Головна
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаАкушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »
Під ред. проф. В.Н.Прілепской. Керівництво по контрацепції, 2006 - перейти до змісту підручника

системний ефект КОК

Вже через кілька років після появи комбінованих пероральних контрацептивів на світовому ринку лікарських препаратів стали накопичуватися дані про негативний їх впливі на різні органи і системи. Найбільш серйозними ускладненнями при прийомі КОК прийнято вважати можливий розвиток порушень циркуляторной і коагуляції-ційної систем організму, а також вплив на функціональну активність печінки.

Вплив КОК на серцево-судинну систему

У літературі широко обговорюється питання про зв'язок гормональної контрацепції з ризиком розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ). Актуальність вивчення впливу ОК на розвиток серцево-судинної патології обумовлена ??наявними даними про її провідної ролі серед причин смертності.

Епідеміологічна зв'язок між КОК, особливо ранніх поколінь, і судинною патологією доведена багатьма дослідниками. Однак слід пам'ятати, що будь-яке епідеміологічне дослідження в змозі встановити лише зв'язок між двома подіями, але не прямий причинний залежність.

Одним з основних можливих побічних ефектів ОК є розвиток серцево-судинних захворювань, а саме: венозного тромбозу, ускладненого легеневої тромбоемболією або без такої; цереброваскулярних уражень (інсульт або субарахноїдальні крововиливи); гострого інфаркту міокарда та ішемічної хвороби серця. У 1970 р. були опубліковані результати двох великих проспективних досліджень (Королівський коледж практикуючих лікарів і Оксфордська організація планування сім'ї), присвячених оцінці впливу дозування естрогенного компонента в КОК на розвиток ССЗ. Було виявлено наявність підвищеного ризику венозних тромбозів (див. рис. 2.10), інфаркту міокарда та інсультів при використанні КОК, що містять більше 50 мкг естрогену. Надалі були проведені інші дослідження, засновані на використанні нізкодозірованних КОК (менше 50 мкг естрогенного компонента). Підвищення ризику розвитку інфаркту міокарда у цих дослідженнях відзначено не було. Автори висловили припущення, що відмінності в результатах досліджень можуть бути обумовлені як застосуванням КОК з низькою дозуванням, так і змінами в практиці їх призначення, пов'язаними з кращим обстеженням жінок з метою виявлення протипоказань. Ризик виникнення інфаркту







Рис. 2.10. Залежність межцу дозою естрогену КОК і венозним тромбозом.

Міокарда збільшується у жінок з сімейною схильністю, у курців жінок старше 35 років (рис. 2.11), у пацієнток з гіпертензією, гіперліпідемією, ішемічної хворобі серця і цукровим діабетом (Hubert LA et al. , 1983; | Castelli WP, 1988; Hodger JK, Hearn JP, 1989; Johansson EJ 1998).



Рис. 2.11. Ризик кардіоваскулярних захворювань у жінок, що палять.





- Група 1: брали КОК в минулому

- Група 2: приймаючі КОК в сьогоденні

Рис. 2.12. Відносний ризик розвитку інсульту при використанні КОК.

Що стосується ризику цереброваскулярньгх захворювань (інсультів), то в даний час у жінок, що використовують гормональні контрацептиви, він украй невеликий (рис. 2.12). Підвищення його відзначається лише у кращих жінок старше 35 років (Vessey MP et al., 1984; Frussetti F. et al., 1994; Hanna-ford PC et al., 1994). Дослідження в Данії показало, що ризик тромбоемболічного інсульту при більш низькій дозі ОК складає тільки 1/3 від цього показника при прийомі високодо-зований контрацептивів. (Bloemenkammp К., Rosen-daal FR, Helmerhost F, 1995).

Попередній аналіз смертності від серцево-судинних захворювань серед жінок старше 40 років показав, що після використання нізкодозірованних препаратів ризик розвитку інфарктів та інсультів значно знижується в порівнянні з жінками, які використовують високодозовані препарати (Speroff L., Glass RH, Kase NG, 1994). Число осіб, що страждають серцево-судинними захворюваннями, і смертність від них серед жінок активного репродуктивного віку вкрай низька, і вживання сучасних нізкодозі-рова КОК практично не створює додаткового загрози для некурящих жінок і пацієнток, які мають інших факторів ризику виникнення серцево-судинних захворювань. Серед жінок, що палять, страждають гіпертонією, відносний ризик виникнення ішемії та інсульту на тлі використання КОК в 1,5 рази вище.

Крім того, зазначено, що з прогресивним зниженням дози естрогену в таблетці частота венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, що використовують Про К, також знижується.



У США було обстежено 65 000 жінок протягом 1977 і 1982 р. - це періоди часу, коли багато жінок перейшли від високодозованих препаратів до Низькодозовані-ним КОК. Було відзначено зменшення числа випадків тромбозу на 75%, причому зниження вмісту естрогенів в ОК відображало майже паралельне зниження кількості випадків тромбоемболії (Beck JG, Davies DK, 1987).

Узагальнення результатів декількох порівняльних досліджень дозволило визначити абсолютну частоту венозних тромбоемболії у жінок, що використовують різні КОК. Діагноз венозної тромбоемболії був поставлений 8 пацієнткам на 10 000 жінок на рік серед приймаючих препарати, що містять 50 мкг естрогену; 4,1 - на 10 000 жінок в рік серед приймають препарати, що містять 30-35 мкг естрогену, і 2,3 - на 10 000 жінок на рік серед популяції молодих жінок, які не беруть КОК (Beller FK, Ebert С, 1990; Brascen MB, 1990; Throgood M., 1992).

У 1995 р. професор Richard Farmer (Великобританія) проаналізував дані, отримані при обстеженні 697 000 жінок, які отримували КОК З'ясувалося, що частота розвитку венозних тромбозів становить: 1,1 на 10 000 жінок на рік серед які не беруть КОК; 3,0 на 10 000 жінок на рік серед приймають низькодозовані препарати. У той же час при вагітності частота венозних тромбозів склала 5,9 на 10 000 жінок на рік (World Health Organization, 1995).

У 1988 р. з'явилися дані про те, що доза естрогенів не є єдиним чинником, що визначає підвищений ризик розвитку венозного тромбозу і серцево-судинних ускладнень; певну роль може грати і гестагенний компонент (Meade TW, 1988 ). Ці дослідження показали, що] естрогени викликають підвищення коагуляционной здатності крові, а гестагени несприятливо впливають на метаболізм ліпідів.

Згідно з результатами багатоцентрових досліджень, середня частота епізодів нефатального тромбозу у жінок, що використовують різні види КОК, становить: для препаратів, що містять левоноргестрел, - 16,1 випадки на 100 000 жінок на рік; дезогестрел - 29 , 3; гестоден - 28,1. У жінок, ів-| пользовавших КОК в минулому, але не використовують у даний час, цей показник становить 3,8 випадку на 100 000 жінок на рік (Jick H., Jick SS, Gurewich V. et al., 1995).

Підвищений ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень при використанні препаратів третього покоління дослідники пов'язують з тим, що 86-90% лікарів, які рекомендували ці КОК, призначали їх пацієнткам з факторами ризику



JJJJH мають протипоказання до їх застосування. Подібний підхід був пов'язаний зі зниженням настороженості лікарів і недообліком протипоказань.

Великий інтерес також представляє вплив КОК на рівень артеріального тиску крові. Відомо, що у частини женшін при прийомі ОК відзначається дуже незначне його підвищення. При використанні високодозованих КОК спостерігається підвищення систолічного артеріального тиску на 5-6 мм рт.ст, діастолічного - на 2-3 мм рт.ст. Ймовірно, це пов'язано як з естрогенним компонентом КОК, так і з гестагенним. Після припинення використання гормональних контрацептивів кров'яний тиск нормалізується. У жінок з нормальним ДД використання нізкодозірованних КОК не призводить до розвитку гіпертензії (Qifang S. et al., 1994).

Вплив КОК на гемостаз

Вважається, що прийом КОК підвищує активність згортання крові, але це підвищення залежить від дози гормонів, особливо естрогенньгх, і споконвічного стану гемостазу жінки.

Як відомо, система гемостазу складається з двох взаємо-врівноважити одне одного компонентів - це згортання, що складається з коагулянтів і антикоагулянтів і сприяє утворенню фібрину і тромбіну, і фібри-нолітіческая система, яка попереджає надмірне утворення тромботичних мас, забезпечує елімінацію залишків тромбу, його ріст і поширення по судинній системі.

Системи згортання крові в основному функціонує по шляху активації переходу протромбіну в тромбін з одночасним перетворенням фібриногену в фібрин. Активаторами подібного перетворення служать проензиму протромбин і пре-калікреїн, фактори згортання X, IX, VII, XI і XII, а також кофактори, що регулюють ферментну специфічність (фактори V, VII, тканинної фактор згортання, високомолекулярний кініноген). На противагу цим змінам одночасно включаються два ингибирующих згортання фактора - інгібітор тромбіну антитромбін III і активатори плазміну-гена - білки С і S. Порушення цього механізму на якомусь етапі веде до розвитку про-або коагуляційного патологічного стану. У пацієнток з вродженим дефіцитом факторів фібринолізу ймовірність розвитку тромбозу збільшується навіть без використання гормональних контрацептивів.

Ще на початку 70-х років було описано зниження рівня антитромбіну III у жінок, що приймали КОК, яке зв'язок-





валось з впливом естрогенного компонента. Однак а подальшому було доведено, що його рівень, навіть при тривалого-ном прийомі статевих стероїдів, рідко досягав 60% норми (Mammen EF, 1982). Встановлено також, що під впливом комбінованих гормональних контрацептивів може збільшуватися вміст фібриногену, протромбіну, плазми-міноги, VII, IX, X і XII факторів згортання (Мануїлова І.А., 1993; Аліпов В.І., Корхов В.В., 1985; Сєров В.Н., Павуків СВ., 1998).

У більшості досліджень, присвячених впливу по-лових стероїдів на гемостаз, розглядаються тромбоцітар-ньге реакції, при цьому відзначаються ознаки гіперагрегації тромбоцитів, прямо залежить від тривалості застосування контрацепції (Умурзакова М.Ш., 1990) .

Останнім часом багато дослідників відводять велику увагу спадковим факторів, що призводять K виникненню порушень в системі гемостазу і тромботі-ного ускладнень на тлі прийому стероїдних гормонів. Наприклад, встановлено, що у жінок з сімейним дефіцитом антитромбіну III, протеїнів С і S частіше можуть виникати тром-боемболіческіе ускладнення на фоні прийому КОК (СаідоваР.А., МакацаріяА.Д., 2005).

Цікаві також результати досліджень ВООЗ впливу різних гестагенів у складі оральних контрацептивів на] ризик венозного тромбозу. Виявилося, що використання ліво-норгестрела у складі ОК в 2 рази знижує ризик розвитку венозного тромбозу порівняно з гестагенами так званого третього покоління (гестоден і дезогестрел) (WHO, 1995; Jick H., Jick SS, Gurewich V. et al., 1995). Однак мінімальні зміни рівнів антитромбіну III і вільного протеїну Si (до 10 і 20% відповідно) у жінок без спадкової схильності, а також відсутність значущих змін фібрінопептіда А (найбільш інформативного маркера коагуляционной активності) дозволило зробити висновок про відсутність збільшення ризику тромбозу у здорових жінок ( Jespersen J. et al., 1990). Крім того, вищесказане підтверджується тим, що в цьому дослідженні не виявлено відмінностей у впливі на систему згортання крові різних типів гестагенів.

Значна роль у підтримці фізіологічної рівноваги в системі гемостазу відводиться системі фібринолізу. Одним з основних активаторів цього процесу є ензим клітин ендотелію - активатор тканинного плазміногену. Багато авторів повідомляють про зниження цього показника і підвищенні концентрації інгібітора активатора плазміногену



в крові при прийомі КОК, що й обумовлює підвищення ризику розвитку тромбоемболічних ускладнень (Дубниці-кая Л.В., 1988; Серов В. Н., Павуків СВ., 1998). Така активність може бути проконтрольована шляхом вимірювання кількості кінцевого субстрату гемостатического процесу - продуктів деградації фібрину (ПДФ). Є роботи, де вказується, що при використанні високодозованих КОК, що містять більше 50 мкг етинілестрадіолу, рівень ПДФ збільшується більш ніж на 100%, чого не спостерігається при використанні нізкодозірованних препаратів. Це підтверджує залежність ризику розвитку тромбоемболічних станів від дози естрогену в контрацептиви (Winkler UH, 1994).

Змінювати гемостаз і фібринолітичні властивості крові можуть також циркулюючі антитіла. Найбільш значимий з них - вовчаковий антикоагулянт (ВА). Наявність його в кровотоці в 5-12% випадків ускладнюється тромбозом, в 26% - погіршує прогноз при використанні ОК. Ступінь ризику тромбоемболічних ускладнень при ВА вивчена недостатньо (Мака-Царія Л.Д. та співавт., 2001; Саидова Р.А., Макацарія А.Д., 2005).

Таким чином, дослідження останніх років не дають підстави припустити, що прийом КОК обумовлює активацію системи згортання, яка має місце лише при використанні препаратів з високим вмістом естрогенів (зараз з метою контрацепції не використовуються) і практично не спостерігається при використанні нізкодозірованних КОК. Не мається і достатніх пояснень епідеміологічної зв'язку між їх прийомом і збільшенням числа тромбоемболічних поразок. Одним із прикладів може служити нерозпізнаний лікарем дефект системи гемостазу, наприклад вроджений дефіцит антитромбіну III і протеїнів С і S, який можна було припустити при ретельному зборі анамнезу, особливо сімейного. У критеріях ВООЗ з прийнятності контрацепції дано рекомендації для мінімізації ризику тромботичних ускладнень при використанні КОК (див. табл. 2.5).

  За наявності зазначених в таблиці факторів ризику КОК, як правило, не призначаються або проводиться додаткове Детальне обстеження пацієнтки для вирішення питання про можливість використання того чи іншого засобу.

  Вплив КОК на стінку судин

  Дискусія про патогенетичної ролі статевих стероїдів у розвитку тромбозу триває. У літературі є вказівки на додаткові фактори, що визначають гиперкоагуляцию, які можуть брати участь у розвитку як венозного,



  Таблиця 2.5

  Фактори ризику тромбозів, які необхідно активно виявляти при зборі анамнезу перед призначенням КОК

  Фактор ризику

  Наявність мієлопроліферативних захворювань, злоякісних пухлин - абсолютне протипоказання до призначення КОК Рецидивуючі тромботичні процеси, вперше виникли у віці до 40 років Тромбози у родичів у віці до 40 років Тромбози під час вагітності або на початку прийому КОК в анамнезі Незвичайна локалізація тромбозу: мезентеріальний, нирковий, мозковий Тромбоз після травми і малих операцій в анамнезі Тромбоз глибоких вен гомілки в анамнезі Емболія легеневої артерії в анамнезі Гострий інфаркт міокарда в анамнезі Синдроми втрати плоду, антифосфоліпідний синдром так і артеріального тромбозу. Такими факторами тромбообра-тання є пошкодження судинної стінки і уповільнення швидкості кровотоку.

  Стінка судин складається з 3 шарів: внутрішньої оболонки, яка представляє собою тонкий безперервний пласт клетоі ендотелію; середньої оболонки, яка складається з гладкоми-шечних клітин, оточених невеликою кількістю колла-j гена, еластичних волокон і сполучної тканини, і зовнішньої оболонки, що складається з пухкої суміші колагенових Пуч | ков, еластичних волокон, гладких м'язових клітин, фиб-робластах. Крім того, в зовнішньому шарі розташовані живлять судинну стінку судини і нерви. Судинна стінка-I це метаболічно активний орган, а наявність в ньому рецепторів до естрогенів і гестагенам (особливо в її ендотеліальних 'і гладком'язових клітинах) доводить те, що статеві гор-| мони грають роль у регуляції функцій судин.

  Проведені дослідження дали можливість припустити, що саме гестагенний компонент оральних контрацептивів може грати етіологічну роль у розвитку деяких судинних захворювань, таких як артеріальна гіпертензія, ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда, ін | інсульт. Однак ця гіпотеза не зовсім вірна. На сьогоднішній день відомо, що поверхня неушкодженого судинного]



  епітелію володіє антикоагуляційного потенціалом, обумовленим наявністю тромбомодулина або гепаріноподобний молекул.

  Аналіз даних великої кількості експериментальних і клінічних досліджень дозволив зробити висновок, що причиною спазму судин є вазоконстрикторний ефект гестагенів в місці порушення пошкодження епітелію і порушення цілісності стінки судини (рис. 2.13). При її ушкодженні антикоагуляційний потенціал змінюється на прокоагу-ляційний з вивільненням ряду тканинних факторів, що веде до розвитку артеріального тромбозу (Colburn P., Віо-nassisi, V. 1978; Kay CR, 1982; Horwitz KB, Horwitz LD, 1982; Lantta M . et al., 1983; Lin AL et al., 1986; Ingegno MD et al., 1988; Bergqvist A. et al., 1993; ВООЗ, 1995; Perrot-Applanat M. et al., 1995).



  Неушкодженим зндотелій гіперагрегація тромбоцитів Гіперкоагуляція.

  в місці пошкодження судини Формування тромбу

  Рис. 2.13. Механізм утворення тромбу.

  Ендотелій - це тканина з високоактивним метаболізмом, який бере участь у регулюванні коагулянтной, агрегаційна-ної, фібринолітичної здатності крові і впливає на зростання гладком'язової клітини. Клітини ендотелію продукують простациклін і ендотелій-який продукує релаксуючий фактор (ЕПРФ), які розширюють, розслаблюють судини і знижують агрегацію тромбоцитів, і тромбоксан А2 і ендотелії-1 (Е-1), які мають судинозвужувальну ефектом і підвищують агрегаційну властивості крові. Дія ЕПРФ і Е-1 відрізняється не тільки на рівні артерій і вен, а й на різних їх ділянках (Oscher TF et al., 1993). На ділянках пошкодженого атеросклеротичними бляшками ендотелію відбувається місцеве скупчення тромбоцитів, синтезується і накопичується тромбоксан, що призводить до спазму артерій і зниження швидкості кровотоку (Willerson J.Т. et al., 1989). Крім того, в пошкоджених клітинах ендотелію місцева концентрація ЕПРФ і простацикліну вкрай низька, а враховуючи, що ЕПРФ має період напіввиведення кілька секунд і швидко інактивується, то його вплив визначається тільки в безпосередній близькості тієї ділянки, де він синтезується.



