Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаОнкологія
« Попередня Наступна »
Лекції. Матеріали XIV Російського онкологічного конгресу, 2010 - перейти до змісту підручника

РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ: ВІД СТАНДАРТИЗАЦІЇ До ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЇ ЛІКУВАННЯ

В.Ф. Семіглазов

НДІ онкології ім. М.М. Петрова МОЗ РФ, Санкт-Петербург

Після виконання хірургічного етапу лікування у жінок з раннім (операбельним) раком молочної залози (РМЗ) критично важливою є оцінка ризику системного рецидиву, тобто ймовірності і термінів виникнення віддалених метастазів. Шанси будь-якого результату захворювання являють собою функцію ризику рецидиву, зумовленого внутрішніми властивостями пухлини (біологічні характеристики та стадія), і скорочення ризику рецидиву за допомогою ефективної ад'ювантної терапії (табл. 1). Стає все більш зрозумілим, що користь ад'ювантної терапії залежить насамперед від біології пухлини. Так, пухлини з високими рівнями експресії РЕ і РП і не експресують HER2, як правило, мають низьку гістологічну ступінь злоякісності і низький ступінь клітинної проліферації, а за результатами мультігенних аналізу характеризуються низькою шкалою рецидиву. Ретроспективні дослідження свідчать про те, що хворі з такими пухлинами не мають істотної користі від ад'ювантної цитотоксичної хіміотерапії, що застосовувалася додатково до ендокрінотерапіі [1; 12; 26]. На противагу цьому, пухлини не експресують гормональні рецептори, або з низькими рівнями РЕ і РП, але високо експресують HER2, з високим ступенем злоякісності і проліферації, високою шкалою ризику рецидиву, як правило, резистентні до ендокрінотерапіі, але чутливі до хіміотерапії, а при HER2 + пухлинах - до ад'ювантної терапії трастузумабом. Аналіз ефективності ад'ювантної ендокрінотерапіі та хіміотерапії підтверджує думку про те, що, коли роль однієї з них збільшується, роль інший в такій же мірі знижується. Недавні клінічні випробування показали, що призначення ад'ювантної ендокрінотерапіі та хіміотерапії повинно грунтуватися як на біологічних характеристиках пухлини, так і її патоморфологічних ознаках (табл. 2).

Ці персоналізовані рекомендації ASCO-2010 в значній мірі відображають вказівки St.Gallen-2009 [12] і NCCN [20], що стосуються Ад'ювант терапії ранніх (операбельних) форм РМЗ. Отримана останнім часом інформація про профіль генної експресії, що характеризує відповідь пухлини на терапію і прогноз захворювання, явно підсилили тенденцію, що намітилася індивідуалізації планування і проведення ад'ювантного лікування. Вибір адекватного системного лікування особливо складний і важливий у хворих з проміжним ризиком по генетичній шкалою ризиків, коли доводиться вирішувати які пацієнти виграють від ад'ювантної хіміотерапії, а які - ні.

Таблиця 1

Прогностичні фактори при ранніх стадіях РМЗ (ASCO-2010) 1. Розмір пухлини

2. Стан регіонарних лімфовузлів

3. Гістологічна ступінь злоякісності

4. Кількісна експресія рецепторів стероїдних гормонів (РЕ, РП)

5. Експресія HER2

6. Інвазія кровоносних і / або лімфатичних судин

7. Маркери проліферації, такі як Ki67

8. Мультіпараметріческіе аналізи генної експресії (Oncotype DX і / або Mamma-Print) для визначення значення шкали ризиків рецидиву. Впровадження мамографічного скринінгу призвело до збільшення питомої ваги хворих на РМЗ ранніх стадій. Американське протиракову суспільство повідомляє, що з 1988 г по 2000 р. частота пухлин менше 2 см в діаметрі збільшувалася на 2% щорічно [2]. В цілому хворі з пухлинами T1N0M0 мають хороший прогноз, і, судячи з деяких публікацій, показники 5-річної безрецидивної виживаності перевищують 90% [2].

Відповідно до спільними рекомендаціями ASCO та Колегії результатом (HER2 +) вважається імуногістохімічне фарбування більше 30% інвазивних пухлинних клітин або позитивний FISH тест (флюоресцентная in situ гібридизація більше шести копій на ядро ??пухлинної клітини). Усі наявні дані про значення експресії HER2 при ранніх стадіях РМЗ були отримані з різних (не стандартизовані) методикам визначення статусу HER2.

Трастузумаб покращує безрецидивну і загальну виживаність (БРВ і ОВ) коли призначається разом з ад'ювантної хіміотерапією при операбельних формах РМЗ [16; 23; 24].

Недавній мета-аналіз показав достовірне зниження показників смертності, місцевого рецидивування і віддаленого метастазування в групі хворих, які отримували трастузумаб в порівнянні з хворими, подвергавшимися однієї хіміотерапії [29]. Однак поки є досить обмежений досвід такого лікування хворих з HER2 + мінімальними пухлинами (менше 1 см; T1a-bN0M0), оскільки їх, як правило, не включаються у великі клінічні випробування ад'ювантного лікування.


Таблиця 2

Індивідуалізоване (tailored) ад'ювантне лікування HER2-раку молочної залози

(ASCO-2010)



У табл. 3 коротко представлені результати серії ретроспективних досліджень, оцінюють ризик рецидиву при мінімальних HER-2 + РМЗ без метастазів у лімфовузлах. Black c coaвт. (6) оцінили дані на 164 хворих з HER2 + РМЗ, 134 з яких мали пухлини Т1. При середньому періоді спостереження 67 міс. 5-річна БРВ в групі хворих рТ1а-b дорівнювала 90,5%. Дуже схожі показники спостерігалися при пухлинах рТ1с (89,5%). У популяційному дослідженні Фінської Ракового Регістру були оцінені прогностичні фактори у хворих на РМЗ категорії Т1. З 852 хворих первинним РМЗ Т1N0M0 49 (6%) мали пухлина рТ1а, 264 (31%) хворих - рТ1b, і 539 (63%) хворих мали пухлина категорії рТ1с. При періоді спостереження 9,5 років підвищена експресія HER2 асоціювалася з поганим прогнозом (пропорційний ризик [HR] дорівнював 2,56; [17]).

При подгрупповом аналізі хворі з пухлинами 0,6-1 см і підвищеною Екпрес HER2 мали вищий ризик рецидиву захворювання, ніж хворі без надекспресія HER2 (9-річна безметастітіческая виживаність дорівнювала 67% у порівнянні з 95 % р=0,003). Подібним же чином Tovey c cоавт. (27) досліджували вплив надекспресія HER2 на виживаність у когорті хворих низького ступеня злоякісності без метастазів у лімфатичних вузлах (pT1N0). Вони включили в аналіз дані про 362 хворих, 78% з яких мали позитивні рецептори стероїдних гормонів (РЕ + та / або РП +) і 6,9% хворих - HER2 + пухлини. 60% хворих з HER2 + пухлинами мали також позитивні гормональні рецептори. Показники 5-річної безрецидивної виживаності дорівнювали 68% у хворих з HER2-позитивним захворюванням і 96% у хворих без надекспресія HER2 (р=0.001). Ці результати залишалися значимими в мультиваріантного моделі Сохнув, включаючи ступінь злоякісності, розмір пухлини, вік пацієнта, гормонально-рецепторний статус і режими хіміотерапевтичного лікування. Chia з співавт. [8] вивчили дані на 2026 хворих на РМЗ без метастазів у лімфатичних вузлах (pN0). У 206 хворих (10,2%) виявилися HER2 + пухлини. При мультіваріантном аналізі, який включав всіх хворих в когорті, надекспресія HER2 виявилася незалежним прогностичним фактором рецидиву захворювання (odd ratio 2.03, p=0.003).

В межах когорти пацієнтів РМЗ 1 стадії (T1N0M0), що включала 1245 хворих, показник 10-річної безрецидивної виживаності був гірше при HER2 + пухлинах (81.8% проти 90.1%). При аналізі даних на 328 хворих з мінімальними пухлинами (0.1-1 см) спостерігається тенденція до погіршення безрецидивної виживаності у осіб з HER2 + захворюванням, однак не було достовірних відмінностей при оцінці 10-років-ній безметастатіческой виживаності (93.3% проти 94%, р=0.80).

Таблиця 3

Ретроспективні дослідження, що включають хворих мінімальним РМЗ

(рТ1а-bN0M0) з високою експресією HER2



При інтерпретації цих результатів важливо відзначити, що, незважаючи на великий розмір когорти, тільки 21 (6,4%) хвора з пухлинами менше 0.5 см мали HER2 + захворювання. Серед пацієнтів з пухлинами від 0.6 до 1 см, які не отримували системного лікування (23 хворі), спостерігалася тенденція до погіршення 10-річної безрецидивної виживаності при надекспресія HER2 (68.4% проти 81.8%, р=0.32).

Нещодавно Curigliano з співавт. (9) провели аналіз «випадок-контроль», що включав дані про 150 хворих на РМЗ pT1a-bN0M0 з підвищеною експресією HER2, які не отримували трастузумаб або ад'ювантна хіміотерапію. 79 хворих (53%) мали позитивні гормональні рецептори (РЕ + / ПР +), 85 хворих (56.6%) класифікувалися як рТ1а і 65 хворих (43.3%) - як рТ1b. Мультіваріантний аналіз у хворих з РЕ + та / або ПР + показав, що хворі з HER2 + РМЗ мають обтяжений прогноз (HR 5.1). Ці результати свідчать про те, що HER2-статус є важливою детермінантою біології та прогнозу цих вважаються прогностично сприятливими форм РМЗ. Коли схожий аналіз був проведений окремо для пухлин категорії рТ1а (0.5 см і менше) і pT1b (0.6-1см) спостерігалися схожі результати, що свідчать про несприятливий вплив високої експресії HER2 вже на ранніх стадіях РМЗ.

Gonzalez-Angulo c співавт. [14] ідентифікувала в базі даних онкологічного центру MDAnderson - 965 жінок з мінімальним РМЗ. 323 (33.5%) з них мали пухлини менше 5 мм і 642 (66.5%) - пухлини від 5 до 10 мм. 98 (10%) жінок з обох груп мали HER2 + захворювання.


Саме ці пацієнти (HER2 +) характеризувалися погіршенням показників 5-річної безрецидивної виживаності (77% проти 95%, р=0.0001) і 5-річної безметастатіческой виживаності (86.4% проти 97.2%, р=0.0001 ). Після корекції за гормонально-рецепторному статусу, розміром пухлини, ступеня злоякісності хворі з HER2 + статусом характеризувалися значно вищим ризиком рецидиву (HR, 2.68) і ризиком віддаленого метастазування (HR, 5.3).

Коли всі вивчені хворі були згруповані згідно підтипу захворювання виявилося, що жінки з HER2 + РМЗ мали більш ніж у 5 разів перевищує ризик місцевого рецидиву і віддаленого метастазування в порівнянні з хворими з гормон-рецептор-позитивними (РЕ + / ПР +) пухлинами.

Таким чином, підвищена експресія HER2/neu спостерігається відносно рідко (не більше ніж в 10% випадків) при мінімальних РМЗ (pT1a-bN0M0). Але, незважаючи на відносно низьку частоту, пухлини з такою ознакою відносяться до групи високого ризику, що перевищує як мінімум в два рази ризик рецидиву, що спостерігається при HER2-РМЗ.

Вибір лікування хворих з мінімальним (менше 1 см) HER2 + раком молочної залози представляється суперечливим. Наявні зараз вказівки NCCN (Clinical practice guidelines in oncology, USA, 2010) рекомендують, щоб лікарі орієнтувалися на «категорію 3» вказівок при вирішенні питання про призначення ад'ювантного трастузумаба у хворих з мінімальним (pT1bN0M0) HER2 + РМЗ. Мається на увазі, що хворі з пухлинами менше 1 см ніколи не включалися до рандомізовані клінічні випробування ад'ювантного застосування трастузумаба. Фактично практичному лікарю рекомендується балансувати між ризиком, асоційованим з певною токсичністю трастузумаба в комбінації з цитотоксичною хіміотерапією, і неясним абсолютним виграшем від такої додаткової терапії.

Подгрупповой аналіз даних про хворих, які отримували герцептин у клінічному випробуванні HERA, опублікований в 2008 р (28). З 3401 хворих, обраних за рандомізації, у 1099 виявилися пухлини без регіонарних метастазів (pN0). Серед них у 60 пухлини були менше 1 см, у 33 - 1 см, а у 510 виявлялися пухлини від 1,1 см до 2 см (pT1c). В останній групі 252 хворі на основі рандомізації були включені до групи отримували лікування трастузумабом (після завершення ад'ювантної або неоад'ювантної хіміотерапії), а 258 були включені до групи спостереження (одна ад'ювантна хіміотерапія). 3-річна безрецидивної виживаність виявилася рівною 91.3% в групі отримували трастузумаб, і 86.7% - в групі спостереження (HR, 0.53).

Rodrigues з співавт. [22] представили результати ретроспективного дослідження, що оцінює ефективність трастузумаба у хворих HER2-позитивним РМЗ pT1a-bN0M0. У базі даних було виявлено 96 таких пацієнтів, 40 (42%) з яких отримували ад'ювантну системну терапію, в основному (у 92%) разом з трастузумабом. Рішення про вид лікування грунтувалося на наявності обтяжуючих прогностичних ознак, включаючи негативні гормональні рецептори, високий ступінь злоякісності і високий мітотичний індекс. За середній період спостереження 25 міс. не спостерігалося випадків рецидиву захворювання серед отримували трастузумаб і хіміотерапію. У 9% хворих, які не отримували ад'ювантної терапії через сприятливого прогнозу, розвинулися віддалені метастази.

McArthur з співавт. [18] повідомили про результати ретроспективного дослідження в Sloan-Kettering Center. У базі даних центру було ідентифіковано 485 хворих HER2 + РМЗ pT1N0M0, що лікувалися з 2002 по 2008 р. Когорту хворих, які отримували лікування без трастузумаба в 2002-2004 рр.. (108), порівнювали з такою пацієнтів, які отримували трастузумаб та хіміотерапію в 2005-2008 рр.. Тривалість щотижневої ад'ювантної терапії трастузумабом - не менше 9 тижнів.

При 3-літньому періоді спостереження показник безметастатіческой виживаності дорівнював 90% у першій групі (без трастузумаба) і 100% в когорті отримували ад'ювантне лікування трастузумабом разом з хіміотерапією. Ці дані свідчать про те, що користь трастузумаба очевидна навіть у цій прогностично сприятливою групі. Однак необхідно більш ретельно дослідити ефект ад'ювантного застосування трастузумаба у хворих мінімальним РМЗ. При цьому треба мати на увазі, що з розробкою більш досконалої діагностичної техніки і все більш широким впровадженням скринінгу число хворих з мінімальними пухлинами збільшиться, серед яких пацієнти з HER2 + РМЗ будуть представляти групу високого ризику рецидиву, що потребує анти-HER2 таргетной терапії.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ: ВІД СТАНДАРТИЗАЦІЇ До ІНДИВІДУАЛІЗАЦІЇ ЛІКУВАННЯ"
  1.  Синдром полікістозних яєчників
      рактерной збільшення яєчників, підвищення рівня ЛГ, андростендіону і тестостерону на тлі нормального або трохи зниженого рівня вмісту ФСГ у плазмі периферичної крові. Трохи менш постійними ознаками є гірсутизм і ожиріння. Для характеристики основних уявлень про порушення репродуктивної функції у жінок з полікістозних змінами яєчників в рамках даного
  2.  Стратегія сучасної постменопаузальному терапії
      рактіке. Призначення вітаміну С пов'язано з прагненням впливати на порушений ліпідний обмін, біосинтез стероїдних гормонів в яєчниках і корі надниркових залоз. Рекомендована для періодичного прийому доза - 0,3-0,5 г / сут. У зв'язку з лабільністю реакцій різних систем організму жінки в клімактеричному періоді прийом вітамінних препаратів, особливо вітаміну С, показаний при різноманітних
  3.  Злоякісні пухлини молочної залози і вагітність
      рак молочної залози займає одне з перших місць. За останні роки збільшилася частота поєднання вагітності і раку. Виділяють два аспекти цієї проблеми: рак серед вагітних і вагітність при раку. Рак молочної залози у вагітних зустрічається в 0,03-0,3% випадків, вагітність при раку молочної залози - в 0,78-3,8%, а в окремих повідомленнях ця цифра досягає 14%. Згідно
  4.  Лікування ПМС
      рактіке. Групи препаратів викладені в послідовності, рекомендованої при їх призначенні. 1. Негормональний препарат /. Препарати, що впливають на тканинний метаболізм 1.1. Препарати, що регулюють кровопостачання органів і тканин: А) Вазоактивні засоби: - Трентал - 100,0 мг 2-3 рази / добу в II фазу МЦ - Серміон - 5,0-10,0 мг 2-3 рази / добу в II фазу МЦ Б) венотоников і впливають на
  5.  ОСНОВИ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ
      ракові пухлини відривають життєздатні пухлинні клітини в систему циркуляції і ці клітини здатні рости так само, як і в первинної пухлини, грунтовно змінили уявлення про ймовірність повного лікування раку шляхом застосування лише методом локального контролю первинного вогнища, що і призвело до розвитку системних методів впливу, таких як хіміотерапія і біологічні методи лікування.
  6.  АТЕРОСКЛЕРОЗ ТА ІНШІ ФОРМИ Артеріосклероз
      рактеризуется ураженням великих артерій і зустрічається у переважної частини пацієнтів з коронарною хворобою серця, аневризмою аорти і захворюваннями артерій нижніх кінцівок, а також відіграє важливу роль у генезі уражень судин мозку. Атеросклероз служить домінуючою причиною смерті населення США у віці як старше, так і молодше 65 років (табл. 195-1). До інших типів артеріосклерозу
  7. Б
      рактерной парні грушоподібні форми, розташовані під тупим кутом по периферії еритроцита; зараженість еритроцитів 30-40%. Епізоотологія. Джерело збудника інвазії - хворі Б. жовтня. Б. реєструються в основному в літньо-осінній період. Сприйнятливі всі породи великої рогатої худоби, вівці і кози, з диких тварин - архар, муфлон, лань, шляхетний олень. Бабезии передаються тваринам
  8. В
      рактеризуется набряком тканин, крапковими крововиливами та виразками на слизовій оболонці, виділенням серозного ексудату, катарально-гнійний В. - набряком вульви, виділенням слизисто-гнійного ексудату. Слизова оболонка піхви гіперемована, покрита виразками, ерозіями і крововиливами. При дифтеритичному В. спостерігають підвищення температури тіла, виділення кров'янистої рідини неприємного
  9. Л
      рактіке видів дрібних гризунів. М., 1975; Санітарні правила по пристрою, обладнання та утримання експериментально-біологічних клінік (віваріїв), М., 1973. Рис. 1. Лінійні миші. Рис. 2. Стелажі з ваннами для білих мишей і щурів і морських свинок. + + + Лактаційний період, см. Лактація. + + + Лактація (від лат. Lacto - утримую молоко, годую молоком), утворення і накопичення
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека