Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаПатологічна фізіологія
« Попередня Наступна »
А. В. Пасічник, Є.Г. Моїсеєва, В.А. Фролов, Г.А. Дроздова. Запалення і метаболічні порушення, 2011 - перейти до змісту підручника

Резистентність до інсуліну

Ожиріння, особливо центральне або абдомінальне, индуцируемое запальною відповіддю є основним фактором у розвитку та підтримці резистентності до інсуліну (ІР). Остання веде до підвищення в жировій тканині швидкості ліполізу і вивільнення вільних жирних кислот (ВЖК). Вивчаючи взаємозв'язок обміну глюкози з циклом жирних кислот на ізольованому серці щурів, P. Randle і співавт. припустили, що ІР проявляється як наслідок окислення СЖК, приводячи до інактивації мітохондріальної піруватдегідрогенази і зниження поглинання глюкози. У скелетної м'язі процеси поглинання глюкози опосередковуються Глюкозна транспортерами, фосфорилированием глюкозо-6-фосфатгексокінази з подальшим утворенням глікогену, процес синтезу якого обумовлений глікогенсінтази. При СД процес утворення глікогену з глюкози знижений майже на 60%. Однак, як показали дослідження останнього часу, лімітуючим процесом утворення глікогену в м'язі під впливом стимуляції інсуліном є функціональна активність ГЛЮТ-4. Підвищення в плазмі крові рівня СЖК супроводжується пригніченням транспорту глюкози і зниженням активності гексокінази, що є наслідком пригнічення СЖК сигнальних шляхів інсулінового рецептора.

Біологічна дія інсуліну в основному проявляється в печінці, де відбувається поглинання глюкози і збереження її «про запас» у вигляді глікогену, що супроводжується зниженням швидкості утворення глюкози печінкою. Інсулін пригнічує зазначений процес безпосередньо шляхом комплексування з рецепторами до інсуліну, локалізованими на гепатоцитах, що знижує як гликогенолиза, так і глюконеогенезу. Одночасно інсулін надає опосередкований вплив - через пригнічення швидкості ліполізу в жировій тканині, в якій енергія «про запас» складується у вигляді тригліцеридів. СЖК і різні адипокіни (лептин, резистин, адипонектин та ін) вивільняються з жирової тканини в міру необхідності. Як встановлено СЖК регулюють секрецію інсуліну з панкреатичних?-Клітин за допомогою комплексування з G-білковозв'язаного рецептором. Однак у хворих на ЦД типу 2 швидкість секреції інсуліну у відповідь на інфузію СЖК знижена на 30% порівняно з такою у практично здорових людей.

Відомо, що ІР при хронізації запалення або ЦД типу 2 більш виражена при абдомінальному або висцеральном типі ожиріння. Виявилося, що зазначені відмінності обумовлені неоднаковою експресією генів гормонів жирової тканини в абдомінальній і підшкірній жировій клітковині.

Жирова тканина є місцем синтезу значної кількості гормонів і біологічно активних пептидів, до яких відносяться: лептин; пантофізін; резистин;? фактор некрозу пухлин (? ФНП), адипонектин; вісфатін; внутріадіпоцітние альтернативні білки (адіпсін, С3, В); внутріадіпоцітний білок 30 kD (ACRP30); білок, що стимулює ацетилювання (ASP); ліпопротеїнова ліпаза (LPL); білок, переносить ефіри холестерину ; аполіпопротеїн Е (Apo E), білок, що зв'язує ретинол; судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF); ІЛ 6; ангиотензиноген; інгібітор 1-го типу активатора плазміногену (PAI1);?-трансформуючий фактор росту (TGF-?); фактор росту гепатоцитів; інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF1); монобутірін; білки 1, 2 і 3-го типів, що роз'єднують окислювальне фосфорилювання, синтез індукованого NO, який підвищує рівень СЖК, ІР і гіпертригліцеридемії, простациклін (PgI2); білки гострої фази (гаптоглобин ,? 1-кислий глікопротеїн); білки позаклітинного матриксу (колаген 1, 3, 4 і 6-го типів); фибронектин; остеонектін; ламінін; матриксні металлопротеінази 2-го і 9-го типів, естрогени (Р450-ароматаза; конвертує андростендіон в естрон); 17 -?-гідроксістероідной оксидоредуктаз; аgouti сигнальний білок та інші, більшість з яких впливають на підвищення ІР. Дані, представлені вище, показують, що вісцеральна або абдомінальна жирова клітковина секретує значно більше гормонів, що підсилюють ІР (резистин та ін), причому в вісцеральної клітковині знижується секреція гормонів (адипонектин), вплив яких полягає у зниженні ІР і уповільненні прогресування судинних ускладнень ЦД .

Секреція лептину жировою тканиною супроводжується підвищенням ІР, і цей ефект опосередкований безпосереднім впливом адренергической системи в периферичних тканинах. У експериментальних мишей з недостатністю лептину виявляли гіперглікемію і гіперінсулінемію, а призначення їм лептину супроводжувалося оборотністю зазначених змін, що відбувалися на тлі Незмінних маси тіла. Це свідчить про те, що лептин надає прямий вплив на стан ІР, причому цей ефект не залежить від ступеня контролю маси тіла.

Певну роль у патогенезі ІР грає і? ФНП, рівень якого в жировій тканині корелює з масою даної тканини і гиперинсулинемией у мишей.
Якщо лептин і? ФНП сприяють розвитку ІР та їх вміст у сироватці крові і тканинах прямо корелює зі ступенем вираженості ІР, то концентрація адипонектину в плазмі крові перебуває в негативній кореляції з ІР, причому ці взаємовідносини мають більш чіткий зв'язок, що дозволяє вважати циркулюючий рівень адипонектину маркером ІР і ризику розвитку ангіопатій.

Нещодавно встановлено, що місцеві та системні прояви ІР - це наслідок конститутивного активування цитокінами жирової тканини ядерного фактора Nf-kB в сигнальних шляхах гепатоцитів, чому сприяє селективна експресія IKK-? в гепатоцитах. Результатом стає генерація системної ІР допомогою утворення прозапальних цитокінів, до яких відносяться? ФНП та ІЛ 6. Ожиріння, як і ЦД типу 2, супроводжується підвищенням окисного стресу в жировій тканині із зростанням рівня малонового діальдегіду і дієнових кон'югатів і зниженням активності ферментів антиоксидантного захисту в крові, до яких відносяться супероксиддисмутаза та ін

При цьому системний окислювальний стрес визначається дією двох механізмів: 1) порушенням регуляції утворення про-і антизапальних цитокінів з одночасним підвищенням рівня окислювальних ферментів (відновлений нікотинамідаденіндінуклеотидфосфат, оксидази) і 2) зниженням активності системи антиоксидантного захисту (ферменти супероксиддисмутаза, каталаза, глютатіонпероксідаза тощо) і підвищенням кількості вільнорадикальних сполук. Цитокіни жирової тканини спільно з підвищеним рівнем вільних радикалів генерують периферичну ІР, яка, в свою чергу, сприяє гіперглікемії. Остання також призводить до посилення окисного стресу, запускаючи «порочне коло», результатом чого стає подальше підвищення як самого окисного стресу, так і вираженості ІР.

Отримані нами в численних дослідженнях дані підтвердили положення про вплив запалення на метаболізм ЛП плазми з розвитком проатерогенних порушень його профілю, визначених параметрами тригліцеридів і ЛПДНЩ.

Ці зміни визначалися наявністю, щонайменше, трьох шляхів впливу медіаторів запалення на метаболізм ліпідів і ЛП. Насамперед, це збільшення синтезу ЛПДНЩ в печінці. Найважливішими його механізмами є пряме активує медіаторів запалення на синтез холестеролу і апо-В в гепатоцитах, а також збільшення припливу до них вільних жирових клітин (СЖК) з жирової тканини, пов'язане з розвитком інсулінорезистентності адипоцитів під дією медіаторів запалення (ФНП, ІЛ-6 ) і наступною активацією в них ліполізу. Крім цього, цитокіни мають пригнічуючий вплив на ліпопротеїнліпазу (ЛПЛ), різко уповільнюють гідроліз тригліцеридів у ЛПДНЩ і їх елімінацію, що супроводжується збільшенням вмісту в крові ЛП і концентрації в них ТГ. Третій фактор визначається прискореним кліренсом окремих класів ЛП з крові, тому що зміни обміну ЛП при запаленні є не тільки його наслідком, але і мають певну захисну фізіологічну спрямованість. Насамперед, циркулюючі ЛП, головним чином - ЛПВЩ і значно менше - ЛПНЩ, мають велике значення в детоксикації ендотоксину ЛПС, які пов'язують його на своїй поверхні і захоплюються потім макрофагами через рецептор ЛПС. Зменшення вмісту ХС в крові грає в цих умовах негативну роль, так як робить організм більш вразливим по відношенню до дії ЛПС, і у експериментальних тварин, у яких до інфікування відтворювалася гіполіпідемія, летальність, що викликається ЛПС, значно зростала. Однак ЛПВЩ більшою мірою елімінуються з крові, ніж ЛПНЩ і, особливо, ЛПДНЩ, що впливає на появу проатерогенного профілю ЛП крові.

Зв'язування ЛПС з окремими класами ЛП залежить від їх фосфоліпідного складу. Найбільш інтенсивно ЛПС зв'язується з ЛПВЩ, і тому їх рівень в крові швидко знижується. Менш інтенсивно ЛПС зв'язуються з фракціями ЛПНЩ і ЛПДНЩ; утворився комплекс видаляється з крові гепатоцитами і екскретується в жовч. Тому спостережувана при важких інфекціях гіпохолестеринемія є відображенням інтенсивного видалення ЛПВЩ і ЛПНЩ з крові. Так як фракції ЛПДНЩ і хіломікронів (ХМ) менше пов'язують ЛПС, то рівень ТГ при цьому залишається високим.

Наявність цих різноспрямованих шляхів впливу і пояснює досить строкату картину змін вмісту в крові загального ХС, ХС ЛПНЩ, яка може визначатися динамікою запалення, фазою його розвитку. Тому в одних дослідженнях встановлено наявність ГХЕ при запаленні, тоді як в інших відзначено зменшене вміст ХС в крові, хоча підвищення рівня ТГ і апо-В - містять ЛП, а також зниження ХС ЛПВЩ практично в багатьох дослідженнях було закономірним.


У той же час, тільки кількісні зміни вмісту окремих класів ЛП крові ще не є фактором атерогенезу. Відповідно до сучасних уявлень, визначальним моментом в ініціації і прогресуванні атеросклерозу є пероксидация ЛПНЩ і поява їх модифікованих форм. Ця гіпотеза сформульована більше 20 років тому, коли було показано, що інкубація макрофагів тільки з окисленими, але не з нативними ЛПНЩ приводить до утворення пінистих клітин, а ЛП, екстраговані з атеросклеротичних уражень, мають всі ознаки окислених ЛПНЩ. Водночас, освіта окислених ЛП і їх поява в циркуляції може бути одним з наслідків активації запалення.

Одним з механізмів, за допомогою якого запалення надає проатерогенного дію, є зниження чутливості адипоцитів до інсуліну при дії медіаторів запалення. В результаті активується ліполіз в жировій тканині, зростає концентрація СЖК в крові, приводячи до розвитку як периферичної інсулінорезистентності, так і діспіпідеміі. Цей процес потенцируется прямим гнітючою дією медіаторів запалення на ферменти, що беруть участь в обміні ліпідів і ЛП, - ліпопротеїнову ліпазу, ацілхолінацілтрансферазу і потенціюють - на печінкову ліпазу. Найважливішою особливістю порушень метаболізму ЛП в цих умовах є зростання вмісту в плазмі крові ЛПДНЩ, ЛППП і дрібних щільних частинок ЛПНЩ, зниження - ЛПВЩ при відсутності змін рівня загального ХС і ХС ЛПНЩ.

Яким же чином змінений метаболізм ліпідів може брати участь у розвитку атеросклерозу або інших уражень запальної природи (наприклад, як у нашому випадку ураження тканин пародонту). Рецептори функціональних фагоцитів не можуть взаємодіяти з нативними макромолекулами білка; для їх розпізнавання і зв'язування з рецепторами моноцитів і макрофагів, білкові макромолекули повинні мати патологічні епітопи (ділянки молекули), тобто білки необхідно попередньо модифікувати, точніше, фізіологічно денатурувати. Модифікують апоВ-100 з формуванням м-ЛПНЩ все ті ж активовані нейтрофіли. В реакції, іменованої «респіраторний вибух», нейтрофіли продукують активні радикали, які модифікують апоВ-100 шляхом перекисного окислення. Одночасно з апо-В-100, окисленню піддаються і есенціальні ЖК.

Далі окремі фактори системи комплементу «розпізнають» патологічні епітопи в апо-В-100 і сприяють формуванню ліганда, з яким взаємодіють скевенджер-рецептори фагоцитів. Далі моноцити і макрофаги шляхом скевенждер ендоцитозу, поглинають м-ЛПНЩ, сприймаючи їх як денатуровані макромолекули білка.

Посилення продукції нейтрофілами активних радикалів є їхньою функцією; воно відбувається у відповідь на дію гуморальних факторів (інтерлейкіни), які синтезують уражені клітини. Тому активність перекисного окислення in vivo визначає функціональний стан нейтрофілів, кількість утворених ними активних радикалів, але не кількість в ЛПНЩ есенціальних жирних кислот.

Функціональна активність нейтрофілів, перекисне окислення і активність формування ними м-ЛПНЩ визначають і подальше поглинання м-ЛПНЩ макрофагами. Можливо, що швидка елімінації м-ЛПНЩ з крові (високий імунний статус) є причиною невисокого (нормального) рівня в крові ХС і ХС-ЛПНЩ у пацієнтів з активним атеросклеротичним ураженням коронарних артерій і яскравою клінічною картиною ІХС. З іншого боку, низька активність нейтрофілів, мляве формування м-ЛПНЩ і фагоцитоз (стан набутого імунодефіциту) можуть бути причиною високого рівня ХС і ХС-ЛПНЩ в крові хворих при не настільки чітко вираженої клінічної картині коронарного атеросклерозу.

При атерогенное профілі метаболізму доречно звернути увагу на ІЛ-4. Пригнічуючи функцію макрофагів і секрецію ними ІЛ-1, ФНП-? та ІЛ-6, цей фактор має протизапальну дію. У той же час він підвищує цітокінетіческі активність макрофагів, сприяє міграції у вогнище запалення нейтрофілів, підсилює вироблення колонієстимулюючий факторів. ІЛ-10, який продукується активованими лімфоцитами, макрофагами і огрядними клітинами, є одним з основних інгібіторів синтезу прозапальних цитокінів, а також пригнічує активність макрофагів. ІЛ-10 пригнічує стимуляцію ендотелію модифікованими ліпопротеїнами і вивільнення металлопротеиназ з макрофагів, а також стимулює синтез тканинного інгібітора металлопротеінази-1 моноцитами
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "резистентність до інсуліну"
  1.  Кетоацидотическая кома
      При припиненні введення інсуліну, зміні інсулінів, грубих порушеннях дієти відбувається порушення обміну вуглеводів і жирів через нестачу інсуліну. Неповне окислення їх сприяє накопиченню в організмі недоокислених продкктов-ацетону, кетонових тел. Розвивається гіперглікемія, важкий ацидоз. Передвісники: нездужання, головний біль, нудота, зниження апетиту, диспептический
  2.  ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ
      Цукровий діабет - часте у кішок захворювання, при якому спостерігається хронічне збільшення рівня цукру (глюкози) в крові, викликане недостатністю секреції гормону підшлункової залози - інсуліну. Розрізняють інсулінозалежний і інсулінонезалежний діабет, а також вторинний цукровий діабет. При инсулинзависимом діабеті відбувається руйнування секретуючих інсулін клітин, так званих острівців
  3.  Фармакологічні ПРОБИ
      Проба з адреналіном або інсуліном Використовується для оцінки реактивності обох відділів ВНС. Методика проведення проби: утором, не раніше, ніж через 1,5 години після прийому їжі після 15-хвилинного відпочинку вироб-водиться запис ЕКГ протягом 1 хвилини з визначенням середньої ЧСС (ЧССфон). Потім під шкіру пле-ча вводять 0,3 мл 0,1% розчину адреналіну або інсулін в дозі 0,15 ОД / кг. Реєструють
  4.  ОБМІН жирової тканини - ліполіз і Ліпогенез
      Два процесу сприяють і протидіють розвитку ожиріння: липогенез і ліполіз. До регуляторам липогенеза відносяться інсулін, простагландини, вазопресин; до регуляторів ліполізу - СТГ, АКТГ, катехоламіни, статеві гормони і липотропини. Жирові клітини (адипоцити) продукують лептин, який є інте-гратором нейроендокринних функцій і сприяє використанню та утилізації енергоресурсів.
  5.  Ендокринна функція
      Виділяють чотири типи ендокринних клітин. В-клітини (Р) найбільш численні в острівцях Лангерганса, вони секретують інсулін і локалізуються в центрі острівців. Інші ендокринні клітини розташовані по периферії острівців навколо В-клітин: А-клітини (а), секретирующие глюкагон; D-клітини, секретирующие соматостатин; F-клітини (РР), що продукують панкреатичний поліпептид. Співвідношення А-, D-і
  6.  ЕНДОКРИННА ЧАСТИНА ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ
      Підшлункова залоза складається з екзокринної та ендокринної частин. Ендокринна частина представлена ??групами епітеліальних клітин (острівці Лангерганса), відокремлених від екзокринної частини залози тонкими сполучнотканинними-ними прошарками. Найбільше острівців сконцентровано в області хвоста підшлункової залози. Розміри панкреатичних острівців коливаються в межах 0,1 - 0,3 мм, а загальна маса їх
  7.  Перебіг цукрового діабету при вагітності, в пологах і в післяпологовому періоді.
      Розвиток характерних змін обмінних процесів і стану вагітних хворих на ЦД можна умовно розділити на три періоди. Однак необхідно пам'ятати, що в деяких випадках клінічна картина може не відповідати статистичної, характерної для конкретного періоду, а бути абсолютно протилежною. Перший період триває до 16-го тижня. Він характеризується
  8.  Механізми резистентності мікроорганізмів
      Механізми резистентності
  9.  Механізми резистентності до антибактеріальних препаратів
      Механізми резистентності до антибактеріальних
  10.  МІКРОЕЛЕМЕНТИ
      Мікроелементи слід додавати до ПП з урахуванням добових потреб. Проте наявні з цього питання відомості явно недостатні, оскільки немає чітко встановлених доз мікроелементів для хворих у відділеннях інтенсивної терапії. Проте часто виникає дефіцит мікроелементів може супроводжуватися деякими клінічними проявами і в кінцевому рахунку впливати на результати лікування. Дуже
  11.  84. ДІАБЕТ ЦУКРОВИЙ
      Цукровий діабет - синдром хронічної гіперглікемії, що розвивається внаслідок абсолютного або відносного дефіциту інсуліну і виявляється також глюкозурией, поліурією, полідипсія, порушеннями ліпідного (гіперлі-підем, дисліпідемія), білкового (диспротеїнемія) і мінерального (наприклад, гіпокаліємія) обмінів та розвитком ускладнень. - Абсолютний дефіцит інсуліну призводить до розвитку
  12.  ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙ ПОРОЖНИНИ РОТА І щелепно-лицьової області
      Лікування одонтогенних інфекції часто обмежується місцевою терапією, що включає стандартні стоматологічні маніпуляції. Системна антибактеріальна терапія проводиться тільки при поширенні одонтогенной інфекції за межі пародонту (під окістя, в кістки, м'які тканини обличчя і шиї), при наявності підвищеної температури тіла, регіонарного лімфаденіту, інтоксикації. При виборі
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека