Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаАкушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »
Під ред. Є. М. Вихляева .. Посібник з ендокринної гінекології, 2006 - перейти до змісту підручника

Синдром полікістозних яєчників

Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного

389

Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на тлі характерного збільшення яєчників, підвищення рівня ЛГ, андростендіону і тестостерону на тлі нормального або трохи зниженого рівня вмісту ФСГ у плазмі периферичної крові. Трохи менш постійними ознаками є гірсутизм і ожиріння.

Для характеристики основних уявлень про порушення репродуктивної функції у жінок з полікістозних змінами яєчників в рамках даного керівництва використаний загальноприйнятий до теперішнього часу термін «синдром полікістозних яєчників». Разом з тим слід припускати, що термінологічна дискусія в цьому напрямку матиме подальший розвиток у зв'язку з поповненням все новими фактами уявлень про патофізіології системних порушень при даному нерідко встречающемся, але все ще певною мірою загадковому патологічному стані репродуктивної системи жінки. У центрі захворювання знаходиться такий морфологічний критерій, як по-лікістозние зміни яєчників. Водночас поліморфізм клінічних та біохімічних проявів і ступінь вираженості окремих симптомів залежать від частого поєднання з такими «зовнішніми» (по відношенню до розвитку захворювання) чинниками, як гіперінсулінемія і інсулінова резистентність [101].

У вітчизняній літературі ще в 1915 р. Я. К. Хачкарузовим було опубліковано опис двостороннього збільшення (в 2-3 рази) яєчників у 5 молодих жінок з порушеннями менструального циклу. Ці спостереження стосувалися операцій, зроблених у зв'язку з підозрою на позаматкову вагітність, при яких були вперше відзначені характерні для полікістозних яєчників особливості: потовщення білкової оболонки, склерозування тканини яєчника і відсутність жовтих тел. Пізніше С. К. Лісовий (1928) повідомив про успішне лікування хворих з аменореєю і олігомено-реєю шляхом клиноподібної резекції яєчників і при цьому докладно описав патогномонічні для даного синдрому морфологічні зміни.

Основоположна публікація про синдром склерокістозних яєчників належить I. Stein і М. Leventhal (1935), які призвели аналіз історій хвороби страждали безпліддям гірсутний жінок з аменореєю та / або ановуляторной олигоменореей і біс-

390

4.2. Синдром полікістозних яєчників

плодів, у яких було виявлено збільшення яєчників полики-стозного характеру, що трактувалося авторами як наслідок порушених гормональних впливів. При гістологічному дослідженні були виявлені множинні кісти в субкортікальних шарі яєчників, потовщення білкової оболонки з фіброзом підлягають тканин і велика кількість атретіческіх фолікулів з потовщенням theca interna. Після клиноподібної резекції яєчників у хворих відновився регулярний менструальний цикл, у 2 пацієнток наступила вагітність. У подальшому дане захворювання отримало назву синдрому Штейна-Левенталя; його діагностичними критеріями протягом тривалого періоду часу служили аменорея, гірсутизм, ожиріння, безпліддя і наявність збільшених полікістозних-змінених яєчників (ПКЯ) [72].

Частота. Залучення в останні роки пильної уваги до патофізіології СПКЯ сприяло помітному розширенню уявлень про це захворювання, хоча природа його і до теперішнього часу залишається певною мірою загадковою. Як відомо, даний клінічний симптомокомплекс відноситься до числа досить поширених гінекологічних захворювань. Разом з тим відсутність згоди у визначенні критеріїв захворювання і гетерогенність клінічних його проявів не завжди дозволяють зіставляти результати окремих досліджень, присвячених епідеміології та оцінці ефективності лікування хворих з цією патологією.

Згідно з даними літератури, частота виявлення ПКЯ складає 1,4% від загального числа вироблених в гінекологічній клініці чревосеченій. При обстеженні страждають на безпліддя вибіркових контингентів жінок частота виявлення СПКЯ знаходиться в межах від 0,6 до 4,3%. Ряд дослідників наводять (без згадок про верифікації діагнозу) відомості про більш широкому діапазоні коливань частоти даної патології серед гінекологічних хворих - від 1,8 до 11%, а серед хворих, у яких порушення менструального ритму поєднуються з гірсутизм, - навіть до 68%. Крім того, ПКЯ іноді виявляються і у страждаючих булімією жінок, а також у періоді реабілітації / відновлення після нервової анорексії, при гіперандрогенії та гіперпре-лактінеміі.

Відомості про частоту полікістозних змін яєчників істотно розширилися завдяки публікаціям в 1999 р. результатів

391

Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

двох цілеспрямованих і методологічно адекватно аргументованих досліджень, які не тільки поповнили відомості про частоту виявлення ПКЯ, а й дозволили одночасно розширити погляди на патофізіологію даного стану репродуктивної системи у сучасній жіночій популяції.

Одне з цих досліджень було присвячено проспективному вивченню частоти виявлення ПКЯ у 59 звернулися з приводу гіперандрогенії жінок зі збереженим менструальним циклом за допомогою трансвагінального УЗД. Поряд з цим були визначені рівні вмісту в плазмі периферичної крові ФСГ, ЛГ, Е2, тестостерону, інсуліну та 17-ОП у відповідь на підшкірне введення 1 мг леупролида ацетату [115]. Автори прийшли до висновку про наявність вагомих аргументів на користь наявності ПКЯ у 34 обстежених, що повідомили про ненарушенном за клінічними критеріями менструальному циклі, незалежно від наявності (53,4% випадків) або відсутності (20,7% випадків) у них овуляції.

В іншому дослідженні [156] виявлення частоти полікістоз-них змін яєчників було здійснено у 189 практично здорових жінок-волонтерів 20-45 років і проводилося також з використанням традиційних діагностичних критеріїв в межах перших 6 днів менструального циклу (трансвагинальное УЗД і відповідні гормональні проби). ПКЯ були виявлені в 14,2% спостережень: у жінок у віці <35 років - у 21,6% (19/88) випадків, рідше у жінок старшого віку - в 7,8% (8/101). При зіставленні з даними, отриманими у жінок з нормальною будовою яєчників, виявленню ПКЯ супроводжувало виявлення більш високої концентрації тестостерону, більш низького рівня ФСГ і більш високого індексу відносини ЛГ / ФСГ. Поряд з цим істотно частіше були відзначені нерегулярний менструальний цикл (44% проти 19%; р <0,001) і вказівки в анамнезі на наявність проблем, пов'язаних із зачаттям (25,9% проти 19% \ р <0,01). Таким чином, згідно з отриманими даними, частота виявлення ПКЯ у практично здорових жінок коливається залежно від віку з виразною тенденцією до більш частого виявлення у більш молодих жінок.

Результати наведених вище досліджень дають підставу для виділення в сучасній репродуктивній медицині декількох патологічних станів, пов'язаних з розглянутою патологією, - наявність ПКЯ як таких без виражених нейроендо-

392

4.2. Синдром полікістозних яєчників

Кріно порушень і СПКЯ як у початковому класичному його описі, так і в поєднанні з супутніми системними змінами. Разом з тим в рамках триваючої протягом десятиліть дискусії про природу даного симптомокомплексу заслуговує уваги думку ряду дослідників про те, що «формування полікістозних яєчників із супутніми порушеннями з боку репродуктивної системи являє собою заключну стадію і / або наслідок різноманітних метаболічних і нейроендокринних пертурбацій в організмі жінки »[103]. З нашої точки зору, подібний симптомокомплекс більшою мірою відповідає терміну «хвороба полікістозних яєчників» і уявленням про різноманітних системних змінах в організмі жінки при цьому стражданні.

Патогенез. Останні роки характеризуються значним розширенням уявлень про патогенез СПКЯ та окремих клінічних його проявах. Встановлено, що характерні зміни яєчників можна виявити при різних патологічних станах організму жінки - АТС, синдромі Іценко-Ку-Шинга, гіперпролактинемії, генітальному туберкульозі, а також у деяких жінок на тлі хронічних рецидивуючих запальних захворювань геніталій і перенесеної в пубертатному періоді або в ранній репродуктивної фазі хронічної тонзіл-Логен інфекції. Крім того, ряд стресорні ситуацій, таких як початок статевого життя, психічні травми, зміна клімато-географічних умов проживання та ін, здатні спровокувати появу перших клінічних симптомів захворювання на тлі передувала з раннього віку преклінічної його стадії.

Розвитку загальних уявлень про патофізіології системних змін при СПКЯ в сучасних умовах може сприяти використовувалося протягом попередніх років виділення найбільш поширених форм захворювання. До їх числа слід віднести типову форму СПКЯ з переважно яичниковой гиперандрогенией, певною мірою відповідну синдрому Штейна-Левенталя в його первісної трактуванні; соче-танную форму захворювання, що розвивається на тлі яичниковой і надниркової гіперандрогенії, а також центральну форму з вираженими порушеннями з боку гіпоталамо -гіпофізар-ного відділу ЦНС.

393

Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

Як вказувалося, наявність характерних полікістозних змін яєчників служить основним критерієм захворювання, проте сам по собі факт збільшення яєчників не є облігатним ознакою СПКЯ, що підтверджується даними ряду авторів і наших спостережень . В окремих випадках типові морфологічні зміни яєчників і прояви гіперандрогенії зустрічаються при нормальних або навіть зменшених в розмірах яєчниках. Погляди на патогенез подібних станів розходяться. На думку одних дослідників, нормальні за величиною яєчники можуть зустрічатися на початкових стадіях захворювання, інші вважають, що відсутність збільшення яєчників частіше супроводжує різним стадіям розвитку поєднаної надниркової (гіперплазія кори надниркових залоз) і яєчникової гіперандрогенії, обумовленої відповідними ензимними порушеннями.

У серії наших спостережень в умовах гістологічної верифікації збільшення обох полікістозних яєчників мало місце у 115 з 121 оперированной хворий (розмір от4х5х5до6х8х10см), тобто в 95% спостережень. Макроскопічно зазначалося потовщення білкової оболонки з характерним сірувато-перламутровим відтінком капсули яєчників і просвічує дрібними кістами діаметром до 5-10 мм, в значній кількості розташовувалися по всій поверхні останніх. Тільки у 1 хворий перераховані зміни були відзначені в одному з яєчників. Крім цього в 36,7% спостережень були виявлені інші патологічні зміни внутрішніх статевих органів: зріла тератома яєчника (5,7%), фолікулярна кіста яєчника (5,7%), параоваріальні кіста (1,6%), петрифікати на поверхні яєчників , очеревині, туберкульозні горбки (7,3%), спайковий процес в черевній порожнині (4,9%), міома матки (3,3%) та ін Крім того, у кожної 4-5-й хворий були виявлені ознаки статевого інфантилізму (гіпоплазія матки, розташування внутрішніх статевих органів високо в порожнині великого таза над входом в малий таз, відсутність кута між шийкою і тілом матки та ін.)

Згідно з однією з поширених гіпотез про СПКЯ, в основі пато-і морфогенезу типової форми захворювання лежить первинний, генетично обумовлений, ензимний дефект тканини яєчників - дефіцит 19-гідроксилази та / або Зр-ол-дегідрогенази. Однак, незважаючи на те що порушення стероїдогенезу в яєчниках відносяться до числа провідних факторів патогенезу, відповідно

394

4.2. Синдром полікістозних яєчників

з сучасними уявленнями, подібну послідовність розвитку подій стосовно до всіх випадків захворювання настільки однозначно трактувати не слід.

Найчастіше зустрічаються порушення на одній із заключних стадій стероидогенеза - на рівні 19-гідроксилази: недостатність цього ферменту блокує перетворення андрогенних попередників в естрогени. В результаті накопичується тестостерон (активний андроген), в значно менших кількостях - андростендіон, а продукція естрогенів в яєчниках різко знижується і знаходиться в прямій залежності від ступеня недостатності 19-гідроксилази. У вмісті дрібних кіст ПКЯ виявляються тестостерон і андростендіон і майже відсутні естрогени. Інший ензимний дефект - недостатність 3 (3-ол-дегідрогенази; в цьому випадку біосинтез стероїдів йде іншим шляхом і в плазмі крові визначається дуже високий рівень ДЕА і андростендіону поряд із значним підвищенням рівня тестостерону. Продукція естрогенів при подібному варіанті ензимних порушень трохи вище й при відсутності недостатності 19-гідроксилази досягає майже нормального рівня.

Оскільки в жіночій популяції ПКЯ зустрічаються приблизно у 20% здорових жінок, певний інтерес викликає функція жовтого тіла у цього контингенту. Подібне дослідження з визначення співвідношення рівня екскреції з сечею пре-гнандіола/креатініна було проведено в 3 когортах - при ПКЯ в зіставленні з таким у жінок з нормальними яєчниками і безпліддям і у жінок з непорушеною фертильністю. Була встановлена ??значна варіабельність вивчених гормональних показників у всіх 3 когортах, і єдиною відмінною особливістю вивчених співвідношень при ПКЯ було істотне зниження рівня прегнандіолу в ранній лютеїнової фазі.

  Порушення біосинтезу стероїдів в яєчниках обумовлює (по механізму зворотного зв'язку) дисфункцію гіпоталамо-гіпофізарної системи, що виражається в порушенні циклічної секреції гону-дотропінамі і призводить до розвитку гіперплазії строми, тека-тканини і клітин воріт яєчників. У підсумку в перерахованих структурах накопичуються в надмірних кількостях андрогенні попередники естрогенів, які згодом частково перетворюються на Е1. У свою чергу частина Е1 перетворюється в периферичних тканинах в Е2, однак концентрація його в плазмі периферичної крові не до-

  395

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  Стігала рівня, характерного для середини фолликулиновой фази здорових жінок, позбавлена ??предовуляторного і лютеїнової піків і має монотонний характер. Отже, у формуванні СПКЯ важлива роль належить порушень з боку гіпота-Ламо-гіпофізарної системи, які беруть участь у механізмі первісного розвитку яєчникової патології і підтримки патологічного процесу на наступних стадіях захворювання.

  Як відомо, яєчники і надниркові залози мають ембріологічну спільність (походження з целомического мезотелия) і синтез стероїдних гормонів в обох залозах йде за участю аналогічних ензимних систем, у зв'язку з чим в жіночому організмі андрогени виробляються і в яєчниках, і в корі надниркових залоз. У фізіологічних умовах формування функції надниркових залоз і гіпоталамо-гіпофізарної системи завершується в пубертатному віці. При ензимними дефекті в цьому періоді життєвого циклу в надниркових виробляються в значних кількостях ДЕА, ДЕА-С, андростендіон, які в периферичних тканинах частково перетворюються в естрогени. Зростає синтез ЛГ в гіпофізі, що в свою чергу сприяє розвитку гіперплазії тека-тканини і строми яєчників. У результаті в перерахованих структурах в надлишку синтезуються андрогени, під впливом яких потовщується білкова оболонка і розвиваються структурні зміни яєчників.

  Можливість подібного поєднаного механізму розвитку патологічного процесу, що супроводжується порушеннями Стеро-ідогенеза і в яєчниках, і в корі надниркових залоз, підтверджується тим, що у частини хворих з гіперплазією або пухлиною кори наднирників виявляються зміни, аналогічні описаним вище. Початок захворювання за часом зазвичай збігається з менархе або розвивається в найближчі до нього роки, в період остаточного формування функції надниркових залоз. У зв'язку з цим не виключено, що виникають у цьому періоді функціональні порушення з боку надниркових залоз можуть тією чи іншою мірою сприяти розвитку СПКЯ.

  При зондуванні вен яєчників і надниркових залоз у хворих з СПКЯ в плазмі відтікає від них крові були виявлені значні кількості андрогенів. Згідно з даними літератури, у даного контингенту хворих проби з АКТГ і дексаметазоном позитивні, збільшена екскреція прегнантриола (метаболіту

  396

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  21-дезоксикортизола) з сечею, що пов'язано з дефіцитом 21-ги-дроксілази надниркових залоз. Відсутність позитивного ефекту від клиноподібної резекції яєчників і, навпаки, відновлення менструальної і репродуктивної функції на тлі лікування дексу-метазона у частини хворих служить підтвердженням первинно-над-почечнікового генезу захворювання.

  Таким чином, первинний ензимний дефект в корі надниркових залоз може сприяти залученню в патологічний процес і яєчників з формуванням в них характерних структурних змін і виникненням поєднаної гиперандрогении (напис-чечнікового і яєчникового генезу).

  У жінок з ПКЯ і гиперандрогенией відзначені порушення стероїдогенезу, обумовлені дисфункцією кори надниркових залоз через недостатність 21-гідроксилази [32]. Ці дані були отримані на підставі випадкового відбору 49 з обстежених 136 жінок з гіперандрогенією і гістологічно верифікованим ПКЯ (середній вік 28 ± 1,7 років), з тривалістю захворювання до моменту проведення дослідження до 10-11 років і піддавалися протягом цього періоду часу хірургічного , консервативному або сочетанному лікувальній дії. Порушення менструального циклу були відзначені у 90% пацієнток, у тому числі олігоменорея - у 74%, первинна або вторинна аменорея - у 11%. Безпліддя мало місце в 95% спостережень (частіше - первинне), а співвідношення ЛГ / ФСГ знаходилося в межах 2,6-2,8. При обстеженні функції надниркових залоз була використана проба з АКТГ тривалої дії. Отримані дані оброблялися за формулою, що визначала дискримінантному функцію D, за допомогою якої діагностувалося носійство мутації гена CYP21B з урахуванням показника цієї функції у осіб - носіїв мутації (D <0,069). Таким чином було встановлено гетерозиготное носійство цього гена у 61% обстежених. Значення D відображають ступінь зниження активності 21-гідроксилази, яка коливалася у обстежених в широких межах, що в свою чергу могло чинити певний вплив на швидкість реалізації патологічного впливу дисфункції наднирників на систему репродукції.

  Гіпотеза про те, що розвиток СПКЯ обумовлено порушеннями гормонального балансу внаслідок гіперсекреції гонадотропних гормонів, була сформульована незабаром після перших описів

  397

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  самого синдрому. Участь центральних структур, що регулюють функцію репродуктивної системи, у розвитку захворювання підтверджується зазначеної вище частої хронологічній зв'язком між початком захворювання і станами фізичного і психічного афекту (початок статевого життя, пологи і аборти, психічні травми). Порушення відповідних функцій ЦНС може виникнути і під впливом гострої або хронічної інфекції або інтоксикації (часті ангіни, ревматизм, туберкульоз тощо) у перед-пубертатному і пубертатному періодах. Подібні порушення, як відомо, супроводжуються змінами секреції і гонадотропних гормонів, і моноамінів, особливо ТАК і серотоніну. З іншого боку, порушення в гіпоталамо-гіпофізарної системі можуть бути обумовлені й генетично.

  Для СПКЯ характерне збільшення секреції ЛГ з невпорядкованими коливаннями, зміст ФСГ у плазмі периферичної крові знаходиться в межах вікової норми або кілька знижене. Найбільш інформативним для розпізнавання синдрому є ставлення ЛГ / ФСГ, оптимальні значення якого, необхідні для росту і розвитку фолікулів і настання овуляції, не перевищують 1,5. При СПКЯ вони досягають цифр> 3. При СПКЯ зустрічаються три варіанти співвідношень ЛГ / ФСГ: підвищення вмісту ЛГ при низькому рівні ФСГ, підвищення вмісту ЛГ при нормальному рівні ФСГ і зміст ЛГ на верхній межі норми на тлі низького рівня ФСГ. При всіх перерахованих варіантах відношення ЛГ / ФСГ> 2,5. Подібні зміни секреції гонадотропних гормонів призводять до неадекватної стимуляції яєчників, в результаті чого зменшується кількість зріє фолікулів і порушується синтез статевих гормонів. У жінок з безпліддям на тлі гірсутизму (середнє гирсутное число 27,2) і наявністю лапароскопічних ознак ПКЯ виявлено дворазове перевищення рівня вмісту ЛГ в плазмі периферичної крові в порівнянні з контрольною групою здорових жінок репродуктивного віку з непорушеною репродуктивною функцією, що склало 13,7 ( 11,2-16,8) МО / л; в 2 рази вище виявилося і співвідношення ЛГ / ФСГ - 4,0 (3,2-5,0), а рівень вмісту тестостерону - 3,2 (2,7-3 , 7) нмоль / л. У дещо меншою мірою був підвищений вміст ПРЛ - 402,4 (339,5-476,9) при 264,5 (223,2-313,6) мМО / л в нормі і андростендіону - 9,2 (9,1 - 9,4) при нормі 6,3 (5,6-7,2) нмоль / л. На цьому тлі було відзначено зниження рів-

  398

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  ня Е2 - 256,0 (211,7-309,6) при нормі 343,3 (298,5-394,9) пмоль / л і, що не менш важливо, істотне зниження (в 2,5 рази) концентрації тестостерон -естрогенсвязивающего глобуліну (ТЕСГ) у сироватці крові.

  Таким чином, сприяє розвитку гіперандрогенії підвищена тонічна стимуляція гонад обумовлює поступову їх перебудову. У яєчниках відбувається гіперплазія мозкового шару, тека-тканини і клітин воріт яєчника, які в надмірній кількості продукують андрогени. Внаслідок зниження рівня ФСГ в яєчниках виникає дефіцит зріє фолікулів, а зміна гормонального статусу визначається ослабленням Естра-генних і посиленням андрогенних впливів. У периферичних тканинах надлишкові андрогени перетворюються в основному в Е,, лише незначна частина якого переходить в Е2.

  Ситуація ускладнюється взаємодією між андрогенами, естрогенами, ПРЛ і ТАК, в результаті чого надлишок андрогенних впливів у хворих з СПКЯ може сприяти стимуляції секреції ПРЛ, тоді як у другий частини хворих надлишок естрогенів (по механізму позитивного зворотного зв'язку) здатний викликати гіперпролактинемію за рахунок участі в дофаминергических механізмах.

  При дослідженні рівня статевих стероїдів, гонадотропних гормонів і моноамінів (ДА і серотонін) у хворих з СПКЯ було виявлено кілька варіантів співвідношень між дослідженими біологічно активними сполуками.

  При первинному ураженні яєчників і збережених гипотала-мо-гіпофізарних взаєминах без виражених гіпоталамі-чеських порушень відзначені високий рівень ЛГ при нормальному рівні ФСГ і ПРЛ, значне збільшення відношення ЛГ / ФСГ (<5); концентрації ТАК і серотоніну і їх співвідношення не перевищують норми ; естрогенная насиченість організму достатня або декілька знижена; 17-КС і ДЕА в межах норми. При поєднанням залученні в патологічний процес яєчників і надниркових залоз рівень ЛГ в плазмі крові менш високий, рівень ФСГ знижений, середнє їх співвідношення становить 3,2 при нормальному рівні секреції ПРЛ. Екскреція ТАК і 5-ОІУК (основного метаболіту серотоніну) значно підвищена, екскреція 17-КС і ДЕА також підвищена, проба з дексаметазоном позитивна. Для хворих з переважанням порушень з боку центральних моноамінер-

  399

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  гічних механізмів патогномонічні незначне збільшення продукції ЛГ і зниження секреції ФСГ при нормальному рівні ПРЛ; ставлення ЛГ / ФСГ в 4-5 разів вище норми. Зміст ТАК кілька знижене при підвищеному рівні серотоніну, їхнє ставлення теж знижено. Екскреція 17-КС і ДЕА в межах норми.

  Наявність частої зв'язку між гиперпролактинемией і ПКЯ було показано і при обстеженні 79 пацієнток з гіперпролактинемією. При виключення хворих з гіпотиреозом, макропро-лактіномамі і ятрогенной гиперпролактинемией у 41 (67,2%) з 61 пацієнтки основної групи за допомогою УЗД були виявлені ПКЯ. У жінок з ПКЯ у порівнянні з жінками з інтактними яєчниками і гіперпролактинемією відзначені більш низький рівень ПРЛ і більш високі значення загального та вільного тестостерону і показників шкали Феррімана-Галлвея, так само як і великі значення індексу маси тіла [121].

  Таким чином, аналіз співвідношень гонадотропних і статевих гормонів і моноамінів в біологічних рідинах організму хворих з СПКЯ підтверджує гетерогенність даної патології.

  Встановлення причини гиперандрогении при СПКЯ не завжди виявляється простим завданням. Традиційно до числа патогенетичних факторів включають порушення гіпоталамо-гіпофізарного відділу ЦНС, зміни з боку яєчників і надниркових залоз. Поряд з цим висловлюються міркування про те, що до факторів розвитку ПКЯ у жінок репродуктивного віку слід віднести і хронічну гиперинсулинемию. Підставою для подібної точки зору послужили спостереження, згідно з якими у частини резистентних до інсуліну жінок з гіперандрогенією гостра навантаження глюкозою сприяє ще більшому підвищенню рівня циркулюючих андрогенів. Це положення розширює уявлення про гетерогенності яичниковой гіперандрогенії і змушує брати до уваги і такий потенційний механізм її розвитку, як метаболічні порушення, пов'язані з системою інсулін-глюкоза, а також той факт, що секреція андрогенів в яєчниках регулюється не тільки ЛГ, а й інсуліном. У дослідженнях in vitro встановлено строматогенний ефект інсуліну, який сприяє підвищенню чутливості строми яєчників до стимулюючого впливу ЛГ, що дає підставу для припущення, що гіперінсулінемія може займати в розвитку яєчникової гіперандрогенії одне з центральних місць.

  400

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  Подальшому розширенню уявлень про природу гипотала-мо-гіпофізарної дисфункції при СПКЯ сприяють результати досліджень, проведених в умовах придушення ендогенної гонадотропной секреції тонічним введенням агоніста ГЛ бусі-реліну. Проведені в цьому напрямку дослідження показали, що придушення секреції гонадотропньгх гормонів призводить до зниження секреції естрогенів в яєчниках і не робить при цьому впливу на глюкокортикоидную функцію надниркових залоз. Разом з тим у цих умовах у 8 з 14 хворих була відзначена активація синтезу андрогенів наднирковими по-шляху, яка зникла лише через 3 міс. після скасування бусереліна [33]. Таким чином, тривале гальмування гонадотропної функції у частини хворих з СПКЯ може сприяти активації синтезу андрогенів в корі надниркових залоз.

  З іншого боку, у відповідь на гонадотропну стимуляцію у хворих з ПКЯ зростає рівень вмісту в периферичної крові і естрогенів, і андрогенів одночасно. При цьому виразне підвищення рівня 17-ОП і андрогенів у відповідь на стимуляцію яєчників служить свідченням розвитку яєчникової гіперандро-генії внаслідок порушення продукції андрогенів в клітинах тека-тканини яєчників. Разом з тим одночасне зростання рівня естрогенів не виключає порушень стероїдогенезу і в клітинах гранульози. Розглянуті порушення регуляції стероїдогенезу нерідко асоціюються зі збільшенням кількості фолікулів, які як би уникають атрезії і досягають стадії розвитку до 2-8 мм в діаметрі.

  Характеристика гіперпролактинемії у хворих з СПКЯ відкриває завісу над патогенезом іншого клінічного варіанту даного захворювання, при якому порушення центральних механізмів регуляції репродуктивної системи грають, мабуть, домінуючу роль. У літературі висловлювалася раніше припущення про те, що у частини хворих з СПКЯ гиперпролактинемия може відноситися до числа основних факторів патогенезу, тоді як у інших - служить лише наслідком основного захворювання. За даними літератури, при СПКЯ гиперпролактинемия виявляється з високою частотою - до 17 і навіть 20-30%, хоча результати проб з ГЛ, тіроліберіном, дексаметазоном і АКТГ носять однотипний характер незалежно від рівня ПРЛ в плазмі периферичної крові, що свідчить про збереження функціональних резервів соот-

  401

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  ветствующих систем. Результати проведених в цьому напрямку досліджень дозволили сформулювати припущення про те, що серед центральних механізмів розвитку захворювання у частини хворих істотне місце займає дефіцит дофамінергіче-ської активності базального гіпоталамуса.

  Безсумнівним свідченням гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції при СПКЯ, особливо при використанні більш широких діагностичних його критеріїв, служить виявлення підвищеного співвідношення ЛГ / ФСГ, причому в ряді досліджень показано одночасне підвищення секреції і ГОЛ. Відзначено також пригнічення механізму зворотного зв'язку між прогестероном і генератором пульсу гонадотропінів - цирхорального активністю ГОЛ. У ході обстеження 12 дівчат з ПКЯ (середній вік 16,4 ± 0,57 років; МРІ 24,4 ± 1,6 кг/м2) була встановлена ??підвищена частота пульсуючих викидів ЛГ (кожні 20 хвилин) протягом доби у порівнянні з контрольною групою обстежених. Останню склали 11 дівчат з непорушеною менструальної функцією і аналогічними критеріями відбору для дослідження за віком і массоростовим співвідношенням. Добова концентрація ендогенного сироваткового ЛГ в 2 рази перевищувала таку в контрольній групі (р <0,01), і істотно більш тривалим був період його напіврозпаду (ПО ± 8,5 хв проти 77 ± 3,7 хв). На думку авторів, залишається, однак, неясним, патогномонічні чи порушення пульсуючого викиду ЛГ гіпофізом тільки для СПКЯ або вони обумовлені надлишком андрогенних впливів [137].

  Додатковими чинниками, які зумовлюють зниження рівня ФСГ на тлі підвищення ЛГ, можуть бути помірне підвищення рівня естрогенів і, можливо, ингибина і підвищена чутливість з боку секреції ЛГ гіпофізом до ГОЛ. Таким чином, є підстави вважати, що медіаторами приводить до ановуляції механізму є і естрогени, і андрогени. Слід також брати до уваги наявність значного гальмування секреції ЛГ при ожирінні, що реалізується, мабуть, на гипофизарном та / або гіпоталамічному рівні.

  Одним з аргументів на користь ролі гіпоталамічних порушень у розвитку СПКЯ можуть також служити уявлення про роль ГСППС в його патогенезі [48]. Останній зустрічається в сучасній популяції в 4,5-5,9% випадків, а питома вага його в ендокринної патології періоду статевого дозрівання в цілому складає 61,5%.

  402

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  Є також відомості про зв'язок між вмістом опіоїдних пептидів в крові і масою тіла пацієнток з СПКЯ. Так, при обстеженні 19 жінок з СПКЯ, що страждали аменореєю, гірсутизмом і гиперандрогенией при середній масі тіла в межах 124% і співвідношенні ЛГ / ФСГ> 2, було виявлено, що концентрація в-ен-дорфіна в 2,5 рази перевищує таку у жінок з непорушеною репродуктивною функцією. Кореляція між рівнем Р-Ендорф-на в плазмі периферичної крові і масою тіла дозволила припустити, що зростання рівня ендогенних опадів пов'язане з підвищенням секреції гонадотропінів, а останні, стимулюючи секрецію андрогенів, впливають на масу тіла. Доцільність виділення окремої форми з переважно центральним генезом СПКЯ підтверджується також виявленням у частини хворих з СПКЯ порушень кальцієвого обміну, особливо значущих при наявності ендокраніоза.

  Крім розглянутих факторів у патогенезі СПКЯ певну роль можуть грати зміни концентрації мембранних рецепторів ЛГ, ФСГ і ПРЛ в яєчниках, що не виключає включення зазначеного дослідниками підвищення експресії рецепторів гонадотропних гормонів, особливо ФСГ, в механізм розвитку гіперстимуляції яєчників при впливі гормональними препаратами. Відповідні дослідження тканини яєчників були здійснені у 7 хворих з ПКЯ, у 6 жінок з регулярним циклом у пізньому фолликулиновой фазі циклу і у 6 - у середній лютеі-новій. Концентрація рецепторів ЛГ в яєчниках при регулярному менструальному циклі виявилася низькою в фолликулиновой фазі (1,73 ± 0,14 фмоль / мг білка) і зростала в 3 рази до середини лютеі-нової фази. У ПКЯ вона була вище і наближалася до показників середини лютеїнової фази у жінок з регулярним циклом. Концентрація рецепторів ФСГ в ПКЯ також виявилася високою і відповідала показникам середини лютеїнової фази у здорових жінок. За змістом рецепторів ПРЛ відмінностей між нормою і захворюванням не виявлено. Зазначені зміни рецепторного статусу мали місце на тлі підвищення рівня ЛГ, тестостерону та співвідношення Е1/Е2 в плазмі периферичної крові при нормальному рівні ФСГ.

  У патогенезі патологічного процесу ряд авторів не виключають можливу роль залежних від ФСГ аутокринно-паракрінних факторів. Стосовно до гормону росту при ожирінні взагалі,

  403

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  незалежно від наявності або відсутності ПКЯ, має місце низька амплітуда і безладний викид його. Що ж до гіперсекреції ЛГ і інсуліну, то ці фактори відіграють, мабуть, вторинну роль в розвитку захворювання шляхом посилення предсуществующей-вавших порушень. І оскільки в цих умовах, на противагу ЛГ, секреція ФСГ знаходиться під тривалим контролем негативного зворотного зв'язку, гиперандрогения є першорядним клінічним проявом порушення стероїдогенезу в ПКЯ.

  З іншого боку, висловлюється також припущення і про те, що ановуляція при ПКЯ може бути наслідком продукції множинними дрібними фолікулами надлишку естрогенів і ін-гібіна, що гальмує секреторну динаміку ФСГ, необхідну для селекції домінантного фолікула. Підтвердженням цього феномена можуть служити приводяться в літературі відомості про те, що при зіставленні концентрацій ингибина А, ингибина В і активина А в фолікулярної рідини (при діаметрі фолікулів в межах 4-7 мм) у жінок з регулярним циклом і з ПКЯ відмінностей у концентраціях активина А виявлено не було. Дослідження показали, що у фізіологічному відношенні ингибин В особливо значущий в менструальному циклі протягом фази росту і дозрівання фолікула. При кожному з вивчених станів зміст інгібіну В приблизно в 10 разів перевищувало зміст активина А і в 100 разів - ингибина А. Таким чином було показано, що підвищений рівень ингибина в фолікулярної рідини у розвитку ПКЯ важливого значення не має.

  Сучасний етап у вивченні патофізіології СПКЯ характеризується наданням особливої ??уваги метаболічних порушень і, відповідно, спробам вивчення опосередкованих впливів на розвиток патологічного процесу в організмі жінки. Нерідке виявлення у даного контингенту гінекологічних хворих ожиріння, гіперліпідемії, гіпертензії, цукрового діабету 2-го типу і підвищеного ризику захворювань серцево-судинної системи аналогічно проявам метаболічного синдрому або синдрому X.

  При СПКЯ близько 50% жінок страждають надмірною масою тіла або ожирінням і більшість мають абдомінальний фенотип. Ожиріння може грати патогенетичну роль у розвитку синдрому, особливо у схильних пацієнток. При абдомінальному фенотипе ожиріння сприяє розвитку інсулінової

  404

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  резистентності та поєднаної гіперінсулінемії у жінок з ПКЯ і тим самим надлишкового синтезу андрогенів в тканини яєчників. Таким чином, пов'язана з ожирінням гиперинсулинемия може грати ключову роль у прояві гіперандрогенії у даного контингенту жінок. Водночас додатковими факторами, завдяки яким ожиріння сприяє прояву гіперандрогенії при СПКЯ, можуть служити підвищений рівень естрогенів, підвищена активність опіоїдної та гіпоталамо-гіпофізар-но-надниркової систем, зниження синтезу ТЕСГ і, можливо, надмірне споживання жирів. Незалежно від залученого в патофизиологию захворювання патогенетичного механізму хворі з СПКЯ і ожирінням страждають більш вираженою гиперандрогенией та поєднаними клінічними проявами (такими, як Гирсу-тизм, порушення менструального циклу і ановуляція), особливо при абдомінальному фенотипе. Встановлено також, що втрата маси тіла приводить до позитивних результатів щодо гормонального профілю, обміну речовин і клінічних симптомів захворювання. Все це підкреслює роль ожиріння в патофізіології СПКЯ [136].

  Хворі з СПКЯ страждають підвищеним ризиком порушень толерантності до глюкози і розвитку цукрового діабету 2-го типу в будь-якому віці і при будь-якій масі тіла, що не пов'язане з расовою та етнічною приналежністю. Проспективного дослідження в даному напрямку були піддані 254 жінки з СПКЯ в 2 міських центрах (з етнічно однорідною і різнорідною популяціями) і 80 жінок контрольної групи з відповідними необхідними для порівняння характеристиками. Тест з навантаженням 75 г глюкози натще був проведений після 3-денної дієти (300 г вуглеводів) з взяттям проб до і через 2 години після навантаження. Згідно з критеріями ВООЗ, діабет був встановлений в 7,5% спостережень, а толерантність до глюкози виявилася порушеною в 31,1% випадків. Тим часом частота подібних порушень виявилася істотно нижче за відсутності у обстежуваних ожиріння (МРІ <27 кг/м2) - 1,5 і 10,3% відповідно, хоча і в цій групі частота зазначених порушень при СПКЯ виявилася вище, ніж у здорових жінок ( р <0,01) [161].

  Як відомо, розвиток інсулінової резистентності відбувається поступово, в першу чергу в м'язовій тканині і в печінці, і тільки в міру накопичення великої кількості жиру в адипоцит-

  405

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  тах і збільшення їх розмірів з'являється інсулінорезистентність (ІР) жирової тканини. У більшості літературних джерел, присвячених вивченню метаболічних порушень при СПКЯ, зазначається, що серед даного контингенту ожирінням страждає, як зазначалося вище, кожна 2-а жінка і настільки ж часто зустрічаються підвищення секреції інсуліну і зниження споживання глюкози під впливом стимуляції інсуліном, причому ожиріння характеризується переважно абдомінальним розташуванням жиру. Разом з тим спостерігаються й певні етнічні відмінності. Так, серед мешканок Європи з ПКЯ ожирінням страждає кожна 2-а жінка, в США - значна частина, тоді як у країнах Азії більшість жінок мають при цьому захворюванні нормальну масу тіла. У прогностичному ж відношенні щодо перспектив відновлення фертильності більш сприятливий центральний тип ожиріння.

  Розглянуті дані диктують необхідність здійснення метаболічного скринінгу у даного контингенту гінекологічних хворих як для поліпшення якості їх життя, так і для запобігання віддалених наслідків цих порушень [105]. Спроба встановлення ролі лептину в розвитку СПКЯ порівняно з рівнем вмісту його в сироватці периферичної крові здорових жінок прямого зв'язку з патогенезом захворювання не виявила, але показала, разом з тим, залежність його від маси тіла, особливо значиму при андроїдному типі ожиріння [28].

  Розуміння механізмів розвитку ІР відіграє важливу роль для розробки діагностичних і лікувальних заходів при СПКЯ. Інсулін стимулює активність ферменту 11в-оксістероідредук-тази-1, який збільшує перетворення кортизону в кортизол і, в свою чергу, надає місцевий вплив на жирову тканину, стимулюючи диференціювання стромальних клітин в адипоцити і внутрішньоклітинний накопичення ліпідів, а також сприяє перерозподілу жирової тканини по андроидное типом. Таким чином, порушення ліпідного обміну розвиваються вдруге стосовно ІР. У нормі інсулін, з'єднуючись зі своїм рецептором на поверхні клітин м'язової, жирової або печінкової тканини, стимулює захоплення глюкози і амінокислот, синтез білка, жирних кислот, глікогену і ДНК, транспорт іонів і пригнічує ліполіз, Глюконо-огенез і апоптоз. Прояву генетичної схильності до ІР сприяють такі фактори зовнішнього середовища, як надлишкове

  406

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  калорійне харчування і низька фізична активність, причому ці фактори і самі по собі сприяють збільшенню абдомінального ожиріння, накопиченню вільних жирних кислот і ІР. Найбільш простим і зручним для застосування в клінічній практиці мето будинок оцінки ІР є вимірювання концентрації інсуліну плазми крові натще. У цих умовах виявлення гіперінсулінемії при нормогликемии, як правило, свідчить про наявність ІР і явля ється передвісником розвитку цукрового діабету 2-го типу [92].

  Причини резистентності до інсуліну при СПКЯ обумовлені порушеннями з боку метаболічних процесів, наступними за зв'язуванням інсуліну з рецепторами на поверхні клітин переважно в м'язовій і жировій тканинах. Цей процес супроводжується підвищенням секреції інсуліну в підшлунковій залозі для підтримки нормального рівня глюкози. Як відомо, інсуліновий рецептор на мембрані клітини відноситься до сімейства протеїн-тірозінкіназная рецепторів, яке включає одночасно і рецептори ряду факторів росту - ИПФР-1, фібробластний, епідермальний (ЕФР) та ін Процес зв'язування індукує, мабуть через конформаційні зміни, автофосфорилювання інсулінового рецептора з утворенням специфічних тирозинових залишків і наступною активацією їх внутрішньої кіназної активності. У результаті перерахованих каскадних механізмів запускається процес інсулін-медіірованние-ного транспорту глюкози. Інсулін впливає на яєчники опосередковано через рецептори пептидів. ИПФР-1 продукується клітинами гранульози яєчників і регулює синтез андрогенів тека-клітинами, сприяючи тим самим стимуляції клітинного мітозу. Зазначені механізми свідчать про пряме стимулюючій дії ИПФР на біосинтез андрогенів і сприяють підвищенню чутливості яєчників до стимулюючого дії ЛГ. Таким чином, причинами ІР, виявленої при СПКЯ, є порушення процесу фосфорилювання інсулінового рецептора і зв'язок її з надмірною серінфосфорілірованіем рецептора інсуліну. Інсулін же, впливаючи через власні і рецептори ИПФР-1, підсилює стероидогенез в яєчниках і вивільнення ЛГ гіпофізом.

  Вплив секреції інсуліну та ожиріння на ендокринно-ме-таболіческіе прояви при СПКЯ було вивчено у 110 жінок шляхом проведення тесту з ГнРГ, з глюкозою та визначення базально-

  407

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  го рівня біохімічних і гормональних параметрів. Пацієнтки були виділені в 4 групи відповідно наявності або відсутності ожиріння і гіперінсулінемії. У результаті дослідження було встановлено істотний вплив гіперінсулінемії на особливості реакцій на стимуляцію гонадолиберином ЛГ і незалежне та / або синергетичне додатковий вплив ожиріння та гіперінсулінемії на підвищення індексу вільних фракцій андро-генів. Одночасно з цим при ожирінні та гіперінсулінемії виявлено зниження рівня вмісту ТЕСГ в сироватці периферичної крові [118].

  Виявлення зв'язку між рівнем інсуліну і андрогенів при СПКЯ привертає увагу до можливої ??причинно-наслідкового зв'язку між цими двома факторами і тим самим до уявлень про мультифакторіальної генезі СПКЯ у разі виявлення метаболічних порушень, що свідчать одночасно про порушення з боку генів, що регулюють безпосередньо чи опосередковано і стероидогенез , і секрецію інсуліну [145]. Встановлені та етнічні відмінності в частоті ІР в окремих популяціях.

  В цілому до числа основоположних чинників ролі інсуліну в патогенезі СПКЯ можуть бути віднесені наступні [15]:

  - рецептори для інсуліну та структурно пов'язаних ИПФР-1 ідентифіковані в тканинах яєчника людини;

  - інсулін стимулює продукцію андрогенів в культивованих клітинах строми яєчника і тека-клітинами як у здорових жінок, так і у жінок з гіперандрогенією;

  - гіперінсулінемія зустрічається при деяких формах вторинної ІР, в основі яких лежить мутація гена инсулино-вого рецептора;

  - розвиток гіперінсулінемії пов'язано зі зниженням рівня ТЕСГ незалежно від наявності ожиріння, що сприяє підвищеній біодоступності тестостерону;

  - у частини хворих з СПКЯ короткочасне придушення рівня сироваткового інсуліну може обумовлювати зниження рівня андрогенів в сироватці крові.

  Спроби вивчення ІР в ізольованих адипоцитах і культурі фібробластів в нормі і при ПКЯ показали, що при ПКЯ фібро-бласти мають незмінену чутливість до інсуліну.

  Роль ІР у патогенезі метаболічних порушень при хворобі полікістозних яєчників привертає до себе особливу увагу в

  408

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  зв'язку з тим, що ІПФР-1 і ІПФР-2 відіграють певну роль у розвитку фолікулів, функції жовтого тіла і процесі стероїдів-генезу в яєчнику.
 Встановлено, що ИПФР зв'язується в організмі зі специфічним білком, що є фактично ауто-чи па-ракрінним регулятором біологічного його ефекту і які представляють собою просту ланцюг поліпептидів. У клітинах тека-тканини яєчника людини виробляються і ІПФР-1 і ІПФР-2, а в гра-нулезе - тільки ИПФР-2.

  Ступінь інсулінової недостатності при СПКЯ корелює зі ступенем вираженості клінічного та метаболічного фенотипу, причому ІР більшою мірою патогномонична для жінок з ановуляцією, Гиперандрогения і характерними морфологічними змінами в яєчниках, тоді як у осіб з овуляторним циклом вона звичайно відсутня [156, 161].

  При розгляді ряду можливих патофізіологічних механізмів розвитку СПКЯ у жінок з нормальною і надлишковою масою тіла [148] ними можуть служити наявність резистентності до інсуліну і, як наслідок, гіперінсулінемія. Остання, з одного боку, сприяє підвищенню в яєчнику концентрації рецепторів ИПФР-1, а з іншого - зниження рівня ІПФР-1 зв'язуючого глобуліну. Підвищена експресія рецепторів ИПФР-1 посилює вплив ЛГ і ІПФР-1 на тека-клітини і тим самим активацію синтезу андрогенів. Водночас у пацієнток з СПКЯ і нормальною масою тіла посилення андрогенних впливів в результаті прямого впливу ЛГ і ІПФР-1 на тека-клітини і опосередкованого на клітини гранульози здійснюється паракрінним шляхом. Відповідно до сформульованої в цьому напрямку гіпотезою, порушення процесів росту і розвитку фолікулів з накопиченням в яєчнику антральних фолікулів виникає при СПКЯ через зниження реакції на ФСГ внаслідок гальмуючого впливу зв'язують ИПФР білків. Згідно з даними літератури, загальний рівень вмісту цього білка у жінок з нормальними яєчниками і ПКЯ не відрізняється, тоді як у жінок з ПКЯ і гиперін-сулінеміей відзначено його зниження, що призводить до зростання рівня ІПФР-1 в сироватці крові. Описані порушення можуть сприяти надлишкової продукції андрогенів в тека-тканини. Таким чином, порушення процесу утворення ІПФР і зв'язування його з білками сироватки крові є одним з факторів, що підтримують порушення процесу дозрівання фолікулів і

  409

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості стан ановуляції в клініко-патогенетичної характеристиці

  СПКЯ.

  До числа інших можливих шляхів розвитку СПКЯ можна віднести виявлення зв'язку між порушеннями функції яєчників при цьому захворюванні і ЕФР. Так, зокрема, в рамках порівняльного контрольованого дослідження особливостей локалізації та експресії ЕФР в тканини гранульози, отриманої при аспірації під контролем УЗД, було встановлено, що клітини гранульози містять істотно більшу кількість рецепторів ЕФР в ПКЯ у порівнянні з нормальним яєчником, але концентрація їх не корелює з рівнями вмісту ЛГ, ФСГ, прогестерону і Е2. Гіперекспрессія деяких факторів росту в ПКЯ, в тому числі і ЕФР, дає підставу для гіпотези про залучення їх у блокаду процесів апоптозу та атрезії, що сприяє накопиченню значної кількості малих антральних фолікулів [114]. На цьому тлі зниження ФСГ-стимуляції та посилення андрогенних впливів включаються, мабуть, в число патогенетичних факторів, які гальмують розвиток фолікулів на стадії предовуляціі.

  У патофізіології СПКЯ певну роль грає і АПОП-тоз. За даними обстеження 63 пацієнток з СПКЯ у віці 27,3 ± 1,5 років з нормальною і надлишковою масою тіла і різним ступенем толерантності до глюкози встановлено істотне зростання вмісту в сироватці периферичної крові розчинного Fas-антигену - інгібітора апоптозу (sFas) - у порівнянні з практично здоровими жінками. Максимальні значення цього показника відзначені у хворих з ожирінням, а також за наявності ІР незалежно від маси тіла [59]. Судячи з отриманих даних, підвищена експресія інгібітора апоптозу може служити одним з факторів, що сприяють персистенції атретічних фолікулів і активації проліферативних процесів в тека-клітинах і стромі ПКЯ, а також, мабуть, розвитку гіперпластичних змін в ендометрії [146].

  Уявлення про спадкову природу СПКЯ виникли на підставі систематичного обстеження окремих когорт пацієнток з цією патологією - в різних етнічних групах, у близнюків, в сім'ях пробандів, які показали, що захворювання передається в основному за аутосомно-домінантним типом успадкування. Разом з тим гетерогенність синдрому з різноманіттям ендокринних і метаболічних порушень не може бути пояс-

  410

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  нена порушеннями якогось одного гена і, очевидно, пов'язана зі специфічною мутацією генів, що приводить до порушень і синтезу андрогенів, і секреції інсуліну, і їх активності. У генезі СПКЯ поряд із спадковою його природою, як уже вказувалося, важливу роль відіграють зовнішні фактори ризику. Вплив останніх може реалізовуватися і в пре-, і в постнатальному періоді розвитку, сприяючи перетворенню «німих» ПКЯ в клінічедкі манифестирующий синдром [121].

  Поліморфізм клінічних та біохімічних проявів при СПКЯ незмінно привертає увагу дослідників до генеалогічним і генетичним аспектам його патогенезу, оскільки сімейний кластерний аналіз чітко свідчить про наявність генетичного компонента в патофізіології системних змін при його розвитку [197]. У літературі описані випадки виявлення ПКЯ у однояйцевих близнюків, рідних сестер і матерів Пробан-дов. У наших спостереженнях вказівки на наявність СПКЯ мали місце в анамнезі 4 рідних і двоюрідних сестер 121 пробанда. Поряд з цим в сім'ях пробандів з СПКЯ і гирсутизмом у чоловіків відзначена поява раннього (до 30 років) облисіння, а у жінок - розвиток ПКЯ, які успадковуються по чоловічій лінії.

  Таким чином, різноманітні фенотипічні прояви СПКЯ, які можуть успадковуватися як по жіночій, так і по чоловічій лінії, визначають гетерогенність клінічних його ознак. Підтвердженням цього припущення можуть служити результати клініко-генеалогічного обстеження 76 сімей, родоводи в яких були обтяжені порушеннями репродуктивної функції та ендокринопатія [26]. Сімейні форми СПКЯ були виявлені в 15% випадків, різні порушення менструального циклу-в 12%, частота безпліддя склала 8%, самовільних абортів - 9%, серцево-судинних захворювань - 31%, злоякісних пухлин - 22%, цукрового діабету - 21% . Зазначена в цьому дослідженні висока частота різноманітних генотипических проявів з'явилася додатковим свідченням спадкової природи захворювання.

  Спадкування СПКЯ за аутосомно-домінантним типом було підтверджено в іншому дослідженні при скринінгу найближчих родичів в 29 сім'ях пробандів з СПКЯ і в 10 сім'ях практично здорових жінок-волонтерів. Для уточнення діагнозу у жінок враховувалися клінічні, ультразвукові та біохіміче-

  411

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  ські параметри, у чоловіків проводилася ідентифікація, в тому числі і по фотографіях, раннього (у віці менше 30 років) облисіння. У цих сім'ях ураженими ПКЯ виявилися 15 (49%) з 29 матерів, 35 (66%) з 53 сестер, а раннім облисінням страждали 6 (21%) з 28 батьків і 4 (22%) з 18 братів. На підставі отриманих даних було зроблено висновок про те, що ризик прояву даної патології мають близько 2/3 найближчих родичок пробандів і кожен 4-5-й родич чоловічої статі [140].

  Таким чином, результати клініко-генеалогічних досліджень в сім'ях пробандів свідчать про спадкову природу СПКЯ. Разом з тим результати різних досліджень, присвячених пошуку генетичних маркерів захворювання, досить суперечливі. У зв'язку з гетерогенністю останнього це пов'язано з деякою суперечливістю суджень щодо типу успадкування - аутосомно-домінантного або мультифакторіальних, обумовленого переплетенням в патофізіології СПКЯ ряду різних системних змін. У числі генів-кандидатів, що беруть участь у розвитку СПКЯ, розглядалися наступні гени: 17а-ги-дроксілази (CYP17), CYP11A (що бере участь у синтезі холестеролу і визначального рівень тестостерону в плазмі периферичної крові), інсуліну (INS), фоллістатіна, ароматази (СУР 19) і гени, розташовані в короткому плечі 11-ї хромосоми (11р15.5), з якими пов'язаний розвиток ожиріння центрального генезу.

  До числа предпринимавшихся в цьому напрямку досліджень ставилися спроби виявлення мінісателітних маркерів гена інсуліну (INS VNTR), з якими пов'язаний розвиток декількох фенотипів, включаючи СПКЯ, цукровий діабет 1-го і 2-го типу, масу тіла плода при народженні. Значущих відмінностей в генотипі INS VNTR, фенотипе і частоті виявлення алелей, вплив його поліморфізму на секрецію і дію інсуліну та інші параметри при СПКЯ і контролі (у дослідженні, здійсненому в чеській популяції) виявлено не було [206]. Разом з тим з'явилися вказівки щодо інформативності мікросателітної дільниць регіону інсуліну.

  В експерименті була здійснена спроба вивчення генетичних порушень при ожирінні у зв'язку з частим поєднанням його з СПКЯ [160]. Модель індукування ожиріння у мишей показала схожість у багатьох відношеннях з фенотипом при СПКЯ, зокрема з розвитку ожиріння і зниження плодючості, але не вдалося,

  412

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  однак, отримати моделі з одночасним повним відтворенням супутніх цьому синдрому системних змін.

  У циклі робіт, узагальнених в 2001 р. [135], наведені докази можливості виникнення при СПКЯ олігогенів порушень, при яких в патологічний процес втягуються одночасно механізми впливу на обмінні перетворення, що у процесі глюко-і стероїдогенезу, що сприяють одночасному розвитку ІР та гіперандрогенії. Результати розглянутих вище досліджень мають важливе значення з точки зору сучасних тенденцій і віддалених перспектив вдосконалення ад'ювантних лікувальних впливів, з урахуванням особливостей варіацій генів ключових ферментів, що беруть участь у синтезі і обміні андрогенів (CYP11A) і ароматази (CYP19). Так, за допомогою досліджень були отримані докази того, що в розвитку гіперандрогенії при СПКЯ важливу роль відіграє поліморфізмом генів в регіоні CYP11A [135, 197]. Цей висновок було зроблено на основі обстеження 20 сімей з множинними випадками СПКЯ, а також при зіставленні рівня вмісту тестостерону в периферичної крові у порожнинах і неуражених СПКЯ 97 хворих з верифікованим захворюванням і осіб групи контролю (р=0,002).

  У цілому ж складається враження, що гетерогенність клінічних та біохімічних порушень при СПКЯ є фенотипи-ного проявом діяльності невеликої кількості ключових генів, обумовленим взаємодією з факторами зовнішнього середовища, до числа яких по відношенню до плоду відноситься організм матері, а на більш пізніх стадіях життєвого циклу жінки - аліментарні впливу.

  Клініка і діагностика. До теперішнього часу наявність різних клініко-патогенетичних варіантів СПКЯ є непорушною істиною. Разом з тим труднощі в їх ідентифікації обумовлені тим, що функції яєчників, наднирників, гіпоталамуса і гіпофіза тісно переплітаються один з одним, і поразка будь-якого з цих відділів нейроендокринної системи жінки неминуче впливає на стан інших її ланок і, отже, на функціональний стан репродуктивної системи в цілому. Тому в клінічній практиці майже не зустрічається ізольованих порушень функцій яєчників, надниркових або гіпоталамо-гіпофізарної системи, а зазвичай має місце переваж-

  413

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  щественное зміна функції якої-небудь однієї ендокринної залози в поєднанні з більш-менш вираженими порушеннями інших сполучених функцій. У зв'язку з цим у лікаря нерідко виникають труднощі як в діагностиці першопричини, що обумовило розвиток захворювання, так і, особливо, в уточненні клініко-патогенетичного його варіанту.

  Виділення клініко-патогенетичного варіанту СПКЯ, відповідно до сучасних уявлень, вимагає одночасної ідентифікації основних системних порушень, залучених в патогенез захворювання у кожної конкретної пацієнтки. Поряд з констатацією наявності ПКЯ, уявлення про форму захворювання вимагає уточнення наявності або відсутності провідних патогенетичних чинників - порушення функції яєчників, ожиріння, ги-перінсулінеміі і ІР, гіперандрогенії (яичниковой, надпочеч-никової або змішаної), гіперінсулінемії і резистентності до глюкози (включаючи і наявність цукрового діабету), ступеня вираженості порушень з боку ЦНС.

  СПКЯ супроводжується, як відомо, порушеннями менструального циклу, ступінь тяжкості яких обумовлена ??характером дефекту ензимних систем яєчників. Тяжкість цих порушень різна: олігоменорея або вторинна аменорея; олігоменорея, трансформуються поступово в ациклічні маткові кровотечі; зустрічаються, хоча і значно рідше, маткові кровотечі ациклічні характеру. Порушення менструального ритму супроводжуються хронічною ановуляцією, яка обумовлює функціональне, частіше первинне, безпліддя. У частини хворих захворювання проявляється гирсутизмом різного ступеня вираженості і ожирінням. Первинна ж аменорея для СПКЯ нехарактерна і, як правило, має інше походження.

  Основними критеріями діагнозу СПКЯ є оліго-або ановуляція, гіперандрогенія, документована за допомогою лабораторних тестів при виключенні інших ендокринопатій, і наявність ПКЯ, верифікованих морфологічно або за допомогою УЗД. Оскільки виявлення характерної картини ПКЯ при УЗД відноситься до числа основоположних критеріїв захворювання, особливо важливу роль відіграє коректне виконання останнього, так як результати спеціально проведеного в цьому напрямку дослідження за участю декількох внутрішніх і зовнішніх експертів виявили відсутність суворого збіги в читанні сканограмм.

  414

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  Розвивається при СПКЯ аменорея відноситься до числа нор-могонадотропних, причому нерідко цій формі порушень менструального циклу супроводжують порушення цирхорального ритму секреції ГОЛ. При цьому можуть бути відсутні ознаки гіпоестро-генії, а проба з прогестероном позитивна. У цих умовах менструальноподібна реакція може бути викликана циклічним призначенням прогестагенів або послідовним призначенням естрогенів і прогестерону. Слід враховувати, що при даному захворюванні, так само як і при інших формах нормогонадотропною аменореї, знижена можливість отримання позитивної відповіді на всі види індукування овуляції - препаратами антиестрогенов, гонадотропінів і ГОЛ.

  Наведені в літературі відомості про частоту появи перерахованих вище симптомів визначаються не тільки рівнем системних порушень, але певною мірою обумовлені і жорсткістю підбору критеріїв для включення пацієнток в те чи інше дослідження. Згідно зведеними даними літератури, розвиток ПКЯ і СПКЯ відбувається в підлітковому віці, хоча діагноз нерідко встановлюється в більш пізні терміни, частіше при обстеженні з приводу безпліддя. Порушення менструального циклу зустрічаються у 73% хворих (аменорея - у 21,5% випадків, олігоменорея - в 21,5%, гіпоменорея - в 30%). У ендометрії даного контингенту хворих з безпліддям обумовлені Анів-ляцією зміни проліферативного типу зустрічаються в 87,2% випадків, в тому числі гіперпластичні зміни в 51,3%. У кожному 3-му препараті відзначено асинхронний розвиток залоз ендометрію. Гірсутизм виявляється у 90% хворих, ожиріння різного ступеня вираженості - у 46%, передчасне статеве дозрівання - у 10%. Крім того, у кожної 2-й хворий є акне, у поодиноких випадках виявляються інші симптоми вірилізації, такі як зміна тембру голосу і гіпертрофія клітора. У деяких хворих відзначається папілярно-пігментна дистрофія шкіри у вигляді негроидного акантозу. За опублікованими даними, у розглянутого контингенту хворих знижена функція печінки та порушений жировий обмін.

  Поєднана форма яичниковой і надниркової гіперан-дрогеніі характеризується більш пізнім менархе (у 16-18 років). Порушення менструального циклу протікають по типу вторинної аменореї, рідше олігоменореї, проявляються з менархе; в репродуктивних-

  415

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  тивном віці має місце первинне безпліддя. Надмірний ріст волосся на обличчі, кінцівках і / або тулуб відзначається до або одночасно з періодом менархе і повільно, прогресує в наступні роки. У частини хворих на обличчі, грудях і спині спостерігаються acne vulgaris і пігментні плями. Тип статури даного контингенту хворих наближається до Інтерсексуальність: високий зріст, довгі кінцівки, широкі плечі, вузький таз. Підшкірний жировий шар розвинений помірно і рівномірно, молочні залози часто недорозвинені, мають конічну форму. Зовнішні статеві органи розвинені правильно чи кілька недорозвинені, клітор незначно збільшений. Піхва вузьке, шийка матки конічної або субконіческой форми, розмір матки, як правило, менше норми. Яєчники збільшені, щільні, з характерною гладкою поверхнею, рухливі, безболісні.

  По тестах функціональної діагностики виявляються Анів-ляция і низька естрогенна насиченість. На рентгенограмі і при УЗД органів малого таза визначається матка розміром менше норми, яєчники збільшені. Рентгенограма черепа і турецького сідла у 2 / з хворих не виявляє патологічних змін, у '/ 3 відзначаються збільшення розміру турецького сідла і остеопороз. На ЕЕГ виявляються характерні для гіперандрогенії зміни. Підвищення рівня ЛГ в плазмі периферичної крові виражено в меншій мірі, ніж при інших формах захворювання, рівень ФСГ знижений, відношення ЛГ / ФСГ одно 3,2, рівень ПРЛ в межах норми. У крові підвищена концентрація ТАК і серотоніну. Екскреція естрогенів з сечею знижена, а екскреція 17-КС і ДЕА, навпаки, підвищена. У кожної 2-й пацієнтки змінена толерантність до глюкози.

  В анамнезі більшості хворих з вираженими порушеннями з боку ЦНС характерні вказівки на те, що їхні батьки або найближчі родичі страждали функціональними або органічними захворюваннями нервової системи. Перебіг вагітності у матерів цих хворих, як правило, було несприятливим (токсикози, інфекційні захворювання, травми). В анамнезі хворих у дитячому та пубертатному віці зустрічаються вказівки на високий інфекційний індекс, в тому числі перенесені нейроінфекції, психічні травми, травми черепа. Нерідким ознакою є пізніше менархе - у 16-20 років. Порушення менструальної функції мають характер оліго-або аменореї, значно рідше зустрічають-

  416

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  ся ациклічні кровотечі. Крім порушень менструального циклу і безпліддя, хворих з даною формою захворювання турбують головний біль, погана пам'ять, швидка стомлюваність, слабкість, патологічна надбавка маси тіла (частіше з дитинства). Відзначається надмірне відкладення жиру на грудях, животі, спині, стегнах. При огляді видно червоні і білі смуги розтягнення на шкірі грудей, живота, стегон, шкіра суха, нігті і волосся ламке.

  При гінекологічному огляді виявляються убоге статеве оволосіння, гіпоплазія зовнішніх і внутрішніх статевих органів. Яєчники помірно збільшені з обох сторін, з гладкою поверхнею, безболісні, щільні, рухливі; у частини хворих пальпувати їх не вдається через надмірну товщини передньої черевної стінки. При УЗД органів малого тазу виявляються зменшене порівняно нормою тіло матки і помірно збільшені яєчники. Тести функціональної діагностики свідчать про слабку естрогенної насиченості. На рентгенограмі черепа у переважної більшості хворих виявляються остеопороз або потовщення кісток склепіння черепа, «пальцеві» вдавлення, зменшено розмір і звужений вхід турецького сідла; на ЕЕГ зміни, характерні для порушень функції гіпоталамічного відділу мозку.

  Концентрація ЛГ в периферичної крові коливається в широких межах - від незначного збільшення до значного перевищення норми; зміст ФСГ не відрізняється від рівня у здорових людей; ставлення ЛГ / ФСГ в кілька разів перевищує норму. Рівень ПРЛ в крові хворих центральною формою синдрому може перебувати в межах, характерних для здорових жінок, або значно перевищувати їх. Зміст ТАК в біологічних рідинах організму знижено, тоді як вміст серотоніну в 2 рази перевищує норму. Екскреція естрогенів знижена, а екскреція 17-КС і ДЕА знаходиться на верхній межі норми або підвищена.

  У клінічній практиці доцільно оцінювати ступінь тяжкості захворювання не тільки за характером гормональних взаємин, а й за клінічними критеріями. З цією метою може бути використана кваліфікаційна шкала, розроблена на основі дискретного методу структурного аналізу з урахуванням тривалості захворювання, характеру та особливостей менструальної функції, ступеня вираженості естрогенного і андрогенного впливів, гірсутизму, величини яєчників, гіпертрофії клітора, ожиріння

  417

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  і т.д. Визначення ступеня тяжкості захворювання має значення для обгрунтування методу лікування і дозволяє прогнозувати його ефективність.

  Хронічна ановуляція і відсутність ознак секреторної трансформації ендометрію відносяться до числа типових проявів СПКЯ при всіх формах захворювання. При яєчникової формі гіперандрогенії у значної кількості хворих виявляються гіперпластичні процеси ендометрію; для поєднаної і центральної форм захворювання характерна атрофія або, рідше, дисплей-зія слизової оболонки матки. У хворих, які страждають ациклическими матковими кровотечами на тлі гіперестрогенії, частіше виявляються гіперпластичні зміни ендометрію.

  Незалежно від генезу гіперестрогенії (найчастіше відносної) при ПКЯ надмірна стимуляція ендометрію естрогенами обумовлює ризик розвитку атипової гіперплазії або раку ендометрію, частота яких, за даними [107], серед розглянутого контингенту хворих становить 6,0 і 6,6% відповідно. Це дає ряду авторів підставу віднести хворих з СПКЯ, незалежно від клініко-патогенетичних його особливостей, до групи ризику розвитку передраку і раку тіла матки.

  Згідно з деякими спостереженнями, в онкогінекологічної практиці серед молодих жінок, у яких був виявлений рак ендометрію, останній в 19-25% поєднувався з тими чи іншими проявами СПКЯ [107]. За даними НЦ АГіП РАМН [72], частота виявлення гіперпластичних процесів ендометрію серед звернулися з приводу СПКЯ жінок склала 19,5%, аденокар-Ціном - 2,5%.

  Ризик розвитку передраку і раку ендометрія істотно зростає при наявності у хворих з ПКЯ гіперліпідемії, цукрового діабету, артеріальної гіпертензії, проявів гіперкортицизму і, відповідно, тривалості існування подібних порушень. Слід також брати до уваги спільність деяких особливостей патогенезу захворювання при СПКЯ і раку тіла матки, зокрема таких, як порушення овуляції, жирового і вуглеводного обміну, гіперплазія строми яєчників і ендометрію. У зв'язку з цим очевидна нагальна необхідність дослідження стану ендометрію до початку лікування хворих з ПКЯ та проведення систематичного повторного контролю у найближчі та віддалені терміни після його закінчення. Провідним же напрямком лікувальної тактики

  418

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  має бути прагнення до досягнення овуляції, що і сприятиме нормалізації структури слизової оболонки матки.

  Діагноз СПКЯ ставиться на підставі описаної вище клінічної картини, для якої, насамперед, характерні ановуля-торні порушення менструального циклу, відсутність вагітності у молодих жінок, ожиріння і помірно виражений гірсутизм при збереженні жіночого фенотипу.

  Як вказувалося вище, поряд з даними анамнезу і загальними клінічними проявами захворювання, встановленню діагнозу сприяють результати бімануального обстеження. При достатньому клінічному досвіді лікареві вдається визначити збільшені щільні рухливі яєчники з характерною гладкою поверхнею. Ці дані доповнюються результатами УЗ-сканування, особливо при використанні вагінального датчика. При УЗД виявляються множинні дрібні кістозні включення, переважно в периферичних відділах яєчника, діаметр яких зазвичай не перевищує 10 мм. Рідше визначається декілька фолікулів більшого розміру.

  В останні роки тактика ведення хворих з СПКЯ зазнала суттєвих змін у зв'язку з можливістю візуального виявлення ПКЯ в процесі лапароскопічного дослідження, головним чином у хворих з безпліддям, і, відповідно, гістологічної верифікації діагнозу на більш ранніх стадіях виявлення захворювання, ніж в попередні роки.

  Макроскопічно ПКЯ збільшені в розмірах, мають гладку перлинно-білу капсулу великої щільності, через яку просвічують дрібні кісти і видна судинна мережа. На розрізі тканина яєчників має білясті-сірий колір з одиничними жовтими вкрапленнями, в периферичних відділах розташовується безліч кіст до 5-10 мм в діаметрі. При мікроскопічному дослідженні - множинні кісти в субкортікальних шарі, нерівномірне потовщення білкової оболонки (місцями до 500-600 мкм) з фіброзом підлягають тканин і наявністю невеликих скупчень склерозованих кровоносних судин. У кірковій і мозковій шарах помітні нерівномірно розподілені осередки розростання колагенової і рихлою, типу ретикулярної, сполучної тканини. Процес фіброзу виражений найбільшою мірою в поверхневих відділах мозкового шару. У гіперплазованої стромі іноді виявляється мелкоочаговая лютєїнізация.

  419

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  Збільшення обсягу яєчників обумовлено переважним розростанням елементів сполучної тканини і, в меншій мірі, підвищенням кількості кістозно-змінених фолікулів. Кількість же прімордіальних і зріє фолікулів в кірковому шарі яєчників, як правило, зменшено, і останні частіше перебувають у стадії кістозної атрезії. У тканині гранулези збережених фолікулів виявляються ознаки дистрофії, що підтверджується відсутністю глікогену, зниженням вмісту РНК і активності деяких окисних ферментів в фолікулярному епітелії. У кірковій шарі виявляється велика кількість фіброзних тіл і склерозованих кровоносних судин.

  Відомо, що процес атрезії фолікулів може супроводжуватися гіперплазією і лютеинизацию внутрішньої оболонки фолікула і в яєчниках здорових жінок, проте в ПКЯ ці процеси виражені більшою мірою, хоча і виявляються не у всіх ки-стозно-атретіческіх фолікулах. Іноді елементи гіперплазіруются-ванной theca interna фолікула відрізняються високою мітотичної активністю і займають значну площу резектованих частин яєчників. У theca interna одних і тих же яєчників нерідко виявляються паралельно процеси гіперплазії і атрофії. При вивченні залежності між станом внутрішньої оболонки фолікула і клінічними формами захворювання було встановлено, що при дефіциті в тканини яєчників 19-гідроксилази внутрішня оболонка фолікула мало відрізняється від навколишніх тканин. У тих же випадках, коли першопричина захворювання пов'язана з патологією кори надниркових залоз, елементи theca interna перебувають у стані гіперплазії, а при переважному центральному генезі СПКЯ більшою мірою характерна атрофія останньої. При виявленні в тканини яєчників великого кількостей ліпідів і високої активності ферментів частіше виявляються гіперпластичні процеси ендометрію і різні форми передраку і аденокарциноми тіла матки; при мізерному вмісті ліпідів і невисокої активності ферментів частіше мають місце помірні проліферативні зміни; за відсутності ж ліпідів і низькою ферментативної активності в клітинах внутрішньої оболонки фолікула ендометрій, як правило, знаходиться в стані атрофії.

  Дуже рідко в ПКЯ виявляється жовте тіло. Ряд авторів категорично заперечують можливість його утворення у хворих з даним синдромом, одним з основних критеріїв якого яв-

  420

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  ляется ановуляція. Інші пов'язують виявлення жовтого тіла з початковими стадіями захворювання і більш легким його течією, а також з можливістю випадкової овуляції при переважно центральної формі захворювання. За нашими спостереженнями, цей феномен може виявитися також наслідком застосування на стадії обстеження кломифена і його аналогів. Виявлення жовтого тіла може розглядатися в якості сприятливого в прогностичному відношенні ознаки. Розвиток ПКЯ супроводжується опосередкованими через гормональні впливу гемодинамічними змінами в судинах матки і яєчника [222].

  Питання про морфологічної характеристиці ПКЯ досить тісно пов'язаний з необхідністю диференціації описаних змін з гіпертекоз яєчників. На відміну від СПКЯ, розвиток захворювання при гіпертекоз супроводжується різко вираженими явищами вірилізації з порушеннями жирового і вуглеводного обміну, гіпертензією. У хворих виявляється гіперплазія кори надниркових залоз, як сітчастої, так і інших її зон; розміри яєчників збільшені незначно (частіше - з одного боку) або навіть зменшені, що зазвичай пов'язують з тяжкістю і тривалістю існування дисфункції кори надниркових залоз. На розрізі яєчники мають нерівномірно дифузний жовтий або жовто-оранжевий колір. Білкову оболонку частіше не потовщена. Кістозно-атретіческіе фолікули виявляються в невеликій кількості або взагалі відсутні. У центральних відділах яєчників виявляються гіперплазія і вогнищева або (рідше) дифузна лютєїнізация строми. Лютеінізірованние клітини мають великі розміри і містить ліпіди світлу цитоплазму. На відміну від справжніх пухлин, при гіпертекоз збережені архітектоніка і загальна будова яєчників. І консервативне і хірургічне лікування даного контингенту хворих недостатньо ефективно.

  У частини хворих полікістозні зміни яєчників можуть поєднуватися з іншими пухлинами або пухлиноподібними процесами в органах репродуктивної системи. У літературі можна зустріти опис виявлення тератоми, папиллярной фіброми, гран-лезоклеточной пухлини або псевдомуцінозной кістоми яєчника, а також аденомиоза, лейоміоми матки (ЛМ) та іншої патології. У зв'язку з цим природна необхідність приділення достатньої уваги до початку лікувального впливу деталізації стану всіх відділів репродуктивної системи. Згідно з даними лі-

  421

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  тератури, супутні патологічні стану яєчників виявляються в ході 5-20% операцій, виконаних з приводу СПКЯ. Наші спостереження, як зазначалося вище, узгоджуються з цими даними. З урахуванням частоти патології ендометрію очевидна доцільність комплексного ендоскопічного обстеження даного контингенту хворих із здійсненням не тільки лапаро-, а й гістероскопії з подальшою гістологічної верифікацією діагнозу.

  У молочних залозах у жінок з СПКЯ зазвичай виявляються гіпопластичні процеси з переважанням жирової тканини і наявністю нерізко вираженого фіброзного компонента. За даними рентгенологічних досліджень, виражена фіброзно-кістозна мастопатія відзначена в 4,6% спостережень, виражений аденоз - в 3,5%, жирова трансформація з ділянками аденоз - в 5,8%, для більшості пацієнток незалежно від проведених лікувальних заходів характерні передчасні інволютивні зміни (42,1%) і фіброзно-жирова перебудова (43,8%).

  У повсякденній клінічній практиці встановленню діагнозу допомагають і дані анамнезу, і результати традиційного обстеження хворих.

  Серед анамнестичних даних слід виділити відомості про вік батьків до моменту народження пацієнтки. Згідно з нашими спостереженнями, вік батьків відіграє певну роль у формуванні ензімного дефіциту в тканини яєчників при СПКЯ, вірніше, того його варіанту, який трактується як класичний синдром Штейна-Левенталя. Не менш важливе значення при вивченні сімейного анамнезу має отримання відомостей щодо порушень репродуктивної функції у найближчих родичок пробандів. У наших спостереженнях вказівки на порушення менструальної і / або дітородної функції у родичок I ступеня споріднення малося на анамнезі кожної 5-й хворий, наявність СПКЯ відзначено у рідних і двоюрідних сестер, а ЛМ - у матерів пробандів. У обстежуваних з приводу СПКЯ жінок в періоді дитинства і статевого дозрівання високий інфекційний індекс, в характеристиці пре-морбідного фону висока частота тонзиллогенной інфекції.

  Вивчення особливостей періоду становлення менструального циклу виявляє, як правило, у більшості обстежуваних своєчасне менархе (у всякому разі, в 2/3 спостережень). Порушення ж менструального циклу за типом олігоменореї розвиваються частіше

  422

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  всього протягом перших 2-3 років після менархе або після початку статевого життя, дещо рідше - після пологів і абортів. Разом з тим ми спостерігали розвиток клінічних проявів СПКЯ у жінок після апендектомія, при різкій зміні кліматично-географічних умов проживання, на тлі прийому ОК, а також після захворювання інфекційним гепатитом і ексудативним плевритом.

  З додаткових методів дослідження важливу роль відіграє оцінка вираженості гірсутний синдрому, типу статури і наявності ожиріння. Майже кожна 2-я хвора з надмірною масою тіла відзначає її надбавку до 10-20 кг протягом року, що частіше збігається з появою перших ознак захворювання або із збільшенням тяжкості страждання, в тому числі при переході від стадії олигоменореи до стійкої аменореї.

  У цілому ж надлишкова маса тіла виявляється у 20% хворих з яєчникової гиперандрогенией, і при цій формі захворювання різні ознаки гірсутизму виявляються у 70% пацієнток. Оцінка типу статури дає можливість ретроспективно судити про особливості гормональних співвідношень в періоді статевого дозрівання. За нашими даними, найбільш поширеним типом морфограмме є євнухоїдний (52%). При оцінці ожиріння у зв'язку з переважанням абдомінального фенотипу велику інформативність для діагнозу представляє вимір окружності талії, ніж оцінка відношення її до окружності стегон або визначення маси тіла. Загальноприйнятими критеріями надлишкової маси тіла є індекс маси тіла (ІМТ) від 25 до 29,9, ожиріння -> 30 кг/м2.

  У хворих з вираженим гирсутизмом при підозрі на залучення в патологічний процес кори надниркових залоз слід виключити стерті форми туберкульозної інфекції. У цих випадках показані 2-3-денна термометрія (кожні 3 години), проведення туберкулінових проб і оцінка імунного статусу.

  Певну діагностичну цінність має визначення дійсної величини яєчників шляхом УЗД з наступним зіставленням з розміром матки, що дає можливість обчислення індексу для зіставлення сагиттального розміру матки з довжиною яєчників. У здорових жінок цей індекс> 1, при полікістозних яєчниках ->=2. Збільшення сагиттального розміру матки частіше спостерігається у хворих з ациклическими матковими кровотечами, зменшення - при аменореї. За даними литерату-

  423

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  ри, показники подібних вимірювань в 93,4% випадків збігаються з виявленої в ході оперативного втручання істинної величиною яєчників.

  З гормональних досліджень в діагностиці СПКЯ істотну допомогу надає визначення вмісту гонадотропи-них гормонів в плазмі периферичної крові і обчислення відносини ЛГ / ФСГ. Виявленню клініко-патогенетичного варіанта захворювання і, отже, уточненню першоджерела гіперан-дрогеніі, крім проведення поширених функціональних проб (дексаметазоновая, прогестин-преднізолоновая, проба з АКТГ і ХГ), може сприяти також і визначення моноамінів (ДА і серотоніну).

  Протягом тривалого періоду часу оцінка продукції ан-дрогенов грунтувалася на визначенні рівня екскреції 17-КС. Між тим зміст метаболітів тестостерону - найбільш активного з ендогенних андрогенів - не робить істотного впливу на рівень виділення з сечею 17-КС, який встановлюється в основному вмістом андростерона і етіохоланолону. Тому значення рівня екскреції 17-КС з сечею у хворих з СПКЯ великого діагностичного значення не має. Не відмічено також безпосереднього зв'язку між рівнем екскреції 17-КС і виразністю клінічних проявів гірсутизму. Значно більшу діагностичну цінність має визначення рівня тестостерону, вміст вільної (не пов'язаної з ТЕСГ) фракції якого в плазмі периферичної крові у переважної кількості хворих з яєчникової гиперандрогенией значно перевищує норму. Обнаруживаемое ж в фолікулярної рідини і відтікає від яєчників венозної крові підвищення концентрації тестостерону відноситься до числа значущих патоморфогенетіческіх факторів, які сприяють розвитку в тканини яєчників процесів фиброзирования. Відзначено також пряма залежність між рівнем екскреції тестостерону з сечею і розмірами яєчників, хоча зв'язку цих характеристик з клінічними проявами захворювання простежити не вдається.

  Вище неодноразово відзначалася висока діагностична значимість лапароскопічного дослідження, яке дозволяє не тільки макроскопічно оцінити вид яєчників, але й отримати також матеріал для біопсії і провести більш ретельний відбір хворих для подальших лікувальних заходів. Разом з

  424

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  тим і при цьому методі дослідження можливі діагностичні помилки, які можуть бути пов'язані з недостатнім обсягом одержуваної при біопсії яєчників тканини. Питання про час проведення комплексного ендоскопічного обстеження у реалізації діагностичної програми не може бути вирішене однозначно у зв'язку зі значним поліморфізмом клінічних проявів і патофізіологічних характеристик і вимагає розумної індивідуалізації.

  Таким чином, шляхом послідовного використання окремих діагностичних тестів підтверджується наявність ПКЯ, визначається джерело гіперандрогенії, оцінюється стан репродуктивної системи в цілому і ступінь залучення різних її відділів в патологічний процес. Цю ланцюг досліджень доповнюють також короткочасні курси гормонального впливу (гестагени, комбіновані монофазні естроген-гестагенні препарати, аналоги кломифена), оцінка ефекту яких в анамнезі та проспективном спостереженні обстежуваних хворих (перш за все, щодо відновлення репродуктивної функції) може характеризувати ступінь вираженості системних порушень. Галузеві стандарти обсягів обстеження хворих з СПКЯ представлені у відповідних публікаціях [65].

  Лікування. Проблема лікування жінок з СПКЯ вже кілька десятиліть привертає увагу широкого кола лікарів і дослідників. Відсутність чітких уявлень про багатофакторному патогенезі захворювання зумовило розвиток переважно симптоми-орієнтованих напрямків у лікуванні даного контингенту хворих для корекції супутніх захворюванню різного роду системних порушень. Разом з тим емпіричне вивчення ефективності таких впливів, як зниження маси тіла, стабілізація булімії, дієта і навіть медикаментозна терапія співіснують патологічних станів, виявило здатність коригувати супутні СПКЯ ендокринні порушення і навіть відновлювати у частини хворих порушену репродуктивну функцію.

  Сучасна стратегія при СПКЯ заснована на логічно виправданому послідовному проведенні лікувальних (і часом одночасно є і діагностичними) заходів відповідно супутнім розвитку захворювання метаболічних порушень. У повсякденній клінічній практиці подібні

  425

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  лікувальні заходи, на жаль, все ще нерідко є запізнілими і здійснюються в зрілому віці після виявлення таких симптомів, як аменорея і безпліддя. До них відносяться:

  - зміна способу життя;

  - призначення ад'ювантного медикаментозного впливу (кломіфен, ОК, гонадотропіни, аГнРГ), що переслідує одночасно і діагностичні цілі;

  - хірургічне (переважно, лапароскопічне) вплив, у тому числі із застосуванням різноманітних хірургічних енергій;

  - допоміжні репродуктивні технології.

  Місце і час початку інсулінсенсітізірующего лікування визначається по ходу обстеження.

  Таким чином, відповідно до сучасних уявлень, ведення пацієнток з СПКЯ повинно починатися не з медикаментозних або хірургічних впливів, а з адаптації хворих до спеціальної програми зміни способу життя та дієтичного режиму з одночасним виключенням таких шкідливих звичок, як куріння. У процесі контролю за корекцією метаболічних порушень і маси тіла акцент слід робити не на абсолютні цифри змін останньої, а на перерозподілі жирових відкладень і динаміку змін метаболічних параметрів. У зв'язку з цим одним з найбільш інформативних критеріїв ефективності проведених заходів є оцінка зміни окружності талії і толерантності до регулярних фізичних вправ. Необхідно також враховувати, що в цих умовах оптимального контролю за масою тіла не вдається досягти при короткочасному використанні ні екстремальних низькокалорійних, ні білкових дієт [184]. Істотно необхідним є систематичний скринінг толерантності до глюкози, ліпідного профілю та АТ, особливо у пацієнток з центральним типом ожиріння та МРІ> 30 кг/м2. Безперечними достоїнствами володіє групова фізична підготовка з відповідною психологічною підтримкою. Дотримання гіполіпідемічної дієти зі зниженою калорійністю і великим споживанням рослинної клітковини в комплексі з дозованим фізичним навантаженням призводить до зниження рівня інсуліну в крові, підвищення чутливості тканин до інсуліну, поліпшення толерантності до глюкози при нормалізації продукції її печінкою і зменшенню маси тіла.

  426

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  До останнього часу увагу до ефективності хірургічного впливу при СПКЯ традиційно займало 1-е місце в порівнянні з оцінкою інших методів лікування. Тим часом в сучасних умовах відбувається поступове зміщення акцентів у бік розробки різноманітних багатокомпонентних гормональних та іншого роду впливів.

  При веденні хворих з СПКЯ застосування кломіфену і його аналогів відноситься до числа загальноприйнятих заходів, використовуваних на початкових етапах обстеження та лікування. У зв'язку з ризиком розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників при різного роду впливах лікування переважно починати з призначення помірних доз кломифена (50-100 мг) з 5-го для циклу протягом 5 днів протягом 3-6 міс. Дана дія дозволяє виділити хворих з кломіфен-резистентної формою захворювання. Відсутність позитивної реакції на застосування кломіфену пов'язано у багатьох хворих зі зниженням концентрації мембранних рецепторів гонадотропних гормонів, обумовленим морфоструктурного змінами в ПКЯ.

  Призначення кломифена до вирішення питання про оперативне втручання сприяє також рішенню і діференціальной-діа-гностичної завдання. Виявлення резистентності до цієї групи препаратів служить підставою для використання гонадотропінів і / або агоністів гонадоліберину. До останнього часу для стимуляції овуляції у хворих з ПКЯ призначалися переважно препарати людського менопаузального гонадотропіну (лМГ). Однак у зв'язку з високою частотою розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників при застосуванні гонадотропінів в останні роки перевага віддається використанню агонистам гонадотропін-ри-лізинг гормону (аГнРГ). При неефективності кломіфену лікування рекомендується починати з малих доз ФСГ, при відсутності ефекту і на цьому етапі лікування призначають аГнРГ, після чого застосовують ЧМГ.

  Переваги індукування овуляції при СПКЯ шляхом призначення спочатку малих доз ЛМГ з поступовим їх збільшенням в порівнянні з фіксованими дозами були показані в проспективному рандомізованому дослідженні, що сприяло зниженню ризику розвитку гіперстимуляції яєчників. Позитивних результатів індукції овуляції у жінок з безпліддям і кломифен-резистентної формою СПКЯ вдається також досягти при використанні в якості початкової дози 50 ME рекомбінантного

  427

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  людського ФСГ - Пурегона [142]. Спроба ж індукування овуляції при безплідді у хворих з ПКЯ за допомогою комбінованих препаратів гонадотропних гормонів (що містять ФСГ і ЛГ) призводить поки до неоднозначних результатів і вимагає подальшого підтвердження. При центральній формі СПКЯ субтотальна резекція яєчників недоцільна, і перевага віддається призначенням гормональних препаратів.


  Застосування малих доз аГнРГ призводить у хворих з СПКЯ до суттєвого зростання (порівняно зі здоровими жінками) концентрації ЛГ і ФСГ і зниження рівня кортизолу, але не супроводжується змінами рівня вмісту Е1 і Е2 в периферичної крові. У цих умовах позитивна кореляція між підвищенням рівня секреції ЛГ і андростендіону є додатковим свідченням яєчникового походження ги-перандрогеніі. Після призначення бусереліна в дозі 500 мкг/24 год підшкірно рівень тестостерону і Е2 в плазмі периферичної крові знижується після 2 тижнів. застосування препарату, вміст ДЕА (гормону наднирковозалозної походження) не змінюється, тоді як концентрація 17-ОП в крові знижується. Тривале щомісячне введення аГнРГ сприяє розвитку в ПКЯ виражених морфологічних змін (табл. 4.2).

  Таблиця 4.2 Вплив декапептилу на клінічні ознаки захворювання при СПКЯ (по [138])

 Відновлення овуляції при СПКЯ відзначено також і при імпульсному введенні аГнРГ. Так, в одному з подібних досліджень застосування цього способу індукції овуляції в 119 з 157 лікувальних циклів у 42 пацієнток з СПКЯ сприяло настанню вагітності у 25 жінок. Середня тривалість інфу-зії препарату в разі подальшого наступу вагітності

  428

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  склала 12,5 ± 0,62 днів, на кожну пульсацію вводилися дози 5 або 20 мкг з інтервалом 90 хв. Більш значущі результати були досягнуті при одночасному застосуванні бусереліна (500 мкг/24 год интраназально) і препарату лМГ. Подібне поєднане призначення аГнРГ і ЧМГ 40 пацієнткам у 121 лікувальних циклів сприяло настанню вагітності в 75% спостережень, тоді як у інших 45 хворих у 120 циклах використання препаратів тільки гонадо-тропних гормонів сприяло досягненню успіху лише в 38% випадків ..

  Наведені вище факти демонструють різні можливості індукування овуляції у кломіфен-резистентних хворих з СПКЯ. Зіставлення наведених різними дослідниками даних дозволяє високо оцінити ефективність використання аГнРГ в імпульсному режимі при дотриманні 2-годинних інтервалів між від слушними імпульсами. У ході моніторингу лікувального процесу в цих умовах немає необхідності в динамічному визначенні рівня вмісту гонадотропних і андрогенних гормонів в плазмі периферичної крові, так як значно більшу інформацію дають визначення змісту Е2 і УЗ-контроль за зростанням домінантного фолікула [144]. Поряд з цим суттєве зростання рівня ЛГ в плазмі периферичної крові у відповідь на введення аГнРГ є свідченням підвищення чутливості гіпофіза даного контингенту хворих до ГОЛ.

  У жінок з СПКЯ досить часто виникає необхідність проведення заходів, спрямованих на зменшення ступеня гірсутизму, які нерідко виявляються безуспішними. Результати порівняння клінічної ефективності двох різних антиандрогенних лікувальних режимів - етинілестрадіолу і ЦА (Діані-35) у 20 жінок в циклічному режимі і аналога аГнРГ гозереліна у 8 пацієнток - виявили переваги Діані-35. При його застосуванні до кінця 6-го місяця відзначено зменшення ступеня гірсутизму (р <0,05), зниження рівня андрогенів (р <0,001) і зниження чутливості до інсуліну. При лікуванні ж Гозер-лином позитивного впливу на гірсутизм відзначено не було, незважаючи на істотне зниження рівня андрогенів в периферичної крові (р <0,001) і підвищення толерантності до інсуліну незалежно від маси тіла [123]. Подальші спостереження показали, що при лікуванні гірсутизму у хворих з СПКЯ при нормальній масі тіла перевагу слід віддавати Діані-35, тоді як при

  429

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  надлишковій масі тіла та ожирінні альтернативним ефективним методом лікування може служити застосування аГнРГ (бусереліна) і Мерсилону ®. При лікуванні хворих з гірсутизм слід враховувати, що антиандрогенний ефект подібних впливів проявляється не раніше 6 міс. після початку лікування.

  Останні досягнення в розумінні патофізіології СПКЯ сприяли введенню в клінічну практику нових терапевтичних підходів. Так, зокрема, формулювання концепції про те, що гіперінсулінемія сприяє підвищеному ризику розвитку серцево-судинних захворювань і цукрового діабету 2-го типу послужило підставою для використання (з метою зменшення ІР) медикаментозних препаратів з гипогликемической спрямованістю. Один з таких подібних препаратів бігуанідние ряду - метформін - виявився ефективним гіпоглікемічним агентом у хворих з СПКЯ і гиперинсулинемией і використовується у даного контингенту жінок як в якості моновоздействіе, так і в комбінації з іншими індукторами овуляції. До числа інших ефектів препарату, зазначених у 42 пацієнток при лікуванні метформіном протягом 6 міс, відносяться зниження рівня тестостерону, особливо у осіб з високим його змістом, і одночасне підвищення рівня ТЕСГ. На цьому тлі спостерігаються відновлення менструального ритму і, в ряді випадків, індукування спонтанної овуляції і підвищення чутливості яєчників до інших впливів. Що стосується зниження маси тіла, зменшення ступеня гірсутизму і зниження липидемии, то переконливих даних, з позицій доказової медицини, отримати не вдалося.

  Разом з тим метформін далеко не завжди ефективний у кломі-фен-резистентних пацієнток з СПКЯ. До подібного висновку привели результати 3-місячного плацебоконтроліруемого дослідження з призначенням метформіну в дозі 1500 мг / добу або плацебо з подальшим призначенням кломіфену (50-100 мг / добу протягом 5 днів протягом 3 менструальних циклів).

  Незважаючи на наведені вище дані, дебати щодо доцільності застосування метформіну для зниження як гипе-рандрогеніі та гіперінсулінемії при СПКЯ, так і частоти невиношування при вагітності, наступаючої у даного контингенту хворих після успішного лікування з приводу безпліддя, тривають дотепер. Разом з тим в літературі з'являються

  430

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  публікації, досить переконливо свідчать про те, що використання гіпоглікемічних препаратів паралельно із заходами, спрямованими на зниження маси тіла та фізичними вправами, сприяє підвищенню чутливості до інсуліну і поліпшенню функції яєчників у жінок з вираженою ІР. У цих умовах призначення метформіну сприяє зниженню рівня секреції інсуліну і андрогенів.

  Це положення було підтверджено при узагальненні результатів 2 контрольованих і 2 неконтрольованих досліджень [153], яке показало, що у жінок з СПКЯ, поряд зі зниженням резистентності до інсуліну, лікування метформіном призводить до зниження рівня вмісту в периферичної крові андрогенів, ЛГ, показників фібринолітичної активності крові, маси тіла і сприяє підвищенню фертильності як при нормальній, так і при надмірній масі тіла. Однак у двох інших дослідженнях цей ефект метформіну підтверджений ні: але в одному з них когорта пацієнток розрізнялася за етнічною ознакою, в іншому - за характеристикою дієтичного режиму.

  Не менший інтерес викликають результати іншого міжнародного багатоцентрового контрольованого дослідження, виконаного в США, Венесуелі та Італії. Серед отримували метформін жінок до 35-му дня його застосування у 34% пацієнток було констатовано овуляція, тоді як у групі плацебо - тільки у 4%. Додаткове призначення кломіфену при відсутності ефекту призвело до того, що до 53-го дня від початку лікувального впливу овуляція відсутня тільки у 7% лікувалися метформіном жінок і у 88% з групи плацебо.

  Суттєвим доповненням до наведених вище даними служить опубліковане в недавньому випуску журналу «Lancet» вислів про те, що «позитивний вплив метформіну на гормональні та метаболічні показники у жінок з СПКЯ сприятиме застосуванню його не тільки при лікуванні поширених гінекологічних порушень, але також і у жінок обтяжених судинними захворюваннями »[194]. Таким чином, справжній етап вивчення СПКЯ та особливостей перебігу цього захворювання протягом життєвого циклу жінки відкриває певні перспективи для завчасного попередження захворювання їх діабетом та ішемічною хворобою серця (ІХС) у віддалені після виявлення захворювання СПКЯ терміни.

  431

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  У цьому ракурсі важливого значення набуває залучення даного контингенту хворих у спеціальні освітні програми, орієнтовані на попередження діабету і серцево-судинних захворювань, які повинні також включати і довгострокові рекомендації щодо зміни стилю життя, посилення фізичної активності, дієтичному режиму з акцентом на гіполіпідеміче-ські впливу , консультації з лікарями-дієтологами, мають досвід у лікуванні діабету, і пр. Застосування ж інсулінсенсі-тізірующіх препаратів в якості початкового етапу лікування при СПКЯ може бути рекомендовано головним чином тим жінкам, у яких зміна способу життя і гормональне лікування виявилися неефективними. Незалежно від раніше проведеного лікування у жінок з СПКЯ протягом наступного життя рекомендуються 1 раз на 5 років проведення орального тесту з навантаженням глюкозою і кожні 2-3 роки визначення ліпідного спектра крові.

  Незважаючи на нагальну необхідність використання консервативних методів лікувального впливу у хворих з СПКЯ, що здійснюється, як уже вказувалося, одночасно в діагностичних цілях для визначення патогенезу захворювання і для подальшого відновного лікування, оперативне втручання залишається у більшості хворих основним методом лікування.

  Удосконалення хірургічного лікування хворих з СПКЯ здійснюється шляхом модернізації способів хірургічного впливу, при якому замість колишнього раніше традиційним лапа-ротомного доступу все частіше використовуються методи ендоскопічної хірургії з безпосереднім впливом на тканину яєчників різних хірургічних технологій (електропунктура, термокаутером, лазер). У процесі вдосконалення хірургічного лікування хворих з яєчникової гиперандрогенией дослідники дійшли одностайного висновку про необхідність виробництва не простий, а розширеної клиноподібної резекції яєчників, в тому числі з частковою демедулляціей, тобто видаленням в доступних межах і мозкового шару яєчників.

  З іншого боку, успіхи клінічної фармакотерапії стимулюють все більш широке використання спроб індукування овуляції у хворих з СПКЯ за допомогою медикаментозних засобів. Слід зазначити, що між цими двома напрямками немає значних протиріч, бо поступове розширення уявлень про патофізіології системних змін при цьому захворюванні

  432

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  і можливість досить чіткого виділення окремих клініко-патогенетичних його варіантів дають достатньо підстав для вибору хірургічного методу впливу для хворих з яєчникової гиперандрогенией, неоперативних методів для лікування хворих з надниркової і центральної формами захворювання, а також для поєднаного застосування хірургічного та медикаментозного методів при більш складному патогенезі і резистентних по відношенню до того чи іншого впливу формах.

  Наш досвід підтверджує доцільність послідовного застосування консервативного та хірургічного методів лікування, а також додаткового впливу консервативними засобами при неуспіху оперативного втручання. Разом з тим поглиблення уявлень про патобіологіі захворювання і супутніх розвитку СПКЯ метаболічних порушень дає підставу для розширення спектру терапевтичних впливів не тільки для відновлення репродуктивної функції, яке, як правило, має тимчасовий характер, але також і для профілактики і істотного покращення якості життя цих жінок в наступні роки.

  Частота відновлення репродуктивної функції після розширеної клиноподібної резекції ПКЯ, здійсненої з використанням окремими дослідниками різних і іноді досить широких критеріїв відбору пацієнток для оперативного втручання, за даними літератури за період з 1970 по 1985 р., коливалася від 24 до 88%. Настільки широкий діапазон приводяться даних обумовлений гетерогенністю хворих по патогенезу захворювання, використанням різних методичних деталей в процесі оперативного втручання, а також післяопераційної стратегією і тривалістю спостереження.

  Наші власні спостереження стосуються однорідної за патогенетичним ознаками когорти з 115 хворих з СПКЯ, включених у дослідження на підставі використання жорстких критеріїв яичниковой гіперандрогенії, у віці 26,6 ± 0,35 років, які зазнали розширеної клиноподібної резекції яєчників, при тривалості спостереження після операції від 3 до 13 років (у середньому 6 років). При аналізі віддалених результатів відновлення менструальної функції було відзначено у 90,9% хворих, вагітність настала у 67,5% жінок. При недостатній ефективності оперативного втручання проведення у частини хворих додатково ад'ювантного лікування дозволило добитися вос-

  433

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  становлення дітородної функції в цілому у 77,1% оперованих жінок [72].

  У цьому дослідженні вивчення щоденної динаміки вмісту гонадотропних гормонів у сироватці крові у 6 жінок в 1-му циклі після операції виявило поява у 4 з 6 обстежених пацієнток закономірною циклічної секреції ЛГ і ФСГ з чітким овуляторним піком. З них у 3 хворих відбулася овуляція з розвитком повноцінного жовтого тіла, в 2 спостереженнях мала місце лютєїнізация розірвався фолікула, а у однієї хворої цикл був ановуляторним. При повторному обстеженні 3 з 6 жінок через рік після операції у 2 була відзначена недостатність люте-інів фази, у 3-й обстеженій при регулярному ритмі менструацій цикл виявився ановуляторним, хоча в 1-му циклі після розширеної клиноподібної резекції яєчників була зареєстрована овуляція. Наведені результати, незважаючи на їх відносну нечисленність, дають реальне уявлення про хід відновлення функції окремих ланок репродуктивної системи після розширеної клиноподібної резекції ПКЯ. Очевидно, цей процес триває у ряду хворих протягом досить тривалого часу і остаточна оцінка ефекту операції можлива не раніше ніж через 12-18 міс. з моменту оперативного втручання.

  Ретроспективний аналіз морфологічної структури резецированной тканини яєчників 57 хворих і зіставлення отриманих даних з найближчими і віддаленими результатами операції дозволили виділити три варіанти захворювання.

  Захворювання у 22 хворих ми розцінили як типову форму СПКЯ. Клінічні прояви з'явилися незабаром після менархе, порушення менструального циклу протікали по типу оліго-або аменореї, малося первинне безпліддя. У 10 хворих першим менструації були в 12-14 років, у 8 - у> 15 років, у 4 - в <11 років. У 8 з 11 жінок був євнухоїдний тип морфограмме, у 2 - нормограми з широкою грудною кліткою і лише у однієї - ідеальний жіночий морфотип. Спроби гормонального лікування хворих цієї групи виявилися безуспішними. У тканині яєчників, поряд з характерними для ПКЯ змінами, переважали процеси склерозу і дистрофії, прімордіальние фолікули розташовувалися окремо або гніздами і знаходилися переважно на ранніх стадіях розвитку. У всіх гістологічних препаратах у великій кількості виявлялися гіалінові тіла. За даними електронної

  434

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  мікроскопії резецированной тканини яєчників, у хворих даної групи відзначений виражений склероз з різкою колагенсинтезуючої-юшей трансформацією елементів внутрішньої оболонки фолікула. Віддалені результати оперативного лікування відомі у 16 ??з 22 хворих. Менструальний цикл відновився у 15 пацієнток, репродуктивна функція - у 9 з 15 жили регулярним статевим життям жінок. Після коригуючої терапії клостілбегітом вагітність настала ще у 2 хворих.

  У інших 14 хворих захворювання також проявилося в найближчі роки після менархе. Крім оліго-і аменореї окремі пацієнтки страждали ациклическими або мізерними менструальнопо-добнимі кровотечами. Хворі цієї групи скаржилися як на первинне, так і вторинне безпліддя. Гормональне лікування справляло лише тимчасовий ефект. У резецированной тканини яєчників прімордіальние фолікули виявлялися на більш пізніх, ніж в попередній серії досліджень, стадіях розвитку, включаючи виявлення великого зрілого фолікула, який був виявлений в яєчнику хворий, що отримала перед операцією клостилбегіт. Явища склерозу в яєчниках даної групи хворих були виражені в меншому ступені, ніж у хворих 1-ї групи. У препаратах яєчників 10 хворих були знайдені жовті або білі тіла, що свідчили про що сталася у минулому овуляції. У віддалені терміни спостереження менструальний цикл нормалізувався у 11 з 12 хворих, дітородна функція - у 7 з 10; після корекції комбінованими естроген-гестагенами препаратами вагітність настала ще у однієї хворої. Особливості перебігу захворювання і морфологічної будови яєчників у даної групи хворих свідчили про менш глибоких порушеннях у репродуктивній системі і розцінювалися як початкові стадії формування СПКЯ.

  У 21 хворий перші клінічні прояви захворювання виявилися в більш старшому віці, ніж у представниць двох перших груп, і були пов'язані з різними стресовими ситуаціями (початок статевого життя, мимовільні і медичні аборти, оперативні втручання) або виникли після хронічних інфекційних захворювань. Порушення менструальної функції протікали по типу олігоаменореі. Первинним безпліддям страждали 15 хворих, вторинним - 4. Гормональне лікування хворих цієї групи давало і регулюючий, і стимулюючий ефект, але останній був короткостроковим. В 1/3 спостережень клінічні про-

  435

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  явища захворювання і формування СПКЯ відбулися на тлі виражених з періоду менархе гіпоталамо-гіпофізарних порушень; у більшої кількості хворих період становлення менструальної функції протікав без ускладнень. У 50% обстежених антропометричні криві мали євнухоїдний тип, у кожної 4-й пацієнтки була різновид нормограми з широкою грудною кліткою або ідеальний жіночий морфотип. Морфологічна структура яєчників хворих цієї групи виділялася наявністю жовтих і білих тіл, які були виявлені в препаратах 11 хворих, 8 з яких брали гормональні препарати незадовго до операції. При електронній мікроскопії тканини яєчників звернула на себе увагу менша вираженість явищ фіброзу. Віддалені результати вивчені у 20 жінок. Менструальний цикл відновився у 19 з 20 пацієнток, дітородна функція - у 8 з 19; після лікування клостілбегітом вагітність настала ще у однієї жінки. У патогенезі захворювання даного контингенту пацієнток провідну роль, мабуть, грала дисфункція гіпо-таламо-гіпофізарної системи.

  Результати наведених вище спостережень виразно демонструють гетерогенність клініко-патогенетичних проявів навіть при типовій формі СПКЯ на тлі яичниковой гіперандро-генії, що розрізняються в тому числі і за глибиною і тяжкості патологічного процесу.

  У літературі з'явилося багато повідомлень про хірургічне лікування хворих з ПКЯ лапароскопічним доступом, у тому числі з використанням різних модифікацій електрокаутерізації і лазерного впливу. При діатермокоагуляції гонад у вигляді поздовжніх і поперечних насічок коркового шару проводиться коагуляція атрезірованних фолікулів шляхом множинної точкової електрокаутерізації коркового шару яєчників на глибину до 4 мм. Після подібних втручань регулярні менструації встановлюються в 57-86% випадків, вагітність настає у 41-69% жінок. Сприятливі результати досягаються і після використовуваної під час лапароскопії термокаутерізація ПКЯ, що дає можливість послідовно, в 6-10 точках з кожної сторони, впливати і на мозковий шар яєчників. Відсутність спайкового процесу було підтверджено в подальшому при контрольній лапароскопії на 8-й день після операції. У частини хворих з рецидивуючою ановуляцією, не реагували до операції на

  436

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  гормональні впливу, надалі був відзначений позитивний ефект від повторного медикаментозного лікування. Протягом 1-го року після подібних комбінованих втручань настання вагітності було відзначено у 82,1% хворих. Дані про зростання чутливості резистентних до операції ПКЯ до ендо-і екзогенних стимулів після лапароскопічної електро-каутеризації підтверджені цілою низкою досліджень.

  При оцінці віддалених наслідків різних видів хірургічних втручань, виконаних лапароскопічним доступом, представилася можливість отримати уявлення про порівняльну частоті відновлення репродуктивної функції у 180 жінок (середній вік - 29 ± 2,1 років), оперованих при СПКЯ з приводу безпліддя. Із загального числа хворих олігоменорея мала місце у 85% хворих, дисфункціональні маткові кровотечі - у 7%, вторинна аменорея - у 8%; гирсутизмом страждали 57%, порушеннями жирового обміну - 53% жінок; підвищення рівня вмісту тестостерону в плазмі периферичної крові відзначено в 60% спостережень. Облігатними критеріями для включення в дослідження служили УЗ-верифікація ПКЯ і індекс ЛГ / ФСГ> 2,5. Показники відновлення репродуктивної функції в окремих групах обстежених коливалися в невеликих межах. Так, після клиноподібної резекції яєчників вагітність настала у 47 (52,2%) з 90 пацієнток, після каутеризації яєчників монополярним коагулятором - у 27 (45,0%) з 60, після каутеризації яєчників аргоновим лазером - в 14 (46,6% ) з 30 спостережень. Період лактації після пологів тривав всього 1,2 ± 0,3 міс, а через 8-12 міс. після операції, так само як і після пологів при успішному лікуванні безпліддя, відзначено відновлення клінічних проявів захворювання [52]. Таким чином, було отримано ще одне підтвердження відомого факту про тимчасове ефекті будь-якого виду терапевтичного втручання при СПКЯ.

  В іншому дослідженні, касавшемся більш моногенной групи з 113 жінок з СПКЯ, відзначені більш значущі результати. Після лапароскопії та корекції ПКЯ методом монополярной електрокоагуляції менструальний цикл відновився у 95,4% пацієнток і вагітність настала у 63,8% жили статевим життям жінок. В останні роки з'явилися також публікації про лікування хворих з ПКЯ лапароскопічної лазерної вапоризацією, якій піддаються в яєчниках всі видимі кісти. При цьому загальне

  437

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  кількість вапорізірованних місць на один яєчник становить від 25 до 40. Згідно з наведеними авторами одного з подібних досліджень даними, після операції у 60 з 85 хворих відновилася овуляція і за 6 міс. спостереження після операції вагітність настала у 56% жінок.

  Резюмуючи дані про ефективність різних методів хірургічного впливу, можна зробити загальний висновок, що у хворих з типовими клінічними проявами СПКЯ, так само як і у значної частини хворих з іншими клініко-Патогенетичні варіантами захворювання, резистентних до лікування кло-міфеном, оперативне втручання (розширена клиноподібна резекція, часткова демедулляція, лапароскопічна термокау-терізаціі або лазерна вапорізація) служить методом вибору. Під впливом видалення гіперплазованої тека-тканини незалежно від обраної методики знімається блокада гіпофізарно-гіпоталамі-чеський системи і у резистентних до гормональних впливів хворих відновлюється чутливість до екзогенних гормонів, що, в свою чергу, сприяє підвищенню ефективності комбінованого лікувального впливу.

  Відновлення специфічних функцій репродуктивної системи після клиноподібної резекції ПКЯ супроводжується відновленням пульсуючого ритму секреції ГОЛ. Вивчення цього феномена було проведено у частини жінок з СПКЯ до і через 7-8 днів після операції, тоді як у інших - після 30-денного лікування спіронолактоном і визначення змісту в плазмі крові ЛГ і статевих гормонів кожні 15 хв протягом 2-4 год . Після операції зниження рівня тестостерону і андростендіону було відзначено вже протягом перших 3-4-х днів з наступним спонтанним відновленням овуляції, зниженням рівня Е, до 7-8-го дня післяопераційного періоду. Особливої ??уваги після клиноподібної резекції яєчників заслуговує істотне зниження рівня ЛГ з одночасним зменшенням частоти і амплітуди імпульсних його викидів у частини обстежених. На тлі лікування спіронолактоном у паралельному дослідженні овуляція була зареєстрована у 2 хворих через 45 і 58 днів, чому передувало поява до 30-му дня лікувального впливу аналогічних описаним вище змін характеру імпульсної секреції гонадотропінів і зниження рівня тестостерону. Таким чином, механізм терапевтичного ефекту, що розвивається після клиноподібної резекції

  438

  4,2. Синдром полікістозних яєчників

  яєчників, ідентичний впливу аГнРГ на гіпоталамічні структури ЦНС і обумовлений зняттям гальмуючого впливу андрогенів на гіпоталамічні центри внаслідок видалення тканин, які є джерелом надлишкової продукції цих гормонів.

  Віддалені наслідки лапароскопічних втручань у 116 хворих з СПКЯ були піддані аналізу відповідно до термінів спостереження після операції: менше 1 року, 1-3 роки і 4-9 років [96]. Протягом цього періоду часу частота відновлення регулярних менструацій зросла з 8,3 до 67%, спонтанне настання вагітності протягом 1-го року спостереження відбулося у 49 і 38% обстежених в межах 2-го і 3-го року після операції. Зменшення гірсутизму відзначено в кожному третьому спостереженні.

  При ретроспективному вивченні за допомогою лапароскопії можливих причин порушень репродуктивної функції у 78 жінок, піддавалися раніше оперативних втручань на ПКЯ, основними є спайковий процес, що обумовлює трубноперітонеальное безпліддя, і прогресування нейроендо-Кріно порушень [3]. Подібні спостереження свідчать про доцільність моніторингу хворих в межах 1-го року після операції і повторної лапароскопії при відсутності ефекту від відновлювальних заходів протягом найближчих 12-24 міс. після закінчення лікувального впливу.

  Детальний аналіз причин відсутності відновлення репродуктивної функції після оперативних втручань у жінок з СПКЯ і безпліддям сприяє подальшому уточненню патогенетичного варіанта захворювання. За даними спостереження за 138 хворими з СПКЯ, оперованими на тлі яичниковой гіперандрогенії, і 137 з СПКЯ, розвився на тлі ендокринної-но-обмінної форми гипоталамического синдрому, були виявлені наступні патологічні стани репродуктивної системи: ановуляція (34,5% спостережень), перітубарние і періоваріальнимі спайки (34,2%), гіперпролактинемія (11%), ендометріоз (18,3%) і, рідше, кісти яєчників (1%). Подальше використання широкого спектру лікувально-відновлювальних заходів відповідно виявленої патології дозволило у частини пацієнток добитися позитивних результатів [91].

  На тлі широкого впровадження допоміжних репродуктивних технологій в клінічну практику при порушеннях репродуктивної функції пацієнтки з СПКЯ стали поступово залучатися

  439

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  в програми ЕКЗ і ПЕ (екстракорпоральне запліднення і перенесення ембріонів). Досвід однієї з груп дослідників [42] був заснований на стимуляції суперовуляції в 114 циклах при кломіфен-резистентної формі захворювання і 197 циклах у жінок з іншими формами безпліддя. В обох серіях дослідження були отримані аналогічні результати: при СПКЯ вагітність настала в 31% спостережень, при незмінених яєчниках - у 29,6%. У дослідженні були встановлені переваги використання препаратів так званого чистого ФСГ в поєднанні з попередньою десенсі-тізацію гіпофіза аГнРГ. При цьому в ході наступили в подальшому вагітностей була відзначена висока частота багатопліддя (у 22 з 36 спостережень) і спонтанних переривань вагітності в I і II триместрах (44% випадків). У ретроспективному дослідженні, проведеному цими ж авторами за принципом випадок-контроль, були зіставлені результати вагітності у 33 жінок з ПКЯ і у 66 групи контролю. Протягом I і II триместрів відмінностей у рівні АТ і вмісті глюкози в крові виявлено не було, але разом з тим протягом III триместру і в процесі родового акту відзначався значно вищий рівень АТ у жінок з СПКЯ в порівнянні з контрольною групою.

  Ефективність програми ЕКЗ і ПЕ залежить від тривалості і компонентів проведеного раніше консервативного лікувального впливу (табл. 4.3).

  Таблиця 4.3 Показники ЕКЗ і ПЕ у пацієнток з СПКЯ після попереднього консервативного лікування (М ± SE) (за [41])

  * (2-3): (1) р <0,05.

  440

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  Більш сприятливі результати за допомогою ЕКЗ і ПЕ були отримані у пацієнток, які не отримували до включення в програму попереднього лікування або лікувалися консервативними методами <1 року, а також при переважно центральної формі захворювання, тоді як група пацієнток, піддавалися раніше клиноподібної резекції яєчників, в прогностичному відношенні найменш сприятлива. Таким чином, здійснення індивідуального підбору оптимальної схеми стимуляції суперовуляції у пацієнток з СПКЯ в залежності від клініко-патогенетичної форми захворювання, методу і тривалості попереднього лікування дозволяє підвищити ефективність реалізації програми ЕКЗ і ПЕ і уникнути необгрунтованого застосування дорогих лікарських препаратів.

  Особливе місце в розглянутій проблемі займає питання про ризик розвитку синдрому гіперстимуляції і виникнення фолікулярних кіст в ПКЯ в ході індукції суперовуляції в програмі ЕКЗ і ПЕ. За даними лабораторії ембріології НЦ АГіП РАМН [40], синдром гіперстимуляції яєчників у пацієнток з СПКЯ розвивається (поза безпосередній залежності від використаних з метою індукції овуляції схем) в 1,5 рази частіше, ніж, наприклад, у жінок з трубним фактором безпліддя, - в 33,9 і 23,9% спостережень відповідно. У літературі наводяться також дані про те, що частота виявлення фолікулярних кіст в яєчниках після внутрішньом'язового введення 3,75 мг аГнРГ (леупролида ацетату) в 1-й день менструального циклу складає 15,5%. Автори цього дослідження вивчили в 90 індукованих циклах стан фолікулів на 15-й день після введення аГнРГ за допомогою трансвагінального УЗД з одночасним визначенням концентрації Е2 в плазмі периферичної крові. Діаметр утворилися до цього часу 14 кіст був> 20 мм, причому у 11 жінок рівень Е2 в периферичної крові склав> 35 пг / мл і у 3 - <35 пг / мл. З урахуванням цих даних режим введення аГнРГ був змінений, і подальше призначення препаратів гонадотропних гормонів вироблялося тільки при рівні Е2 <35 пг / мл; в інших же випадках подальше вплив відкладалося до досягнення зазначеного рівня, що вимагало в середньому 5,8 ± 2,9 днів. В обох серіях дослідження здійснене подібним чином вплив стимулювало овуляцію: 4 вагітності наступили при рівні Е2> 35 пг / мл і 1 - при більш низькому рівні естрогенних впливів. Дослідження

  441

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  підтвердило правомочність і доцільність використання подібного спрощеного скринінгу при індукуванні овуляції у жінок з високим ризиком гіперстимуляції яєчників.

  Порівняльне вивчення результатів різних видів лікувального впливу при СПКЯ свідчить про те, що медикаментозні впливу можуть деякою мірою сприяти досягненню короткочасного ефекту - відновлення овуляції та настання вагітності. Проте в подальшому, незважаючи на найближчі ефекти, за справедливим твердженням одного з дослідників, полікістозних яєчники залишаються полікістозних яєчників.

  Таким чином, сучасні уявлення про лікування ПКЯ зводяться до загальновизнаної точці зору про переваги хірургічного впливу у більшості жінок, особливо при недостатньому ефекті від застосування сучасних лікарських препаратів.

  Незважаючи на наявність окремих публікацій, увагу до особливостей перебігу вагітності та, особливо, станом потомства, народженого у жінок з СПКЯ після лікування безпліддя, слід вважати недостатнім. Це відноситься і до пацієнток, які отримували корекцію метаболічних порушень при індукованої вагітності, особливо при поєднанні в генезі захворювання яичниковой і надниркової гіперандрогенії. У повсякденній практиці відзначаються і досить високий відсоток репродуктивних втрат, і різні порушення періоду раннього розвитку. В одному з нечисленних спостережень щодо стану потомства / дівчаток, народжених у 57 жінок з СПКЯ, що страждали на безпліддя протягом 3-7 років і що мали ускладнений перебіг вагітності, в 42 спостереженнях було відмічено народження дітей з ознаками церебральної патології в перинатальному періоді. У процесі спостереження протягом 1-го року життя авторами відзначені виражені порушення з боку гонадотропной і пролактинсекретуючих функцій гіпофіза [64]. Результати цих досліджень вимагають подальшого підтвердження з позицій доказової медицини. Разом з тим вони перегукуються певною мірою з даними обстеження подібного контингенту дівчаток в більш пізньому віці. У дочок жінок, які народили після клиноподібної резекції ПКЯ, відзначені такі порушення, як ізольоване пубархе, ГСППС, ПКЯ [48].

  442

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  Вивчення потомства жінок з СПКЯ в анамнезі показало, що формування захворювання відбувається в дитячому віці і навіть у процесі внутрішньоутробного розвитку [134]. Незважаючи на відсутність ясності в етіології СПКЯ, є достатньо інформації про наявність порушень з боку секреції яєчниками андрогенів, прояви яких хоча і маніфестують у дівчаток в пубертатному періоді, але, мабуть, мають витоки в періоді внутрішньоутробного розвитку. У світлі сучасної доказової медицини наведені у літературі в цьому напрямку відомості поки ще не можуть вважатися досить переконливими і вимагають подальшого, поглибленого, вивчення, особливо стосовно особливостей становлення репродуктивної системи.

  В даний час не викликає сумніву той факт, що дівчатка, народжені від матерів, що страждали СПКЯ, успадковують схильність до порушень репродуктивної системи. Дані дерматогліфічні дослідження хворих жінок та їх потомства дають підставу вважати, що формування кожного малюнка у потомства хворих з ПКЯ, так само як і спадкування ензімного дефекту в тканини яєчників, відбувається, мабуть, під впливом генетичних факторів у плодів обох статей. Таким чином, захворювання може успадковуватися не тільки по жіночій, а й по чоловічій лінії. Порівняльні паралельні дослідження дермато-гліфів пробандів з СПКЯ, їх матерів (з когорти з верифіковані ЛМ) і батьків виявили відмінності кожного малюнка їх долонь від нормального жіночого фенотипу з наближенням до чоловічого фенотипу, а по ряду параметрів - схожість з дерматогліфіограм-мами отців. Таким чином є підстави для припущень щодо можливого впливу аллельного типу Х-хромосоми батьків на розвиток гіперандрогенії у їх дочок.

  Особливої ??уваги заслуговують дані вивчення перебігу захворювання у 40 підлітків з СПКЯ з 14-15 років з наглядом їх протягом наступних 6-20 років [27]. На початку спостереження хворі пред'являли скарги на нерегулярні менструації, підвищену стомлюваність, головний біль, надлишковий ріст волосся на тілі (65%), надлишкову масу тіла (47%), підвищену дратівливість. Одночасно з цим при анкетуванні підлітки з СПКЯ відзначали, як правило, більш низька якість життя. В анамнезі менархе у всіх хворих було своєчасним (13,1 ± 0,6 років), і що розвинулися в подальшому порушення менструального циклу в біль-

  443

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  шинстве випадків протікали по типу олігоменореї. За допомогою УЗД була виявлена ??типова для ПКЯ структура яєчників, а індекс ЛГ / ФСГ перевищував 2,5 в кожному 4-му спостереженні. Терапевтична стратегія здійснювалася відповідно віку пацієнток і починалася з заходів, спрямованих на корекцію метаболічних порушень і зниження маси тіла. На наступних етапах проводилася стимуляція овуляції і лапароскопічне вплив у вигляді клиноподібної резекції яєчників.

  Динамічне спостереження за даної когортою пацієнток дозволило авторам прийти до висновку щодо однотипного характеру захворювання в підлітковому і зрілому віці. Разом з тим при своєчасному початку лікувального впливу в періоді статевого дозрівання, в зрілому віці вдалося відновити порушену дітородну функцію і сприяти настання вагітності у 28 (70%) з 40 жінок з СПКЯ і безпліддям. Що ж до самих хворих з СПКЯ, то після вагітності та пологів у більшості з них поновилися порушення менструального циклу за типом олігоменореї (86%) і розвинулося вторинне безпліддя (92%). Отже, систематичне спостереження за жінками з СПКЯ і їх потомством в значній мірі пов'язане з необхідністю попередження і можливо більш раннього виявлення супутніх метаболічних порушень, діабету і гіперпластичних процесів в органах-мішенях. Оскільки жінки, що піддавалися різним видам лікувального впливу у зв'язку з СПКЯ, складають групу високого ризику по розвитку гіперпластичних процесів в гормонозалежних структурах репродуктивної системи, слід вважати, що і їх дочки потребують систематичному спостереженні дитячого гінеколога з метою раннього виявлення та своєчасної корекції порушень репродуктивної системи в періоді статевого дозрівання.

  У світлі віддалених наслідків СПКЯ публікуємо нині систематичні огляди даних літератури з позицій доказової медицини привертають увагу лікарів і дослідників до факторів ризику розвитку трьох основних патологічних станів, що розвиваються у жінок старших вікових груп, - серцево-судинних захворювань, ІР або діабету 2-го типу і раку ендометрія. У зв'язку з цим закономірно виникає питання про те, наскільки своєчасна модифікація факторів ризику цих станів може вплинути на якість життя даного

  444

  4.2. Синдром полікістозних яєчників

  контингенту жінок в подальшому і сприяти більш успішному результаті і пізнішому (відстроченого) розвитку цих порушень у старшому віці [220].

  Істотно більш високий ризик порушеної толерантності до глюкози та розвитку діабету 2-го типу зустрічається серед даного контингенту жінок у всіх вагових категоріях і в молодому віці. Порушена толерантність до глюкози виявляється майже у кожної 2-й страждала СПКЯ жінки, а діабет 2-го типу з нахилом до більш раннього розвитку - в 7,5-10% спостережень. Разом з тим за відсутності ожиріння порушення толерантності до глюкози виявляється у 10,3% жінок, а діабет 2-го типу - тільки 1,5% спостережень.

  У рамках віддаленого прогнозу при СПКЯ важливе значення має корекція супутніх цьому захворюванню метаболічних порушень у жінок будь-якого віку, тому що в літературі з'явилися відомості про підвищення у них в 7 разів ризику ІХС та інфаркту міокарда, а до віку 40 років у 40% з них розвивається стан ІР або навіть діабет 2-го типу [105, 153]. Разом з тим спостереження 786 жінок з СПКЯ, діагностованих у Великобританії в період 1930-1979 рр.. і знаходилися під спостереженням в середньому понад 30 років, показало, що смертність від серцево-судинних захворювань у даного контингенту жінок істотно не перевищує аналогічний показник у середньому по популяції, незважаючи на тісний зв'язок цього стану з діабетом, аномаліями ліпідного обміну та іншими факторами ризику серцево -судинних захворювань. Висловлюється навіть припущення, що характерний ендокринний профіль даного контингенту жінок служить в якійсь мірі захистом від захворювань серцево-судинної системи.

  Для повсякденного клінічної практики у світлі розглянутої проблеми важливе значення має визначення супутньої діабету 2-го типу ІР, яка сприяє появі гіперінсу-Лінем і тим самим впливає на секрецію андрогенів в яєчниках шляхом стимуляції яєчникового ензімного комплексу цитохрому Р450с17а або безпосередньо, або через стимуляцію секреції ЛГ гіпофізом. Однак визначення ІР відноситься до числа дорогих лабораторних технологій. У зв'язку з цим для використання в звичайних умовах рекомендований більш простий, але дещо менш чутливий метод дослідження вмісту інсуліну в сироватці крові натще, значення якого при на-

  445

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  личии слабкою ІР знаходяться в межах 72-100 пмоль / л, а при більш високих значеннях свідчать про наявність тяжких порушень. Точність методу зростає при 3-кратному визначенні інсуліну в пробах крові, отриманих через кожні 10 хв. Поряд з цим може бути рекомендований і інший тест - визначення інсуліну через 1-2 год після навантаження глюкозою. У цьому випадку пік сироваткового інсуліну> 718 пмоль / л служить свідченням наявності ІР.

  Накопичення все більш переконливих даних щодо зв'язку між розвитком СПКЯ і успадковане резистентністю до дії інсуліну, усугубляющейся залежно від способу життя (мала рухливість, дієтичні порушення, ожиріння), аналогічно тому, як це відбувається при діабеті 2-го типу, ініціювало ряд досліджень з застосуванню у жінок з СПКЯ протидіабетичної терапії. У зв'язку з цим з'явилися дані про те, що зміна способу життя і зниження маси тіла самі по собі можуть призвести не тільки до зниження рівня інсуліну і гіперліпідемії, але також сприяти зниженню рівня андрогенів і ЛГ, відновленню менструального циклу і фертильності.

  Відновлення репродуктивної функції та лікування гірсутіз-ма не є єдиними аспектами проблеми ПКЯ. Не менш важливе значення мають і онкологічні аспекти. Підставою для певної онкологічної настороженості можуть служити такі фактори, як виявлення морфофункціональної патології за типом ПКЯ у частини пацієнток з пухлинними захворюваннями матки і яєчників і супутніми метаболічними порушеннями, досить високий ступінь ризику розвитку раку ендометрія і значна обтяженість патологією репродуктивної системи даного контингенту жінок у старшому віці . Відносна гіперестрогенія, яка трапляється у хворих з СПКЯ в репродуктивному віці, зберігає патогенетичне значення і в наступні роки життя жінки незалежно від встановлення після операції регуляторних овуляторних циклів і реалізації дітородної функції. Окремими авторами відзначається тенденція до пізнього настання менопаузи і виявленню високої частоти захворювань органів-мішеней (ЛМ і / або внутрішній ендометріоз матки, гіперпластичні процеси молочних залоз).

  Протягом багатьох років увагу лікарів і дослідників притягнуто до ризику розвитку раку ендометрія у хворих з СПКЯ. В одному з оглядів наведені дані дослідження у 136 японських

  446

  4.3. Поліпи ендометрія

  жінок з раком ендометрію такого маркера, як р53, а також ЕР і ПР та відзначено переважання в анамнезі декількох факторів ризику цього захворювання: безпліддя, надлишкова маса тіла, гіпертензія, діабет, пізня менопауза, що зустрічаються і при СПКЯ. Імуно-гістохімічно експресія ЕР (р <0,05) і ПР (р <0,01) більш часто відзначалася у жінок пременопаузального ніж постменопау-зального віку, тоді як надлишкова експресія р53, навпаки, відзначена в 27,2% спостережень у жінок в постменопаузі і тільки в 7,1% в пременопаузального групі. В іншому дослідженні було показано, що наявність підвищеного рівня вмісту андростен-діону в периферичної крові сприяє зростанню ризику раку ендометрію в 3,6 і 2,8 рази у жінок пре-і постменопаузаль-ного віку відповідно (р <0,01 і р < 0,001). У той же час ризик раку ендометрію знижується у жінок постменопаузального віку при більш високому рівні ТЕСГ і, навпаки, підвищується при надмірній масі тіла [220].

  Таким чином, розглянуті в цій главі матеріали свідчать про те, що пацієнтки зі складним і багатокомпонентним патогенезом СПКЯ і їх потомство повинні служити предметом пильної уваги лікарів, починаючи з дитячого і до постменопаузального віку. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Синдром полікістозних яєчників"
  1.  Зміст
      синдром періоду статевого дозрівання ... 255 3.1.4. Затримка статевого розвитку 265 3.1.4.1. Центральна форма затримки статевого розвитку 266 3.1.4.2. Затримка статевого розвитку яєчникового генезу 273 3.2. Ювенільні маткові кровотечі 287 3.3. Аномалії розвитку статевих органів 306 3.4. Запальні захворювання зовнішніх статевих органів у дівчаток і дівчат 320 3.4.1.
  2.  Список скорочень
      синдром АТ - артеріальний тиск АКТГ - адренокортикотропний гормон АР - андрогенові рецептори АЧТЧ - активований частковий тромбопластиновий час БАТ - біологічно активні точки ВНАСГ - вроджені порушення анатомічної будови геніталій ВВПО - запалення внутрішніх статевих органів Г - гестринон ГАМК - у-аміномасляна кислота ГЛ - гонадолиберин
  3.  Пошкодження структурних елементів репродуктивної системи: вплив на реалізацію функції
      синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), гіперпролактінових аменорея і т.д. З іншого боку, з нейрології, нейрохірургії, ревматології давно відома висока чутливість структур ЦНС, особливо діенцефальних, до дії пошкоджуючих факторів (інфекція, дія токсичних речовин, гамма-та інших жорстких випромінювань і т.п.). Правда, диференціація патологій репродуктивної системи,
  4.  Дисфункція репродуктивної системи при гіперпролактинемії
      синдромів, що розвиваються на стику репродуктивної ендокринології та клінічної нейроен-докрінологіі. Стрімке накопичення знань у цій області відноситься до 70-80-их рр.. минулого століття, після виділення ПРЛ як самостійного гормону з гіпофіза в 1970 р., що спричинило за собою ланцюг досліджень, присвячених ендокринології ПРЛ та клінічної фармакотерапії гіперпролактинемічних станів з
  5.  СПИСОК СКОРОЧЕНЬ
      синдром набутого імунодефіциту СПКЯ синдром полікістозних яєчників СТГ соматотропний гормон ССЗ серцево-судинні захворювання СТШ синдром токсичного шоку ТЕЛА тромбоемболія легеневої артерії ФСГ фолікулостимулюючий гормон ХС холестерин ЦІН цервікальна інтраепітеліальна неоплазія ЧПТ оральні таблетки ЧСС частота серцевих скорочень
  6.  Застосування схем пролонгованої контрацепції з лікувальною метою
      синдром і дисменорея Майже 30% фертильних жінок пред'являють скарги на болі внизу живота і в молочних залозах, набряклість, депресивні стани, підвищену дратівливість, які проявляються повною мірою в другу фазу менструального циклу і зникаючих протягом менструації (Svemdottir H., Backstrom TJ 2000) . Під час застосування пероральних контрацептивів відповідно зі стандартною схемою
  7.  ЗМІСТ
      синдром 149 Глава 9. Дисменорея 170 Глава 10. Ендокринна безплідність у жінок 181 Глава 11. Ожиріння і репродуктивна система жінки 205 Глава 12. Нейрообменно-ендокринний синдром 231 Глава 13. Доброякісні захворювання молочних залоз 241 Глава 14. Гормональна контрацепція 273 Глава 15. Клімактеричний період 337 СПИСОК СКОРОЧЕНЬ 17-КС - 17-кетостероїди 17-ОП -
  8.  АНАМНЕЗ
      синдромі враховуються можливі його причини і час початку: з періоду менархе, після перенесених генітальних інфекцій, абортів, самовільних викиднів і пологів, особливо протікає з ускладненнями. Причину больового синдрому не завжди вдається уточнити. При порушенні менструального циклу за типом вторинної аменореї насамперед виключається наявність вагітності або трофобластической хворобі.
  9.  ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ
      синдром перерізання ніжки гіпофі-за). Захворювання гіпофіза: - пролактінома; - змішана аденома (СТГ-і ПРЛ-секретирующие та ін); - аденоми гіпофіза, що походять з інших клітин аденогіпофіза (соматотропінома, тіреотропінома, адренокортікотропінома); - синдром порожнього турецького сідла; - краніофарингіома; - кіста кишені Ратке; - інтраселлярно гермінома; -
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека