загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Розсіяний склероз

Розсіяний склероз (син.: множинний склероз, sclerosis disseminata) - хронічне демієлінізуюче захворювання, що розвивається внаслідок впливу зовнішнього патологічного фактора (найбільш ймовірно, інфекційного) на генетично схильний організм. При цьому захворюванні спостерігається многоочаговое ураження білої речовини центральної нервової системи , в рідкісних випадках з залученням і периферичної нервової системи. У більшості випадків розсіяний склероз (РС) характеризується неухильним, частіше хвилеподібним течією, яка в подальшому може змінюватися поступовим прогресуванням.

Епідеміологія. Історично більш високі показники поширеності (хворобливості) і захворюваності РС зустрічаються в географічних зонах, максимально віддалених від екватора. В останні роки ця залежність виражена в меншій мірі, і розсіяний склероз став часто зустрічатися і в багатьох південних регіонах. Прямий зв'язок поширеності РС з широтою, найімовірніше, обумовлена ??не тільки географічним положенням, а й великою кількістю етнічних соціально економічних особливостей.

Залежно від показників поширеності РС виділяють три зони: зона високого ризику з частотою захворювання більше 50 на 100 000 населення включає Північну і Центральну Європу, південь Канади і північ США, південь Австралії та Нової Зеландії. Зона середнього ризику має частоту захворювання 10-50 на 100 000 населення і об'єднує центр і південь США, Гавайські острови, північну Скандинавію, Південну Європу, Ізраїль, біле населення Південної Африки, північ і захід України, європейську частину Росії, Далекий Схід. Зона низького ризику з частотою 10 і менше на 100 000 населення включає Азію, північ Південної Америки, Аляску, Гренландію, острови Карибського моря, Мексику, більшу частину Африки, Близький і Середній Схід. Основною тенденцією в епідеміології РС останніх десятиліть є виразне збільшення показників поширеності та захворюваності в більшості регіонів.

У Росії, крім історично сформованих зон високого ризику РС на півночі і північному заході країни, в 80 ті роки описані зони високого ризику РС на півдні європейської частини, в Поволжі та на Далекому Сході.

Особливістю географічного поширення РС є наявність невеликих територій з дуже високим рівнем захворюваності (кластери) і одиничних випадків різкого підвищення показників захворюваності (мікроепідемій РС), серед яких найбільш відома епідемія РС на Фарерських островах (Данія) після другої світової війни.

Крім географічних, істотний вплив на ризик розвитку РС роблять особливості харчування, соціально економічні та екологічні характеристики. Звертається увага на вікові та статеві відмінності. РС рідко діагностується у пацієнтів молодше 15 і старше 55 років, хоча в останні роки відзначається збільшення випадків раннього дебюту захворювання у віці до 15 років (10-12 років), що становить 2-8% від загального числа хворих РС в різних регіонах.

Етіологія. Нині РС визначають як мультифакторіальних захворювання. Під цим розуміється участь як зовнішніх, так і спадкових факторів.

Зовнішні фактори, впливаючи на генетично схильних осіб, можуть стимулювати розвиток запально аутоімунного процесу в ЦНС і руйнування мієліну. Найбільше значення, мабуть, мають інфекційні агенти, особливо вірусні інфекції. Численні дослідження показали, що, найімовірніше, немає одного вірусу як першопричини РС. При цьому захворюванні виявлено підвищений титр антитіл в сироватці і цереброспінальній рідині до різних вірусів, що може бути наслідком порушення иммунорегуляции (поліклональних активація гуморального імунітету), а не вказувати на етіологічне значення того чи іншого збудника.

Віруси кору, краснухи, інфекційного мононуклеозу ( вірус Епштейна-Барра), вірус герпесу, а також різні бактерії можуть виступати як триггерного фактора, беручи участь в індукції і підтримці запального та аутоімунного процесів. Велика увага приділяється участі латентної, персистуючої вірусної інфекції, в тому числі і умовно патогенних для людини вірусів, в стимуляції імунної системи і реактивації патологічного процесу. В якості тригерів загострень РС можуть виступати і різні екзо-і ендогенні фактори, що впливають на проникність гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ), відокремлює антигени мозгакак забар'єрної органу від імунної системи крові. Серед цих факторів особливе значення можуть мати травми голови і спини, стреси, фізичне і психічне перенапруження, операції. Передбачається, що великий вплив на імунологічні та біохімічні процеси в ЦНС мають особливості харчування, зокрема переважання тваринних жирів і білків може бути одним з додаткових факторів ризику розвитку РС. Не виключається додаткове патологічний вплив екзотоксинів, зокрема фарб, органічних розчинників, продуктів нафтопереробки.

Переконливо доведено наявність генетичних факторів схильності до розсіяного склерозу, що найбільш чітко проявляється при сімейних випадках захворювання. У сім'ях хворих ризик другого випадку захворювання в різних етнічних групах в 4-20 разів вище, ніж у даної популяції в цілому. У монозиготних близнюків РС зустрічається в 4 рази частіше, ніж у дизиготних. Епідеміологічні і генетичні дослідження виявили зв'язок між ризиком розвитку РС і певними локусами головної системи гістосумісності на 6 ї хромосомі (НLА системи), які зумовлюють своєрідність імунної відповіді у даного індивідуума. Початкові дослідження непрямими методами виявили зв'язок з локусамп А3 і В7 з першого класу. Сильніша асоціація відзначена з набором алелей за локусом НLА другого класу, який успадковується сцепленно. Цей набір отримав назву «гаплотип DR2» (або Dw2). Дослідження з використанням методів прямого генотипування дозволили уточнити його алельний склад, який в даний час описаний як DRB1 * 1501, DQA1 * 0102, DQB1 * 0602. Крім цього гаплотипу єдиною підтвердженою асоціацією є зв'язок РС з DR4 у жителів о.Сардінія (Італія). Крім асоціацій з генами НLА системи досліджуються можливі зв'язки ризику розвитку РС з генами цитокінів, білків мієліну, неспецифічних ферментів, Т клітинних рецепторів, імуноглобулінів та ін Найімовірніше, РС - мультігенное захворювання, для розвитку якого необхідна комбінація певних алелей по декількох генам. Під впливом зовнішніх факторів ця спадкова схильність реалізується як хронічний демієлінізуючий процес, активність і своєрідність клінічних проявів якого також залежать від індивідуального набору зовнішніх і генетичних факторів.

Патогенез. Велике значення в патогенезі РС має стан імунної системи. Про це свідчать гістологічні дослідження: наявність інфільтратів, що складаються з імунокомпетентних клітин, у свіжій бляшці; зв'язок з генетичними факторами, контролюючими імунну систему; різноманітні зміни показників імунологічних реакцій крові і цереброспінальній рідині; здатність імуносупресорів придушувати загострення захворювання і, нарешті, наявність антитіл і клонів клітин, специфічних до антигенів мозку, серед яких найбільш енцефалітогенним є основний білок мієліну (ОБМ). Невелика група активованих клітин викликає підвищення проникності гематоенцефалічного бар'єру, що призводить до проникнення в тканину мозку великої кількості клітин крові і розвитку запальної реакції. У подальшому відбувається зрив толерантності до антигенів мієліну і в патологічний процес включаються різні клітинні і, меншою мірою, гуморальні аутоімунні реакції. Аутоімунні реакції на ОМБ та інші антигени наростають лавиноподібно. Провідне значення у запуску і підтримці иммунопатологического процесу мають антігенпредставляющіе клітини - мікроглія, астроцити і ендотелій судин мозку, здатні залучати циркулюючі лімфоцити в тканину і активувати їх. Багато клітини глії, як і клітини крові, здатні виробляти активаційні цитокіни, що стимулюють запальні і аутоімунні реакції. Серед активаційних цитокінів основне значення мають гамма інтерферон, фактор некрозу пухлин альфа, інтерлейкіни 1, 2 і 6 (ІЛ1, ІЛ2, ІЛ6), здатні посилювати експресію молекул адгезії і стимулювати уявлення антигену лімфоцитам. Підвищення продукції цитокінів може відбуватися під впливом різних зовнішніх і внутрішніх факторів, що реактивує патологічний процес. Безпосередньо руйнування мієліну може відбуватися різними способами - активованими клітинами, цитокінами, антитілами. Можливі перемикання імунних реакцій з зовнішніх антигенів на антигени мозку (механізми молекулярної мімікрії), розвиток реакції на суперантігени і поліклональна стимуляція імунітету при недостатності механізмів контролю за аутоімунними реакціями.

Не виключена можливість прямого цитопатичної впливу вірусів, цитокінів. продуктів розпаду мієліну та інших токсичних речовин на олігодендроціти (міелінсінтезірующіе клітини). Велике значення в патогенезі РС мають особливості обміну в тканині мозку, зміни реологічних властивостей крові, як при будь-якому запаленні, порушення обміну цинку , міді, заліза та інших мікроелементів, обміну поліненасичених жирних кислот, амінокислот і інші фактори. При цьому страждають нервові волокна, які піддаються незворотних дегенеративних змін. Цитокіни, продукти перекисного окислення та інші речовини можуть пошкоджувати нервові волокна вже в ранніх стадіях захворювання.

Тривалий аутоімунний процес призводить до виснаження імунної системи з розвитком вторинного імунодефіциту та зниження гормональної активності кори надниркових залоз.

Патоморфология. Морфологічно патологічний процес при РС характеризується численними вогнищевими змінами в головному і спинному мозку. Улюблена локалізація вогнищ (або бляшок) - перивентрикулярна біла речовина, бічні і задні канатики шийної і грудної частини спинного мозку, мозочок і стовбур мозку. У цих відділах ЦНС утворюється велика кількість очажков різної величини і форми, що відрізняються від нормальної нервової тканини кольором і консистенцією. Характерним для свіжої бляшки є периваскулярная інфільтрація тканини мозку лімфоїдними елементами крові, більшість яких складають Т клітини, а також виражений локальний набряк, що приводить у ранніх стадіях до минущому блоку проведення нервового імпульсу по ураженому волокну. Руйнування мієліну і подальша дегенерація аксона є причинами стійкого блоку проведення нервового імпульсу. Стара, неактивна бляшка РС, сіруватого кольору і щільна на дотик, характеризується насамперед реактивної проліферацією астроцитів (астрогліоз) і зменшенням вмісту олигодендроцитов. У деяких випадках по краях старої бляшки можуть спостерігатися нові зони набряку і периваскулярной інфільтрації, що вказує на можливість зростання старих вогнищ.

Клінічні прояви. У типових випадках перші клінічні симптоми РС з'являються в осіб молодого віку (від 18 до 45 років), хоча останнім часом все частіше описують дебют РС як у дітей , так і в осіб старше 50 років. Першими симптомами захворювання часто бувають ретробульбарні неврити, зниження гостроти зору, скотоми, відчуття нечіткості зображення, пелена перед очима, минуща сліпота на одне або два ока (останнє при двосторонньому процесі). Захворювання може починатися з окорухових розладів (диплопія, косоокість, меж'ядерних офтальмоплегия, вертикальний ністагм), невриту лицьового нерва, запаморочення, пірамідних симптомів (центральний моно, геми-або парапарез з високими сухожильними і періостальними рефлексами, клонусамі стоп, патологічними пірамідними рефлексами, зникненням черевних шкірних рефлексів), мозочків порушень (похитування при ходьбі, статична і динамічна атаксія, інтенціонное тремтіння, горизонтальний ністагм), розладів поверхневої (оніміння, диз-і парестезії) або глибокої чутливості (сенситивная атаксія, сенситивний парез, гіпотонія).

Найбільш ранніми симптомами ураження провідних шляхів можуть бути швидка виснаженість і зникнення черевних рефлексів, зниження вібраційної чутливості і дизестезии, асиметрія сухожильних рефлексів. Значно рідше першими ознаками хвороби можуть бути невротичні розлади, синдром хронічної втоми, порушення функцій тазових органів (затримка сечовипускання, імперативні позиви) , а також вегетативні порушення.

Аналітичні ретроспективні дослідження показали, що дебют РС з ретробульбарного невриту і чутливих розладів і тривала перша ремісія є ознаками більш сприятливого перебігу захворювання, тоді як поява ознак ураження пірамідного тракту або шляхів мозочка і коротка перша ремісія (або первинно прогредиентное протягом, тобто відсутність ремісій в цілому) є прогностично несприятливими. Як відображення вегетативно ендокринних розладів у жінок відзначається порушення менструального циклу, у чоловіків - імпотенція.

Прогресування РС призводить до ураження інших відділів ЦНС і виникнення нових симптомів. Вже початкових стадіях характерна підвищена стомлюваність (синдром «хронічної втоми»). У більш пізніх стадіях психопатологічні зміни можуть проявлятися у вигляді емоційної нестійкості, ейфорії або депресії, дратівливості, млявості, апатії, зниження інтелекту різного ступеня аж до деменції. Епілептичні припадки при РС зустрічаються рідко, хоча у деяких хворих можуть бути пароксизмальні зміни тонусу, невралгічні болі та інші пароксизмальні порушення чутливості. Найбільш яскравим проявом сенсорних пароксизмів при РС є «простріли» по типу синдрому Лермитта. Синдром Лермитта виражається в хворобливих неприємних відчуттях поколювання, напруги, «проходження струму» по спині від голови до ніг, частіше при розгинанні шиї. Передбачувана причина - вогнище демієлінізації в спинному мозку на шийному рівні з вираженим набряком. При цьому механічна деформація, наприклад, при розгинанні шиї або активація пошкоджених пірамідних волокон призводить до подразнення чутливих волокон, що проходять через цей відділ, і виникненню своєрідних відчуттів.

  Є ряд характерних для РС симптомокомплексов, що відображають особливості клінічного прояву демієлінізуючого ураження. Серед них найбільш поширені синдроми «клінічного розщеплення», «непостійності клінічних симптомів» і «гарячої ванни».

  Синдром «клінічного розщеплення», або «дисоціації», був описаний Д.А. Марковим і А.Л. Леонович. Автори розуміли цей синдром як різноманітні прояви невідповідності між симптомами ураження різних провідних шляхів при РС. Цей синдром відображає поєднання в одного хворого симптомів ураження різних провідних шляхів або різних рівнів ураження. Наприклад, високі сухожильні рефлекси, патологічні стопного знаки поряд з вираженою гіпотонією у хворих РС спостерігаються при одночасному ураженні пірамідного шляху і провідників мозочка, рідше - при порушенні глибокої чутливості. Одним з найбільш відомих і добре вивчених синдромів при РС є синдром «гарячої ванни». Відомо, що при підвищенні температури навколишнього середовища стан хворих РС погіршується. Цей синдром неспецифичен і відображає підвищену сприйнятливість нервового волокна, позбавленого мієлінової оболонки («ізоляції»), до зовнішніх впливів. Всі ці зміни, як правило, носять тимчасовий, нестійкий характер, що є більш специфічним для РС ознакою, ніж саме погіршення стану.
трусы женские хлопок
 Для РС характерний клінічний феномен коливання вираженості симптомів РС не тільки протягом декількох місяців або років, але і протягом однієї доби, що пов'язано з великою чутливістю деміелінізірованних волокна до змін гомеостазу.

  В цілому клінічні прояви РС можуть бути розділені на 7 основних груп:

  1) поразка пірамідної системи з гемі, пара-і тетрапарез з відповідним підвищенням сухожильних рефлексів і патологічними пірамідними симптомами;

  2) поразка мозочка і його шляхів з розвитком статичної та динамічної атаксії, м'язової гіпотонії;

  3) порушення чутливості, спочатку глибокою, з розвитком сенситивной атаксії і сенситивних парезів, а потім больовий і температурної по проводниковому типу;

  4) поразка білої речовини стовбура мозку з різними порушеннями черепної іннервації, найчастіше з розвитком окорухових симптомів, ураженням лицьового нерва (периферичний парез м'язів обличчя);

  5) неврити зорового нерва (у тому числі ретробульбарні неврити) зі зниженням гостроти зору і появою худобою;

  6) порушення функції тазових органів, частіше за типом імперативних позивів, затримок сечовипускання, в подальшому до нетримання сечі;

  7) нейропсихологічні зміни, ослаблення пам'яті, ейфорія або депресія, характерний синдром хронічної втоми.

  У більшості випадків у хворих є симптоми ураження і головного, і спинного мозку (цереброспинальная форма). У деяких випадках у клінічній картині переважають симптоми ураження спинного мозку (спінал'ная форма) або мозочка (мозочкова або гіперкінетична форма). В останньому випадку інтенціонное тремтіння може бути настільки вираженим, що досягає ступеня гіперкінезу і унеможливлює будь-яке цілеспрямований рух. Виникають дисметрія, адиадохокинез, скандував мова, виражена атаксія.

  Перебіг. У 85-90% хворих захворювання має хвилеподібний перебіг з періодами загострень і ремісій, яке після 7-10 років хвороби практично у всіх хворих змінюється вторинним прогресуванням, коли спостерігається поступове погіршення стану хворих. У 10 - 15% випадків РС з самого початку має первинно прогресуюче (прогредиентное) перебіг. Тяжкість ураження нервової системи і темпи розвитку необоротних симптомів значно варіюють у різних хворих. Можливі як випадки «м'якого», «сприятливого» перебігу захворювання з періодами ремісій або стабілізації на десятки років, так і швидкоплинні варіанти (стовбурова форма РС, або хвороба Марбурга). Істинне загострення РС слід диференціювати від псевдообостреній, коли погіршення в стані хворого пов'язано не з активацією иммунопатологического процесу, а з неспецифічними змінами гомеостазу. Вони характеризуються тимчасовим поглибленням вже наявних у хворого симптомів, а не появою нових. Можливі субклінічні загострення, коли нові вогнища утворюються в клінічно німих зонах (перивентрикулярна біла речовина) і виявляються тільки при магнітно резонансної томографії.

  Різні зміни гомеостазу можуть бути тригерами, провокуючими загострення захворювання. Часто в цій ролі виступають інфекції, психогенні стреси, рідше - травми, переохолодження та фізичне перенапруження, операції (особливо під наркозом), вплив токсинів і радіації. Багаторічні динамічні спостереження за хворими жінками з РС в різних країнах Європи показали, що вагітність і пологи не впливають на короткочасний і довгостроковий прогноз при РС, а у багатьох хворих індукують розвиток стійкої тривалої ремісії. Штучне переривання вагітності, особливо в пізні терміни, досить часто є причиною тяжких загострень РС.

  Діагностика і диференціальний діагноз. Клінічний поліморфізм РС, обумовлений індивідуальним набором зовнішніх і генетичних факторів патогенезу, обумовлює значні труднощі ранньої діагностики. З 1983 р. для постановки діагнозу РС використовуються діагностичні критерії С. Poser. Згідно з цими критеріями, захворювання повинно проявитися у віці до 59 років щонайменше двома вогнищами ураження білої речовини ЦНС, виникнення яких має бути розділене за часом не менше ніж в один місяць.

  Критерій поділу в локалізації і в часі освіти вогнищ («дисемінація в місці та часі») є основним при встановленні клінічно достовірного діагнозу РС. Важливо, що до встановлення діагнозу РС повинні бути виключені всі інші причини такого многоочагового ураження ЦНС. У багатьох випадках клінічно не вдається повністю виявити ці критерії: є симптоми, пов'язані тільки з одним вогнищем, і реміттіруюшее перебіг захворювання або клінічні ознаки ураження двох одночасно виникли вогнищ у білій речовині і т.д. Для обліку таких випадків введено поняття ймовірного РС, коли діагноз може бути підтверджений або спростований після додаткового обстеження.

  У діагностиці РС, коли є клінічні прояви тільки одного вогнища з характерним хвилеподібним перебігом процесу, важлива верифікація наявності декількох вогнищ. Субклінічне поразку провідників можна виявити додатковими методами. Перша група методів - нейрофізіологічні методи викликаних потенціалів, що дозволяють при зміні латентності і амплітуди піків кривих діагностувати пошкодження відповідної провідникової системи (зорові, соматосенсорні і коротколатентних стовбурові викликані потенціали). Нейрофізіологічні методи дозволяють виявити субклінічні осередки і підтвердити діагноз в 50-60% випадків.

  У 90% випадків многоочаговое поразку підтверджується при магнітно резонансної томографії головного мозку, коли реєструється осередкове підвищення інтенсивності сигналу на Т2 зважених зображеннях. Іноді при важких тривалих процесах вогнища можуть зливатися в зони гіперінтенсивного, виявляється вторинна атрофія речовини головного мозку.

  Високоінформативна МРТ дослідження з використанням Лантавісту та інших контрастних речовин, як правило, на основі гадолініума (Gd DТРА). Парамагнітний контраст підсилює сигнал від зони запалення і набряку (на Т. зважених зображеннях). Цей метод дозволяє виявляти свіжі вогнища з підвищенням проникності ГЕБ, тобто робить можливим моніторинг активності патологічного процесу. Порівняння з даними патоморфологічних досліджень дозволили зробити висновок, що посилення контрастом відбувається виключно у свіжих вогнищах демієлінізації з вираженими запальними змінами у вигляді набряку і клітинної інфільтрації.

  Виявлення многоочагового ураження білої речовини мозку на МРТ не є підставою для постановки діагнозу РС: такі зміни можуть спостерігатися при різних неврологічних захворюваннях. Цей метод може використовуватися як додатковий, тобто для підтвердження клінічного припущення про діагноз. Певне діагностичне значення має виявлення підвищеної продукції IgG в цереброспінальній рідині. При ізоелектричному фокусуванні ці IgG формують олігоклональних групи, тому вони отримали назву «олігоклональних імуноглобуліни». Цей феномен є наслідком стимуляції гуморального імунітету, як і підвищений титр антитіл до різних вірусів, тобто вказує на певні порушення иммунорегуляции в мозку.

  Олігоклональних імуноглобуліни в цереброспінальній рідині характерні для РС і виявляються у 80-90% хворих на РС. Тому в шкалі позер введений спеціальний розділ: «Лабораторно підтверджений» достовірний або ймовірний РС. Водночас олігоклональних імуноглобуліни можуть виявлятися і при інших запальних і деяких інфекційних захворюваннях нервової системи (наприклад, при нейроСПИД), вказуючи на наявність иммунопатологического процесу в ЦНС.

  Непряме значення мають різні зміни показників імунних реакцій периферичної крові, що свідчать про наявність дисбалансу в імунній системі: зменшення вмісту Т клітин, особливо супрессорного фенотипу, зниження функціональної активності специфічних і неспецифічних супресорів, відносне збільшення вмісту В клітин і ознаки їх поликлональной активації in vivo підвищені рівні продукції активаційних цитокінів і антитіл до ОБМ. Ці зміни дозволяють більшою мірою визначити активність патологічного процесу, але не мають самостійної діагностичної цінності, так як значно варіюють у кожного хворого. У крові часто виявляються лейкопенія, нейтропенія, а в стадії загострення - лімфоцитоз. Спостерігаються збільшення агрегації тромбоцитів, тенденція до підвищення вмісту фібриногену і одночасно активація фібринолізу. При загостренні і прогресуючому перебігу захворювання виявлено порушення функції кори надниркових залоз, що виявляється різким зниженням екскреції з сечею С21 кортикостероїдів (особливо глюкокортикоидной фракції), зменшенням рівня кортизолу в плазмі крові. Під час ремісії зміст стероїдних гормонів в сечі і кортизолу в плазмі часто повертається до норми.

  Диференціювати РС в початкових стадіях слід від невротичних розладів, вегетативно судинної дисфункції, лабіринтиту або синдрому Меньєра, оптичного невриту різної етіології, пухлин головного і спинного мозку, гострого розсіяного енцефаломієліту, енцефалітів різної етіології, дегенеративних захворювань центральної нервової системи.

  Спинальні форми РС необхідно диференціювати від пухлин спинного мозку. На відміну від пухлини спінальна симптоматика РС в початкових стадіях характеризується меншою вираженістю парезів (переважає спастика на тлі виражених патологічних пірамідних симптомів), розладів чутливості і функції тазових органів. У діагностично складних випадках необхідні відомості дають люмбальна пункція (наявність блоку субарахноїдального простору і різке підвищення вмісту білка при пухлинах спинного мозку), контрастні методи дослідження та МР томографія. Складним може представлятися диференційний діагноз РС і прогресуючих дегенеративних захворювань нервової системи. Так, гіперкінетична форма розсіяного склерозу може нагадувати дрожательную форму гепатоцеребральной дистрофії, мозочкові атаксії. При вираженому нижньому парапарез слід виключити наявність хвороби Штрюмпеля, при якій не буває ознак ураження інших відділів нервової системи. Остаточне судження на користь того чи іншого захворювання у багатьох випадках можна зробити тільки на основі динамічного спостереження за хворими.

  Лікування. У зв'язку з тим, що етіологія захворювання неясна, етіотропного лікування РС в даний час немає. Принципи лікування хворих з РС грунтуються на індивідуальному підході з урахуванням ступеня активності иммунопатологического процесу в кожен конкретний момент у даного хворого, тривалості захворювання, ступеня вираженості окремих неврологічних симптомів. Патогенетичне лікування спрямоване на боротьбу із загостренням або прогресуванням захворювання і включає в основному протизапальні і імуносупресивні препарати-Патогенетична терапія спрямована на попередження деструкції тканини мозку активованими клітинами імунної системи і токсичними речовинами. Призначення імуномодулюючих препаратів хворим на РС повинне проводитися строго індивідуально на основі і під контролем імунного статусу і з урахуванням всіх показань і протипоказань, включаючи визначення активності иммунопатологического процесу на момент передбачуваної імунокорекції. В останні роки з'явилася група нових препаратів, здатних при тривалому використанні зменшувати частоту загострень і сповільнювати прогресування захворювання, тобто надають профілактичну дію. Велике значення мають адекватно підібране симптоматичне лікування, медико соціальна реабілітація хворих. Симптоматична терапія спрямована на підтримку і корекцію функцій пошкодженої системи, компенсацію наявних порушень. Велике значення має група метаболічних препаратів, що сприяють регенерації пошкодженого мієліну і посиленню власних механізмів контролю за імунопатологічним процесом.

  Патогенетична терапія. При загостренні захворювання препаратами вибору залишаються кортикостероїди і препарати адренокортикотропного гормону (АКТГ), що роблять протизапальну і імуносупресивну дію. Призначення цих препаратів покликане обмежити запальні і аутоімунні процеси і ступінь руйнування мієліну, тобто поліпшити стан хворих на момент загострення, скоротити тривалість загострення і попередити розвиток стійких неврологічних наслідків. Кортикостероїди практично не впливають на перебіг патологічного процесу в подальшому. Більшість клінічних випробувань довело їх ефективність в основному при загостренні ремитирующего перебігу захворювання. Слід підкреслити, що тривалий прийом кортикостероїдів per os має велику кількість побічних ефектів, серед яких можна виділити придушення кровотворення, остеопороз, утворення виразок.

  Найбільшого поширення в даний час отримали короткі курси великих доз розчинних кортикостероїдів, які можна вводити внутрішньовенно саме під час гострої стадії активації патологічного процесу. За такої схеми введення відзначається істотно менше побічних ефектів, ніж при тривалих курсах преднізолону в таблетках. Найчастіше використовують метилпреднізолон (метипред, солюмедрол, урбазон). Цей препарат відрізняється від преднізолону наявністю метильної групи, що покращує його зв'язування з відповідними рецепторами і забезпечує більш швидке і активний вплив метипреду на клітини мішені. Метипред знижує проникність судинної стінки, нормалізує функцію ГЕБ, зменшує набряк, надає невелику десенсибілізуючу і імуносупресивну дію. Препарат здатний проникати через гематоенцефалічний бар'єр, тому надає як загальне, так і місцеве протизапальну та протинабрякову дію, про що свідчить зменшення кількості вогнищ демієлінізації, що накопичують контраст, при МРТ дослідженні. Побічні ефекти - лімфопенія, моноцитопенія, можуть спостерігатися підвищення рівня глюкози в крові і транзиторна глюкозурія, електролітні порушення, активізація грибкових захворювань, диспепсія, болі в животі, розлади сну, зменшення маси тіла. Як правило, використовується короткий курс - 500-1000 мг на день (на 400-500 мл ізотонічного розчину хлориду натрію) протягом 3-7 днів залежно від тяжкості загострення та вираженості імунологічних ознак активації захворювання. Після цього можливе проведення короткого підтримуючого курсу преднізолону в таблетках, починаючи з 10-20 мг через день і знижуючи дозу по 5 мг. Клінічне поліпшення настає частіше після 2-3 ї дози. Протипоказаннями є виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, сепсис і побічні явища від застосування метипреду в анамнезі. При злоякісному перебігу захворювання можливе комбіноване використання кортикостероїдів з плазмаферезу або з цитостатиками, але останнє використовується рідко, оскільки підвищується ризик підсумовування побічних ефектів.

  За відсутності метипреду можна використовувати дексаметазон. Його клінічні, імунологічні та побічні ефекти близькі до таких метипреду. Дозування: по 8 мг 2 рази на добу, знижуючи по 2 мг кожні 2 дні. Основні проблеми при використанні дексаметазону пов'язані з більш вираженим, ніж у метилпреднізолону, пригніченням власної продукції кортикостероїдів. Якщо загострення РС проявляється ізольованим ретробульбарного невритом, іноді достатньо введення дексаметазону ретробульбарно до 1 мл протягом 7-10 днів.

  При відсутності перерахованих препаратів допускається можливість проведення курсу преднізолону в таблетках (1,0-1,5 мг на 1 кг маси тіла через день, 2/3 дози вранці, решта днем, протягом 15-20 днів, потім поступово знижуючи дозу по 5 -10 мг кожні 2-3 дні з повною відміною за місяць).
 Цей курс істотно менш ефективний, ніж введення метилпреднізолону. При використанні тривалих курсів преднізолону, крім вираженого вторинного імунодефіциту, виснаження кори наднирників і синдрому Іценко-Кушинга, остеопорозу, виразок шлунка, можуть спостерігатися лімфопенія, моноцитопенія, підвищення рівня глюкози в крові, транзиторна глюкозурія та інші важкі побічні реакції.

  Стимулятори продукції ендогенних кортикостероїдів, а саме АКТГ і його синтетичні аналоги (синактен депо), використовують при загостренні реміттірующей форми РС і наростанні активності захворювання при прогредієнтних формах. Основними перевагами АКТГ є невелика кількість побічних ефектів, підтримання ендогенної продукції стероїдів. Водночас у деяких хворих можуть спостерігатися набряки, зміни артеріального тиску, гіпертрихоз. АКТГ нормалізує проникність ГЕБ, сприяючи зменшенню набряку, зниження вмісту клітин і IgG в цереброспінальній рідині. Поліпшення стану хворих настає, як правило, протягом перших днів після початку лікування. Найбільш поширена схема: по 40 ОД АКТГ внутрішньом'язово 2 рази на день протягом 2 тижнів. Використовується синтетичний аналог АКТГ - синактен депо. Препарат найбільш ефективний у хворих з нетяжким ураженням ЦНС в активній стадії. Рекомендована схема: по 3 мл внутрішньом'язово 1 раз на день 3 дні поспіль, потім по 3 мл внутрішньом'язово 1 раз на три дні 3-7 разів залежно від тяжкості загострення.

  У патогенезі загострення при РС істотне значення мають неспецифічні реакції, характерні для будь-якого запального процесу. У цій стадії виправдане використання ангиопротекторов і антиагрегантів, що зміцнюють судинну стінку і знижують проникність ГЕБ. Рекомендується використовувати курси курантила (по 0,025 г 3 рази на день за годину до їжі), трентала (по 0,1 г 3 рази на день), фітину та глутамінової кислоти (кожен препарат по 0,25 г 3 рази на день). Для потенціювання антиагрегантного ефекту можливе використання антиоксидантів, наприклад альфа токоферолу. Ці препарати, як і інгібітори протеолітичних ферментів, зокрема трасилол, контрикал або гордокс (3-7 разів внутрішньовенно по 25 000-50 000 ОД в 500 мл ізотонічного розчину хлориду натрію), епсилон амінокапронова кислота (по 100 мл 5% розчину 5 - 7 днів один раз на день), пригнічують деякі механізми безпосереднього пошкодження тканини при запаленні, зокрема дію протеолітичних ферментів макрофагів і продуктів вільнорадикальних реакцій.

  В даний час можна не тільки вводити імуноактивний препарати, але і виводити патологічні агенти з крові за допомогою плазмаферезу. При РС модулирующее дію плазмаферезу може бути пов'язано з виведенням продуктів розпаду мієліну, антигенів, антитіл, імунологічно активних речовин. У той же час може спостерігатися гостра алергічна реакція на введення плазми, що призводить до загострення РС, тому частіше використовують заморожену плазму або комплексні білкові кровозамінники. При РС досліджувався вплив плазмаферезу при загостренні захворювання з ремиттирующим перебігом і при хронічно прогресуючому перебігу, в останньому випадку частіше одночасно з введенням кортикостероїдів. Поліпшення при загостренні РС зазначалося приблизно у половини хворих, частіше при нетяжкий ураженні ЦНС. Клінічний ефект був краще при тривалості захворювання до 3 років. У той же час слід враховувати, що деякі компоненти плазми можуть виконувати компенсаторну функцію і їх видалення небажано. Плазмаферез проводять 1 раз на тиждень з обміном плазми, складовою 5% від маси тіла. Курс лікування 4-10 сеансів. Значущим побічним ефектом, крім алергічних реакцій, є виведення з крові імуноглобулінів, тому іноді процедури доповнюють введенням внутрішньом'язово сироваткового імуноглобуліну. Поєднання плазмаферезу з кортикостероїдами іноді дозволяє знизити дозу останніх. Для виведення патогенних речовин під час загострення РС можливо внутрішньовенне крапельне введення гемодезу (по 200-400 мл на день протягом 3-5 днів). Ризик побічних ефектів при цьому значно менше. У даному випадку іноді спостерігається швидкий сприятливий клінічний ефект, що передбачає можливе антизапальну вплив. Таким чином, при загостренні РС препаратами вибору є метилпреднізолон і АКТГ, в деяких випадках їх можна поєднувати з плазмаферезу, антиагрегантами, антиоксидантами і препаратами, що зміцнюють судинну стінку.

  При повільно прогресуючому перебігу захворювання, наприклад при вторинно прогресуючому перебігу, призначення сильних імуносупресорів недоцільно. У цих випадках більш обгрунтовано використання метаболічних препаратів, комплексного симптоматичного та реабілітаційного лікування. Позитивний ефект іноді дають повторні курси препаратів АКТТ (при гарній переносимості), що не викликають виснаження кори наднирників та інших відстрочених побічних ефектів. При первинно і вдруге прогресуючому перебігу РС теж можливі повторні курси синактен депо по 15-20 ін'єкцій. При злоякісних, неухильно прогресуючих варіантах перебігу РС використовуються сильні імуносупресори. Серед препаратів цитостатического і антипроліферативної дії найбільш активно при РС досліджувалися азатіоприн, циклофосфамід, циклоспорин А, кладрибін, метотрексат, а також загальне опромінення лімфоцитів. Як правило, ці препарати призначають при злоякісному, неухильно прогресуючому перебігу РС і неефективності повторних курсів кортикостероїдів. У ряді країн в деяких випадках при неухильно прогресуючому РС використовують азатіоприн (у дозі від 1,5 до 3 мг / кг маси тіла з можливим збільшенням дози на 25 мг кожен місяць, курс припиняють при зниженні кількості лейкоцитів у крові до 4 х 10 ^ 9 / л), рідше циклофосфамід. Серед побічних ефектів найбільш частими і важкими є пригнічення функції кісткового мозку з лейкопенією і анемією, порушення функцій печінки і шлунково кишкового тракту. Менше побічних ефектів дає циклоспорин А, надає виборче дію тільки на активовані клітини, що несуть рецептори до інтерлейкіну 2 (ІЛ2). Призначення цього препарату повинно проводитися строго індивідуально і у вкрай важких випадках з швидким наростанням неврологічного дефіциту. Найбільш зручною і найменш токсичною формою є препарат сандіммун, прийнятий усередину по 3,5 мг на 1 кг маси тіла 2 тижнів, потім по 5 мг / кг ще 30 днів. Можливі підтримують курси. Побічні ефекти Сандімуну пов'язані з нефротоксичністю великих доз препарату, що спостерігається вкрай рідко.

  При наявності вторинного імунодефіциту в підгострій стадії виходу з загострення можуть бути ефективні імуномодулятори з переважно хелперно дією, з них найбільш відомі препарати тимуса (Т активін, тималін, тімопентін та ін.) Т активін призначають по 1 мл підшкірно 5 днів поспіль 1 раз на день, потім після 7 денної перерви підряд 2 ін'єкції підшкірно по 1 мл на день.

  Після отримання даних про знижену продукції при РС інтерферонів, які здійснюють першу захисні реакції проти вірусів, почалися численні випробування інтерферонів та їх індукторів. Вірогідним науковим фактом є дані про те, що введення гамма інтерферону в чистому вигляді і у складі неочищених препаратів інтерферону призводить до активізації РС, частіше у вигляді загострення. Це відбувається із за посилення антігенпредставляющіе активності макрофагів, загальною активації імунітету. Альфа-і бета інтерферони за своїми імуномодулюючою властивостями є антагоністами гамма інтерферону. Ці інтерферони надають переважно противірусну дію, знижують продукцію активаційних цитокінів і активність антігенпредставляющіх клітин. Нещодавно закінчено декілька досліджень бета інтерферонів: бета інтерферону 1b (Бетаферон) і бета інтерферону 1а (ребіф і Авонекс) з використанням плацебо та подвійного сліпого методу. Ці випробування показали, що в порівнянні з групою хворих, які отримували плацебо, на тлі тривалого постійного прийому бета інтерферонів зменшується число загострень захворювання (на 30%), утворюється менше нових вогнищ демієлінізації (за даними МРТ дослідження). Ефективність бета інтерферону відзначена при реміттірующей формі РС у стадії нетяжелого поразки, є попередні дані про його ефективність і при вторинно прогресуючому перебігу захворювання. Широке використання цих препаратів ускладнюється їх високою вартістю, наявністю невеликих побічних ефектів у вигляді місцевих реакцій на внутрішньошкірне введення, лихоманки, депресії (більшою мірою у бета інтерферону 1b). Виразність системних побічних ефектів зменшується при одночасному застосуванні пентоксифіліну (1600 мг на день) або парацетамолу (600-1000 мг на день). Останнім часом проводяться дослідження з уточнення показань і схеми введення, зниження вартості курсу. Слід підкреслити, що курси бета інтерферону носять переважно профілактичний характер, тобто не відновлюють функції, порушені в результаті попередніх загострень захворювання. Тому найбільш ефективний препарат в ранніх стадіях РС, при нетяжкий ураженні ЦНС. На тлі курсу бета інтерферону можливі загострення РС, при яких також призначаються кортикостероїди або препарати АКТГ. Оптимальна тривалість курсу лікування бета інтерфероном поки неясна. Курс лікування повинен бути припинений за наявності виражених побічних ефектів або при неефективності лікування у даного конкретного хворого (за наявності трьох загострень РС протягом року або швидкому прогресуванні захворювання). Випробування альфа інтерферону також дали перші обнадійливі результати, але цей препарат має велику кількість як місцевих, так і загальних побічних ефектів.

  Закінчено клінічні випробування копаксона (Коп 1, кополімер 1) при реміттірующей формах РС. Копаксон - синтетичний полімер з чотирьох амінокислот: L аланина, L глутаміну, L лізину і L тирозину. Його утворення відбувається при випадковій полімеризації, молекулярна маса коливається від 14 до 23 кДа. Передбачається, що пептиди, подібні за структурою з основним білком мієліну, викликають індукцію толерантності, зниження продукції активаційних цитокінів. Проведення тривалого курсу копаксона також призводить до зменшення частоти загострень РС. Проводяться дослідження з використання інших пептидів і амінокислот, антиоксидантних засобів.

  В даний час проводяться клінічні випробування методу індукції толерантності до різних антигенів мієліну шляхом прийому інших пептидних аналогів. Перспективні дослідження по спрямованому модулювання продукції цитокінів, введення великих доз імуноглобуліну внутрішньовенно, методи селективної імунокорекції. Особливу групу складають препарати пептидної природи, що володіють виразним регуляторним впливом як на імунну, так і на нервову систему, тобто впливають на стан «НЕЙРОІМУННИХ мережі». Розроблено селективний підхід до стадійним лікуванню РС на основі і під контролем даних клініко імунологічних досліджень.

  Симптоматична терапія. Цьому розділу терапії РС в даний час приділяється все більша увага, особливо при стабілізації захворювання. Симптоматична терапія проводиться в тісному зв'язку з медико соціальною реабілітацією хворих і в багатьох випадках має великий вплив на стан хворого РС і на перебіг захворювання. Важливим аспектом симптоматичної терапії РС є зниження патологічного м'язового тонусу. Для цього призначають міорелаксанти (сирдалуд, баклофен, мідокалм), препарати бензодіазепінового ряду (діазепам, вігабатрин, дантролен), иглорефлексотерапию, точковий масаж, застосовують методи фізичної релаксації. Доза препаратів підбирається індивідуально, причому поступово збільшується з малої до оптимальної, при якій є зниження спастичності, але слабкість в кінцівках наростає. Новий сильнодіючий метод - ін'єкції ботулін токсину, блокуючого синаптичну передачу в периферичних нервах. Цей метод дорогий, вимагає обережності і спеціальних навичок, але є найбільш сильним засобом, ефективним навіть при розвитку спастичних контрактур.

  У деяких випадках при помірному підвищенні м'язового тонусу, особливо при спінальних формах РС, ефективні сеанси гіпербаричної оксигенації (ГБО). У ряді випадків курси ГБО сприяють зменшенню вираженості порушень функцій тазових органів. Порушення функцій тазових органів, включаючи порушення статевої функції, можна також коригувати за допомогою магнітостімуляціі. При гіперрефлексії детрузора використовують антихолінергічні препарати, трициклічні антидепресанти. Велику проблему для хворих з нижнім парапарезом представляють часті імперативні позиви і нетримання сечі в денний і нічний час. У цих випадках препаратом вибору є десмопрессин (аналог вазопресину), ефективно знижує продукцію сечі в дозі 20 мкг. Важливим моментом в лікуванні розладів функцій тазових органів є профілактика уроінфекцій. У деяких випадках для повного звільнення міхура необхідна періодична катетеризація, так як будь-які порушення пасажу сечі стимулюють розвиток інфекційних захворювань. Призначаються уросептики: 5 НОК або похідні нітрофурану (фуразолідон, Фуразолін, фурадонін). Для корекції дисфункції вегетативної нервової системи призначають вегетотропние кошти, при запамороченнях - бетасерк або стугерон, за свідченнями - психотропні препарати. Серйозною проблемою є лікування при порушеннях координації та інтенціонное треморе. Виразність цих порушень можна зменшити, призначаючи курси вітаміну В6, бета адреноблокаторів у поєднанні з трициклічними антидепресантами. Для купірування вираженого тремору, досягає ступеня гіперкінезів, можна використовувати карбамазепін (финлепсин, тегретол) з поступовим збільшенням дози від 0,1 до 1,2 м. У деяких випадках при помірних проявах атаксії ефективні амінокислоти, зокрема гліцин. До симптоматичним засобів слід віднести метаболічну терапію, сприяє регенерації ураженої тканини і підтримці балансу в иммунорегуляции. Курси метаболічної терапії проводяться хворим РС один раз в 4-6 міс (церебролізин, есенціале, гліцин, ноотропіл, церебро, енцефабол, вітаміни групи В, вітаміни Е і С, метіонін, глутамінова кислота). Показані ЛФК, масаж (при низькому м'язовому тонусі). У важких хворих з гіпотрофія можливе проведення курсів лікування анаболічними стероїдами, наприклад ретаболілом.

  Профілактика і прогноз. Хворі РС повинні уникати інфекцій, інтоксикацій, перевтоми. При появі ознак загальної інфекції необхідні дотримання постільного режиму, призначення антибактеріальних препаратів, десенсибилизирующих засобів. Доцільно обмеження теплових процедур, протипоказана гіперінсоляція. При РС рекомендується зберігати максимальну активність у всіх галузях життєдіяльності, якщо ця активність відповідає можливостям хворого і виключає часті перевтоми. Хворий РС повинен якомога активніше брати участь у житті суспільства, а ізоляція несприятливо впливає на перебіг захворювання, особливо на частоту його ускладнень. Саме такі зміни в методах ведення хворих, нейрореабілітація в поєднанні з сучасними методами патогенетичного та симптоматичного лікування змінили клінічну картину захворювання, і у багатьох хворих відзначається сприятлива форма перебігу захворювання з тривалими ремісіями. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Розсіяний склероз"
  1.  Знеболювання пологів
      Ефективне знеболення пологів має сприяти не тільки забезпеченню комфортних умов для породіллі, дозволяючи уникнути болю і стресу, а й спрямоване на запобігання аномалій пологової діяльності. Індивідуальне сприйняття болю породіллею залежить від таких обставин, як фізичний стан, очікування, пригніченість, особливості виховання. Біль в пологах посилюється страхом перед
  2.  ТАКТИКА ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРОГО З ПОРУШЕННЯМ ДІЯЛЬНОСТІ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ
      Джозеф Б. Мартін (Joseph В. Martin) Об'єктивні та суб'єктивні ознаки порушення діяльності нервової системи, які будуть розглянуті в наступних розділах, відносяться до найбільш часто зустрічається і складним в клінічній медицині. Неврологічні захворювання можуть впливати на вищі кіркові функції, викликаючи розлади мови, сприйняття і пам'яті. Крім того, порушення можуть виникати зі
  3.  ТАКТИКА ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРОГО З СКАРГАМИ психічного та емоційного ХАРАКТЕРУ
      Едвін Г. Кессі (Edwin H. Cassem) Дуже часто хворі звертаються до лікаря зі скаргами суб'єктивного характеру, такими як втома, напруга, нервозність, млявість, страх, пригнічений стан, запаморочення, які буває важко віднести до якогось конкретного захворювання. Один хворий може скаржитися, що він постійно «на взводі», другий-на те, що його думки транслюються за місцевим
  4.  ПОРУШЕННЯ ЗОРУ І рухи очних яблук
      Ширлі Г. Рей (Shirley Н. Wray) Око, якщо не вікно душі, то дзеркало, що відбиває здоров'я організму. Жоден лікар не може дозволити собі не оглянути орган, який дає так багато інформації про загальні захворюваннях і який є єдиною частиною тіла, де можна безпосередньо спостерігати судинну і нервову тканину. Око - це орган зору, призначений для фокусування світла на
  5.  Порушення зору і зоровий шлях
      Рогівка. Рогівка, основна заломлююча поверхня ока, високочутлива до ушкоджують впливів навколишнього середовища (пряма травма, висихання, радіаційне і іонізуюче випромінювання), інфекційним агентам (бактерії, віруси, особливо віруси простого герпесу та оперізувального лишаю, грибки, паразити), запальним процесам, іноді в поєднанні із загальними шкірними захворюваннями, такими як
  6.  Порушення рухів очних яблук
      Анатомічні структури, що відповідають за рухи очних яблук: III, IV і VI пари черепних нервів і центральні зв'язку. Рухи очних яблук здійснюються м'язами, иннервируемой III, IV, VI парами черепних нервів. Ядерний комплекс окорухових нервів (III пара) розташовується по обидві сторони від середньої лінії в ростральної частини середнього мозку. Він іннервує п'ять зовнішніх м'язів очного
  7.  Рухова система
      Визначення рухових розладів. Параліч означає втрату м'язами здатності скорочуватися внаслідок переривання одного або більше рухових шляхів, що йдуть від головного мозку до м'язового волокна. У повсякденній медичній практиці паралічем або плегии зазвичай називають часткову або повну втрату функції, а для позначення помірних порушень функції переважніше використовувати термін
  8.  Базальні ядра
      Базальні ядра забезпечують рухові функції,. Відмінні від таких, контрольованих пірамідним (кортико-спінальних) трактом. Термін екстрапірамідний підкреслює це розходження і відноситься до ряду захворювань, при яких уражаються базальні ядра. До сімейних захворювань відносять хвороба Паркінсона, хорею Гентінгтона і хвороба Вільсона. У цьому параграфі розглядається питання про базальних ядрах і
  9.  Міалгії, спазми, СУДОМИ І епізодичні СЛАБОСТЬ
      Роберт К. Гріггс (Robert С. Griggs) Спонтанні, не пов'язані з навантаженням неприємні відчуття з боку м'язів і суглобів зазвичай носять доброякісний характер і не свідчать про наявність нервово-м'язового захворювання. Проте у ряді випадків подібні симптоми можуть вказувати на наявність важких важко діагностуються поразок. Терміни біль, спазм і судома часто використовуються хворим для
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...