  На відміну від цього, Е-1 має період напіввиведення приблизно 1 хв, в результаті чого це біологічно активна речовина, виділившись в необхідній кількості з неушкодженого ендотелію, встигає викликати ефект і на ділянці пошкодження, що призводить до локального дисонансу між факторами вазодилатації і вазоконстрикції та посилює спазм судини.

  У дослідженнях, присвячених дії стероїдів на рівень ЕПРФ в крові, було виявлено антагоністичний вплив естрогенів і гестагенів на його синтез в клітинах. Так, у жінок в постменопаузі, яким був призначений трансдер-мально естрадіол (50 мкг), рівень ЕПРФ збільшувався на 40%, а при додатковому призначенні 1 мг норетистерону концентрація цієї речовини зменшувалася і була тільки незначно вище, ніж перед лікуванням (Kuhl H. , 1996). Призначення ж тільки гестагенів не виявило змін концентрації ЕПРФ в крові.

  Що стосується досліджень, присвячених впливу стероїдів на концентрацію простацикліну і тромбоксану, то ізольоване введення дезогестрела і левоноргестрелу не впливало на їх рівні, в той час як введення КОК, що містять ті ж гестагени, призводило до зменшення синтезу простацикліну та не впливало на рівень тромбоксану (Kuhl H., 1996).

  У дослідженнях in vitro на ізольованих коронарних артеріях кроликів різних статей було також показано, що гестагени надають релаксуючий ефект на неушкоджені судини, попередньо оброблені К + або PGF2a. Доведено, що вони інгібують проникнення кальцію в глад-комишечную клітку і запобігають кальційзалежних звуження артеріального судини. Такий же ефект виявлений і при впливі естрогенів на артерії. Вплив же КОК на гладком'язові клітини недостатньо ясно і вимагає подальшого вивчення.

  Співвідношення колагену і еластину в сполучній ткан ні артеріальних судин вважається гестагензалежних. Введення прогестерону підвищує синтез еластину, а введення анд-Роген - колагену. Крім того, в дослідженнях, проведених на щурах, виявлено ущільнення інтими судин при введення етинілестрадіолу і зменшення її щільності при введенні хлормадинону ацетату (Kuhl H., 1996).

  Введення стероїдів може впливати і на реологічні властивості артеріальної крові. Різні експерименти на тваринах, де використовували прямі вимірювання швидкості течії крові, продемонстрували антагоністичне вплив



  естрогену і прогестерону на цей параметр. У дослідженнях на жінках було відзначено посилення швидкості кровообігу в маткових артеріях в період овуляції і менструації, в той час як в лютеїнової фазі відзначалося його зниження.

  Було виявлено, що введення 50 або 100 мг естрадіолу трансдермально або 0,5 мг 2 рази на день per os жінкам, які перебувають у періоді постменопаузи і не мають тих чи інших серцево-судинних захворювань, призводить до збільшення швидкості течії крові на 50%, а подальше додаткове введення 10 мг медроксипрогестерону ацетату призводить до її зниження до вихідних значень (Kuhl H., 1996). Таким чином, введення естрогенів в цьому періоді є профілактикою серцево-судинної патології, гестагени ж можуть нівелювати цей ефект. Роль гестагенного компонента КОК також є визначальною у впливі на кров'яний тиск, але тільки у разі одночасного прийому з естрогеном. Введення гестагену у жінок, що вже мають ту чи іншу серцево-судинну патологію, показало зниження швидкості кровотоку і підвищення ймовірності розвитку і прогресування кардіоваскулярної та цереброваскулярної патологій.

  Були також проведені дослідження з впливу стероїдів на стан вен. Експериментально і клінічно було показано, що естрогени, гестагени і андрогени сприяють релаксації вен, збільшення їх еластичності і об'єму протягом лютеїнової фази циклу і вагітності, проте знижують швидкість течії крові. Причому цей ефект є дозозалежним (Jick H. etal, 1995).

  Використання КОК також може викликати збільшення розтяжності і ємності вен і приводити до зменшення швидкості струму венозної крові. Цей ефект залежить від активності естрогенного і гестагенного компонентів у препараті. Посилення венозного струму крові корелювало із збільшенням рівня ЕПРФ і Е-1, який інгібує агрегацію тромбоцитів. Тому зниження швидкості венозного струму крові при несприятливих обставинах може сприяти тромбозу. Ризик може бути вище протягом лікування препаратами, що містять гестагени з високою активністю.

  Таким чином, вплив КОК на судини може бути як естрогензалежних, так і гестагензалежних. Естрогени призводять до розширення артеріальних і венозних судин, гестагени надають судинозвужувальний ефект на артерії, на вени ж діють тільки в присутності естрогенів, посилюючи еластичність венозної стінки, чим можуть підвищити ризик тромбофіліческіх ускладнень.





  Ці ефекти засновані на ендотелійзавісімих і ендоте-лійнезавісімих механізмах. Однак до теперішнього часу питання, який вплив естрогенів або гестагенів (у тому числі і третього покоління) на даний механізм регуляції гемостазу, залишається недостатньо з'ясованим і вимагає подальшого вивчення.

  Таким чином, ретельний облік протипоказань до застосування КОК та облік факторів ризику визначають приемле тість даного методу і зводять до мінімуму ризик виникнення можливих змін з боку системи згортання сістемьл крові. Ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень як на тлі використання КОК, так і до їх призначення з'являється лише тоді, коли відзначаються одночасно гіперкоагуляція, гіперліпідемія, гіперглікемія і порушення стану смокчу-дієтою стінки. Таке поєднання може визначатися у жінок групи підвищеного ризику з ожирінням, СД, гіпертензією, тютюнопалінням, з обтяженою спадковістю по серцево-судинної патології, наявністю злоякісних утворень і ССЗ в даний час.

  Згідно з критеріями ВООЗ 2004 р., жінкам, які страждають на атеросклероз, ІХС, які перенесли інфаркт або інсульт, гес-тагенсодержащіе контрацептиви не показані. Жінкам з артеріальною гіпертонією необхідний моніторинг артеріального тиску. При АД 160/100 і більше використання КОК протипоказано. При АД від 140/90 використання нізкодозірованних контрацептивів можливе за умови хорошого контролю АД, відсутності інших факторів ризику (паління, ожиріння, обтяжена спадковість по серцево-судинної патології та ін), можливості корекції та стабілізації стану гіпотензивними препаратами і ретельного динамічного спостереження за пацієнткою в процесі контрацепції. Крім того, при вимірюванні АТ слід звертати увагу не тільки на абсолютні цифри систолічного і діастолічного тиску, а й на їх співвідношення до і на тлі прийому КОК. Поєднання двох і більше факторів ризику є абсолютним протипоказанням для призначення гормональної контрацепції.

  Вплив гормональної контрацепції на ліпідний спектр крові

  Впливу КОК на ліпідний спектр крові присвячено величезну кількість досліджень.

  Основні ліпіди крові - холестерин, тригліцериди І фосфоліпіди - не розчинні у воді і циркулюють в крові у вигляді комплексів з білками, утворюючи ліпопротеїни.



  Таблиця 2.6

  Склад ліпопротеїнів

 У різних липопротеинах вміст ліпідів різному. ЛПНЩ містять головним чином холестерин, ЛПДНЩ - тригліцериди (табл. 2.6).

  Органом, відповідальним за метаболізм та екскрецію ліпопротеїнів, є печінка. Метаболізм ліпопротеїнів - це постійний динамічний обмін частками між їхніми фракціями. ЛПДНЩ є основною транспортною формою тригліцеридів (ТГ). Вони утворюються в печінці в результаті комплексування вільного холестерину, тригліцеридів, фосфоліпідів з білками - апопротеинами. При розпаді ЛПДНЩ в плазмі крові утворюються ЛПНЩ, містять в основному холестерин. Це найбагатший вільним ХС клас ліпопротеїнів, що є його транспортною формою. Деякі з ЛПНЩ повертаються з плазми в печінку, інші циркулюють. Велика частина ТГ руйнується, і молекула зменшується майже до чистого холестерину. ЛПНЩ з'єднуються з рецепторами клітин. Холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПНЩ) служить джерелом для синтезу стероїдних гормонів. Його надлишок переміщається назад в печінку під виглядом ЛПНЩ або їх метаболітів завдяки альтернативному рецепторонезавісімому механізму.

  В результаті естеріфікаціі і збагачення фосфолипидами вільного ХС за участю ферменту ліпопротеінліпази в клітинах печінки та тонкого кишечнику відбувається утворення ЛПВЩ. Якщо транспорт ХС в клітку за сучасними уявленнями здійснюють ліпопротеїни низької і дуже низької щільності, то лише один клас - ЛПВЩ - здатні акцептувати ХС з клітинних мембран і транспортувати його в печінку. Крім того, ЛПВЩ можуть, певною мірою, регулювати надходження ХС в клітини, конкурентно пригнічуючи зв'язування ЛПНЩ зі специфічними рецепторами плазматичних мембран, тобто ЛПВЩ є ключовою ланкою, контролюючим





  Рис. 2.14. Роль ЛПНЩ і ЛПВЩ в метаболізмі ХС.

  кількість внутрішньоклітинного холестерину (рис. 2.14). В умовах дисліпопротеїнемії багатий холестерином первинний субстрат, проникнувши в артеріальну стінку, призводить до розвитку атеросклеротичних уражень внаслідок зміни структури мембрани гладком'язових клітин, які в першу чергу залучаються до процесів відкладення ліпідів, проліферації і некрозу.

  До несприятливих змін у ліпідному спектрі крові призводить збільшення ХС-ЛПНЩ, загального ХС і зниження ХС-ЛПВЩ. Стосовно до КОК вираженість цих змін залежить від дози і андрогенної активності (селективності) гестагенів (Siri L., Kjos MD, 1996).

  Показано, що гіперліпідемія, а саме збільшення ХС-ЛПНЩ і ТГ-ЛПДНЩ і зниження ХС-ЛПВЩ, веде до збільшення ризику розвитку атеросклерозу і атеросклеротичних ускладнень, що може спостерігатися при використанні різних типів КОК (Wynn V. et al., 1969; Bradley P., 1978).

  Проспективне дослідження (Lipson SF, 1996) показало,! що саме гестагенний компонент О К відіграє важливу роль у порушеннях ліпідного обміну.

  Гестагенний компонент КОК пригнічує синтез трігліце-ридов в гепатоцитах і клітинах тонкого кишечника. Підвищуючи



  активність ліпопротеінліпази, він прискорює розщеплення ЛПВЩ, знижуючи їх вміст у плазмі крові та сприяючи підвищенню ЛПНЩ (Kuusi N. etal., 1985). Цей процес дозоза-бісим.

  Активність печінкової ліпопротеінліпази на фоні прийому КОК ще більш пригнічується при зниженні концентрації інсуліну у жінок груп підвищеного ризику, які страждають ожирінням, СД II типу, декомпенсація СД I типу та ін (Tikkanen MJ et al., 1982).

  Особливе значення надається коефіцієнту атерогенності (КА) - відношенню ЛПНЩ і ЛПДНЩ до ЛПВЩ. Великі дози гестагенного компонента можуть призвести до його підвищення, що є прогностично несприятливою ознакою і схиляє до підвищення відносного ризику розвитку серцево-судинної патології (Куземин А.А., 1998).

  Є також докази, що ризик розвитку ССЗ на тлі КОК корелює з естроген-гестагенні коефіцієнтом (Kay CR, 1985). Більш того, відзначена позитивна кореляція між рівнем глобуліну, що зв'язує статеві стероїди, і ХС-ЛПВЩ (Larsson-Cohc U. et al., 1982), яка, ймовірно, свідчить про те, що антиестрогенні і андро-генні ефекти гестагенів мають велике значення в зниженні ХС-ЛПВЩ при використанні ОК. Так, в дослідженнях, які вивчали вплив на ліпідний спектр крові трифазних ОК, клінічно значущих змін виявлено не було. Однак були повідомлення про те, що вони збільшують рівень тригліцеридів у крові більшою мірою, ніж монофазні ОК у здорових жінок. Це пояснювалося збільшенням ес-Троген-прогестагенного коефіцієнта в трифазних КОК (Larsson-Cohc U. et al., 1982). Крім того, в дослідженнях, проведених Skouby в 1982 р., виявлено, що використання трифазних КОК справляло сприятливий вплив на ліпідний спектр крові шляхом підвищення рівня ХС-ЛПВЩ.

  У роботах, присвячених препаратів третього покоління, зазначалося, що вони не впливають на вміст загального холестерину крові, але підвищують концентрацію тригліцеридів і Рівень ЛПВЩ. Вказувалося також, що після 6-місячного їх прийому рівень загального ХС знижувався у 95% пацієнток, у той час як в аналогічні терміни при прийомі КОК другого покоління (норгестрел, левоноргестрел) цей показник був нижче вихідних величин лише в 25% випадків, а в 75% - відзначалося його перевищення. Подібні зміни відзначалися і в рівні тригліцеридів (Lippman J. et al., 1992).

  У таблиці 2.6 представлені дані про вплив ряду сучасних низькодозовані КОК.





  Таблиця 2.6

  Вплив препаратів третього покоління на рівні ліпопротеїнів після 12 міс. застосування КОК (Teichman A., 1994)

 (-) - Рівень не змінюється.

  Таким чином, доведено, що естрогени володіють захисною дією відносно атеросклеротичних змін судин. При введенні естрогенів суттєво збільшується рівень ЛПВЩ, що також є захисним фактором проти ССЗ. Позитивна дія естрогенів на метаболізм ліпідів може нейтралізувати несприятливу дію гес-тагенов, особливо що володіють високим ступенем андроген-ності. Тому сучасні низькодозовані препарати останнього покоління, в яких добре збалансований склад компонентів, не впливають на розвиток серцево-судинної патології у здорових жінок.

  Вплив гормональних контрацептивів на вуглеводний обмін

  Дані про механізми метаболічної дії (Ж на вуглеводний обмін суперечливі.

  Деякі автори вважають, що ОК знижують толерантність I до вуглеводів і призводять до гіперглікемії. Внаслідок цього рекомендується проводити натщесерце дослідження рівня глюко-I зи в крові і при його підвищенні - відповідну корекцію (Diamond P., 1991). Інші дослідники вважають, що КОК не володіють таким ефектом (Harvengt С, 1992).

  Питання про естрогенної або гестагенной залежності вугле-I водного обміну обговорювалося з самого початку використання ОК. Спочатку вважалося, що гестагени не роблять впливу на зміну толерантності до глюкози, у той час як естрогени роблять подвійний ефект: спочатку відбувається зниження толерантності до глюкози і, як результат, діагностується гіперглікемія, потім слід підвищення толерантності з після-



  дующей нормалізацією вуглеводного обміну. Крім того, естрогени і КОК можуть викликати зниження периферичної активності інсуліну, тобто інсулінорезистентність, яка спричиняє компенсаторну гиперинсулинемию.

  При великій надбавці маси тіла до або на фоні прийому КОК також спостерігається різке посилення периферичної ін-сулінорезістентності, оскільки саме жирова тканина знижує периферичну активність інсуліну. А у жінок груп підвищеного ризику (до них належать жінки з діагностованим метаболічним синдромом, діабет та ін), зважаючи на недостатність адаптаційних механізмів функції підшлункової залози, толерантність до вуглеводів ще більше знижується. Є також відомості про те, що естрогени можуть діяти прямо або побічно як периферичного антагоніста інсуліну.

  Ряд авторів вважає, що гіперглікемія при використанні КОК реалізується через передню частку гіпофіза допомогою гіперсекреції соматотропного гормону (СТГ). Інші вчені не поділяють цієї думки, хоча і відзначають слабке підвищення СТГ на тлі прийому ОК, при цьому збільшення концентрації інсуліну в крові на цьому тлі не залежить від зростання рівня СТГ. Можливий і третій варіант: дія естрогену в якості непрямого антагоніста інсуліну - збільшення в крові білка, що зв'язує інсулін (Махарадзе Т.Г., 1985; Бердик-личеваАА., 1995).

  Деякі дослідники вважають, що естрогени підвищують в крові кількість білка, що зв'язує кортикостером-іди, посилюють активність ензимів печінки, що відповідають за розпад глікогену, та інгібують ферменти, завдяки яким відбувається утилізація глюкози тканинами (Начинки-наЮ.О., 1994).

  Є велика кількість доказів того, що КОК першого покоління, що містять 50 мкг естрогенного компонента і велика кількість гестагенного, теж знижують толерантність тканин до глюкози і підвищують рівень інсуліну в плазмі (Wine et al., 1989). У наступних дослідженнях було продемонстровано, що саме гестагенний компонент відповідає за це зниження. У результаті зниження дози і активності гестагенів відзначалося зменшення вираженості порушень толерантності тканин до вуглеводів. Кожне збільшення кількості норетистерону, норетистерону ацетату або діетил-нодіола діацетату на 1 мг при проведенні перорального двогодинного тесту на толерантність тканин до глюкози (ТТГ) супроводжувалося збільшенням рівня глюкози в крові на 5-10 мг /%. Збільшення дози норгестрела і левоноргестрелу



  на 1 мг супроводжувалося збільшенням рівня глюкози на 18-35 мг /%. Авторами був зроблений висновок, що гестагени надають антіінсуліновие ефект на м'язові і жирові клітини, збільшуючи периферичну інсулінорезистентність. Крім того, вони збільшують кількість знаходиться у печінці глікогену, т.е надають подібний інсуліну ефект. Естрогени, в свою чергу, роблять протилежний прогестерону ефект, збільшуючи чутливість м'язової і жирової тканини до інсуліну. Те, що левоноргестрел викликає більш значимі зміни з боку вуглеводного обміну при проведенні ТТГ, ніж норетистерон, підтверджується далеко не всіма дослідниками.

  При вивченні впливу на метаболізм вуглеводів нізкодо-зований ОК, що містять 30 мкг етинілестрадіолу та 150 мкг левоноргестрелу, у жінок через 2 і 6 міс. їх використання статистично значущих змін виявлено не було. У жінок з нормальною масою тіла протягом 6 міс. використання ОК рівень імунореактивного інсуліну в ході проведення ТТГ значно збільшився, але змін толі-'рантності до глюкози виявлено не було (Radberg Т. et al., 1982; GibbD. etal., 1994).

  Результати деяких досліджень показують, що порушення толерантності до глюкози, що відзначалися під час прийому мікродоз гестагенів, менш виражені і відзначаються лише протягом перших 3-6 місяців прийому препарату. У наступні ж 6-10 місяців ці зміни згладжуються. Автори пов'язують це з розвитком резистентності до інсуліну і зниженням швидкості утилізації глюкози периферичними тканинами на тлі прийому чисто прогестінових таблеток (Spe-roff L., Glass RH, NG Kase., 1994).

  Di Paola (1970) вважає, що організм, очевидно, має поки що не відомими механізмами адаптації до даних препаратів. Тому першу фазу після початку прийому ОК, під час якої у певних осіб спостерігаються помітні зрушення толерантності до глюкози, автор назвав адаптаційної, а друга, коли толерантність до вуглеводів повертається до норми, - постадаптаціонной. Цим же пояснюється відсутність змін толерантності до глюкози у жінок, які тривалий (та 25 міс.) Приймають КОК і міні-пили. При використанні КОК вплив на вуглеводний обмін залежить від ставлення концентрації Естра генного і гестагенного компонентів у препараті. Використання прогестагенів третього покоління або низьких доз прогестагенів другого покоління надає мінімальний ефект на рівень глюкози, імунореактивного інсуліну і глюкогона в крові у здорових жінок (Sir! L., 1996).



  Таким чином, як естрогени, так і гестагени, що входять до складу КОК, в деяких ситуаціях можуть викликати зниження толерантності до глюкози і впливати на рівень інсуліну в крові. Транзиторна гіперглікемія на тлі використання КОК зустрічається дуже рідко, приблизно у 3% жінок. Ці зміни оборотні і швидко повертаються до нормативних значень після відміни препаратів.

  Особливу увагу необхідно приділяти жінкам групи ризику по виникненню гіперглікемії на тлі використання гормональної контрацепції. До цієї групи відносяться пацієнтки з порушенням толерантності до глюкози, ожирінням, цукровим діабетом, мають в анамнезі пологи великим плодом і гестаційний діабет. Це визначає доцільність визначення рівня глікемії до і в процесі гормональної контрацепції у пацієнток групи ризику. У жінок, які не страждають на цукровий діабет, тривалий прийом КОК не приводить до його виникнення.

  Гепатобіліарна система і КОК

  Гепатобіліарна система (ГБС) бере активну участь у метаболізмі КОК.

  Виділяють 2 фази метаболізму лікарських препаратів в печінці. Перша - це пов'язані з цитохромом Р450 окислювально-відновні реакції, які модифікують лікарські засоби, друга - кон'югація лікарських препаратів водорозчинними речовинами, такими як глю-куроновая кислота, сульфати і глутатіон. Лікарські препарати можуть метаболізуватися послідовно в першій і другій фазах або тільки в другій фазі. При патології печінки реакції першої фази майже цілком витісняються реакціями другої фази.

  Переважна більшість лікарських засобів, у тому числі і КОК, характеризується високим печінковим кліренсом, тобто при пероральному застосуванні піддається активному метаболізму в печінці і лише потім надходить у систему кровообігу для реалізації біологічної активності (Бороян Р.Г., 1999). Після прийому всередину всі компоненти КОК швидко і майже повністю всмоктуються в ШКТ. 40% етінілес-традіола при первинному проходженні через печінку піддається швидкому метаболізму і кон'югації. Етинілестрадіол у вигляді сульфатів і глюкуронідів знову надходить у просвіт кишечника, де під впливом мікрофлори кишечника відбувається відщеплення глюкуронових і сульфатних груп, вивільнення вільного етинілестрадіолу і повторне його всмоктування (енергогепатіческая циркуляція). Після пов'язуючи-



  ня зі специфічними глобулінами, що зв'язують статеві гормони, він надходить до органів і тканин.

  Згідно з даними літератури, тривале безконтрольне застосування КОК без урахування протипоказань може викликати зміни функції печінки (погіршення початково нормальних печінкових біохімічних показників і проб) і сприяти формуванню функціональних і структурних змін ГБС (Караченцев А.Н., 2004).

  Жінкам, які мають в анамнезі захворювання ГБС, перед початком використання КОК необхідно провести дослідження біохімічних показників крові для визначення протипоказань.

  Відомо, що гепатоцелюлярна недостатність знижує швидкість метаболізму ліпідорозчинним лікарських засобів (у тому числі стероїдів, які у складі КОК) і порушує їх зв'язування, а патологія жовчовиділення зменшує їх всмоктування і виведення з жовчю. При прийомі КОК вкрай рідко може підвищитися вміст зв'язаного білірубіну і з'явитися холестатична жовтяниця, що є показанням для припинення прийому КОК. У невеликої кількості 'жінок може спостерігатися підвищення рівня лужної фосфатази та трансамінази.

  При наявності каменів у жовчному міхурі в анамнезі або в даний час використання КОК є відносним протипоказанням (категорія 3, ВООЗ 2004), при цьому КОК можуть бути призначені жінкам після холецістекто-ми Академії (категорія 2, ВООЗ 2004). Важкий цироз печінки і гострий гепатит є абсолютним протипоказанням до застосування КОК (категорія 4, ВООЗ 2004).

  У літературі є поодинокі повідомлення про зв'язок розвитку пухлинної патології печінки (аденома, нодулярна гіперплазія) з тривалим безконтрольним застосуванням КОК (Буеверов А.О., 2001; Нікітін І.Г., Сторожаков Г.П., 2002; Шерлок Ш., Дулі Д., 2002). Це свідчить про необхідність динамічного контролю за станом печінки в період тривалого використання гормональної терапії без лікарського спостереження.

  Естрогенний компонент КОК може індукувати розвиток холелітіазу шляхом зниження синтезу жовчних кислот і підвищення коефіцієнта насиченості жовчі із зниженням розчинності жовчних кислот. Естрогени і похідні 19-нортестостерона роблять більш виражений вплив на гепатоцелюлярну систему в порівнянні з натуральним прогестероном і його похідними. Слід зазначити, що гес-тагени останнього покоління (дезогестрел, гестоден, норгес-

  Хімат, диеногест) практично позбавлені гепатоцелюлярної активності і відповідно гепатотоксичності (Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О., 2001; Межевітінова Е.А., 2001).

  Біохімічні показники крові дозволяють розпізнати характер пошкодження гепатоцелюлярної системи при ис-користуванні естроген-гестагенних препаратів. Так, синдром холестазу проявляється підвищенням у сироватці рівня лужної фосфатази, загального білірубіну, загального холестерину, синдром порушення цілісності гепатоцитів - підвищенням активності АЛТ, ACT, ЛДГ, рівня загального білірубіну, ГГТ (Спасова А.А., 1995). Значне зростання вмісту загального білірубіну при зниженні рівня загального холестерину, альбуміну, протромбіну та інших синтезованих в печінці факторів коагуляції є ознакою розвитку гепатоцелюлярної недостатності.

  Важливими клінічними проявами холестатического ге-патоза і гепатотоксичності є: диспепсичні явища, дискомфорт (біль) у правому підребер'ї, порушення ліпідного обміну, наполегливі дерматити та дерматози, свербіж шкіри, жовтяниця, коагулопатії, нервово-психічний синдром, лихоманка.

  В системі печінкового мікросомального метаболізму жіночих статевих гормонів та їх аналогів центральну роль грають ізоферменти цитохрому Р-450 (CYP-450) (Micha-lets EL, 1998). Інгібування активності ізоферментів CYP-450 може істотно порушити печінковий метаболізм естрогенів і гестагенів, приводячи до різкого зростання їх концентрації в крові і посилення несприятливих ефектів, спрямованих на органи-мішені. При цьому також підвищується ризик гепатотоксичності та холестазу. Різні гестагени неоднаково змінюють активність системи CYP-450. Так, диеногест не викликає інгібування зазначеної системи, в той час як гестоден індукує пряму інактивацію ізоферменту CYP-450 (Michalets EL, 1998).

  Профілактика несприятливих ефектів при використанні КОК повинна грунтуватися на виявленні у пацієнток індивідуальних протипоказань до контрацептивів, прогнозуванні ймовірних небажаних ефектів, лаборатор-но-інструментальному обстеженні пацієнток у випадках сумнівів.

  Вплив гормональних контрацептивів на молочні залози

  Відомо, що немає практично жодного органу в жіночому організмі, який би не піддавався дії статевих стероїдів. Це відноситься і до молочних залоз.



 Рис. 2.15. Орієнтовна схема маммогенеза (по Л.М. Бурдіна, 1993).

  Молочна залоза починає інтенсивно розвиватися у віці 12-16 років, коли посилюється функціональна активність кори надниркових і статевих залоз. У репродуктивному періоді всі процеси, пов'язані з ростом і розвитком молочних залоз (маммогенеза), є гормонально обумовленими (Лі Л. А., МартинюкВ.А., 1998). Основними гір-1 монами, що надають дію на молочну залозу, є стероїдні гормони яєчників (естроген і прогестерон). У маммогенеза беруть участь також гормони гіпофіза, щі-] щитоподібної залози, надниркових залоз і інші біологічно активні сполуки (рис. 2.15). Функціонування молочних



  залоз тісно пов'язане з менструальної функцією і багато в чому обумовлено її особливостями (Бурдина Л.М., 1998).

  Великий вплив на зростання молочної залози в пубертатному періоді надають естрогени. Перша відповідь на підвищення рівня естрогенів - це збільшення розмірів молочної залози і пігментація ареоли соска. Розвиток естрогенових рецепторів неможливо без участі пролактину. Відомо, що для повної диференціювання молочної залози потрібне синергізм у дії інсуліну, кортизолу, тироксину, пролактину і гормону росту.

  Принаймні становлення менструальної функції під впливом циклічно виділяються гормонів (естрогенів, прогестерону) змінюється морфологічна структура молочної залози. У лютеїнову фазу, головним чином під впливом прогестерону, відбувається розростання проток і епітелію, в клітинах накопичується секрет (Бурдина Л.М., 1985). Безумовно, велике значення має стан рецепторного апарату молочної залози, що особливо інтенсивно вивчається останні роки (Bat-rat J. et al., 1996).

  У розвитку молочних залоз велику роль грає пролактин. Спільно з естрогенами і прогестероном пролактин контролює не тільки формування, але і функціональну активність молочних залоз, стимулюючи лактацію. У дослідах in vitro було показано, що пролактин сприяє активному росту епітеліальних клітин, особливо в синергізмі з прогестероном. Під час вагітності ці гормони потенціюють проліферативну активність і диференціювання тканин. Пролактин стимулює синтез протеїнів, ліпідів і вуглеводів молока. На тлі фізіологічного зниження рівня естрогену і прогестерону після пологів різко посилюється лакто-генний ефект пролактину. Поза вагітності функціональна гіперпролактинемія зумовлює виникнення галак-тореі і ановуляції. Патологічне підвищення рівня пролактину може з'явитися причиною напруги, хворобливості, збільшення обсягу молочних залоз.

  Важливий вплив на секрецію пролактину надають естрогени. Вони активно зв'язуються на мембранах нейронів арку-атного ядра гіпоталамуса та інгібують активність тирозин-гідроксилази, що призводить до зменшення продукції ендогенного дофаміну. Зниження дофамінергічних тонусу сприяє збільшенню секреції пролактину. Крім того, естрогени можна вважати безпосередніми стимуляторами секреції пролактину, так як вони активізують експресію гена, що відповідає за синтез пролактину. Естрогени сенсибилизируют лактотрофи до стимулюючих впливів інших





  до ^, «^ 1іп-рилізинг-факторів, наприклад до гонадотропін-ри-лізинг-гормону Пролактінстімулірующімі властивостями володіють не тільки натуральні естрогени, але і їх синтетичні аналоги (Іловайська І.А., Марова Є.І., 2000).

  В даний час визначено велику кількість факторів, що сприяють виникненню і розвитку патології молочних залоз. До них відносяться:

  - спадковий фактор (наявність доброякісних і злоякісних новоутворень у родичок по материнській лінії);

  - нейроендокринні порушення (порушення нейрогумо-ральної складової репродуктивного циклу веде до активації проліферативних процесів в гормональнозаві-сімих органах, у тому числі в тканинах молочних залоз);

  - вік старше 40 років;

  - штучне переривання вагітності. "На самих ранніх термінах вагітності гормональний вплив викликає виражену перебудову залози, гіперплазію залозистого компонента; штучне переривання вагітності перериває проліферативні процеси в молочних залозах, у зв'язку з чим гіперплазована тканина піддається зворотному розвитку. Ці регресивні зміни відбуваються нерівномірно, розвиток залоз може придбати патологічний характер і з'явитися пусковим механізмом для формування дифузних і вузлових мастопатії;

  - ожиріння: відомо, що при поєднанні ожиріння з діабетом і артеріальною гіпертензією ризик раку молочних залоз підвищується втричі;

  - тривалий психічний стрес, який, як відомо, призводить до зміни секреторної функції ендокринних залоз;

  - пізня перша вагітність;

  - відсутність, короткий або тривалий період грудного вигодовування;

  - вік жінки до моменту перших пологів (жінки, які народили двох дітей до 25 років, мають втричі менший ризик розвитку захворювань молочних залоз проти які мали тільки одну дитину);

  - раннє менархе і пізня менопауза.

  Слід зазначити, що вирішальна роль у розвитку захворювань молочних залоз в даний час відводиться прогесте-рондефіцітним станів, при яких надлишок естрогенів викликає проліферацію тканин молочної залози і порушення функції рецепторного апарату.

  Найбільш цікаві дискусії протягом останніх десятиліть ведуться навколо питання про зв'язок між ризиком виникнення раку молочної залози (РМЗ) і прийомом перораль-них контрацептивів. Ця проблема є безумовно важливою з огляду на те, що РМЗ є найбільш часто зустрічається злоякісним захворюванням серед жінок і становить основну причину смертності.

  Вивчення взаємозв'язку між раком молочної залози і пе-рорально контрацептивами вкрай утруднено.

  Тривалий час вважалося, що спадкові форми РМЗ зустрічаються в 5% всіх випадків і жінки, у сімейному анамнезі яких була вказана патологія, не могли приймати ОК. Накопичені на сьогоднішній день дані свідчать про те, що жінки із сімейним анамнезом РМЗ, що використовують ОК, не мають достовірного збільшення випадків цього захворювання в порівнянні з тими, хто не використовував цей метод контрацепції. Це дало підставу не обмежувати використання ОК у жінок з сімейним анамнезом РМЗ. При цьому препаратами першого вибору вважаються нізкодозі-рова Про К, що володіють малою андрогенної активністю (ВООЗ, категорія 2).

  На жаль, на відміну від захисного ефекту від раку ендометрія і яєчників, ОК не роблять настільки вираженого ефекту проти РМЗ. Однак останні дослідження показали, що загальна частота РМЗ у жінок у віці 60 років, які використовували і не використовували раніше КОК, абсолютно однакова.

  Проведене в 1991 р. багатоцентрове дослідження виявило, що відносний ризик розвитку РМЗ зменшується з віком: з 1,4 у 25-річному віці до 1,0 і 0,9 у віці 35-44 і 45-54 років. Також було показано, що тривалість використання ОК не впливає на збільшення цього ризику. Жінки у віці 45-54 років мали чотириразове зниження ризику розвитку РМЗ залежно від часу, що пройшов з початку використання цього методу: з 1,9 через 8-9 років після початку використання ОК до 0,5 - після 25 років прийому. Такі ж результати були отримані у віковій групі 35-44 років, де відносний ризик розвитку РМЗ знижувався відповідно з 1,5 до 0,4 (SchJesselman JJ, 1997).

  Тривалий час дискусійним було питання про можливий вплив використання ОК жінками до першої вагітності на розвиток в подальшому РМЗ. У більш ранніх дослідженнях зазначалося, що прийом ОК молодими родили жінками до 25 років призводить до збільшення ризику РМЖдо 1,4. Дослідження останніх років не підтвердили цих Даних.



  Якщо проаналізувати результати всіх досліджень щодо можливої ??залежності ризику розвитку РМЗ від віку та тривалості використання ОК, то виявиться, що ніякої залежності не існує.

  Захисний ефект КОК, пов'язаний з придушенням овулен! пии, дуже важливий у віковій групі старше 35 років. Відомо, що рак органів-мішеней частіше зустрічається в пізньому репродуктивному віці, та їх пік припадає на вікову групу старше 50 років. Враховуючи, що захисний ефект КОК довгих-1 ся протягом 10 років після закінчення їх використання, застосування цих препаратів до настання менопаузи може cnoJ собствовать зниженню ризику розвитку раку ендометрія і яічч ників.

  Результати проведених клінічних досліджень, в яких брали участь жінки, що брали Депо-Прове-ру 150, також підтвердили відсутність ризику розвитку РМЗ у цієї групи жінок.

  Таким чином, результати проведених численних досліджень свідчать про те, що використання КОК не збільшує ризику розвитку РМЗ та інших органів репродуктивної системи незалежно від часу початку і тривалості використання методу.

  На підставі наявних в даний час даних, що стосуються застосування ОК та ризику розвитку РМЗ, ВООЗ не рекомендувала вносити зміни в прийняту нині практику на-1 значення ОК.

  Жінки, що мають в анамнезі РМЗ, але без ознак захворювання в даний час, не повинні використовувати КОК або оральні контрацептиви, за винятком тих | випадків, коли більш підходящі методи недоступні або неприйнятні (ВООЗ, категорія 3). Жінки, які страждають РМЗ, не повинні використовувати КОК або оральні контрацептиви (ВООЗ, категорія 4).

  Серед жінок і лікарів існує думка, що жінкам з доброякісними захворюваннями молочних залоз не рекомендується гормональна контрацепція, так як ця група є угрожаемой з розвитку РМЗ.

  Результати ряду досліджень виявили, що прийом КОК хоча б протягом одного року зменшує ризик розвитку доброякісних захворювань молочних залоз на 50-75%, причому захисні властивості збільшуються у міру збільшення тривалості прийому. Це може бути пов'язано як з прямим анти-проліферативним дією на гіперпластичні процеси в молочних залозах, так і з відновленням порушень в репродуктивній системі.



  Вважається, що правильно підібрана низькодозований гормональна контрацепція має профілактичну дію відносно дифузних доброякісних захворювань молочних залоз. Механізм дії комбінованих оральних контрацептивів включає в себе придушення гону-дотропних функції гіпофіза за допомогою гальмування вироблення синтезованих гіпоталамусом рилізинг-гормонів, що призводить до гальмування овуляції. Доведено і безпосередньо гальмує дію КОК на функцію яєчників: секреція естрогенів знижується майже в 2 рази. Симптоми мастопатії нерідко зменшуються або навіть повністю зникають вже протягом перших 2 місяців прийому КОК, при цьому спостерігається прогресивне зниження частоти (на 40%) фіброзно-кістоз-ної мастопатії. У США, наприклад, застосування гормональних контрацептивів щорічно попереджає госпіталізацію з приводу мастопатії 20 000 жінок. Вважається встановленим, що, знижуючи частоту доброякісних захворювань молочних залоз, гормональні контрацептиви опосередковано зменшують ризик розвитку раку молочної залози в 2 рази (Савельєва І.С., 1999).

  При виборі контрацептивного кошти важливе значення мають властивості і дози його складових компонентів. Переважні низькодозовані і мікродозірованние КОК, такі як Марвелон, Мерсилон, Логест, Фемоден, Силест, Регу-лон, Новинет, Ліндинет.

  Основними завданнями гінекологів у профілактиці захворювань молочних залоз, безумовно, є:

  1) профілактика аборту і, особливо, повторних абортів;

  2) своєчасне лікування гінекологічних захворювань;

  3) раціональна контрацепція;

  4) раннє виявлення патології молочних залоз;

  5) правильне ведення вагітності, пологів та післяпологового періоду.

  У віданні пацієнток велику роль грає динамічне спостереження за станом молочних залоз у процесі контрацепції.

  Гормональна контрацепція і шийка матки

  Як відомо, шийка матки складається з сполучної тканини і судин; вагінальна частина її (екзоцервікс) покрита багатошаровим плоским епітелієм (МПЕ) - високодіффе-ренцірованной тканиною, що складається з чотирьох шарів. Церви-кальний канал - ендоцервікса - вистелений однорядним циліндричним епітелієм. Між циліндровим епітелієм слизової оболонки цервікального каналу і багатошаровим



  плоским епітелієм мається перехідна зона, яка називається зоною трансформації. Під циліндровим епітелієм! розташовуються резервні клітини, які володіють біпотент-ними властивостями, тобто можуть диференціюватися як в МПЕ, так і в циліндричний епітелій. Ймовірно, цим можна пояснити гістоструктури пухлин шийки матки (плоскоклітинний, залізисто-плоскоклітинний рак, аденокарпінома, недиференційований рак тощо) і їх гістогенез (Петров СВ., Райхман Н.Г., 2000). Мабуть, сусідство дво) | біологічно різних видів епітелію створює передумову для всіх процесів, що відбуваються в екзоцервікс протягом усього життя.

  Епітеліальні клітини МПЕ містять рецептори до естрогенів і прогестерону. Концентрація рецепторів прогресивно зменшується від тіла до шийки матки (Залізне Б.І., 1993; Хмельницький OK, 2000). Кількість естрогенових рецепторів у першій фазі менструального циклу значно більше, ніж у другій. За допомогою імуногістохімічних досліджень виявлено рецептори до естрогенів в ядрах клітин ба-зального і парабазального шарів МПЕ шийки матки.

  Гормональні рецептори - це білки, що регулюють транскрипцію генів. Відомо, що гормональна стимуляція підсилює транскрипцію певного числа генів. Причому відповідь одних генів у різних тканинах і різних генів в одній тканини може бути різним, що створює необхідну специфічність реакції на гормональний вплив (Берш-тейнЛ.М., 2000).

  Особливістю гормональних рецепторів є те, що для кожного типу стероїдів є свій рецептор, і в одній і тій же клітині можуть одночасно перебувати рецептори для різних типів стероїдів (Jungblut PW, 2000). Необхідним елементом передачі сигналу стероїдних гормонів всередину клітини є зв'язування стероїду зі своїм рецептором, ц якому відбуваються конформаційні зміни (активація або трансформація) і освіту комплексу, що володіє підвищеною спорідненістю до ДНК. В даний час з-| вестно, що стероїдні рецептори локалізуються переважно у клітинному ядрі і володіють можливістю в певних ситуаціях проникати в цитоплазму і повертатися назад. Дослідження показали, що стероїдні рецептори є членами великого суперсімейства ядерних рецепторів (MangelsdorfDJ., 1995).

  Представляють інтерес нечисленні іммуногістохі-вів дослідження локалізації та кількості рецепторів в нормальному і патологічно зміненому екзоцервікс. Ре-



  зультати дослідження JLGonzalez Sanchez і співавт. (2001) свідчать про те, що кількість естрогенових рецепторів у здорових жінок вища, ніж у пацієнток з дисплазією. Крім того, в тій же роботі виявлено достовірне зниження концентрації рецепторів до естрогенів в тканинах, що містять вйрус папіломи людини.

  Результати імуногістохімічного дослідження рецепторів до естрогенів і прогестерону при важкої дисплазії і мікроінвазивній карциномі (Fonseca-Moutinho J.EM. et al., 2002) свідчать про відсутність естрогенових рецепторів при важкої дисплазії в 80% випадків і у всіх випадках - при мікроінвазивній карциномі.

  Подібні результати отримані І.І.Фроловой і співавт. (2002): імуногістохімічне дослідження розподілу рецепторів до естрогенів в екзоцервікс показало, що в міру наростання диспластичного процесу кількість естрогенових рецепторів прогресивно зменшується.

  Таким чином, більшість дослідників приходить до висновку про те, що наростання диспластичних процесів пов'язано з поступовою втратою чутливості клітин до гормонів в результаті зникнення їх рецепторів на клітинній мембрані.

  Порушення чутливості тканин до гормональних рецепторів можуть бути розділені на зміни кількісного і якісного характеру, а також на їх поєднання. Відомо, що при тривалій естрогенної стимуляції клітин рецептори змінюються кількісно, ??стаючи менш чутливими до естрогенів (Jeng M.-H. et al., 1998). Дослідження показали, що при активації рецепторів даної тканини до гормонів останні можуть відігравати роль факторів росту пухлини (Israels L., Israels E., 1999).

  Слід зазначити, що гормонозавісім не тільки МПЕ шийки матки, але також і строма (Хмельницький OK, 2000). Специфічність впливу гормонів-регуляторів на залежну тканину проявляється в генетично закріплених універсальних реакціях адаптивного типу. Ці реакції проявляються і в розвитку морфогенетичних процесів - гіперплазії, гіпертрофії, гіпотрофії, атрофії і апоптозе гормонозалежних клітинних структур. Що розвиваються під впливом неадекватної гормональної стимуляції в залежних тканинах процеси можуть призводити до появи в тканинах нових біологічних властивостей і нерідко є причиною патологічного процесу.

  Існують великі розбіжності щодо впливу гормональної контрацепції на шийку матки. На думку експертів ВООЗ (2002), жінок, що приймають КОК, можна



  умовно віднести до групи ризику з розвитку раку шийки матки (РШМ), так як вони раніше починають статеве життя, частіше! міняють сексуальних партнерів. Показано незначне! збільшення частоти виявлення дисплазії у жінок, що користуються КОК, в порівнянні з загальною популяцією. Показано, що у жінок, які використовують КОК, частіше виявлялися ек-1 топіі, ніж у тих, які не користувалися ними (Walsh TL et al. J 1994).

  У декількох проспективних дослідженнях було показу-1 але, що в процесі застосування гормональної терапії у хворих збільшується кількість клітин з паракератозом при цитологічному дослідженні мазків з шийки матки. Однак багато авторів не підтверджують цих даних і не виявили негативного впливу КОК на шийку матки (Veein GI et al.; Kirkman R. et al.; Geissler U., 1993), інші - відзначають їх про-тектівний ефект. Так, Н.М.Назарова з співавт. (1993) спостерігали молодих жінок з ектопією, що використовують трьох-і монофазні гормональні оральні контрацептиви. Було виявлено, що обидва види препаратів не викликають негативного впливу на стан епітелію, при цьому трифазні препарати сприяли формуванню плоскоклітинною метаплазії в ділянках ектопії. Ідентичні результати отримані А.Ф.Ку-Перт (2000) при дослідженні впливу трифазного гормонального контрацептиву Три-регол у жінок з неосложнен-ної ектопією шийки матки: препарат забезпечував не тільки контрацептивний, але й лікувальний ефект.

  Інше дослідження, у завдання якого входило вивчення морфофункціональних і ультраструктурних особливостей слизової оболонки каналу шийки матки у жінок репродуктивного віку в процесі застосування КОК, а також визначення частоти виникнення у них гіперплазії ендоцервік-са, показало, що прийом трифазних контрацептивів супроводжувався зростанням частоти плоскоклітинною метаплазії і резервноклеточной гіперплазії, відзначено також поява різних видів гіперплазії ендоцервікса, однак частота] їх невелика-14% (Шахламова М.Н., 1988).

  Як вважають багато дослідників, взаємозв'язок між цервікальної неоплазією і КОК може залежати від сексуальної поведінки (Swan В., Brown J., 1989). 51 дослідження, проведене A.Deglado-Rodriguez і співавт. (1988), свідок-1 ствует про відносному ризику, що дорівнює 1,5 (1,3-1,8), для цервікальної дисплазії і карциноми in situ і відносному ризику в 1,2 (1,1 -1,4) - для інвазивного раку шийки матки.

  Дослідження оксфордской Асоціації з планування сім'ї виявило, що частота виникнення цервікальної



  неоплазії зростає з 0,9 на 1000 жінок, які використовували таблетки 2 роки або менш, до 2,2 на 1000 жінок після 8 років їх прийому (VesseyM. etal., 1993). F.Parazzini і співавт. (1990) встановили, що відносний ризик під час оральної контрацепції вище у жінок, які мають багато сексуальних партнерів, інші дослідження виявили велику роль генітальних інфекцій (Brinton С. et al., 1991).

  В даний час з розвитком молекулярно-биологичес-1сіх технологій доведена роль інфекційних агентів у розвитку передракових станів і раку шийки матки. Епідеміологічні дослідження свідчать про те, що основною причиною розвитку патологічних станів шийки матки є вірус папіломи людини (ВПЛ) 16-го і 18-го типів (Munoz В. et al., 1989). ДНК папіломавірусу присутній в 93-100% зразків цервікального раку і передракових захворювань. Дослідження продемонстрували той факт, що гени папіломавірусу Е6 і Е7 здатні інтегруватися в геном господаря і що трансформують протеїни роблять їх здатними до проліферативним процесам і розвитку пухлин.

  На сьогоднішній день ідентифіковано більше 100 типів ВПЛ. Тільки 23 з них є причиною патологічних процесів на шийці матки, і лише половина з них строго асоціюється з передраковими станами і інвазивним раком шийки матки. Віруси папіломи класифікуються на низькоонкогенні, такі як ВПЛ 6 і 11, і високоонкоген-ні - 16, 18, 31 і 45-й типи, які визначаються в більшості зразків інвазивного раку шийки матки.

  До кофакторів, які сприяють розвитку папилло-мавірусной інфекції (ПВІ), відносяться ранній початок статевого життя, безладні статеві зв'язки, паління, використання гормональних контрацептивів, імунодефіцитні стани, різні вірусні та бактеріально-протозойні ІПСШ (вірус простого герпесу, хламідіоз, гонорея, трихоми -НІАЗ, кандидоз, сифіліс тощо).

  Оскільки питання про можливого взаємозв'язку гормональних контрацептивів та ВПЛ продовжує залишатися суперечливим, в даний час в багатьох країнах проводяться дослідження, спрямовані на вивчення даної проблеми. В останні роки накопичений значний експериментальний матеріал по вивченню взаємодії гормонів і папілломаві-Русов людини. Дослідження L.Knebel-Doeberitz (1997) показало, що стероїдні гормони впливають на перебіг папілома-вірусної інфекції. Вважається, що гормони можуть посилювати експресію вірусних онкопротеінов Е6 і Е7, які забезпечують онкогенную активність папилломавирусов, впливають





  на апоптоз (програмовану клітинну загибель), в част ності за рахунок інгібування білка р53, транскрипційними трансактіваціі генів, залучену в процес апоітоза.

  Свідоцтва активації ВГТЧ у відповідь на введення прогестерону і естрогенів у мишей in vivo були отримані американськими дослідниками (Michelin D. et al., 1996).

  Існує кілька гіпотез, згідно з якими естроген-гестагенні препарати можуть змінювати сприйнятливість до вірусної інфекції. Деякі дослідники виявили уве-личение ризику розвитку НИН у зв'язку з тривалістю використання ОК, пояснюючи це тим, що гормони можуть стимулювати активність онкопротеінов вірусу. Інші автори вважають, що естрадіол збільшує транскрипцію ВПЛ.

  Представляє інтерес дослідження J.Monsonego і співавт. (1993), які визначали концентрацію гормональних ре цепторов в тканинах здорової шийки матки, а також при різній патології - ЦІН, плоскоклітинному РШМ, папілома-вірусної інфекції (ПВІ), гострих кондиломах. Було виявлено, що при РШМ є дуже мало рецепторів, при високих ступенях ЦІН, ПВІ - дуже високий рівень прогестеронових рецепторів, а при кондиломах, викликаних ВПЛ 6-го і 11-го типів, визначалося багато естрогенових рецепторів. Отримані дані дозволили авторам припустити, що прогестерон є кофактором ЦІН.

  Таким чином, вплив оральних контрацептивів на епітелій шийки матки недостатньо вивчено, а думки з цього приводу суперечливі. Однак безсумнівно, що жінкам, які використовують гормональну контрацепцію, один раз на рік необхідно дослідження мазків по Папаніколау (ВООЗ, 2004). 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "системний ефект КОК"
  1.  КОМБІНОВАНІ ГОРМОНАЛЬНІ КПК (КОК)
      Комбіновані пероральні контрацептиви (КОК) відносяться до найбільш поширених методів регуляції народжуваності і містять у своєму складі естроген ний і геста-генний компоненти. В якості естрогенного компонента КОК використовується синтетичний естроген етинілестрадіол (ЇЇ), в якості прогестагенного - різні синтетичні прогестагени. В даний час КОК користуються великою
  2.  Побічна дія КОК
      Побічними ефектами прийнято вважати шкідливі або небажані реакції, які виникають при застосуванні нормальних (терапевтичних) доз лікарських засобів, що використовуються для профілактики, діагностики і терапії захворювань або для зміни фізіологічних функцій. Побічний ефект може бути як наслідком механізму дії препарату, так і наслідком індивідуальної чутливості; він може
  3.  ЛЕГЕНЕВІ еозинофіли з астматичним СИНДРОМОМ
      До цієї групи захворювань може бути віднесена бронхіальна астма і захворювання з ведучим бронхоастматіческое синдромом, в основі яких лежать інші етіологічні чинники. До цих захворювань відносяться: 1. Алергічний бронхолегеневої аспергільоз. 2. Тропічна легенева еозинофілія. 3. Легеневі еозинофілії з системними проявами. 4. Гіпереозінофільний
  4.  ХВОРОБА (СИНДРОМ) Шегрена
      Поєднання сухого кератокон'юнктивіту, ксеростомии та хронічного поліартриту було настільки детально описано шведським офтальмологом Шегреном (Шегрен, 1933), що незабаром привернуло увагу клініцистів різних країн до цього дуже своєрідного клінічного феномену, хоча поодинокі спостереження подібної тріади або окремих проявів секреторною залозистої недостатності описувалися і раніше. За
  5.  ЛІКУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ
      Будь-яких усталених схем лікування БА не існує. Можна говорити тільки про принципи терапії даного контингенту хворих, висуваючи на перший план принцип індивідуального підходу до лікування. Найбільш простим і ефективним методом є етіотропне лікування, що полягає в усуненні контакту з виявленим алергеном. При підвищеній чутливості до домашніх алергенів або професійним
  6.  Ревматоїдний артрит. ХВОРОБА БЕХТЕРЕВА
      Ревматологія як самостійна науково-практична дисципліна формувалася майже 80 років тому у зв'язку з необходімостио більш поглибленого вивчення хвороб цього профілю, викликаної їх широким розповсюдженням і стійкою непрацездатністю. У поняття "ревматичні хвороби" включають ревматизм, дифузні захворювання сполучної тканини, такі як системний червоний вовчак, системна
  7.  ПАТОГЕНЕЗ
      Традиційно, серед механізмів беруть участь у формуванні та підтримці нормального або зміненого АД прийнято виділяти: гемодинамічні фактори, що безпосередньо визначають рівень АТ і нейрогуморальні системи, що регулюють стан гемодинаміки на необхідному рівні шляхом впливу на гемодинамічні чинники. I. До гемодинамічним факторів належать: 1) Серцевий викид, або
  8.  ЛІКУВАННЯ
      Лікування гіпертонічної хвороби становить серйозну проблему, ще дуже далеку до свого вирішення. У міру розвитку медичної науки, постійно змінюються підходи до терапії цього стану, кінцеві цілі лікування, створюються нові прогресивні революційні лікарські засоби з надзвичайно складними механізмами корекції АТ. У багатьох країнах світу були прийняті федеральні
  9.  ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
      Гломерулонефрит є основною проблемою сучасної клінічної нефрології, найчастішою причиною розвитку хронічної ниркової недостатності. За даними статистики, саме хворі на гломерулонефрит становлять основний контингент відділень хронічного гемодіалізу та трансплантації нирок. Термін "гломерулонефрит" вперше запропонував Klebs, який застосував його в "Керівництві по
  10.  Дифузними захворюваннями
      Під цим поняттям мається на увазі ряд нозологічних форм, що характеризуються системним типом ураження різних органів і систем, розвитком аутоімунних та іммуннокомплексних процесів, надмірною фіброзуванням. У цій лекції ми зупинимося на трьох великих коллагенозах: системний червоний вовчак, системної склеродермії та дерматомиозите. Ще кілька років тому в цій групі
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека