загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Роль метилювання в канцерогенезі

По відношенню до нормального регуляції метилювання ДНК виділяють два порушення, що є характерними для пухлин. Трансформовані і пухлинні клітини практично всіх типів одночасно мають шірокораспространенние по геному втрату метилування в нормально метильованих сайтах і локальне гіперметілірованіе CpG-острівців, неметілірованних в нормальних клітинах (рис. 3). Кожне з цих порушень може мати глибокі наслідки для функціонування геному, і взаємодія між ними видається особливо важливим для пухлинної прогресії. Найбільш явно це проявляється при стабільній епігенетичної інактивації експресії генів-супресорів, яка надає такий же ефект, як і генетичні порушення. За аналогією з мутаціями, цей феномен був названий епімутаціей, тобто епігенетичний еквівалент генетичної інактивуючої мутації.



У теж час внесок метилювання ДНК в канцерогенез не обмежується виключно епігенетичними порушеннями. Як було сказано раніше, 5-метілцітозін володіє значною нестабільністю і здатний виступати в якості гарячої точки мутагенезу. Також слід зазначити, що метилювання пригнічує процес гомологичной рекомбінації і, таким чином, глобальне деметилювання геному може сприяти генетичної нестабільності пухлинної клітини.

Генетична роль метилювання ДНК в канцерогенезі Мутації в пухлинних клітинах. 5-метілцітозін підлягає спонтанному дезамінуванню в результаті теплових флуктуацій навіть у звичайних умовах (Bird 1995). У результаті цього процесу виникає залишок тиміну, і в ДНК відбувається утворення неканонічною пари основ G: T, яка є мішенню для системи репарації.
трусы женские хлопок
Хоча ферменти репарації переважно видаляють тимін з цієї пари і відновлюють первинну послідовність (пара G: C), проте з невеликою ймовірністю мутації виникають, і відбувається заміна пари G: C на A: T. Саме нестабільністю 5-метілцітозіна пояснюється низький рівень CpG динуклеотидів в геномі ссавців, в результаті того, що протягом еволюції відбувалися численні заміни пар G: 0 на А: Т (Gardiner-Gardner and Frommer 1987). Так, на добу в кожній клітині людини відбувається ~ 100 реакцій дезамінування 5-метілцітозіна, багато з яких призводять до замін пар G: 0 на А: Т. Наприклад, з ~ 300 мутацій гена-супресора ТР53 (головного хранителя цілісності геному), зареєстрованих в пухлинах людини різного походження, 25-30% ставляться до мутацій даного типу (Pfeifer 2000). Таким чином, спонтанний мутагенез (у відсутність будь-яких екзогенних і ендогенних агентів, що ушкоджують ДНК) йде в клітинах людини дуже активно і ушкоджує багато генів, в тому числі і гени-супресори пухлини.

Нестабільність геному. Одним з характерних ознак пухлинної клітини є тотальне деметилювання ДНК. Цей процес, мабуть, надає великомасштабне дестабілізуючий вплив на геном. Так, гіпометілірованіе ДНК в ембріональних мишачих клітинах, позбавлених гена Dnmt1, призводить до десятикратного зростання частоти освіти делеций і инсерций в унікальних генах (Chen et al. 1998). Штучне метилирование ділянок ДНК, які є гарячими точками рекомбінацій у грибів, інгібує гомологичную рекомбінацію під час мейозу (Maloisel and Rossignol 1998). Хоча наведені спостереження отримані при дослідженні нормальних клітин, і прямих причинно-наслідкових відносин між гіпометілірованіе ДНК і хромосомними аномаліями для пухлинних клітин не виявлено, нестабільність генома, виникає в результаті такого роду порушення системи метилювання, представляється при канцерогенезі досить імовірною.


У теж час локальне гіперметілірованіе промоторних областей ряду генів, що містять CpG-острівці, і супроводжувана цим інактивація експресії, також може сприяти дестабілізації геному. Виявилося, що цей процес передує і, мабуть, є необхідним для деяких генетичних подій, що полегшують прогресію пухлини. Найбільш пряма на нинішній день зв'язок між генетичним порушенням і попередньої йому епігенетичної інактивацією описана для епімутаціі гена системи репарації hMLHl і мутаціями в мікросателітної повторах в пухлинах кишечнику, що відрізняються MIN + ("microsatellite instability") фенотипом (Herman et al. 1998). При цьому гіперметілірованіе hMLH1 відбувається на ранніх стадіях прогресії, перш ніж з'являються порушення в мікросателітів (Esteller et al. 1999). У пухлинах людини також продемонстрована зв'язок між гіперметілірованіе промотора іншого гена репарації ДНК MGMT і виникненням мутацій (G: C-A: T транзіциі) в гені супресору TP53 (Zhang et al. 2003) і протоонкогенах K-ras (Esteller et al. 2000) . При цьому, як і у випадку hMLH1, епімутація MGMT передує появі мутацій в генах TP53 і K-ras.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна " Роль метилювання в канцерогенезі "
  1. Петренко А.А. Аналіз метилування ДНК при раку шийки матки, 2003
    Введення метилювання ДНК Поширення метилювання ДНК Функція метилювання ДНК Метилирование під час розвитку Ферменти метилування Метилирование як динамічний процес Роль метилювання в канцерогенезі Генетична роль метилювання ДНК в канцерогенезі Епігенетична роль метилування ДНК в канцерогенезі Порівняльний аналіз сучасних методів визначення статусу
  2. АСОЦІЙОВАНІ З ВІКОМ молекулярно-генетичних І КЛІНІКО-ПАТОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ злоякісних новоутворень
    Н. В. Чердинцева1, М. В. Завьялова1; 4, С. В. Вторушін1; 4, Є. М. Слонімская1; 4, Є. Ю. Гарбуков1, Н. В. Літвяков1, М. Н. Стахеева1, Н. Н. Бабишкіна1, Е. А. Маліновская1, Є. В. Денісов1, І.Н.Лебедев2, М. С. Назаренко2, В. Н. Максімов3, М. І. Воевода3, Е.Л.Чойнзонов1; 4, В. М. Перельмутер1; 4 1НІІ онкології СО РАМН, Томськ, 2НІІ медичної генетики СО РАМН, Томськ, 3НІІ терапії СО
  3. Поширення метилювання ДНК
    Метилирование підстав в ДНК було відкрито понад 50 років тому і спостерігається практично у всіх класах живих організмів. ДНК прокаріот містить модифіковані підстави ^-метіладенін і 5-метілцітозін, тоді як для еукаріот характерна наявність в основному 5-метілцітозіна. Він присутній в ДНК грибів і рослин (Finnegan et al. 2000; Martienssen and Colot 2001). У царстві тварин спостерігається
  4. Епігенетична роль метилювання ДНК в канцерогенезі
    Загальна деметилювання геному. Одним з перших виявлених порушень в пухлинних клітинах виявилося зниження загального рівня метилування геномної ДНК, яке відбувається на ранніх стадіях прогресії пухлини (див. огляд Baylin et al. 1998). Можливий зв'язок гіпометілірованіе ДНК з трансформацією клітин показана в експериментах на гризунах. У тварин, позбавлених S-аденозил-метіоніну в їжі, дефіцит
  5. Дослідження експресії і статусу метилювання гена Р3А-адаптіна при раку шийки матки
    Після встановлення повного розміру CpG- острівця гена вза-адаптіна ми провели дослідження взаємозв'язку між метилированием цього CpG-острівця і транскрипцією асоційованого з ним гена. Як відомо, метилирование CpG-острівця зазвичай супроводжується інактивацією транскрипції (див. розділ "Метилирование ДНК"). Тому завданнями нашого дослідження на даному етапі були вивчення рівня експресії
  6. Біологічно активні білки вірусу грипу. Гемаглютинін
    І. Т. ШУЛЬЦ (I. Т. SCHULZE) I. ВСТУП ТОЙ факт, що віруси грипу мають здатність агглютинировать еритроцити, відіграв велику роль у розвитку наших уявлень про ці інфекційних частинках. Гемаглютинація виявилася вкрай зручним методом для ідентифікації, очищення і визначення. Концентрації вірусів. Крім того, з (моменту виявлення явища гемагглю-тінаціп 35 років тому
  7. Тема: ВІРУСИ - збудників інфекційних хвороб ЛЮДИНИ
    4.1. ДНК-геномні віруси. 4.1.1 . поксвирусов (сімейство Poxviridae). Загальна характеристика і класифікація. Вірус натуральної віспи. Структура віріона. Антигени. Культивування. Чутливість до дії хімічних і фізичних факторів. гемаглютинації. Патогенетичні особливості захворювання. Лабораторна діагностика. Внутрішньоклітинні включення (тільця Гварніері). Специфічна
  8. Література
    Александров В. А. Взаємодія між Тератогенез і канцерогенезом / / Генетика аномалій розвитку. / Зб. наук. праць. - Київ: Наукова думка, 1986. - С . 47-53. 2. Антипина Н. Н. Ювенільні кровотечі. В сб.: Фізіологія та патологія статевого дозрівання. - М.: 1980. - С. 63-72. 3. Бабічев В. Н. Нейрогуморальна регуляція оваріального циклу. - М.: Медицина, 1984. - 237 с. 4. Баркаган 3.
  9. Лейоміома матки
    Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  10. Література
    Аблакулова В. С. Поліпи ендометрія / / Акуш., гін. - 1987. - № 7. - С. 7-10. 2. Адамян Л. В., Кулаков В. І . ендометріоз. - М.: Медицина, 1998. -317 с. 3. Алієва Е. А., Пшеничникова Т. Я., Гаспаров А. С. Результати лапароскопії у пацієнток з синдромом полікістозних яєчників, які перенесли хірургічні методи лікування / / Акуш ., гін. - 1996. - № 7. - С. 63-66. 610 Література 4.
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...