загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Рак шийки матки

Епідеміологія.

В даний час, рак шийки матки найбільш частий гінекологічний рак у жінок у віці до 50 років, кожна 4-а жінка репродуктивного віку має патологію шийки матки.

Захворюваність на рак шийки матки в цілому знижується, однак, чітко простежується зростання захворюваності РШМ серед молодих жінок до 40 років і особливо у віковій групі до 29 років. Найбільш значущими факторами ризику є раніше початок статевого життя, велика кількість сексуальних партнерів, ранні перші пологи і вагітність, чоловічий фактор (вплив смегми і сперми), куріння, низький соціально-економічний рівень життя, низька статева гігієна.

Етіологія.

Вірус папіломи людини (ВПЛ) відводять чільну роль в індукції пухлинного росту. Найбільшою потенційної онкогенної небезпекою мають типи 16, 18, 33, 45, 56, 58; менша ступінь онкогенності притаманна типам 31, 35, 51, 52, а в т.зв. «Групу низького ризику» входять ВПЛ-6, 11, 42, 43, 44. Причому зазначено, що тип 16 найбільш часто виявляється при плоскоклітинному раку, а тип 18 - в тканини залозистого.

Клініка.

Огляд в дзеркалах, бімануального ректо-вагінальне дослідження патогномонічних симптомів в початкових стадіях РШМ не має. Пізніше клінічні прояви відзначаються у вигляді контактних кров'янистих виділень з піхви, менорагій, альгодисменореи, болів в малому тазу.

Основні методи діагностики:

а) кольпоскопічні (К)

б) цитологічні (Ц) мають вирішальне значення в діагностиці РШМ.

В) гістологічні (ПГИ)

З метою визначення поширеності пухлинного процесу виконуються:

ультразвукова ехографія внутрішніх геніталій та інших органів черевної порожнини , заочеревинних лімфатичних вузлів таза і поперекової області, сечовивідних шляхів;

рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;

цистоскопія;

ректороманоскопія;

при необхідності - комп'ютерна томографія, ексреторная урографія, радіоізотопне дослідження функції нирок, іригоскопія.

Морфологічні види пухлини:

а) плоскоклітинний ороговевающий рак - сприятливий прогноз,

б) плоскоклітинний неороговевающий рак, аденокарцинома (G3) - несприятливий прогноз.

Стадіювання:



N - регіонарні лімфатичні вузли

NX - недостатньо даних для оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів.

N0 - немає ознак метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів.

N1 - є поразка регіонарних лімфатичних вузлів.

М - віддалені метастази

MX - недостатньо даних для визначення віддалених метастазів.

М0 - немає ознак віддалених метастазів.

Ml - є віддалені метастази.

Регіонарними лімфатичними вузлами є лімфатичні вузли тазу: парацервнкальние, параметріальние, гіпогастральной (внутрішні клубові, обтураторних), загальні клубові, зовнішні клубові, пресакральні, латеральні сакральні.

Ураження інших лімфатичних вузлів, таких як, парааортальні, класифікується як віддалені метастази.

Частота метастазування в регіонарні л / вузли при розмірах пухлини в межах Т1 становить 10-25%, Т2 - 25-45%, Т3 - 30-65%.

Стадії 0 і IA1. Преінвазивна форма раку є проміжною ланкою у розвитку наступного етапу - микроинвазивного раку шийки матки (МРШМ). Виділення микроинвазивного варіанту на етапах еволюції злоякісного процесу є значним досягненням в онкології, осмисленням того, де і коли відбувається якісний стрибок, визначальний етап переходу пухлинного процесу з локального стану в стан початкової генералізації (регіонарний метастазування). Ранньою формою інвазивного РШМ є мікроінвазивний рак. Першими морфологічними ознаками мікроінвазіі пухлини в строму шийки матки служить мікроскопічне виявлення патологічних виступів на кордоні епітелію і строми. При прогресуванні хвороби ці зміни визначаються вже в стромі. Надзвичайно важливими критеріями, які дозволяють стадіровать мікроінвазивний РШМ, є глибина і поширеність мікроінвазіі. Діагноз МРШМ встановлюється на підставі гістологічного дослідження. Адекватним мінімальним хірургічним втручанням, що дозволяє діагностувати мікроінвазію пухлини в строму шийки матки, є конизация шийки матки. Сьогодні цілком виразно можна вказати на два критерії, рекомендовані Всесвітньою асоціацією гінекологів-онкологів, за якими будується гістологічна концепція МРШМ:

- стромальна інвазія на глибину до 3 мм (при обсязі пухлини не більше 100 мм 3)

- відсутність комплексу пухлинних клітин у лімфатичних судинах шийки матки (LVI -)

Лікування.

Приступаючи до лікування початкових форм раку шийки матки, необхідно мати чіткий переконливий гістологічний діагноз. Поряд з цим, вкрай важливо отримати максимально повну інформацію про гінекологічному та спадковому анамнезі, знати плани пацієнтки щодо репродукції. Все це в сукупності зумовлює основний принцип, за яким має формуватися програма лікування при початковому раку шийки матки - оптимально-радикальне, але максимально функціонально-щадне лікування.

Варіанти лікування при преинвазивной раку шийки матки:

- конусовидная електроексцизія,

- ножова ампутація,

- кріодеструкція,

- лазерна деструкція,

- лазерна конусовидная ексцизія,

- ультразвукова ампутація шийки матки.

При мікроінвазивному раку шийки матки найпоширенішим і надійним методом лікування є екстирпація матки без придатків у пацієнток репродуктивного періоду і з придатками у пацієнток старше 50 років. Поряд з цим, припустимі варіанти органосохраняющего лікування (видалення тільки шийки матки) у молодих пацієнток, які бажають зберегти генеративну функцію. Однак подібний підхід вимагає особливо ретельного і точного з'ясування параметрів захворювання, уважного вивчення операційного препарату по лінії розрізу і наполегливих заході з патогенетичної профілактиці. Такі пацієнтки вимагають суворого динамічного спостереження з обов'язковим цитологічним і кольпоскопическим контролем.

При всій очевидній спірність подібних підходів у лікуванні МРШМ безумовно одне: в гінекологічній практиці розвиваються і формуються нові технологічні прийоми, реалізація яких в онкогінекології - це справа часу.

Онкогінекологічних принципи критеріїв вилікування МРШМ включають в себе:

- ретельне вивчення післяопераційного препарату, особливо зони краю розрізу, виконання серійно-східчастих зрізів;

- обов'язкова характеристика стану лімфатичних судин віддаленого органу;

- тривале динамічне спостереження за пацієнткою (не менше 5 років) з цитологічним контролем.
трусы женские хлопок


Що стосується гінекологічних принципів - то, вони формуються з концепції про роль інфекційних агентів (зокрема ВПЛ) в етіології раку шийки матки.

У зв'язку з різноманітністю морфологічних структур РШМ, анатомічних форм пухлини і варіантів поширення процесу формування стандартів лікування цього новообразовании представляється украй скрутним. Однак, аналізуючи вітчизняний та зарубіжний досвід провідних онкологічних клінік, можна сформувати мінімальні стандарти лікування пухлин даної локалізації та обгрунтувати деякі аспекти удосконалення окремих варіантів комбінованого лікування.

Прямі показання до виконання модифікованої розширеної екстирпації матки з'являються при глибині інвазії пухлини в строму шийки матки від 3 до 5 мм (більше 3 мм), інакше кажучи, при IA2 стадії. Хоча, модифікована розширена екстирпація матки розроблена і запропонована Я.В. Бохману (1964) для раку тіла матки, але саме ця операція є адекватним хірургічним втручанням для частини хворих Мікроінвазивний РШМ з IAI стадією (при виявленні мнкроемболов в лімфатичних і кровоносних судинах) і для всіх хворих з IA2 стадією захворювання.

При IA2 п'ятирічна виживаність після хірургічного лікування становить 90-95%.

В даний час найбільш поширеною і часто вживаною в усьому світі операцією для лікування інвазивного раку шийки матки IB-ІІА стадій є розширена екстирпація матки з придатками (або без придатків), відома повсюдно як операція Вертгейма. Безумовно, за сторіччя, що минув з моменту її виконання Вертгейма, ця операція зазнала значних технічні зміни, але пріоритет її розробки, безсумнівно, належить цьому видатному австрійському гінеколога.

У США хірургічні втручання, що виконуються при инвазивном РШМ, класифіковані за п'ятьма типами (Piver М "Ratledge F., Smith J., 1974). Екстрафасціальна екстирпація матки позначена як операція I типу. Модифікована радикальна екстирпація матки (II тип) включає видалення медіальної половини кардинальних і крижово-маткових зв'язок. Радикальна екстирпація матки (III тип), описана Meigs (1944, 1951), передбачає видалення більшої частини кардинальних, крижово-маткових зв'язок, верхньої третини піхви і лімфатичних вузлів таза. У США при инвазивном РШМ найчастіше виконується саме ця операція (Kenneth D., Hatch, Yao S. Fu, 1996). При розширеній радикальної екстирпації матки IV типу видаляються періуретральних тканини, резецируется верхня міхурово артерія і три чверті піхви. Операція V типу, яка позначається як часткова екзентерація, передбачає видалення дистальних відділів сечоводів і сечового міхура і виконується при проростанні пухлини в сечовий міхур.

Визначальним фактором прогнозу у операбельних хворих РШМ Iв-IIа стадій є метастатичне ураження регіонарних лімфатичних вузлів. Частота 5-річних вилікуваних знижується на 50% при ураженні лімфатичних вузлів таза і не перевищує 25% при метастазах в поперекові лімфатичні вузли. При двосторонніх множинних метастазах ризик регіонарного рецидиву РШМ в 2 рази вище, ніж у хворих з 1-3 метастазами, локалізованими в лімфатичних вузлах таза з одного боку. При розмірах первинної пухлини менше 2 см частота 5-річних вилікування становить 90%, від 2 до 4 см - тільки 40%.

Використання підвищених доз опромінення при проведенні променевої терапії ЛТ РШМ IB IIA стадій призводить до пошкодження тканин і органів малого тазу, що, у свою чергу, лімітує подальше збільшення дози опромінення. У зв'язку з цим з початку 70-х років інтенсивно вивчається можливість запровадження в клінічну практику хіміотерапевтичного (ХТ) лікування і його поєднання з JIT і / або хірургічним лікуванням. Проведені дослідження показали, що цитостатики посилюють променеве ушкодження пухлинних клітин за рахунок порушення механізму репарації ДНК, синхронізації вступу пухлинних клітин у фази клітинного циклу, які найбільш чутливі до променевого впливу. Також було відзначено, що цитостатики зменшують число пухлинних клітин, що знаходяться у фазі спокою, і сприяють девіталізації резистентних до ЛТ пухлинних клітин, що у гіпоксії.

Виявлено, що пухлина буває більш хіміочувствітельной перед ЛТ або операцією. У зв'язку з цим зменшення об'єму пухлини за рахунок попередньої хіміотерапії (XT) може призвести до збільшення ефективності ЛТ або сприяти підвищенню можливості хірургічного видалення пухлини зі значним зниженням ризику інтраопераційної дисемінації пухлинними кліті. Разом з тим, можливості хіміотерапії при даній пухлинної локалізації oгpaнічени у зв'язку з резистентністю до лікарського лікування плоскоклітинних форм раку, крім того отримані світовими вченими суперечливі результати лікування вказали на необхідність припинення на сучасному етапі застосування цитостатиків перед ЛТ [Н.А.Ермакова пр.он . T3. N3, -2002].

На сьогоднішній день загальновизнаним стандартом в комбінованому лікуванні хворих з місцевопоширений РШМ ст. IIB, III, IVA, є хіміопроменеве лікування (ХЛЛ).

В даний час немає єдиної думки який з режимів ХТ є стандартом в поєднанні з ЛТ. Однак, враховуючи помірно виражену токсичність і значне зменшення ризику смерті хворих при застосуванні платиносодержащих схем, при проведенні ХЛЛ переважніше терапія з включенням препаратів платини.

Дистанційна ЛТ на область малого тазу проводиться до сумарної осередкової дози 45 Гр, через 2 тижні брахіотрапія до сумарної дози на точку А - 85 Гр. Одночасно проводиться ХТ цисплатином у дозі 75 мг/м2 і 5-фторурацилом 4 г/м2 (в / в), такий же цикл ХТ повторюється на 22-й день і потім одночасно з проведенням брахіотропіі.

Є думка про доцільність призначення неоад'ювантної хіміотерапії (Нхат) з обов'язковим застосуванням платиносодержащих режимів при планувань тактики лікування хворих з местнораспространенном формами РШМ. Проведення курсу Нахт дозволяє в ряді випадків у подальшому виконувати радикальні хірургічні втручання з видаленням потенційно резистентних метастатичних вогнищ, що, в кінцевому підсумку, значно покращує безрецидивную виживання.

  Особливий інтерес викликають публікації про застосування внутрішньоартеріальної хіміотерапії при місцевопоширених формах РШМ. Незважаючи на нечисленні за складом групи хворих і застосування різнорідних комбінацій цитостатиків, проведені дослідження демонструють, що ефективність методу і вираженість загальнотоксичних реакцій співставні такими при системному використанні цитостатиків.

  Доцільність призначення хіміотерапії в післяопераційному періоді виправдана лише в разі виявлення метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах з обов'язковим включенням препаратів платини.
 Однак вимагають уточнення питання про вибір дози цитостатика, оптимальному числі проведених циклів.

  Хіміо-променева терапія при метастатичному і / або рецидивуючому РШМ.

  Даний контингент хворих становлять пацієнтки з IV стадією, що мають віддалені метастази чи рецидиви захворювання після раніше проведеного радикального лікування. Прогноз - несприятливий, і тому для даної категорії хворих основним видом лікування є системна паліативна хіміотерапія, або променевої метод. Методи лікарської терапії у даної групи хворих як і раніше знаходяться у фазі клінічного вивчення. На сучасному етапі умовним стандартом при проведенні хіміотераіевтіческого лікування залишаються схеми з препаратами платини. Похідні платини (цисплатин, карбоплатин) найбільш повно оцінені в дослідженнях Гінекологічних онкологічних груп (GOG), проведених в 80-і роки. Основні труднощі хіміотерапії метастатичного РШМ можуть бути пов'язані як з генетичною, так і з цітокінетіческі резистентністю пухлинних клітин. Серед інших причин резистентності необхідно виділити підвищену активність Р-глікопротеїнового «насоса», що викидає цитостатик з пухлинних клітин, у зв'язку з експресією гена множинної лікарської стійкості, а також детоксикацію ліків завдяки гену плутатіон-5-трансферази. Крім того, внаслідок раніше проведеної променевої терапії виникає виражений фіброз м'яких тканин і облітерація судин малого таза, що порушує транспорт цитостатиків до пухлини і знижує їх ефективність. Попереднє опромінення малого таза значно зменшує резерви кістковомозкового кровотворення, часто викликає порушення функції, нирок, що в свою чергу підвищує токсичність хіміотерапії і вимагає редгулірованія доз цитостатиків або використання дорогих протекторів (ЕТІОЛ). З нових цітосгатіков заслуговують уваги іринотекан (кампто), капецитабін (кселода), таксани (таксол, таксотер), гемцітібін, навельбін.

  В даний час монохимиотерапия при поширеному РШМ практично не застосовується. Зазвичай використовують лікарські комбінації з двох і більше цитостатиків.

  Останнім часом препарати платини частіше комбінуються з новим цитостатиком.

  Результати клінічних досліджень II фази в США і Японії в 1998-1999 рр.. виявили ефективність застосування іринотекану в_монотерапіі метастатичного РШМ.

  Обнадійливі результати досліджень останніх років про роль хіміотерапії в лікуванні прогностично несприятливою групи хворих местораспространенним і метастатичним РШМ дозволяє розраховувати на значне поліпшення показників лікування.

  Пошук шляхів удосконалення променевого лікування хворих з місцево-поширеним РШМ за рахунок зниження шкідливого дії випромінювання на нормальні тканини привів до висновку про доцільність застосування розщепленого курсу опромінення (спліт-курсу, переривчастого курсу), що представляє собою модифікацію безперервного опромінення (Е.Е. Вишневська, 1980). Його відмінність від звичайної методики полягає в наявності одного або двох перерв у процесі проведення лікування. За час порівняно невеликого інтервалу в 2-3 тижні репарації в пухлинних клітинах не відбувається, а наступна за перервою променева терапія надає велике шкідливу дію на ракові клітини. Це обумовлено можливістю їх реоксигенації вследствии відмирання радіочуттєвих елементів і входження в цикл ділення непрофилирующих клітин (С.П. Ярмоленко з співавт., 1976; Peschel et al.,). Нормальні ж тканини за час перерви відновлюються від променевого ушкодження, що робить можливим підведення на другому етапі необхідної дози до пухлини без ризику збільшення частоти променевих реакцій і ушкоджень.

  Дозою, здатної забезпечити тотальну загибель пухлинної паренхіми, є 60 Гр. Межа 60 Гр визначається толерантністю оточують пухлину нормальних тканин. Перевищення цього рівня загрожує розвитком важких променевих поразок. Зазначена канцеріцідная доза при лікуванні РШМ досягається за рахунок поєднання дистанційної та внутрішньопорожнинний (контактної) гамма-терапії.

  Узагальнюючи аналіз лікувальної допомоги хворим РШМ, слід зазначити, що з позицій забезпечення збереження життя, єдино своєчасно виявляти стадією захворювання можна визнати тільки I. Оскільки серед госпіталізованих хворих вона становить не більше 18%, то резерв вдосконалення результатів лікувальної допомоги полягає в поліпшенні ранньої діагностики. Досить висока питома вага III і IV стадій дозволяє оцінити існуючу ситуацію як щодо несприятливу, що вимагає зміщення акценту на виявлення пухлин в більш ранніх фазах.

  У зв'язку з різноманіттям методів лікування РШМ, труднощами вибору найбільш оптимального варіанту з безлічі існуючих і складнощами його здійснення хворі зазначеної категорії повинні знаходитися в спеціалізованих онкологічних стаціонарах, в своєму розпорядженні необхідними діагностичними, радиотерапевтическими установками і належним арсеналом цитостатичних засобів. Лікувальні заклади зазначеного профілю повинні бути укомплектовані кваліфікованими кадрами, що володіють досвідом виконання складних оперативних втручань, навичками променевої терапії та хіміотерапевтичних впливів.

  Прогноз. Вирішальним значенням стосовно прогнозу захворювання є ступінь поширення процесу і агресивність пухлини (диференціювання). П'ятирічна виживаність при IA стадії - складає 98%, при IA2B1 - 85%, IB2 -68%, II стадії - 60-65%, III стадії - 25-48%, IVА ст. - 18%, IVB - 5%.

  У зв'язку з різноманіттям методів лікування РШМ, труднощами вибору найбільш оптимального варіанту з безлічі існуючих і складнощами його здійснення хворі зазначеної категорії повинні знаходитися в спеціалізованих онкологічних стаціонарах, в своєму розпорядженні необхідними діагностичними, радиотерапевтическими установками і належним арсеналом цитостатичних засобів. Лікувальні заклади зазначеного профілю повинні бути укомплектовані кваліфікованими кадрами, що володіють досвідом виконання складних оперативних втручань, навичками променевої терапії та хіміотерапевтичних впливів.

« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Рак шийки матки"
  1.  Кесарів розтин
      Кесарів розтин є однією з найдавніших операцій порожнинної хірургії. Ця родоразрешающая операція, при якій плід і послід витягають через штучно зроблений розріз на матці, на даний час є поширеним оперативним втручанням, частота її коливається від 25 до 17%. У своєму розвитку ця операція пройшла багато етапів. У глибоку давнину цю операцію проводили на
  2.  Гінекологічний огляд
      Процедура гінекологічного огляду складається з декількох етапів, послідовність яких може змінюватися в залежності від конкретної ситуації. Спочатку лікар розмовляє з жінкою і збирає дані анамнезу. Його цікавлять наявні скарги, вік приходу першої менструації (менархе), час початку статевого життя, її характер, а також особливості менструального циклу. Крім того, можуть бути задані
  3.  ЗАПАЛЬНІ ЗАХВОРЮВАННЯ НИЖНЬОГО ВІДДІЛУ ЖІНОЧИХ СТАТЕВИХ ОРГАНІВ
      Хламідійна інфекція - до 60-70% хворих ВЗНЕ інфіковані хламидией. Передається тільки статевим шляхом. Багато спільного має з гонококами. Хламідії - Гр (-) внутрішньоклітинні бактерії, тропний до циліндричного епітелію (цервікальний канал, маткові труби, протоки бартолінієвих залоз, уретра та парауретральних ходи). Інкубаційний період 20-30 днів. Яскравою клініки немає, з самого початку є схильність до
  4.  Порушення менструального циклу
      Порушення менструального циклу - це відхилення від нормального, регулярного менструального кровотечі. Можуть виявлятися в збільшенні або зменшенні терміну між менструаціями, а також у повному їх зникнення, змінах обсягу крововтрати, появі болю та ін Репродуктивна система - це інтегральна, генетично обумовлена ??система, яка, так само як і інші системи функціонує в
  5.  РАК ШИЙКИ МАТКИ
      Рак шийки матки - злоякісне новоутворення, що виникає в області шийки матки. Гістологічно розрізняють дві його основні різновиди: аденокарцинома і плоскоклітинний рак. Класифікація. При класифікації раку шийки матки використовується стандартна TNM-класифікація злоякісних новоутворень. ? Тх - недостатньо даних для оцінки пухлини. ? Т0 - первинна пухлина не
  6.  ПЛАНИ ОБСТЕЖЕННЯ ХВОРИХ З ГІНЕКОЛОГІЧНОЇ ПАТОЛОГІЄЮ
      Обстеження хворої проводять за певним планом, який залежить від наявної у неї патології. Порушення менструальної функції Аменорея і гіпоменструальний синдром Мета дослідження: визначення рівня ураження і ступеня тяжкості захворювання. Проводять: - оцінку скарг хворої; - збір анамнезу; - об'єктивне дослідження; - гінекологічне дослідження; -
  7.  ЛІКУВАЛЬНІ ПРИЗНАЧЕННЯ ПРИ ГІНЕКОЛОГІЧНОЇ ПАТОЛОГІЇ
      Запальні захворювання геніталій Клінічними критеріями діагностики запальних захворювань нижнього відділу геніталій - вульвита, кольпіту, вагінозу, ендоцервіцитів, кондилом, абсцесу великої залози передодня піхви (бартолінової залози) є скарги хворих на болі, білі, свербіж, відчуття печіння в статевих органах. Симптоми інтоксикації відсутні (за винятком абсцесу
  8.  Залізодефіцитна анемія
      Сутність залізодефіцитної анемії (ЗДА) складається в нестачі заліза в організмі (виснаження запасів заліза в органах-депо), внаслідок чого порушується синтез гемоглобіну; тому кожен еритроцит містить менше гемоглобіну, ніж у нормі. ЗДА зустрічаються найчастіше інших форм анемій, що пояснюється безліччю причин, що ведуть до дефіциту заліза в організмі. Етіологія. Виділяють основні причини
  9.  ЕКСТРЕНА КОНТРАЦЕПЦІЯ
      На думку фахівців, демографічна ситуація, що склалася в Російській Федерації на даний момент, несприятлива. Відбувається зниження народжуваності, але не за рахунок використання високоефективної контрацепції, а з причини все ще високого числа абортів. Незважаючи на те що в останні роки відзначено зниження числа абортів в країні, рівень їх досить високий (за даними Міністерства охорони здоров'я РФ, в
  10.  ДОДАТКИ
      Додаток 1 ХАРАКТЕРИСТИКА СУЧАСНИХ ГОРМОНАЛЬНИХ ПЕРОРАЛЬНИХ Контрацептиви комбіновані ГОРМОНАЛЬНІ пероральніконтрацептиви Мікродозовані естроген-гестагенні препарати Назва Склад Примітки Логест Етинілестрадіол 20 мкг; гестоден 75 мкг Монофазний препарат останнього покоління Ліндинет 20 Етінілестрадіол 20 мкг; гестоден 75 мкг Монофазний препарат останнього
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...