості, його можна вводити внутрішньом'язово. Ізоніазид проникає в спинномозкову рідину в концентраціях, достатніх для лікування хворого з туберкульозним менінгітом. Дуже важливою проблемою є його гепатотоксичність. Приблизно у 15% хворих, які лікувалися ізоніазидом, підвищується рівень глутамікощавелевокіслой трансамінази у сироватці. У осіб у віці до 20 років ця реакція розвивається рідко, навіть при вираженій гепатотоксичності препарату, але в осіб у віці старше 50 років частота токсичних реакцій з боку печінки становить 2-3%. Механізм їх розвитку залишається невідомим. У осіб, які отримують великі дози препарату, відзначають периферичну нейропатію. Найчастіше вона зустрічається у хворих, що страждають на алкоголізм, діабет або уремією, і особливо у повільних инактиваторов ізоніазиду. Піридоксин не впливає на активність ізоніазиду, але послаблює нейропатію. Ізоніазид може викликати гарячковий стан, шкірні висипання та сідеробластіческой анемію. Найбільш важливо при лікуванні ізоніазидом досліджувати функції печінки у осіб старших вікових груп.

  Етамбутол - туберкулостатичну засіб, що призначається для прийому всередину. Він легко всмоктується з шлунково-кишкового тракту і поширюється по всьому організму, включаючи спинномозкову рідину. Стійкість до нього розвивається швидко, і тому він завжди повинен застосовуватися як другий препарат на додаток до основного, наприклад до ізоніазиду або рифампіцину. Великі дози етамбутолу викликають ретробульбарний неврит, у зв'язку з чим його терапевтична доза не повинна перевищувати 15 мг / кг на добу. Незважаючи на те що у хворого, що приймає етамбутол, може гостро наступити повна сліпота, візуальна функція зазвичай частково відновлюється після відміни препарату, іноді відновлення буває повним.

  Піразинамід (аналог нікотинаміду) застосовується при проведенні короткочасного курсу лікування хворих на туберкульоз, оскільки володіє бактерицидною активністю відносно туберкульозних мікобактерій. Можна вважати, що він надзвичайно корисний, оскільки проявляє активність при кислій реакції середовища, яка типова для туберкульозних каверн. Більше того, виявилося, що піразинамід проникає всередину клітин, в яких середовище може бути кислою. Після прийому він легко абсорбується і поширюється по організму, включаючи спинномозкову рідину. Препарат метаболізується в печінці, а продукти метаболізму виводяться з сечею. Його не слід призначати особам з недостатністю нирок. У дозах 20-35 мг / кг в день він мінімально гепатотоксічен. Функціональні проби печінки необхідно досліджувати у осіб, які отримують піразинамід, особливо на тлі лікування рифампіцином і ізоніазидом. Піразинамід викликає подагру. У певних обставинах він може застосовуватися один раз на тиждень. Він легко переноситься хворими, які отримують його двічі на тиждень по 50 мг / кг за програмою короткочасного курсу лікування.

  Відомі дані ряду досліджень щодо застосування протитуберкульозних препаратів при інфекціях, викликаних бичачими внутрішньоклітинними мікобактеріями, складовими дуже серйозну проблему у хворих на СНІД. Один з них, ансаміцін, являє собою похідне рифампіцину, інший (клофазімін) зазвичай використовується при проказу. Результати, отримані при лікуванні цими препаратами, не надто обнадійливо. Доведено, що ципрофлоксацин, новий хинолон, активний in vitro відносно атипових мікобактерій.

  Протигрибкові засоби та противірусні, протипаразитарні засоби см. в гол. 146, 129 і 151 відповідно. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Специфічні протибактерійні препарати"
  1.  Міокардит
      специфічне клітинне пошкодження внаслідок генералізованого запалення. 4. Клітинне пошкодження внаслідок продукції специфічними клітинами або гуморальної імунної системою факторів у відповідь на віз діючий агент. Ці шляхи знаходять своє відображення в термінах розвитку міокардиту - у ранньому або ж у більш віддаленому періоді інфекційного захворювання (схема 10). Клінічна
  2.  Сполучення протибактерійних препаратів
      специфічно діють на синьогнійної бактерії, а саме карбенициллина, тикарциліну, азлоциліну або пиперациллина з гентаміцином, тобраміцином або амікацином проявляє синергічні властивості при зараженні багатьма штамами псевдомонас. Як експерименти на тваринах, так і клінічні випробування свідчать про перевагу цих поєднань при лікуванні хворих з нейтропенією. Однак, крім
  3.  Гостра інфекційна хвороба, що супроводжується діареєю, І БАКТЕРІАЛЬНІ ХАРЧОВІ ОТРУЄННЯ
      специфічна етіологія визначається у 80-85% хворих. У першу чергу в цій главі будуть обговорені захворювання, що викликаються бактеріями, оскільки вони частіше протікають із загрозою для життя щонайменше у дорослих. У ній представлений загальний огляд даних, а більш детально окремі нозологічні форми будуть розглянуті в розділах, присвячених конкретним збудників. При обговоренні
  4.  ВЕНЕРИЧНІ ХВОРОБИ
      специфічних імунологічних тестів, що дозволяють виявити хламідіальний антиген в виділяється уретри або шийки матки. Лікування тетрацикліном (наприклад, солянокислий тетрациклін по 500 мг 4 рази на добу протягом 7 днів) супроводжується послабленням симптоматики у жінок зі стерильною пиурией і дизурією, але не у жінок, у яких відсутній пиурия або не виділені збудники інфекції. Необхідно
  5.  ПОПЕРЕДЖЕННЯ ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ: ІМУНІЗАЦІЯ І ХІМІОПРОФІЛАКТИКА
      специфічного збудника хвороби. У цій главі в загальному вигляді представлені сучасні методи вакцинації та принципи профілактичного використання протибактерійних препаратів. Імунізація Імунітет можна визначити як здатність організму людини до опору інфекції або її подоланню. Він може бути вродженим або набутим. Імунітет до багатьох інфекцій
  6.  Стафілококової інфекції
      специфічних антитіл, пов'язаних з частинками або намистинками латексу; з їх допомогою можна відрізнити золотистий стафілокок від коагулазоотріцательних по аглютинації часток. Штами золотистого стафілокока зазвичай виявляють більш високу біохімічну активність (продукування коагулазу, токсинів, гемолізинів), ніж коагулазоотріцательние. стафілококи. В даний час відомі 12 і
  7.  ДИФТЕРІЯ
      специфічні поверхневі рецептори на мембранах сприйнятливих клітин, в той час як фрагмент А проникає через плазматичну мембрану. Під впливом фрагмента А в цитоплазмі клітини пригнічується синтез білка в результаті інактивації еукаріотних ферменту транслокації, фактора елонгації 2 (подовження). Для інактивації токсину необхідний кофактор-нікотінамідаденіндінуклеотід. Вважають, що токсин
  8.  Лістеріоз І еризипелоїду
      специфічно. За тиждень або місяць до початку пологів у жінки можуть з'явитися відчуття нездужання, озноб, діарея, болі в спині або під фланках, а також свербіж. У вагітної навіть клінічно виражені форми хвороби протікають доброякісно і купи-руются мимовільно, проте у міру зворотного розвитку симптомів можуть послаблюватися або припинятися рухи плоду. Найбільш ранні випадки зараження плода
  9.  Правець
      специфічні симптоми, як неспокій, дратівливість і головний біль. проте найчастіше вона починається зі скарг на болі і скутість рухів нижньої щелепи, м'язів живота або спини і утруднення при ковтанні. У міру прогресування хвороби скутість переходить в ригідність, і хворий часто скаржиться на утруднення при відкриванні рота. І дійсно, тризм типовий для правця, що дало
  10.  Анаеробної інфекції
      специфічне лікування. Прикладом служить необхідність лікування хворого з інфекцією, викликаної В. fragilis. Багато з цих синергистов можуть бути придушені за допомогою антибіотиків, що впливають тільки на окремих, а не на всіх представників мікрофлори. Гіпотеза полягає в тому, що лікування протибактеріальними препаратами на тлі дренування абсцесу руйнує взаємозалежні відносини між
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека