Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаАкушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »
Сєров В.Н. , Прилепська В.М., Овсянникова Т.В.. Гінекологічна ендокринологія., 2004 - перейти до змісту підручника

СУЧАСНА КОНЦЕПЦІЯ нейроендокринної регуляції менструального циклу

Проблема репродуктивного здоров'я людини набуває в по-останню роки все більшого значення і стає проблемою медико-соціальної. При вирішенні питань регуляції народжуваності розглядаються дві абсолютно протилежні ситуації: з одного боку - значна частина населення планети потребує надійних і сучасних засобах контрацепції, з іншого - мільйонам подружніх пар потрібна медична допомога у зв'язку з важкими нейроендокринними порушеннями як менструальної, так і репродуктивної функції.

Сучасний етап розвитку медико-біологічної науки пов'язаний з ши-рокім проникненням ендокринології в проблему репродуктивного здоров'я людини. Для вирішення більшості питань репродуктології необхідно мати уявлення про нейроендокринних процесах, що відбуваються в організмі чоловіка і жінки з моменту народження і до менопаузи.

У даній главі будуть розглянуті сучасні теоретичні та клінічні питання нейроендокринної регуляції менструальної і репродуктивної функцій жінки, що в подальшому дозволить зрозуміти і пояснити ряд ендокринних патологічних станів, що виникають в гінекологічній клініці.

Розвиток уявлення про нейроендокринної регуляції репродуктивної функції людини почалося на початку XX в. і включало в себе два основних напрямки: ендокринологію і нейробіологію. Ендокринологія займалася вивченням гормонів, секретується ендокринними залозами і надають специфічний вплив на органи і тканини. Дослідження в області нейробіології були присвячені вивченню нейронів як основи нервової системи та їх здатності передавати інформацію за допомогою нервових імпульсів. В останні роки було зроблено висновок про те, що передача інформації нервовою клітиною здійснюється за допомогою таких механізмів:

- біоелектричного - передача імпульсів відбувається по відростках (аксонам) нервових клітин;

- хімічного - передача хімічної речовини здійснюється в си-Напсо;

- Нейросекреторні - секреція хімічної речовини відбувається безпосередньо в кров'яне русло.

В результаті цих відкриттів було покладено початок розвитку нового напрямку науки - нейроендокрінологіі.

У сучасній світовій літературі існує чітке уявлення про основні складові репродуктивної системи, про функціональне взаємодії між ними, а також між цією системою та іншими системами організму. Відзначено, що репродуктивна система володіє надійністю функцій. З одного боку, це забезпечується здатністю системи до саморегуляції, з іншого - незалежністю від зовнішніх факторів. У той же час не виключається вплив екстремальних факторів на репродуктивну систему, які в певній ситуації можуть бути причиною порушення її функції, так як, будучи самостійно функціонуючою системою, вона становить компонент більш складної, збалансованої системи - організму в цілому. З нашої точки зору, найбільш переконливо описана структура репродуктивної системи людини Е.М.Віхляевой і співавт. (2002), що відзначив, що надійність функціонування репродуктивної системи забезпечується строго генетично запрограмована взаємодією внерепродуктівних органів - гіпоталамус, гіпофіз і репродуктивних - яєчники і органи-мішені (матка, маткові труби і піхву).

Відповідно до сучасних уявлень, функціональний стан ре-продуктивної системи у людини і приматів обумовлено взаємодією п'яти основних рівнів єдиної нейрогуморальної ланцюга (Бабічев В.М., 1984; Йен З До 1998; Blackwell R. et al ., 1973)

Екстрагіпоталаміческіе структури. Це перший і найбільш високий рівень регуляції менструального-репродуктивної функції, що сприймає імпульси зовнішнього середовища і интерорецепторов, а також передає їх через систему нейротрансмітерів в секреторні ядра гіпоталамуса.

Спектр фізіологічно активних речовин, здатних регулювати секрецію гіпоталамічних нейрогормонів, досить широкий. Це класичні нейромедіатори адренергической і холінергічної природи, ряд амінокислот, речовини з морфіноподібних дією - ендогенні опіоїдні пептиди, здатні зв'язуватися з опіоїдними рецепторами мозку. Будучи основною сполучною ланкою між ЦНС і ендокринною системою, ці речовини забезпечують їх єдність в організмі (Ткачук В.А., 1994). Функціональна активність гіпоталамічних нейроендокринних клітин може опосередковано контролюватися різними відділами головного мозку за допомогою нервових імпульсів, що надходять з різних аферентні шляхах. В даний час важливу роль неокортексу в репродукції та реалізації репродуктивних процесів вдалося підтвердити в експериментах на вищих мавпах і в клінічних спостереженнях.

Гіпоталамус. В даний час доведена найважливіша роль цієї структури в регуляції ендокринної функції людини. Це дуже невелике утворення, на частку якого припадає лише 1-2% всього речовини мозку. Гіпоталамус найбільш стара і стабільна частина ЦНС, розташована біля основи мозку над перекрестом зорових нервів, а також вище і трохи позаду від гіпофіза. Незважаючи на малі розміри, гіпоталамус бере участь у регуляції статевої поведінки, здійснює контроль за вегетососудистими реакціями, температурою тіла і рядом інших життєво важливих функцій організму.

Гіпоталамус складається з нервових структур різного типу: клітини гіпоталамічних нейронів з аксонами і терміналів; аксони і терміналії нервових клітин, розташованих за межами гіпоталамуса; аксони екстрагіпоталаміческіх нейронів і гліальні клітини. Клітинні тіла гіпоталамічних нейронів розташовуються компактно, утворюючи ядра гіпоталамуса.

Традиційно гіпоталамус поділяють на медіальний і латеральний. У медіальній області виділяють 3 великі групи ядер - передню, Туберальна і задню (табл. 1.1 і рис. 1.1).

У латеральної області знаходиться безліч нейронів латерального гіпоталамічного ядра, розташованих серед аксонів медіального переднемозгового пучка. Це великий

Групи ядер гіпоталамуса

Таблиця 1.1

проводить шлях, за допомогою якого медіальні гипотала-вів ядра пов'язані з іншими відділами мозку.

Вивчення особливостей іннервації показало наявність внутрігіпотала-вів зв'язків між різними ядрами і областями гіпоталамуса, що стало можливим завдяки розвитку в 1980-ті роки нейроанатомических методик, що дозволили виявляти короткі безміеліновие волокна. Водночас, ядра гіпоталамуса тісно пов'язані з багатьма областями мозку і отримують афферентную іннервацію від стовбура мозку, ретикулярних структур і областей лимбического переднього мозку. Основні аферентні шляхи вступають в латеральний гіпоталамус в складі медіальної провідної системи переднього мозку; існують і прямі аферентні шляхи, які виходять із зазначених відділів мозку. Аферентні зв'язки гіпоталамуса бувають спадними і висхідними. Інтерес представляють дослідження, які показали існування прямого зв'язку між сітківкою ока і супрахіазматичним ядром у ряду тварин, включаючи мавп. Не викликає сумніву існування аналогічного шляху у людини, за допомогою якого він отримує інформацію про світлових циклах, що впливають на нейроендокринну регуляцію.

Крім того, докладно вивчені п'ять основних категорій еферентних зв'язків гіпоталамуса, серед яких безпосереднє відношення до нейроен-докрінной регуляції менструальної і репродуктивної функції мають гіпоталамічні дофамінові нейрони і гіпоталамічні шляху до Нейрогіпофіз.

Дофамінові нейрони розташовуються в задньому гіпоталамусі і в міді-альної зоні (zona incerta). Від них починаються аксони, що йдуть в перивентрикулярна зону дорзального гіпоталамуса і супрахиазматичних зону. Саме тут вони переплітаються з нейронами, продукують гонадотропний рилізинг-гормон (гонадолиберин), що передбачає їх участь в центральній регуляції синтезу і секреції гонадотропних гормонів.

Гіпоталамічні шляху до Нейрогіпофіз (йдеться про серединному підвищенні, воронці, середньої і задньої долі гіпофіза) складаються з двох груп нейронів: крупноклеточной і дрібноклітинною нейросекреторну систем (Ben-Jonson N. et al., 1992 ; Anderson L. et al., 1993).

Встановлено, що тіла крупноклітинних нейронів, що продукують в основному окситоцин і вазопресин, розташовуються в паравентрикулярного і супраоптіческого ядрах. У крупноклітинних нейронах продукуються і інші пептиди: вазопрессінергіческіе нейрони секретують опіоїди (діпорфін), а оксітоцінергіческіе нейрони - кортикотропного рілізінггормона. Деякі аксони цієї системи закінчуються в серединному підвищенні і секретують гормони в портальну систему. Більша ж частина закінчень аксони закінчується на базальної мембрані капілярного сплетення задньої долі гіпофіза (нейрогіпофіза), містить великі нейросекреторні гранули, які мігрують вниз по аксонах. Нервові закінчення розташовуються близько капілярів задньої долі гіпофіза серед відростків пітуіцідов і нервових закінчень, що не містять секреторні гранули. Виділення нейрогормонов відбувається за допомогою екзоцитозу, коли до нервових закінчень доходять потенціали дії, деполярізующіе термінальні мембрани. При розгляді ядер нервового тракту і задньої долі гіпофіза запропоновано використовувати термін «Нейрогіпофізарние система», до гормонів якої відносяться два нонапептид - вазопресин і окситоцин.

Нейрони дрібноклітинною нейросекреторної системи беруть свій початок в численних гіпоталамічних ядрах, розташованих у так званій гіпофізотропной зоні між перекрестом зорових нервів спереду і маміллярних комплексом ззаду. Два компонента цієї системи вивчені найбільш детально і безпосередньо пов'язані з регулюванням репродуктивної функції: люліберін і тубер-гіпофізарна дофаминовая система. Нервові закінчення дрібноклітинною системи синтезують нейрогормони, які в серединному підвищенні надходять в капіляри портальної судинної мережі і переносяться кров'ю в передню частку гіпофіза.

Серединне піднесення (СВ), що є складовою частиною нейрогіпофіза, структурно являє собою перехід підстави гіпоталамуса в ніжку гіпофіза. У цій області відбувається перехрест нервових і гуморальних сигналів, і її розглядають як кінцевий проводить шлях нейрогуморального контролю численних функцій передньої долі гіпофіза. СВ містить велику кількість закінчень гіпоталамічних і екстрагіпоталаміческіх нейронів, модифіковані клітини епендимальних шару - таніціти, що вистилають дно III шлуночка і приймають участь у транспорті гіпофізарних гормонів, а також гліальні клітини. В даний час накопичена достатня інформація про локалізацію в СВ аксонів, що містять різні нейротрансмиттери і пептиди.

Гіпоталамо-гіпофізарна область має своєрідну судинну мережу, яка називається портальної системою і складається з двох капілярних сплетінь. Перше капілярний сплетіння знаходиться в СВ, звідки судини по ніжці гіпофіза направляються до АДЕНОГІПОФІЗА, де і утворюється другий капілярний сплетіння. Передача інформації від гіпоталамуса до гіпофізу здійснюється через терміналії нервових закінчень, що виділяють нейротрансмиттери в судини портальної системи. Однак, крім основного кровотоку, можливе надходження крові по ніжці гіпофіза вгору, що забезпечує зворотний зв'язок аденогіпофіза з гіпоталамусом і можливість надходження гіпофізарних гормонів в шлуночки і віддалені відділи мозку.

Вважають, що механізми регуляції секреції гонадотропного рілізінггормона (ГнРГ) включають в себе нейротрансмиттери, які здійснюють швидку, міжнейронну передачу імпульсів. Найбільш вивчені в даний час такі нейротрансмиттери, як ацетилхолін, катехоламіни, серотонін, гістамін, гамма-аміномасляна кислота (ГАМК), дофамін (ДА) та ін Встановлено, що нейрони ЦНС продукують велику кількість біологічно активних пептидів, що діють як нейромедіатори, і нейрогормонів , здатних передавати свою дію на периферії. Серед пептидів, виділених і вивчених в останні роки, найбільш цікаві опіоїди, ендорфіни і енкефаліни, які впливають не тільки на розвиток механізму болю і стресорні реакцій, а й здійснюють регуляцію репродуктивної функції гіпофіза шляхом специфічної дії на синтез гормонів тропів аденогіпофі-за.

Вивченню нейрогормонов, що виділяються в портальну систему, присвячені численні дослідження. Нині виділено гіпоталамтескіе, рилізинг-стимулюючі фактори (ліберіни) і інгібуючі фактори (статини), які здійснюють контроль за функцією гіпофіза.

В даний час виділено і вивчено 5 факторів: тире-ліберинів, го-надоліберін, кортіколіберін, соматолиберин, а також соматостатин. Причому безпосереднє відношення до регуляції менструальної і репродуктивної функції має гонадо-або люліберін. Ці пептінергіческіе речовини виявлені не тільки в гіпоталамусі, але і в багатьох відділах головного та спинного мозку, у вегетативній нервовій системі, в ендокринних залозах, в шлунково-кишковій системі, в легенях, яєчниках і плаценті. Встановлено, що всі ці фактори відіграють важливу роль у регуляції репродуктивної функції жінки, причому їх значення може змінюватися протягом життєвого циклу людини.

Розшифровка структури і наступний синтез люлиберина групами вчених на чолі з A.Shally і R.Guillemin в 1977 р. з'явилися найбільшим досягненням репродуктології як в науковому, так і клінічному плані. Основним місцем секреції ГнРГ є аркуатних ядра, передній гіпоталамус і преоптіческая область, звідки він транспортується до гонадотрофов передньої долі гіпофіза. За своєю природою ГнРГ є декапептид, причому описані дві його форми - «велика» і «мала»; остання є активно діючою речовиною (Лейкок Дж. та ін, 2000; Filliger M. et al., 1996).

  Найбільший інтерес, як для наукових досліджень, так і для практи-чеський гінекології представляє розуміння механізмів, що забезпечують пульсуючий характер секреції люлиберина і гонадотропних гормонів. В даний час загальноприйнятою вважається модель, запропонована E.Knobil і співавт. (1980), згідно якої аркуатних ядра гіпоталамуса відтворюють секреторні сигнали з частотою приблизно 1 імпульс на годину, що й було названо пульсуючим або цирхорального ритмом (circhoral - навколо години). Ці імпульси мають певну амплітуду і викликають періодичне надходження ГнРГ в портальну систему, стимулюючи імпульсну секрецію ФСГ і ЛГ клітинами аденогіпофіза, що, в свою чергу, викликає морфологічні і секреторні зміни в яєчниках. У аркуатних ядрах гіпоталамуса відбувається синхронізація активності нейронів, причому пульсуючий ритм забезпечується нейромедиаторами: норадреналином, дофамином, серотоніном, ацетилхоліном, катехолестрогенів, опадами і ГАМК. Особлива роль у цих процесах відводиться впливу ендорфінів.

  Ця структура, названа «аркуатних» осциллятором, забезпечує імпульсний характер вивільнення люлиберина в портальну систему, подальшу імпульсну секрецію гонадотропних гормонів, що реєструється «генератором» імпульсів, розташованим в аркуатних ядрах гіпоталамуса.

  Експериментальні та клінічні дослідження підтверджують суще-ствование описаної вище регулюючої системи. Так у мавп із зруйнованою медіобазальной областю гіпоталамуса або після перерізання ніжки гіпофіза нормальний менструальний цикл відновлюється після введення лютропіну в пульсуючому режимі. У жінок з гіпоталамо-гіпофізарної недостатністю та первинною аменореєю, яка характеризується відсутністю власного пульсуючого ритму секреції гонадоліберину, ФСГ і Л Г, введення синтетичного люлиберина з інтервалом 90 хв. призводить до дозрівання фолікулів, овуляції та відновлення лютеїнової фази циклу.

  Встановлено, що амплітуда і частота імпульсів люлиберина залежить від впливу катехоламінів і нейропептидів. Гальмівну дію на секрецію рилізинг-фактора надають опіоїди. Доказом цього є різке підвищення секреції люлиберина in vitro при блокаді опіоїдних рецепторів налоксоном.

  Секреція люлиберина за механізмом «зворотного зв'язку» на рівні гіпоталамуса регулюється естрогенами і прогестероном.

  Гіпофіз. Ця залоза розташована в гіпофізарної ямці сфеноідальние кістки, має овоідную форму і важить 0,5 м. Ямка вистелена складкою твердої оболонки і зверху утворює діафрагму з отвором посередині. Через цей отвір проходить ніжка гіпофіза. Кровопостачання гіпофіза здійснюється за рахунок гіпофізарних гілок a. carotis. Венозна мережа представлена ??короткими судинами, густо розташовуються на поверхні гіпофіза. Заліза складається з 3 частин: передньої, задньої і проміжної (середньої). Безпосереднє відношення до регуляції репродуктивної функції має передня частка або аденогіпофіз (Кетт К.Дж. та ін, 1998; Ben-Jonson N. et al., 1992). Передня частка містить кілька типів клітин, які секретують свої власні гормони:

  - гонадотрофов - ЛГ і ФСГ;

  - лактотрофи - пролактин (ПРЛ);

  - соматотрофов - соматотропний гормон (СТГ);

  - кортікотрофи - адренокортикотропний гормон (АКТГ);

  - тіреотрофов - тиреотропний гормон (ТТГ).

  На сьогоднішній день не існує єдиної думки про типи клітин, в яких відбувається секреція гонадотропних гормонів. Висловлюється припущення про існування 2-х видів клітин, окремо секретуючих ФСГ і ЛГ, і не виключено, що секреція обох гормонів здійснюється одними і тими ж клітинами аденогіпофіза.

  Імунохімічні та електронно-мікроскопічні дослідження, проведені на клітинах гіпофізів щурів, показали, що 60% гонадотрофов містять ФСГ і ЛГ, 23% клітин - тільки ФСГ, а 18% - тільки ЛГ, причому клітини, секретирующие ЛГ, за розмірами значно менше за інших.

  За своєю хімічною структурою ФСГ і ЛГ - глікопротеїни, що складаються з двох субодиниць -? і?, сполучених ковалентним зв'язком;?-субодиниця є спільною для ФСГ, ЛГ, ТТГ і ХГ;?-субодиниця має індивіду-альної специфічністю для кожного гормону, характерні властивості яких проявляються при об'єднанні з?-субодиницею. З'єднання? - І?-Субодиниць забезпечує дві основні функції гонадотропінів: розпізнавання специфічних рецепторів і активну конформацію?-Субодиниці гормону. Встановлено, що обидві субодиниці синтезуються в одних і тих же клітинах, але з участю різних генів.

  Секреція гонадотропних гормонів передньою долею гіпофіза знаходиться під контролем ГнРГ, який стимулює синтез, секрецію і вивільнення ФСГ і ЛГ шляхом екзоцитозу і виділення гранул з клітин. Механізм дії ГнРГ на секрецію гонадотропінів включає в себе зв'язування зі специфічними рецепторами гонадотрофов аденогіпофіза і наступним впливом на плазматичну мембрану. У механізмі ефектів люлиберина на поверхні клітинних мембран істотну роль грає система аденілциклазу з подальшим утворенням цАМФ. У регуляції цих реакцій у клітині беруть участь фосфодіестерази і кальцій-залежні білки. Результатом цих найскладніших і добре вивчених комплексних перетворень, які здійснюють швидкий ефект гонадолиберина, є вивільнення гонадотропних гормонів з депо гранул гонадотрофов в кров'яне русло і їхні наступні ефекти в органах і клітинах-мішенях.

  Роль ГнРГ у регуляції секреції ЛГ і ФСГ була доведена в експерименті in vivo і in vitro: у відповідь на введення лютропіну рівень обох гонадотропінів збільшувався, причому залежав як від дози, так і характеру його введення.

  Як було показано вище, особливістю секреції ГнРГ є його пульсуючий характер. Встановлено, що такий же пульсуючий ритм секреції гонадотропних гормонів є прямим наслідком «сигналів», що надходять з гіпоталамуса. Синхронність секреції ГнРГ, ФСГ і ЛГ була продемонстрована в експериментальних умовах і в клініці. Введення лютропина в імпульсному режимі в експерименті на мавпах і у жінок з безпліддям підтвердили пряму залежність рівня та характеру секреції гонадотропінів від секреції ГнРГ.

  Частота і, меншою мірою, рівень імпульсної секреції гонадолі-Беріна, впливає на концентрацію і співвідношення ЛГ / ФСГ у плазмі крові, внаслідок чого порушення синхронного дії гонадотропінів викликає порушення дозрівання фолікулів, розлад овуляції, і може бути причиною хронічної ановуляції.

  Інший, не менш цікавою стороною, що дозволяє оцінити роль пе-периферичної органів-мішеней в секреції гіпофізарних гормонів, є вивчення впливу стероїдів на характер пульсуючою секреції гонадотропних гормонів, що було показано E.Knobil і співавт. (1980).

  Характер пульсуючого ритму ГнРГ, ЛГ і ФСГ змінюється залежно від фаз менструального циклу, що пояснюється особливостями зміни концентрації стероїдних гормонів в яєчниках і їх впливом на різні рівні гопоталамо-гіпофізарної області. В даний час встановлено, що естрадіол за механізмом «зворотного зв'язку» знижує амплітуду «викидів» гонадотропінів у кров на рівні аденогіпофіза, в той час як прогестерон знижує частоту «пульсації», впливаючи на аркуатних ядра гіпоталамуса. Так, в ранню фолікулінову фазу імпульси ФСГ і ЛГ відзначаються з інтервалом 60-120 хв при низькій амплітуді. До середини циклу (овуляції) під впливом збільшується концентрації естрогенів частота і амплітуда імпульсів значно зростає. Після овуляції протягом лютеїнової фази майже в 1,5-2 рази зменшується частота і збільшується амплітуда імпульсів гонадотропних гормонів, що призводить до зниження базального рівня ЛГ. Середні величини амплітуди ЛГ залежно від фаз циклу становлять 5,1-14,9 МО / л, а частота пульсових викидів - 71-216 хв.

  Ефект естрогенів носить двофазний характер: спочатку вони знижують чутливість гонадотрофов гіпофіза до стимулюючого дії ГнРГ, потім підвищують її. Прогестерон потенціює механізм впливу естрогенів на гіпоталамо-гіпофізарну область. В експериментах на мавпах E.Knobil і співавт. (1980) показали, що для нормальної функції яєчників необхідна певна частота і амплітуда імпульсної секреції гонадотропінів.

  Порушення менструальної функції і виникнення патологічних синдромів можна пояснити з точки зору особливостей нейроендокринних механізмів, що беруть участь у регуляції цих процесів. Так, високий базальний рівень ЛГ у поєднанні з хаотичними піками і високою амплітудою при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ) є результатом регуляторних розладів, викликаних порушенням механізму зворотного зв'язку з боку естрогенів і проявляється підвищеною чутливістю клітин гіпофіза до ГнРГ і зниженою секрецією ФСГ. Причиною виникнення неповноцінною лютеїнової фази є зниження рівня ФСГ, порушення процесів дозрівання фолікулів, що призводить до утворення патологічного жовтого тіла. У жінок у перименопаузі і менопаузі високий і хаотичний характер секреції ЛГ і ФСГ пояснюється зменшенням кількості зріє фолікулів, зниженням рівня естрогенів і порушенням механізмів зворотного регулюючої зв'язку.

  Біологічна дія ФСГ і ЛГ' організмі людини полягає в стимуляції функції яєчників і регуляції в них стероидогенеза. Встановлено, що дія гонадотропних гормонів здійснюється через рецептори, розташовані в яєчниках, які перетворюють гормональний сигнал до відповідного відповідь біохімічної системи органів-мішеней. Дія стероїдних гормонів полягає у здійсненні контролю за репродуктивною функцією через високоспецифічні рецептори, розташовані як в гонадотрофах, так і в гонадах (Рібаріх Р.І., 1998; Runenbaum В. et al., 1997).

  Вплив ФСТ на яєчники полягає в регуляції дозрівання і забезпеченні нормальної функції фолікулів. Рецептори до ФСГ виявлені в гранулезних клітинах фолікулів; ФСГ допомогою цих рецепторів регулює ріст фолікулів і їх дозрівання до стадії формування антральной порожнини.

  Таким чином, під впливом ФСГ проліферація гранульозних клітин, спочатку містять рецептори до цього гормону, призводить до збільшення їх кількості в розвивається фолікулі, формуванню порожнини і появі рецепторів до ЛГ. Процеси дозрівання фолікула пов'язані з наявністю рецепторів до ЛГ в гранулезних клітинах і ініціацією процесів, що ведуть клютеінізаціі. Така послідовність змін підтверджується спостереженнями за спонтанної лютеинизацию in vitro гранульозних клітин великих предовуляторном фолікулів свиней, в той час як менш зрілі фолікули лютеинизации не піддавалося. Здатність ФСГ стимулювати утворення рецепторів до ЛГ також була продемонстрована на культурі гранульозних клітин статевонезрілих щурів, яким вводилися естрогени.

  В експериментальних умовах можна спостерігати дію ФСГ на морфологічне дозрівання гранульозних клітин, поява С них рецепторів ЛГ і пролактину (ПРЛ), і формування рецепторів, необхідних для синтезу прогестерону. Ця діяльність гранульозних клітин залежить від зміни ФСГ у плазмі крові та чутливості до нього яєчників, яка підвищується під впливом естрогенів. Протягом менструального циклу приматів, концентрація ФСГ у плазмі крові незначно підвищується в ранню фолікулінову фазу, потім пік в середині циклу збігається з піком ЛГ. Можливо, цей пік ФСГ ініціює зростання фолікулів, який потім стимулюється тільки підвищенням рівня ФСГ в ранню фолікулінову фазу.

  Механізм, що визначає, які фолікули будуть розвиватися і овуліровать, а які піддатися атрезії, вкрай складний і залежить від взаємодії популяції незрілих і розвиваються фолікулів з рівнем ФСГ, ЛГ і концентрацією стероїдних гормонів. Зростання нового фолікула зупиняється з появою домінантного фолікула або жовтого тіла. Після їх зворотного розвитку (атрезії) дозрівання пулу фолікулів поновлюється. Очевидно, домінантний фолікул і жовте тіло здійснюють своє інгібуючу дію місцево, на рівні яєчника, і для регуляції росту нового фолікула одних гонадотропінів недостатньо. Можливо що продукція жовтим тілом прогестерону, действуетна внутрияичникового регулятор росту домінантного фолікула і гальмує розвиток нових фолікулів.

  Дія ЛГ в яєчниках жінки направлено переважно на ре-гуляціі процесів стероїдогенезу. Циркулюючий гормон зв'язується зі специфічними рецепторами на клітинних мембранах, що викликає активацію аденілатциклази і опосередковує дію гормону на активність високоспецифічних протеікіназ в клітці. Відомо, що молекули ЛГ і ХГ дуже близькі за структурою. У зв'язку з цим, в клінічних дослідженнях ХГ використовується замість ЛГ з метою стимуляції овуляції, причому, їх основним відмінністю є більш тривалий ефект ХГ за рахунок більш повільного кліренсу і трохи більшого спорідненості до рецепторів ЛГ в яєчниках.

  Яєчники. Яєчник жінки являє собою парний орган, овальної форми, розмірами 4x3x1 см, який розташовується біля бокової стінки таза і прикріплений до задньої поверхні широкої зв'язки допомогою мезооварія. У цій складці очеревини до воріт яєчника проходять нерви, кровоносні і лімфатичні судини. Від маткового кінця яєчника до матки йде яєчникова зв'язка. Воронкотазовая, або підтримуюча зв'язка, являє собою складку очеревини, в якій до трубному кінця яєчника проходять нерви, кровоносні і лімфатичні судини. Загальна маса яєчників в репродуктивному віці складає 10-16 м.

  Яєчник складається з трьох шарів: коркового, мозкового і внутрішньо-го.

  Корковий шар являє собою скупчення незрілих гермінативних клітин (ооцитів), укладених в клітинний комплекс, і строму з приморський діальной фолікулів на різних стадіях розвитку, жовтих і білих тіл. Зовні корковий шар вистилає гермінативний епітелій, який складається з целомічних епітеліальних клітин. Під впливом високих концентрацій ХГ під час вагітності відбувається «децідуалізація» цього епітелію. З віком поверхню яєчника зморщується і відбувається утворення крипт, вистелених гермінативного епітелієм. У постменопаузі це зростання в поєднанні з метаплазією веде до формування кіст або значних ділянок метаплазованого епітелію. Строма коркового шару складається з трьох типів клітин: сполучнотканинних, що виконують опорну функцію, скорочувальних і інтерстиціальних. Ці клітини мають здатність до гіпертрофії і секреції андрогенів у відповідь на стимуляцію ЛГ і ХГ. Найбільш виражені ці зміни в клітинах під час вагітності та при гормонопродуцірующіх пухлинах яєчників, що супроводжується високими концентраціями ХГ. Співвідношення стромальних клітин і фолікулів в кірковому шарі прогресивно збільшується в процесі онтогенезу. Фолікулярний комплекс - це найбільш важливий елемент коркового шару, починаючи в 5-го місяця внутрішньоутробного розвитку і закінчуючи менопаузою (FlicoriM. etal., 1999).

  Мозковий шар складається з гетерогенних клітин, що залишаються після уда-лення ооцита з дозрілого фолікулярного комплексу.

  Внутрішній шар, або ворота яєчника, розташований в місці прикріплення яєчника до мезоварію. Містить нерви, кровоносні судини, підтримуючу сполучну тканину і клітини, секретирующие стероїдні гормони (гілюсние клітини), походження яких невідоме.

  У кожному шарі яєчника є клітини, що містять рецептори до гону-дотропних і стероїдних гормонів, у зв'язку з чим їх форма і відносне число варіюють залежно від співвідношення гормонів в яєчниках. Корковий шар є основним місцем, де відбувається взаємодія клітин і гормонів в репродуктивному періоді, причому мікроскопічна картина фолікулярного комплексу постійно змінюється, що відображають назви фолікулів: прімордіальние, первинні, вторинні, третинні і зрілі (граафови).

  Процеси росту і дозрівання фолікулів. З прімордіальних гермінативних клітин в результаті активного ділення з 3-ї по 5-й тиждень вагітності утворюються оогонии, які дають початок Ооцит. Ооцити є основою всього фолікулярного комплексу і його головним структурним і функціональним елементом. Оогонії діляться таким чином, що до 6-го місяця вагітності число їх в яєчниках плода збільшується до 6-7 млн. (2 млн. оогонии і 6 млн. ооцитів). Між 8-й і 12-й тижнями внутрішньоутробного розвитку в деяких оогониях починаються зміни ядер, характерні для профази першого мейотичного поділу і вказують на перетворення оогонии в первинні ооцити. У первинних ооцитах ядро ??і хромосома залишаються на стадії

  профази першого мейотичного поділу до настання овуляції, коли поновлюється і формується перше полярне тільце. Існує доказ, що придушення мейозу протягом тривалого часу дозрівання фолікулів обумовлено особливістю складу їх внутрішнього середовища. З початком мейозу розміри первинного ооцита до часу дозрівання збільшуються в діаметрі. Динаміка збільшення розмірів ооцита пропорційна зростанню фолікула. Після завершення росту ооцита зростання фолікула триває, так що діаметр зрілого предовуляторного фолікула складає 10-20 мм (Росс Г.Т. та ін, 1998).

  Метафаза 1-го мейозу і формування першого полярного тільця завершуються перед овуляцією, і це означає, що первинний ооцит перетворився у вторинний. Тільки після овуляції, коли ооцит разом з кліткою яйценосного горбка потрапляє в маткову трубу, там і відбувається другий поділ ядра. В результаті двох поділів і однієї реплікації хромосом, до моменту запліднення яйцеклітини сперматозоїдом її ядро ??містить гаплоїдний набір хромосом.

  Первинний ооцит оточений одним шаром веретеноподібних клітин, які виникають із гермінативного епітелію і є попередниками гранульозних клітин. Комплекс, що складається з ооцита і тісно прилеглих до нього клітин, відділений від навколишнього строми базальноїмембраною, називають вже прімордіального фолікулом. Незважаючи на те, що розподіл оогонии припиняється до 7-го місяця внутрішньоутробного розвитку, ще 6 міс. після народження дівчинки частина життєздатних оогонии залишається не включеної в прімордіальние фолікули. На 5-6-му місяці вагітності дозрівання фолікулів починається з перетворення веретеноподібних клітин в кубовидні, які активно діляться. Утворені при цьому гранулезние клітини створюють навколо ооцита кілька шарів, формуючи первинний фолікул. Гранулезние клітини продукують мукополісахариди, які оточують ооцит прозорою оболонкою (zona pellucida). Цитоплазматичні відростки гранульозних клітин проникають через zona pellucida, інтимно стикаючись з плазматичною мембраною ооцита, забезпечуючи його поживними речовинами.

  У процесі дозрівання фолікула клітини, що оточують ооцит, збільшуються в розмірах, у них починаються мітози, обумовлені початком стимуляції ФСГ. Шар фолікулярного епітелію збільшується до 8-10 рядів клітин і формується вторинний фолікул. На цьому етапі триває збільшення рядів гранулезной оболонки, в клітинах з'являються просвітлені ядра, формуються так звані текаклеткі. Відбувається проліферація кровоносних і лімфатичних судин, що доходять до мембрани. У міру дозрівання фолікула гранулезние клітини збільшуються в обсязі, набувають органели, характерні для клітин, які секретують стероїди. Ці клітини називають клітинами внутрішньої оболонки (theca interna). По периферії залишаються шари веретеноподібних клітин, що зливаються з стромою, так звані клітини зовнішньої оболонки (theca externa). Подальше формування вторинного фолікула відбувається під впливом ФСГ і Л Г. Диференціація гранульозних клітин і гіпертрофія тека-клітин призводить до збільшення розмірів фолікула. Коли величина фолікула досягає 100-200 мкм, між гранулезнимі клітинами починають з'являтися скупчення рідини і утворюється третинний фолікул.

  Після завершення освіти порожнини, фолікул перетворюється на зрілий граафов фолікул, в якому ооцит займає ексцентричне положення і разом з 2-3 шарами гранульозних клітин утворює яйценосний горбик. Клітини горбка з'єднані з гранулезнимі клітинами фолікула, оточуючими порожнину, які тепер утворюють зернисту мембрану (membrana granulosa).

  Під час овуляції ооцит разом з гранулезнимі клітинами яйценосного горбка потрапляє в маткову трубу, в той час, як гранулезние клітини променистого вінця (corona radiata) залишаються в фолікулі і потім включаються в жовте тіло.

  Фолікулярна рідина містить вільні і пов'язані з білками стероїдні гормони, білки плазми, мукополісахариди і електроліти. Якщо білки плазми, гонадотропні гормони і ПРЛ проникають в фолікулярну рідину шляхом дифузії з судинного русла через базальну мембрану, то мукополісахариди секретируются гранулезнимі клітинами. Що стосується стероїдних гормонів, то вважають, що частина з них секретується тека-і інтерстиціальними клітинами і поступає в порожнину фолікула. Деякі стероїди секретируются гранулезнимі клітинами (Торганова І.Г. та ін, 1984; SperoffL. Etal., 1994).

  Одночасно з появою, ростом і розвитком фолікулів в яєчниках плода, в них починаються процеси атрезії, які тривають до тих пір, поки є ооцити. Так, встановлено, що при народженні дівчинки мається 2-4 млн. прімордіальних фолікулів, до менархе залишається близько 400 тис., за весь репродуктивний період жінки овуліруют тільки 400-500 фолікулів.

  В даний час встановлено, що зменшення числа фолікулів і ооцитів в яєчниках жінки відбувається внаслідок овуляції або атрезії. Однак овуляція починається тільки з менархе і, значить, до цього часу зменшення числа фолікулів обумовлено тільки атрезією. Проте, навіть після початку овуляції велика частина фолікулів (90% їх первинного запасу) зникає в результаті атрезії. На заключному етапі атрезії гранулезние клітини, як правило, заміщуються фиброцитами, порожнина заповнюється капілярами і фібробластами, зникає zona pellucida. Зрештою, на місці атретіческіх фолікулів з'являються безсудинні рубці. Зовні базальної мембрани відбувається лютєїнізация тека-клітин. До теперішнього часу роль атрезії фолікулів в організмі жінки невідома. Проте, припускають, що фолікули, що піддаються атрезії, ще до менархе продукують естрогени, необхідні для розвитку у дівчинки вторинних статевих ознак.

  В останні роки все частіше обговорюються питання, що стосуються апоптозу - генетично запрограмована загибелі клітин, зокрема, в яєчниках жінки. Вважають, що це біологічний процес, в результаті якого під впливом власних лізосом клітини піддаються зворотному розвитку (Кулаков В.І. та ін, 1999).

  Процеси фолликулогенеза в яєчниках знаходяться не тільки під контролем гормональних чинників. Показана значна роль ряду факторів росту, які здійснюють свій вплив за допомогою аутокринного, паракрінного, интракринной і ендокринного ефектів. Серед чинників зростання до регуляції менструального-репродуктивної функції безпосереднє відношення мають: інсуліноподібний фактор росту I і II (ІПФР I і ІПФР II), епідермальний фактор росту (ЕФР), трансформуючий фактор росту аїр (ТФР а і Р), судинний ендотеліальний фактор росту ( СЕФР) і ингибин (вирує В.А. та ін, 1999).

  ИПФР І ПФР II - виробляються в гранулезних клітинах фолікула, що зріє під впливом СТГ. Ці фактори посилюють дію гонадотропних гормонів гіпофіза і стимулюють їх стероідогенних ефект. Мітогенний ефект ИПФР обумовлений їх ауто-і паракрінним впливом.

  Нагібін - є інтраоваріальним фактором, що регулює овуляцію і утворюється в гранулезних клітинах фолллікуле. Робить вплив на регуляцію секреції ФСГ, зокрема, гальмує його секрецію аналогічно естрадіолу за механізмом зворотного зв'язку. У період овуляції під впливом ФСГ концентрація ингибина різко збільшується і починає пригнічувати його секрецію. Відіграє істотну роль у виникненні ранніх порушень фолликулогенеза в перименопаузі.

  ЕФВ - є чинником, що активно впливає на клітинну проліфе-рацію. Знаходиться в основному в гранулезних клітинах фолікулів, молочних залозах і ендометрії. Володіє онкогенним ефектом.

  ?-ТРФ і?-ТРФ - роблять безпосередній вплив на ріст і дозрівання фолікулів, що відбуваються в гранулезних клітинах. Мають онкогенним ефектом, що пов'язано із збільшенням їх екскреції при раку яєчників, матки і ендометрію.

  СЕФР - підсилює проникність судин, має потужний мітогенний ефектом і забезпечує функціональну активність гранульозних клітин преовуляторних фолікулів.

  Зміни в яєчниках з періоду внутрішньоутробного розвитку до менархе вказують на те, що до 4-6-місячного віку в яєчниках плоду знаходяться антральні фолікули і їх дозрівання відбувається з 7-го місяця внутрішньоутробного життя і до менопаузи. У період перед менархе у дівчаток припиняються процеси росту і починається атрезія фолікулів. У цей же період відбувається збільшення маси яєчника з 1 г - після народження, до 5-10 г - до менархе. Гіпофіз в цей період секретує гонадотропні гормони, проте їх базальний рівень і співвідношення ЛГ / ФСГ значно вище, ніж у жінок репродуктивного віку. Припускають, що поява вторинних статевих ознак у дівчаток в цей період обумовлено зростанням секреції естрогенів яєчниками. В результаті був зроблений висновок, що до настання менархе циклічні зміни секреції гонадотропних гормонів викликають дозрівання фолікулів, що завершується його атрезією, а не овуляцією.

  У репродуктивному періоді починаються якісно інші зміни в яєчниках жінки. Так в яєчниках тривають процеси дозрівання фолікулів і атрезії, а також починаються нові процеси, пов'язані з овуляцією. Кожен менструальний цикл один, рідше два фолікула, овуліруют, даючи початок жовтому тілу. Гіпофіз продовжує секретувати гонадотропіни, проте відзначено зниження базального рівня і співвідношення ЛГ / ФСГ в порівнянні з попереднім періодом. Крім того, відзначено участь ЛГ не тільки в регуляції гормональної функції яєчників, але і в стимуляції синтезу простагландинів, що є важливим моментом у здійсненні процесів овуляції.

  Інтервал між початком дозрівання фолікулів і овуляцією, згідно експериментальним і клінічним спостереженнями, становить 10-12 днів. Овуляція полягає в швидкому збільшенні фолікула, в якому розтягується корковий шар, з'являється «стигма» і відбувається його розрив, в результаті якого ооцит разом з яйценосний горбком і фолікулярної рідиною «м'яко» виштовхується в черевну порожнину. Цей процес починається за 5-6 год до появи овуляторного піку ЛГ і закінчується через 16 год після піку (Cowan В. et al., 1997; Filicori M. et al., 1999).

  Вивчення біохімічного складу фолікулярної рідини дозволило припустити, що провідна роль у процесі овуляції належить активації гідролітичних ферментів, а не підвищенню тиску всередині фолікула. Біохімічні зміни в фолікулі, що передують овуляції, полягають у деполимеризации мукополісахаридів фолікулярної рідини, наростанні осмотичного тиску, що веде до накопичення фолікулярної рідини і розтягування порожнини фолікула. Перед овуляцією відбувається витончення сполучної тканини стінок фолікула у зв'язку із збільшенням протеолітичної активності ферментів в фолікулі. Синтез коллагеназоподобних ферментів, ймовірно, є основною причиною зміни в стінці фолікула. Фолікулярна рідина містить плазміноген в концентрації, що дорівнює сироватці крові, причому максимальне його зміст визначається в період овуляції. Вважають, що система плазмін-плазміноген справляє свій вплив на стінку фолікула і є важливим чинником його розриву. Підтвердженням цього припущення в експерименті є швидке збільшення утворення активатора плазміногену в гранулезних клітинах під впливом ЛГ.

  Процес овуляції завершується формуванням жовтого тіла. Слідом за розривом фолікула капіляри і фібробласти з тека-клітин проліферують і проникають в базальну мембрану. У гранулезних клітинах фолікула починається лютєїнізация, і вони разом з тека-клітинами і судинами утворюють жовте тіло. Ця структура є основним джерелом стероїдних гормонів протягом постовуляторного, лютеїнової фази циклу. У нормі жовте тіло функціонує 12-14 днів, причому на відміну від часу дозрівання фолікула, ці терміни постійні. Якщо вагітність не наступає, жовте тіло регресує і перетворюється на біле, бессосудистого тіло. У разі настання вагітності воно під впливом ХГ продовжує секретувати прогестерон і підтримувати розвиток вагітності на ранніх її стадіях. При цьому, протягом перших 6 тижнів розміри жовтого тіла збільшуються вдвічі (порівняно з фолликулиновой фазою), за рахунок, проліферації сполучної тканини і судин, гіпертрофії гранульозних і тека-клітин. Однак до пологів в результаті регресії воно знову зменшується в розмірах майже в 1,5-2 рази. Починаючи з 8-10 тижнів. вагітності і до пологів, зростання, дозрівання фолікулів до стадії антральной порожнини і атрезія тривають. У цей період в клітинах фолікулів під впливом високих концентрацій ХГ відбувається гіпертрофія і лютєїнізация теки, причому ці процеси під час вагітності більш виражені, ніж при нормальному менструальному циклі. Все це призводить до збільшення числа атретічних жовтих тіл.

  У період менопаузи яєчники, незважаючи на високі рівні гонадо-тропних гормонів у крові, являють собою атрофічні освіти жовтого кольору зменшених розмірів. Корковий шар зазвичай истончен і позбавлений фолікулів, хоча протягом перших 5 років після припинення менструацій виявляється незначна кількість прімордіальних, що зріють і атретічних фолікулів. Існує думка, що яєчники жінок в менопаузі секретують підвищену кількість андрогенів, зокрема тестостерона (Т) і андростендіону (А-н), за рахунок порушення процесів ароматизації і перетворення їх в естрогени. Можлива також активація функції кори надниркових залоз, що проявляється підвищенням рівня кортизолу, естрадіолу і дегідроепіандростерон-сульфату (ДЕА-С). Іноді в корі виявляються ознаки гіперплазії, текаматоза строми і формування гранульом. Особливістю стромального гіпертекоз є надлишкова продукція андрогенів, що клінічно супроводжується гирсутизмом і вірилізму. Мозковий шар заповнений білими тілами і склерозірованнимі судинами і може збільшуватися в об'ємі. Найбільш ін-тересно дані про те, що постменопаузальний яєчник містить клітини, секретирующие стероїди і схожі на клітини Лейдіга, які іноді стають джерелом новоутворень. Кількість естрогенів, секретується в цей період, незначно і основним продуктом естрогенів є естрон, що утворюється на периферії шляхом ароматизації андростендіону надниркових залоз. Стероїдні гормони. Біосинтез і секреція стероїдних гормонів здійснюється різними клітинами яєчника, які виконують численні функції, які змінюються протягом менструального циклу. У предовуляторном фолікулі стероїди секретируются клітинами theca interna і theca granulosa, в жовтому тілі - цими ж, але лютеінізірованнимі клітинами, а також стромальних тека-і інтерстиціальними клітинами. Залежно від фаз циклу і стимулів, ці клітини здатні стимулювати синтез естрогенів, андрогенів і прогестинів, а також проміжні продукти їх біосинтезу. В даний час показано, що первинним органічним джерелом синтезу прогестрона і кортизолу є холестерин сироватки крові, що міститься в липопротеинах низької щільності (ЛПНЩ). Послідовне перетворення прегненолона в прогестерон, а потім у андрогени і естрогени відбувається при безпосередній участі ЛГ. Велика частина естрогену в організмі жінки синтезується в яєчнику і менша - в корі надниркових залоз, виключно за рахунок ароматизації андрогенів в естрогени. У яєчниках секреція естрогенів регулюється гонадотропними гормонами гіпофіза, у надниркових - АКТГ.

  Перенесення гормонів від місць їх синтезу до органів-мішеней здійснюється специфічними білками плазми - глобулінами, що зв'язують статеві стероїди (ГЗСС), які з високим ступенем спорідненості пов'язують стероїди, перешкоджаючи їх проникненню в тканини. Гормони, пов'язані з білком, неактивні і оскільки цей зв'язок нековалентно, то ці комплекси розглядаються не тільки як транспортні, але і як депо активних гормонів.

  Тестостерон пов'язаний з ГСПС таким ступенем спорідненості, що лише його НЕ-значна частина залишається вільною. Рівень вільного тестостерону, що становить 3-5% від загальної концентрації гормону, вважають більш адекватним показником рівня андрогенизации, ніж його загальна концентрація в крові. Естрогени у меншій мірі, але так само, як тестостерон, зв'язуються з ГСПС, в результаті чого тільки 10-15% від загальної їх концентрації в крові циркулює у вільному вигляді.

  Механізми впливу на активність клітин єдині для всіх стероїдних гормонів, які надходять у клітку шляхом дифузії і ступінь їх впливу залежить від концентрації незв'язаного з білками гормону в плазмі. У клітці стероїдний гормон зв'язується з білком (рецептором), що володіє високим ступенем спорідненості саме до цього гормону. Концентрація рецепторів в тканині визначає її чутливість до даного виду гормону, тобто тканини, нечутливі до гормонів, містять низьку концентрацію специфічних рецепторів (Ліпсет М.Б., 1998; Росс Г.Т. та ін, 1998).

  Клітинні рецептори пептидних гормонів розташовуються на поверхні плазматичної мембрани, де вони через систему аденілциклази з утворенням циклічних нуклеотидів здійснюють швидке, специфічний вплив на синтез гормонів і лікарські препарати (Cowan В., 1998).

  Естрогени в організмі жінки присутні головним чином у вигляді 3 фракцій: естрадіол (Е), естрон і естріол та їх метаболітів.

  Естрадіол. У ряді досліджень була підтверджена «двухклеточного» теорія біосинтезу естрогенів в яєчниках. Вважають, що тека-клітини є джерелом С19-стероїдів (Т і А-н), а ароматизація здійснюється переважно зернистими клітинами. Питання про те, які клітини в жовтому тілі синтезують естрогени, до теперішнього часу обговорюється. Припускають, що це можуть бути лютеінізірованние зернисті і тека-клітини. Доказом того, що естрогени синтезуються лютеінізірованнимі тека-клітинами, є експериментальні дослідження на тваринах, у яких при відсутності цих клітин синтез естрогенів був відзначений.

  Естрон. Цей гормон секретується в кров протягом всього менструального циклу, причому естрадіол і естрон є взаимопревращающихся речовинами. Іншим джерелом естрону є андростендіон плазми, і в пізню фолікулінову фазу, коли з'являється пік секреції цього гормону, підвищується рівень естрону. У репродуктивному періоді домінантний фолікул продукує 95% естрадіолу від загального пулу С18-стероїдів, і визначення змісту естрону не має принципового значення. Однак концентрація цього гормону значно підвищується в період менопаузи, і тоді визначення його концентрації набуває певну діагностичну цінність.

  Естріол. Є основною формою естрогенів у сечі і продуктом катаболізму естрадіолу та естрону. У крові естріол міститься в незначній кількості. Велика частина гормону утворюється на периферії в результаті гідроксилювання естрону та естрадіолу, проте не виключається можливість його продукції яєчниками.

  Прогестини. Найважливішими прогестинами в клінічній практиці є прогестерон (П) і 17-гідроксіпрогестерон (17-ОП).

  Прогестерон: секретується протягом усього менструального циклу, але під час фолликулиновой фази його концентрація залишається низькою. Вважають, що цей гормон секретується яєчниками і корою наднирників, а також утворюється на периферії з прегненолона. Наростання рівня прогестерону починається безпосередньо перед овуляцією, причому вважають, що цей пік необхідний для стимуляції овуляторного піку ЛГ Основна кількість прогестерону секретується жовтим тілом протягом лютеїнової фази циклу. Основний шлях метаболізму прогестерону і дегідропрогестерона - це їх перетворення на прегнандіол. Для клінічної практики більшого значення має визначення прогестерону в плазмі крові як для характеристики сталася овуляції, так і для визначення функціональної активності жовтого тіла.

  17-гідроксіпрогестерон. Так само, як прогестерон, цей гормон продукується протягом обох фаз менструального циклу зріє фолікулом, жовтим тілом і корою надниркових залоз. Цей стероїд має слабку біологічну активність і метаболізується до прегнантриола. Визначення концентрації 17-гидроксипрогестерона є одним з показників функції кори надниркових залоз і має значення при проведенні функціональних проб з метою діагностики різних форм вродженої гіперплазії кори надниркових залоз (ВГКН).

  Андрогени продукуються яєчниками у вигляді тестостерону і андро-стендіона, причому обидва ці гормону є попередниками естроге-нів.

  Дегидротестостерон - є найбільш активним внутрішньоклітинним андрогеном сальних залоз і волосяних фолікулів у жінок. Рівень його в плазмі крові порівняно низький за рахунок високого ступеня зв'язування з ГСПС і швидкого метаболізму. В основному гормон утворюється з андростендіону. Детально роль андрогенів у регуляції менструальної функції і фертильності жінки розглянута в розділі «Гиперандрогения в гінекології».

  Надниркові залози. Наднирники є парним органом і складаються з кори і мозкової речовини. Кора надниркових залоз - заліза, що виконує абсолютно певну ендокринну функцію. Стан клітин кори надниркових залоз в основному визначається впливом гормонів інших ендо-Кріно залоз і концентрацією ряду речовин в плазмі крові (Ткачук В.А., 1994; Speroff L. et al., 1994). Ці клітини секретують кортикостероїдні гормони, що регулюють водно-сольовий обмін (мінералкортікоіди) і метаболічні процеси в організмі людини (глюкокортикоїди).

  Наднирники плоду формуються вже до 2-го місяця внутрішньоутробного розвитку. Кора наднирників дорослої жінки складається з 3 шарів клітин:

  - зовнішній шар (клубочкова зона), містить дрібні клітини, об'єд-з'єднані в окремі групи без чітких меж;

  - середня зона (пучкова), складається з клітин, що розташовуються стовпчики-ками, які радіально розходяться від центру залози;

  - внутрішня зона (сітчаста), містить клітини, схожі на клітини пучкової зони, розташовані у вигляді комірчастої мережі.

  Іннервація деяких клітин клубочкової зони здійснюється аксо-нами, що містять катехоламіни і вазоактивний інтерстиціальний нейро-пептид, тіла яких розташовані в мозковій речовині. Існує думка про прямий, автономної іннервації клітин клубочкової зони. Кровопостачання наднирників відбувається по судинах нижньої діафрагмальної і ниркової артерій.

  Всі гормони кори надниркових залоз, як і яєчників, є виробниц-ними холестерину, який безпосередньо синтезується в залозі з ацетату, або поступає з крові у складі ліпопротеїдів. Тому гормони кори надниркових залоз - це стероїди, в структурі яких є загальне циклопентранпергидрофенантреновое ядро. Синтез цих гормонів протікає за участю чотирьох цитохром-Р-450 ферментів, локалізованих в різних субклітинних фракціях. На перших стадіях синтезу з холестерину утворюються прегненолон і прогестерон, причому останній є повноцінним гормоном. Кінцеві гормональні продукти кори надниркових залоз класифікуються відповідно до їх основними ефектами: мінералкортікоіди, глюкокортикоїди, андрогени і гестагени.

  Гормони перших двох груп, подібно прегненолон і прогестерону, складаються з 21 вуглецевого атома, і їх називають С21-стероїдами.

  Мінералкортікоіди.

  Альдостерон: основний ефект його полягає в стимуляції реабсорбції натрію в нирках. Альдостерон посилює реабсорбцію натрію в потових і слинних залозах, в шлунку і товстому кишечнику, в проксимальних ниркових канальцях і висхідному коліні петлі Генле. Альдостеронозавісімая реабсорбція натрію в дистальних відділах нефрона відбувається шляхом активного обміну іонів натрію з просвіту канальців на іони калію; при цьому відбувається посилена реабсорбція натрію, що призводить до зростання екскреції калію. Результатом цих змін є стимуляція осморецепторов переднього гіпоталамуса і виділення вазопресину задньої часток гіпофіза. Вазопресин, в свою чергу, стимулює реабсорбцію води, що відновлює нормальну концентрацію розчинених у плазмі речовин, знімаючи осмотичний стимул вазопресину. Таким чином, поєднання впливу альдостерону на ре-абсорбцію натрію і вазопресину на реабсорбцію води, призводить до збільшення об'єму позаклітинної (екстрацелюлярної) рідини.

  11-дезоксикортикостерон: надає аналогічне, але менш виражене, дія на реабсорбцію натрію та екскрецію калію в організмі людини.

  Глюкокортикоїди. Найбільш важливими з цих гормонів є кортизол (К) і кортикостерон. Потенційно важливий і кортизон, який сам по собі неактивний, але в печінці та інших тканинах здатний перетворюватися на кортизол.

  Основні метаболічні ефекти глюкокортикоїдів проявляються в регуляції вуглеводного, білкового та, меншою мірою, жирового обміну. Дією надлишкової кількості кортизолу на ці види обміну речовин є виникнення клінічних симптомів синдрому Кушинга.

  Ці гормони грають певну роль у формуванні резистентності до дії різних факторів, так званих стрессоров. Різноманітні стресові ситуації, в тому числі важка травма, гостра гіпоглікемія, кровотеча, підвищення температури тіла і емоційні переживання приводять до різкого підвищення АКТГ і відповідно К, секрецію якого він регулює. Так, у гіпофізектомірованних або адреналектомірованних тварин і людей навіть незначний стрес може викликати летальні наслідки, якщо негайно не ввести замісну дозу глюкокортикоїдних препаратів. Точний механізм підвищення стійкості організму до стресу під дією глюкокортикоїдів не встановлений, однак вважають, що цей ефект може бути пов'язаний з метаболічними і серцево-судинними реакціями цих гормонів. Велика кількість даних свідчить про те, що життєво важливий компонент реакції організму на дію стресу може бути пов'язаний з регулюючим впливом глюкокортикоїдів на стан імунної системи організму.

  Секреція глюкокортикоїдів в надмірній кількості може надавати иммуносупрессивное, протизапальну і протиалергічну дію. Описано вплив глюкокортикоїдів на обмін кальцію і кісткову тканину. Так підвищення концентрації кортизолу перешкоджає дії метаболітів вітаміну D на всмоктування кальцію з кишечника, одночасно посилюючи екскрецію цього іона нирками. Беручи до уваги дані про гальмівний вплив надлишкової концентрації К на секрецію СТГ аденогипофизом, не виключено, що цей ефект, поряд із впливом на білковий і кальцієвий обмін, викликає розвиток остеопорозу.

  Вроджені дефекти ферментних систем кори надниркових залоз, прива-дящие до порушення синтезу кортизолу і альдостерону, нерідко виявляються клінічними порушеннями у вигляді вродженої гіперплазії кори надпочеч-ників.

  Корою наднирників також секретуються андрогени і естрогени, які поряд з андрогенами яєчникового походження мають важливе значення в регуляції менструальної і репродуктивної функції жінки, що докладно викладено в наступному розділі.

  Андрогени і репродуктивна функція жінки. Основними андрогени-нами, синтезуються в організмі дорослої жінки, є тестостерон (Т), дегидротестостерон, андростендіон (А-н), андростендіол (А-л), андростерон, дегідроепі-андростерон-сульфат (ДЕА-С), дегідроепіандростерон (ДЕА) .

  Джерелами андрогенів в організмі жінки є гонади, надниркові залози і периферичні тканини (печінка, жирова тканина тощо). Яєчники, кора надниркових залоз і жирова тканина вносять різний внесок у продукцію андрогенів (рис. 1.2). У здорової жінки 25% добової кількості Т секретується яєчниками, 25% - наднирковими і приблизно 50% утворюється шляхом конверсії з А-на в периферичних тканинах. Близько половини денної продукції А-на секретують наднирники та іншу половину - яєчники (Speroff L. et al., 1994). Таким чином, андростендіон відіграє найважливішу роль у фізіології жіночого організму, будучи основним попередником у синтезі андрогенів на периферії. У наднирниках синтезується близько 90% ДЕА і 10% - ДЕА-С. Вклад яєчників і надниркових залоз в синтез андрогенів варіює протягом менструального циклу: в ранній фолікуліновой фазі денна продукція андрогенів надниркових залоз перевищує таку яєчниками, а в міру росту і дозрівання фолікула А-н і Т в більшій кількості секретируются яєчниками.

  За хімічною будовою андрогени відносяться до С19-стероїдів і со-стоять з 19 вуглецевих атомів. Утворюються з них естрогени є C18-стероїдами, причому наднирники дорослої жінки продукують їх у дуже незначній кількості.

  Біологічна активність перерахованих андрогенів різна. Дегід-ротестостерон володіє найбільшою активністю, проте його концентрація в крові надзвичайно мала через дуже високій швидкості метаболізму. Щодо меншою андрогенної активністю має Т. Андрогенние властивості ДЕА-С проявляються тільки після перетворення його вДЕА.

  Визначальним моментом у біосинтезі всіх стероїдних гормонів є сувора послідовність реакцій гідроксилювання, специфічність яких визначається наявністю цитохрому Р 450. У реакціях гідроксилювання цитохром Р 450 виконує одну і ту ж функцію, проте його ферментна частина строго специфічна для кожного субстрату: Р 450 17 -?, Р 450 11 -?, Р 450 С-21 і Р 450 С-18. У зв'язку з тим, що освіта кожного ферменту контролюється окремим геном, якісні відмінності в освіті стероїдів проявляються ще на стадії диференціювання залоз, коли в них починає синтезуватися в певному співвідношенні весь набір ферментів цитохрому Р 450.

  Шляхи біосинтезу андрогенів в корі надниркових залоз і яєчниках суще-відно, не відрізняються від інших стероїдних гормонів.

  Основним джерелом синтезу стероїдів є холестерин. У мито-хондр здійснюється перша стадія перетворення холестерину в діоксіхолестерін. Потім, за участю десмолази, відбувається розрив бічного ланцюга останнього з утворенням 5-5-прегненолона. Прегненолон не володіє біологічною активністю та утворення з нього андрогенів йде двома шляхами. Перший - це синтез андрогенів з 8-5-похідних, при цьому прегненолон перетворюється на 17 -?-Гідроксіпрегненолон, а потім у результаті послідовних перетворень в ДЕА, А-н і Т. Другий шлях - це біосинтез андрогенів через 5-4 похідні, коли під дією дегідрогеназ утворюється прогестерон. Це перший біологічно активний гормон в ланцюзі біосинтезу стероїдів. З нього послідовно під впливом гідроксилазних комплексу відбувається утворення 17-ОП, а після серії реакцій - андростендиона (А-н), тестостерону (Т) та інших андрогенів. У корі надниркових залоз синтезуються переважно ДЕА і ДЕА-С, а в яєчниках - Т і А-н (Лейкок Дж. та ін, 2000).

  Слід враховувати, що всі андрогени і їх попередники (крім ДЕА-С) можуть синтезуватися в неендокрінних органах і тканинах. Причому, описана схема біосинтезу андрогенів і локалізація ферментів, відмічені при нормальних фізіологічних станах, можуть змінюватися у випадку виникнення патологічних нейроендокринних станів.

  Синтез і секреція андрогенів в яєчниках, як вказувалося раніше, регулюється Гн-РГ і гипофізарнимі гормонами. У яєчниках андрогени синтезуються переважно стромальной тканиною, що утворюється з тека-клітин. При гіперплазії стромальной тканини або за наявності андро-ген-продукує пухлини Т починає продукуватися в надлишковій кількості. Згідно з даними R.Hanning (1991), стромальна тканину і жовте тіло нормальних яєчників, а також полікістозних яєчники і пухлини яєчників здатні перетворювати ДЕА-С в ДЕА, А-н і Т. Таким чином, враховуючи, що ДЕА-С може виступати в Як прегормона в синтезі андрогенів in vivo, представляється можливим пояснити високу частоту змішаних форм гіперандрогенії в гінекологічній клініці.

  У наднирниках процес синтезу андрогенів знаходиться під контролем АКТ-РГ і АКТІ Освіта рецепторів для ЛПНЩ на мембранах клітин кори надниркових залоз індукує АКТІ Оскільки секреція К, А-на і ДЕА знаходяться під єдиним регулюючим контролем АКТГ, їх концентрація залежить від стресорні впливів зовнішнього і внутрішнього середовища . Однак відомо, що реакція ДЕА-С і К на введення АКТГ не завжди односпрямована, особливо в ранньому пубертате і в менопаузі.

  У нормі 75-80% Т циркулює в пов'язаної формі з ГСПС; тільки 3-5% гормону знаходиться у вільній, активній формі. Найбільш активний з андрогенів - ДГТ зв'язується з білком в 3 рази активніше, ніж Т і в 9 разів - ніж з естрадіолом. Такі андрогени, як ДЕА, ДЕА-С і і А-н практично не пов'язані з білками і, отже, звичайні імунологічні методи відображають їх справжню біологічну активність.

  Встановлено, що при всіх клінічних станах, пов'язаних з підвищення ефектив-ням рівня Т, відбувається зниження концентрації ГЗСС, роль якого особливо висока при деяких формах гірсутизму у жінок з нормальною секрецією андрогенів.

  Синтез андрогенів починається вже на ранніх стадіях розвитку фолікула. Андрогени, утворюючись в тека-клітинах, дифундують в гранулезние клітини, де піддаються ароматизації і перетворюються в естрогени. Згідно з однією з гіпотез, що отримала назву «дві клітини - два гормону», встановлено, що продукція андрогенів в тека-клітинах фолікула регулюється тільки Л Г, в той час як процес ароматизації андрогенів в естрогени відбувається під впливом тільки ФСГ. Зростаюча продукція естрадіолу домінантним фолікулом за механізмом негативного «зворотного зв'язку» призводить до зменшення синтезу ФСГ гіпофізом. При цьому підвищена концентрація естрадіолу сприяє підвищеному синтезу Л Г, який стимулює продукцію андрогенів тека-клітинами. Унікальна чутливість домінантного фолікула до ФСГ дозволяє використовувати ці андрогени як субстрат для подальшого збільшення синтезу естрогенів.

  У недоминантной когорті фолікулів підвищення концентрації андрогенів призводить до їх перетворення в більш активні 5?-Редуковані андрогени, які не здатні ароматизуватися в більш активні і пригнічувати активність ароматаз. Тому збільшення локальної концентрації андрогенів вище критичного рівня веде до атрезії фолікулів. У нормальному менструальному циклі цей процес необхідний для дозрівання і подальшої овуляції єдиного домінантного фолікула. Підвищення рівня андрогенів в крові (неважливо з якого джерела) при одночасному порушенні синхронності описаних механізмів регуляції їх синтезу або метаболізму може бути причиною порушення циклічності нормального процесу і стати причиною хронічної ановуляції і безпліддя.

  У механізмах регуляції секреції андрогенів важливу роль відіграють прямі і непрямі негативні «зворотні зв'язки». Прямі зв'язки здійснюються двома шляхами: андрогенну і естрогенним. Естрогенний варіант передбачає перетворення Т шляхом ароматизації в естрадіол, який пригнічує секрецію гонадотропінів. У свою чергу, Т здатний надавати прямий гальмівний вплив на Гн-РГ і опосередковано на продукцію ЛГ. Непряма зв'язок реалізується внутрігонаднимі факторами, з яких найбільш важливими є ингибин. Ингибин - пептиди, ізольовані з багатьох біологічних рідин, у тому числі з фолікулярної рідини і гранульозних клітин. Андрогени стимулюють секрецію ингибина в гранулезних клітинах фолікула. Інгібін гальмує в гіпоталамусі секрецію Гн-РГ, а на рівні гіпофіза - синтез і секрецію ФСГ.

  Особливості регуляції менструального циклу. Менструальний цикл - це повторювана, циклічна діяльність системи гипотала-мус-гіпофіз-яєчники і зумовлені нею структурні та функціональні зміни репродуктивного тракту: матки, маткових труб, піхви, ендометрію. Кожен менструальний цикл закінчується менструальними кров'яними виділеннями, перший день яких є першим днем ??чергового циклу. Тривалість менструального циклу в репродуктивному віці в нормі коливається від 21 до 35 днів, складаючи в середньому 28 днів. Вважають, що ці коливання залежать від тривалості фолликулиновой фази, тоді як тривалість лютеїнової фази циклу строго генетично детермінована і складає в нормі 12-14 днів.

  У функціональному відношенні менструальний цикл може бути розділений на фолікулінову, овуляторную і лютеїнову фази циклу. Рівень циркулюючих гонадотропних та стероїдних (естрогени, прогестини, андрогени) гормонів має чіткі закономірності зміни протягом менструального циклу (Анашкина Г.А., 1984; Gore-Laugeon R. etal., 1994).

  Фолікулогенез складається з декількох стадій, наступних один за одним, починається в пізню лютеїнову фазу і закінчується в період появи піку ЛГ і ФСГ. Лютейновая фаза, як правило, закінчується регресом жовтого тіла, що збігається з початком підвищення концентрації ФСГ і початком стадії відбору когорти фолікулів (1-4-й день циклу). Потім починається стадія дозрівання цих фолікулів, що триває протягом 5-7-го дня циклу. Дозрівання домінантного фолікула відбувається на 8-12-й дні циклу і, нарешті, овуляція - на 13-14-ті дні. Цей процес дає початок фолликулиновой фазі і в нормальному менструальному циклі триває в середньому 14 днів. У результаті з великого пулу фолікулів формується один предовуляторном, а всі інші піддаються атрезії.

  Селекція цього єдиного домінуючого фолікула, повідомимо, пов'язана з тим, наскільки інтенсивно в ньому відбуваються процеси біосинтезу естрогенів, що перш за все залежить від функціонального стану тека-і гранульозних клітин і знаходиться під контролем ендокринної, паракрінних і аутокрінной механізмів. Основна роль у цих процесах належить регулюючому впливу ФСГ і ЛГ.

  Як було зазначено, з кінця лютеїнової фази починається підвищення концентрації ФСГ, основною мішенню впливу якого є гранулезние клітини фолікулів. Одночасно з наростанням рівня гормону в клітинах починає збільшуватися кількість рецепторів до ФСГ, що є ознакою запрограмованого процесу зростання фолікула. Вважають, що збільшення числа рецепторів обумовлено зростаючою кількістю гранульозних клітин в фолікулі. ФСГ активує ароматазу - фермент, що викликає перетворення андрогенів в естрогени. Естрогени, в свою чергу, збільшують число власних рецепторів і надають прямий мітогенний ефект на гранулезние клітини, потенціюючи ефект ФСГ. Ці синергічні взаємини між ФСГ і естрогенами розглядають як аутокрінной, інтраоваріальний механізм зворотного зв'язку, відповідальний за розподіл гранульозних клітин і ріст фолікула.

  На початкових стадіях росту фолікула ФСГ стимулює утворення рецепторів ФСГ, а потім починає стимулювати рецептори Л Г, при активному синергическом вплив естрадіолу. Поява рецепторів до ЛГ призводить до появи тека-клітин і початку синтезу прогестерону, на початкових етапах в незначній кількості. У цей період ФСГ продовжує стимулювати рецептори ФСГ та естрадіолу, а ЛГ, стимулюючи процеси лютеинизации, викликає зниження числа рецепторів ФСГ, ЛГ і Е. Можливо, це протилежну дію гормонів відіграє певну роль у процесах атрезії фолікулів.

  ЛГ продовжує впливати на тека-клітини, що мають тільки ЛГ-рецептори, за допомогою яких синтезуються переважно андро-гени і тестостерон. Андрогени надходять у великій кількості в фолліку-лярні рідину і ароматизируются в гранулезних клітинах в естрогени. Згідно з «двухклеточного» теорії синтезу естрогенів, ці гормони утворюються як в гранульозних, так і в тека-клітинах, потенціюючи дію один одного. Вважають, що цей синергізм двох видів клітин, що забезпечує прискорення процесів синтезу естрогенів, формується остаточно тільки на пізній стадії утворення порожнинного фолікула. Зміна Адрогенную середовища на ранніх стадіях розвитку фолікула на естрогенну відбувається в порожнинних фолікулах і є значимим чинником у ауторегуляторние процесі селекції та підтримки подальшого розвитку домінантного фолікула (GrunwaldK. etal., 1997).

  Естрогени, синтезовані домінантним фолікулом, починають пригнічувати секрецію ФСГ і, відповідно, дозрівання решті когорти фолікулів. Незважаючи на Знижується кількість ФСГ, естрогени в домінантному фолікулі секретуються в достатній кількості, посилюючи дію ароматази і власну продукцію за механізмом місцевої, позитивного зворотного зв'язку, чим і підтримується функція домінантного фолікула. Співвідношення рівня андрогенів і естрогенів в фолікулярної рідини імовірно є механізмом, що визначає долю предполостних фолікулів.

  Останнім часом описані так звані нестероїдні інгібітори фолікулів. Оваріальний ингибин або фоллікулостатін - фактор избира тельно пригнічує секрецію ФСГ і не впливає на ЛГ. Фолікулярний ингибин являє собою фактор, що інгібує ароматазу, фізіологічна роль якого до теперішнього часу не уточнена. Однак припускають, що він відіграє певну роль у процесах саморегуляції функції яєчників. Інгібітор дозрівання фолікулів перешкоджає дозріванню ооцитів in vitro і, можливо, продукується гранулезнимі клітинами фолікула. Інгібітори та стимулятори лютеинизации є факторами, що регулюють процеси лютеинизации на рівні гранульозних і тека-клітин.

  Встановлено, що концентрація стероїдних гормонів в фолікулярної рідини значно вище, ніж у плазмі крові. Так, у великих фолікулах концентрація естрадіолу вище, ніж андрогенів і, навпаки, в малих фолікулах переважає зміст андрогенів. Рівень прогестерону протягом менструального циклу монотонно низький, за винятком предовуляторного періоду. Водночас, зміст гонадотропних гормонів і ПРЛ в фолікулярної рідини нижче, ніж у плазмі, і останній гормон має тенденцію до зниження в міру дозрівання фолікула. Таким чином, фолікул має свою власну мікросередовище і механізми, що обмежують надходження стероїдних гормонів з фолікулярної рідини в кров.

  Предовуляторном фолікул має здатність синтезувати і секретувати естрогени у великій кількості, які, взаємодіючи з гонадотропними гормонами, стимулюють їх овуляторний пік за механізмом позитивного зворотного зв'язку. Разом з посиленням продукції естрогенів гранулезние клітини починають продукувати прогестерон; в них починаються процеси лютеинизации, поновлюється мейоз і з'являються диференційовані гранульози-Лютеїнові клітини, здатні брати участь у процесі овуляції. У цей же період починає наростати концентрація ЛГ, причому за 2-3 дні до появи піку відзначається посилене надходження в кров естрогенів, прогестерону та 17-ОП, що свідчить про появу рецепторів ЛГ в гранулезних клітинах домінантного фолікула і готовність їх стимулювати секрецію П. В Тоді як Е надає гальмує дію на ФСГ, П є стимулятором підвищення ЛГ. Предовуляторном підйом гонадотропних гормонів починається раптово і за часом пов'язаний з піком естрогенів і підйомом П, започаткованим на 12 год раніше. Середня тривалість піку ДГ складає 48 год, після якого різко падає концентрація естрогену і починає наростати концентрація прогестерону, що свідчить про сталася овуляції і початку лютеинизации гранульозних клітин, по завершенню якої починає функціонувати жовте тіло.

  Тривалість лютеїнової фази в нормальному менструальному циклі складає 12-14 днів і максимальна його активність припадає на 6-8-е дні після піку ЛГ. Ендокринна функція лютеїнової фази характеризується наростанням концентрації П і дещо менш вираженим збільшенням концентрації 17-ОП. Паралельно з'являється другий пік естрогенів і знижується концентрація обох гонадотропних гормонів - ЛГ і ФСГ у плазмі крові. За ступенем активності лютеїнової клітин і характером секреції П можливо судити про попереднє фолікулогенез, кількості та активності рецепторів ЛГ в предовуляторном фолікулі, що є основою повноцінної овуляції і подальшої нормальної функції жовтого тіла.

  Подібно домінантним фолликулу, зростаюче жовте тіло пригнічує ріст фолікулів в обох яєчниках і їх нова когорта вступає в ріст тільки після повної регресії жовтого тіла. Спонтанний лютеолізіс відбувається за 3-4 дні до початку менструації і супроводжується швидким падінням рівня естрогенів і гестагенів. Це припинення дії механізму зворотного зв'язку з боку стероїдних гормонів викликає активацію гіпоталамо-гіпофізарної області, що проявляється високочастотної пульсацією ЛГ і ФСГ вже за 1 день до настання менструації.

  У зв'язку з розглядом механізмів регуляції менструальної функції доцільно зупинитися на таких поняттях, як пряма і зворотна (позитивна і негативна) зв'язок.

  Під терміном пряма (позитивна) зв'язок мається на увазі стимулюючий вплив гіпоталамічних рилізинг-факторів на діяльність аденогіпофіза, секретується тропиие гормони, і їх подальше вплив на гонади, інші ендокринні залози і органи-мішені.

  Зворотна (негативна) зв'язок - це негативний, «гальмуючий» ефект яєчникових стероїдних гормонів на секрецію гонадотропінів. Цей ефект можливо продемонструвати шляхом оваріоектоміі: впродовж 2 днів після неї інтенсивно наростає рівень ЛГ і ФСГ в крові. Це підвищення продовжується приблизно 3 нед. до досягнення плато, в 10 разів перевищує рівень гонадотропінів до операції. Швидке зниження концентрації гонадотропінів у жінок після видалення яєчників або знаходяться в постменопаузі у відповідь на інфузію 17-естрадіолу є ще одним доказом існування негативного зворотного зв'язку між виділенням естрадіолу і гонадотропінів. Місцем додатки гальмуючого зворотного ефекту стероїдів є як гіпоталамус, так і гіпофіз: відсутність статевих стероїдів веде до підвищення імпульсної секреції Гн-РГ і гонадотропінів. Негативне зворотну дію естрадіолу є частиною процесу, що формує позитивне «стимулюючий» зворотну дію.

  Позитивна «зворотний зв'язок» і «оваріальні годинник». Ініціація предовуляторного піку секреції гонадотропінів є наслідком стимулюючого зворотного ефекту естрадіолу. Коли підвищення його концентрації, що супроводжує дозрівання фолікула, досягає порогового рівня (близько 300 пмоль / мл), на період в 2-3 дні настає пік секреції гонадотропінів у жінок. Аналогічні спостереження маються на дослідах на мавпах - Е в ролі «оваріальних годин». Підвищення рівня прогестерону, що виділяється передовуляторним фолікулом, збільшує тривалість піку і інтенсивність стимулюючого механізму зворотного зв'язку з боку естрадіолу. Таким чином, у жінок (на відміну від самок мавп) предовуляторном секреція прогестерону може бути необхідною для повного прояву піку секреції гонадотропінів.

  Як показали дослідження, основним місцем докладання дії естрадіолу є гіпофіз, хоча є відомості, що стимулююча дія виявляється і на гіпоталамус.

  Що стосується місця дії прогестерону, то малі кількості його (предовуляторном секреція) стимулюють вивільнення гонадотропінів на рівні гіпофіза. Інгібірущее дію високих концентрацій П, мабуть, здійснюється на гіпоталамічному рівні через систему опиодов - »Гн-РГ.

  Однією з найбільш важливих функцій циклічної роботи гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникового комплексу є підготовка ендометрію до імплантації заплідненої яйцеклітини, якщо менструальний цикл не завер-щує менструацією.

  Взаємодія між гормонами гіпоталамуса, гіпофіза і яєчників протягом менструального циклу представлено на малюнку 1.3.

  Матка і функціональні зміни ендометрія. Матка являє собою м'язовий орган, розташований в порожнині малого таза. Довжина тіла матки становить 7-9 см, довжина шийки - 2,5-4 см. Кровопостачання матки забезпечується матковими і яїчниковимі артеріями і венами. Широко розвинена лімфатична судинна мережа. Іннервація матки представлена ??симпатичної і парасимпатичної нервової системами. Матка складається із зовнішнього (серозного) покриву, міометрію і ендометрію.

  Ендометрій морфологічно однотіпен і складається з двох шарів: базального та функціонального. У базальному шарі ендометрія розташовуються залози з вузьким просвітом, вистелені циліндричним епітелієм і проникаючі в міометрій, між якими розташовується строма. Строма складається з витягнутих, веретеноподібних клітин, що переплітаються саргірофільнимі волокнами. Базальний шар протягом менструального циклу істотно не змінюється. На відміну від базального, функціональний шар протягом менструального циклу зазнає структурні та морфофункціональні зміни, які стосуються залозистого епітелію, строми і судин і відбуваються під впливом стероїдних гормонів. Після завершення всіх змін в ендометрії, що відбуваються протягом менструального циклу, функціональний шар диференціюється на компакт-ную (верхню) і спонгіозний (нижню) зони.

  Менструація, як правило, обумовлена ??значним зниженням рівня естрогенів і прогестерону, що викликає відповідні зміни в ендометрії, вистилають матку. За 4-24 год до появи менструальної кровотечі відбувається звуження спіралеподібних артерій і артеріол ендо-метрія і підвищується їх проникність. Ці зміни викликають тромбоз, ішемію і некроз. В результаті, некротизованих тканина ендометрія під впливом простагландину F2a (ПГ F2a) і фібринолітичних ферментів починає відторгатися. У цей же період підвищується лейкоцитарна инфиль-трация компактного шару строми і з'являються ендометріальні гранули, що виділяють релаксин. Коли спіралеподібні артерії розслабляються, функціональний шар ендометрія відторгається аж до базального, і з судин починається кровотеча, яке триває 4-6 днів. За цей період втрачається 25-60 мл крові. Незважаючи на те, що менструальна кровотеча триває кілька днів, регенерація ендометрію починається вже з 2-го дня від початку менструації і протягом 5-6 днів відбувається Епітеліза-ція спонгиозного шару. Регенерація судин відбувається з решти сусідів базального шару і контролюється різними факторами росту (Залізне Б.І. та ін, 1986; Cameron Let а!., 1998).

  Рання фаза проліферації ендометрію. У ендометрії в цей період є велика кількість рецепторів естрогенів і прогестерону, що відповідають на стимулюючий вплив стероїдних гормонів. З 5-6-го дня менструального циклу товщина ендометрію досягає 1-2 мм і складається в основному з базального і тонкого спонгиозного шару; функціональний шар виражений незначно. У відповідь на підвищення рівня естрогенів починається проліферація за рахунок збільшення числа мітозів в клітинах залозистого епітелію і строми функціонального шару ендометрію. Залози в цей час прямі або незначно звиті, проте під впливом естрогенів починають спиралевидно змінюватися. Ядра клітин залозистого епітелію розташовані базально, а на поверхні залізистих клітин і клітин покривного епітелію є мікроворсинки. Тільки 1/4 частина стромальних і гландулярних клітин ендометрію містить рецептори прогестерону, а решта - естрогенові рецептори. Клітини строми - веретеноподібні, з рідкісними митозами і з ядрами невеликих розмірів, що містять незначну кількість цитоплазми.

  Пізня фаза проліферації ендометрію. Під впливом зростаючого рівня естрогенів триває проліферація клітин залозистого епітелію і строми. У клітинах строми ендометрію тривають мітози, а в ядрах - процеси глікогенеза, що максимально проявляється в період овуляції. У клітинах збільшується вміст ДНК, РНК і лужної фосфатази. Залози починають збільшуватися в розмірах, просвіти їх розширюються, поверхня вистелена клітинами циліндричного епітелію, який стає вищим. Під впливом естрогенів збільшуються циліарного микроворсинки, основною функцією яких є просування, розподіл і виділення секрету залоз ендометрію в лютеїнової фазі циклу. Ядра переміщаються до поверхні клітин, що свідчить про підвищення в них рівня глікогену. Строма стає більш компактною, набряк її зменшується, однак рихлість ще збережена. Товщина ендометрія досягає 5-6 мм у висоту. Всі ці проліферативні зміни відбуваються в основному у функціональному шарі. Кількість рецепторів естрогенів починає зменшуватися, а прогестерону - збільшуватися (Бернішке К., 1998).

  Рання фаза секреції ендометрію. Ендометрій після овуляції ще перебуває під впливом естрогену і прогестерону. Відзначається зниження числа мітозів в клітинах і зменшення в них кількості ДНК, що зумовлено посиленням впливу прогестерону і зниженням числа рецепторів естрогенів. У цей період спостерігається фіксована висота ендометрія (не більше 6 мм) і посилення ступеня спіралеподібних змін в залозах. Після овуляції в ендометрії починається секреторна диференціація з освітою в базальної частини залозистого епітелію цитоплазматичних вакуолей, що містять глікоген. Кількість клітин миготливого епітелію зменшується. У момент максимального виділення секрету залоз, він містить глікопротеїни і пептиди, транссудат плазми і імуноглобуліни, які беруть участь у підготовці ендометрію до імплантації бластоцисти. На 6-7-й день лютеїнової фази секрет пересувається до верхівки залоз, де він виливається в залозисте простір по апокрінних типом секреції. Ядра зрушені до центру, а потім опускаються до основи клітин. Незважаючи на те, що збільшення секреції прогестерону гальмує проліферацію залоз, триває посилений розвиток артеріол. Строма стає більш пухкої, і в ній з'являються точкові крововиливи.

  Пізня фаза секреції ендометрію. Тривають спіралеподібні зміни в секреторних залозах ендометрія з незначним проникненням їх в строму. Просвіти залоз розширюються і містять велику кількість секрету, багатого глікогеном. Одночасно збільшується ступінь спиралевидного скручування артерій і артеріол, які в деяких місцях ендометрію утворюють клубочки. Наростає лейкоцитарна інфільтрація ендометрію як ознака порушення кровообігу. Мітотична активність ендометрію знижена, клітини строми великі, розташовуються у верхній частині функціонального шару. На 6-7-й день лютеїнової фази починає наростати набряк строми, а до 13-го дня ендометрій диференціюється на 3 зони:

  - базальна зона містить звиті судини, оточені истонченной стромой;

  - середня складається з набряклою строми з спіралеподібними, звитими со-судами і розширеними залозами;

  - поверхнева зона представлена ??великими стромальних клітина-ми.

  Морфологічна картина ендометрія в період імплантації перед-ставлять собою набряк строми, що може бути пов'язано з підвищенням проникності судин як опосередкованої реакції на вплив естрогенів, прогестерону та ПГР2а-Протягом наступних 2-3 днів лютеїнової фази предецідуальние клітини характеризуються цітонуклеарним збільшенням, підвищенням мітотичної активності і зміною базальної мембрани близько кровоносних судин. За відсутності імплантації рівень стероїдних гормонів падає, це призводить до дестабілізації лізосом мембрани і виділенню фибринолитических ензимів в цитоплазму. Активація цих ензимів відбувається під впливом простагландинів, що викликає підвищення проникності стінок судин, некроз тканин, тромбоз судин, вазомоторні реакції судин, що призводить до відторгнення ендометрію і менструації.

  На закінчення хотілося б відзначити, що нормальний менструальний цикл залежить від функціонального стану гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової та надниркової систем. Значення мають як центральні регулюючі механізми (ЦНС-гіпоталамус-гіпофіз), так і яєчникові стероїди, що здійснюють вплив на секрецію гонадотропних гормонів за механізмами по-ложітельной і негативного зворотного зв'язку. Порушення на якому-небудь одному рівні цієї єдиної кільцевої системи може бути причиною складної патології менструальної і репродуктивної функцій. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "СУЧАСНА КОНЦЕПЦІЯ Нейроендокринної регуляції Менструального циклу "
  1.  Сєров В.Н., Прилепська В.М., Овсянникова Т.В.. Гінекологічна ендокринологія., 2004
      У керівництві представлені основні питання гінекологічної ендокринології. Результати досліджень вітчизняних і зарубіжних авторів відображають сучасні уявлення про етіологію, патогенез, клініку, діагностику та лікування порушень репродуктивної функції жінки. Детально представлена ??сучасна концепція нейроендокринної регуляції менструального циклу. Окремі глави присвячені
  2.  ЗМІСТ
      Список скорочень 4 Глава 1. Сучасна концепція нейроендокринної регуляції менструального циклу 6 Глава 2. Пролактин і репродуктивна функція жінки 36 Глава 3. Обстеження пацієнток з порушенням менструальної і репродуктивного ної функції 50 Глава 4. Діагностика та лікування гіперпролактинемії 69 Глава 5. Гиперандрогения в гінекології 90 Глава 6. Аменорея 114 Глава 7.
  3.  Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи в період її активного функціонування
      Останнє двадцятиріччя відзначено значними досягненнями в аналізі механізмів ендокринного контролю менструального циклу жінки. Численні клінічні та експериментальні дослідження дали можливість істотно розширити уявлення про основні закономірності процесів росту фолікула, овуляції і розвитку жовтого тіла, охарактеризувати особливості гонадотропной і гіпоталамічної
  4.  . Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи жіночого організму в період згасання її функції
      Статеве дозрівання і настання менопаузи представляють собою два критичних періоду в житті жінки. Перший з них характеризується активацією, другий - припиненням функції гонад. 169 Глава 1. Структура і функція репродуктивної системи у віковому аспекті Як формування, так і виключення циклічної функції гонад тягне за собою цілий ряд істотних змін в
  5.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  6.  Лейоміома матки
      Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  7.  Клімактеричний синдром
      Визначення поняття. Клімактеричний синдром - це своєрідний клінічний симптомокомплекс, що розвивається у частини жінок в період згасання функції репродуктивної системи на тлі загальної вікової інволюції організму. Його наявність ускладнює фізіологічний перебіг клімактеричного періоду і характеризується вазомоторними, ендокринно-обмінними і нервово-психічними порушеннями. Найбільш типові
  8.  1.2. Внепродуктівние органи репродуктивної системи
      Як зазначалося вище, до церебральним структурам, складовим елементи репродуктивної системи, належать аркуатних ядра гіпоталамуса (у людини) і гонадотропні клітини аденогіпофіза. 17 Глава 1. Структура і функція репродуктивної системи у віковому аспекті Гіпоталамус - відносно невелика область в основі мозку, розташована над гіпофізом і кілька позаду нього (рис. 1.2).
  9.  Література
      Анашкина Г. А. Гормональні параметри овуляторного менструального циклу жінки в нормі і при деяких формах порушень репродуктивної функції: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 1984. 2. Атлас скануючої електронної мікроскопії клітин, тканин і органів / За ред. О. В. Волкової, В. А. Шахламова, А. А. Миронова. - М.: Медицина, 1987. - С. 385-435. 3. Бабічев В. Н. Нейрогормональная
  10.  Вплив ендокринних захворювань на функціонування репродуктивної системи
      Вище підкреслювалося, що репродуктивна система, будучи самостійною фізіологічної одиницею з усіма особливостями структури і властивостей, в той же час - лише частина організму. Вона знаходиться у визначених відносинах з іншими системами організму, відчуває їх вплив. Понад те, сама репродуктивна система становить один із специфічних ендокринних елементів організму. Згідно
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека