загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Протеом клітини - значення для медицини, ранньої діагностики ракової клітини і вилікування раку

Скоро нинішня медицина піде в минуле. Давня мрія П. Ерліха - мати ліки без нанесення шкоди пацієнту - «чарівну кулю», стане реальністю.

Воно буде знищувати: при інфекціях - збудників, при раку - ракову стволовую клітину, не ушкоджуючи здорових клітин, діючи на білок, що викликає хворобу. Для кожного пацієнта будуть створюватися індивідуальні ліки. Це почалося після відкриття структури генома людини.

Що заважало цьому раніше?

Причина - нинішній принцип створення ліків. Їх відкривають сліпим підбором речовин-«кандидатів» на ліки (А.М. Єгоров, 2002). Механізм їх дії той же: дія на ті ж мішені в збудниках, в ракової клітці

- на еe ДНК, пошкоджуючи еe в тій же мірі і в навколишніх здорових клітинах.

Але ракові клітини - клітини-організми, дуже живучі і підступні. Багато хто з них лишаються не ураженими намертво включенням гена MDR1 P-глікопротеїну: ліки активно виводяться в міжклітинну середу і клітини продовжують розмножуватися. Навіть адресна доставка ліків в ракові клітини, розсіяні по організму, але без придушення цього гена або білка, безсила проти них.

Вихід з цього один: відмова від сліпого способу створення ліків, пошук в ракової клітці білків-маркерів і синтез проти цих мішеней ліків.

Що таке білок?

Білок-маркер ракової клітини знаходиться на її поверхні, на нормальній клітині того ж типу його немає. Усі хвороби починаються з рівня гена і його продукту - білків. Прості білки або протеїни складаються лише із залишків амінокислот.

Білки або протеїни відомі з початку XIX в. Хіміки вибрали термін «протеїни» для цих речовин, від грец. ? Proteios? - «Перший», так як на початку XX в. стало ясно, що білки - головні учасники всіх життєвих процесів в клітці. Після відкриття структури генома виявилося, що знання про нього можна застосувати на практиці лише: 1) через білки і 2) саме білки створюють всі властивості клітини. Будь білок - це продукт гена. У схемі це виражається так: ген - іРНК - білки

При будь-якої хвороби в клітці, зокрема, ракової, якийсь ген або гени змінені. Тому в її білках відбудуться відповідні зміни: 1) немає білка або його мало; 2) змінена первинна структура білка; 3) надлишок нормального білка в клітині; 4) немає деградації дефектного білка в клітині.

Що таке протеом?

Термін «протеом» утворений від слова «протеїн» і закінчення слова «геном» Протеом - це набір білків в даній клітині в певний момент часу. Його вивчає наука - протеоміка.

Набір генів в кожному типі клітини один і той же, а набір білків в клітині кожного типу свій. Причина в тому, що в одному типі клітини активні одні гени, в іншому - інші.

Скільки білків в нормальній клітині кожного типу - ніхто поки не знає. За деякими даними в одній клітці може бути до 1 мільйона білків.

Вчені поспішали відкрити будова геному клітини для того, щоб зрозуміти, які білки беруть участь у виконанні функцій в нормальній клітині кожного типу і в дефектних клітинах при різних хворобах.

Як утворюються білки?

Для синтезу білка з його гена знімається копія - іРНК. Цей процес називається транскрипцією. До останнього часу вважалося, що з кожного гена знімається копія одного білка. Тепер виявилося, що з різних ділянок гена знімається кілька копій - до 20, значить, синтезований буде не один білок, а декілька.

Синтез білка відбувається на рибосоме, іРНК, тобто копія гена, є матрицею для синтезу білка. Цей процес називається трансляцією. У нім беруть участь і інші РНК.

Функції кожного білка залежать від: 1) порядку або послідовності амінокислот у білку і 2) його просторової структури, тобто трeхмерной форми.

Порядок, в якому вибудовуються амінокислоти і які амінокислоти, диктуються копією гена, тобто іРНК. Це фрагмент з нуклеотидів, кожен з яких містить одне з азотистих основ, яких чотири: аденін, тимін, гуанін, цитозин.

З трьох нуклеотидів в ряд утворюється кодон і порядок підстав в ньому диктує, яка з амінокислот буде синтезуватися. Наприклад, ділянці копії гена Т-Т-Т відповідає амінокислота лізин, а ділянку ланцюга гена А-Ц-А - цистеїну і т.д.

На рибосоме по послідовності підстав синтезуються амінокислоти, а вони в тій же послідовності з'єднуються в ланцюг - первинну структуру білка. Як транскрипція, так і трансляція здійснюються спеціальними ферментами, ген в цих процесах дає тільки програму синтезу.

Після синтезу цей продукт має зазнати ряд хімічних змін і тільки після цього приймає просторову структуру - трeхмерную форму. Тільки в такій формі молекула білка в змозі виконувати свої функції в клітині.

Просторова структура молекули білка - це «всі ці опуклості, борозенки і вигини, що дозволяють білку реагувати з іншими молекулами в клітці» (А.І. Арчаков, 2001). Дуже часто дефект саме в цій структурі заважає білку виконувати свої функції в клітині. Інформація про просторову структуру кожного білка - своя, вона постійна і незмінна. Це розпізнавальний знак або пароль для імунної системи. Будь незнайомий організму білок підлягає знищенню.

На поверхні ракової клітини через епігенетичних змін в ній є фетальні білки, яких немає на нормальній клітині цього ж типу. Вони «свої» для клітин імунної системи, але є білками-маркерами для діагностики ракової клітини.

На ракової клітці можуть бути білки від мутації деяких генів-супресорів. Такі білки на клітці можуть бути білками-антигенами, так як їх синтез НЕ закодований в геномі організму-господаря. Це мітки або маркери.

По мітці імунна система розпізнає ракову клітину, зв'язується з цим білком, знищує цей білок, а разом з ним і його носія - ракову клітину.

Вважають, що окремі ракові клітини імунна система пацієнта здатна знищувати. Але проти потомства ракових клітин, тобто раку, зазвичай неефективна. Це пояснюють рядом причин.

Останнім часом з'ясовано, що мутації генів в клітинах імунної системи сприяють «избеганию ракових клітин від клітин імунної захисту». Такі клітини імунної системи не здатні боротися з раковими клітинами. Ключ до розуміння цього процесу може змінити підхід лікування раку.

Функції білків в клітині

Всі функції клітини кожного типу виконують білки. Учeнь це виражають так.

N.J. Anderson (1998) вважає, що: «білки визначають активне життя клітки, а гени являють собою тільки план цієї активності».

Акад. А.І. Арчаков (2003) пише, що інформація в генах - «це знання того, що може бути», а знання про стан білків у клітині, - «це конкретне знання того, що є».

А. Волков (2002): «гени - всього лише? інструкція або? схема, по якій виготовляється справжній? продукт - протеїни, тобто білки ».

В генах все визначає послідовність нуклеотидів, у білку - послідовність амінокислот.

Функції білків в клітині кожного типу: білки - це будівельний матеріал; білки-переносники різних сигналів; білки-рецептори для переносників цих сигналів; білки - це антитіла в організмі; найважливішими серед усіх білків у клітині є білки-ферменти, що каталізують кожну хімічну реакцію в клітці і ін

Методи визначення просторової структури молекули білка

Білок влаштований набагато складніше гена. Якщо ген складений з четирeх видів нуклеотидів і його будова може бути записано у вигляді тексту з чотирьох букв - А, Т, Г і Ц, то для запису будови білка потрібен вже двадцатібуквенний алфавіт.

Якщо генів в кожній клітині людини тридцять тисяч, хоча швидше за все буде більше, то різних білків - близько мільйона. Ген лише кодує набір амінокислот - «молекулярних цеглинок», з яких складається молекула білка.

Лінійна послідовність амінокислот у живій клітині згортається в молекулу білка зі строго визначеною для кожного білка просторової структурою. Такий процес самозбірки називається фолдінг (від англ. To fold - згортатися). Цей фолдінг контролюється в клітці агрегатом з білків під назвою «шаперон». За формою він нагадує «відерце». Він перевіряє просторову структуру у кожної молекули білка.

Через пошкодження гена порушується конфігурація його молекули білка. У такому разі «шаперон» це распознаeт, втягує білок в «ведeрко», розгортає молекулу у вихідну ланцюг амінокислот і викидає «на свободу», тобто дає їй спробу ще згорнутися правильно.

Процес фолдинга для медицини має величезний інтерес. Правильна структура білка забезпечує правильну функцію, а порушення просторової структури призводить до нездатності такого білка виконувати свою функцію, і як наслідок, до виникнення патології.

В даний час для визначення просторової структури білка дослідники використовують технології, які засновані на визначенні положення кожного атома в даному конкретному білку. У першу чергу це метод ядерного магнітного резонансу (ЯМР), а також рентгеноструктурний аналіз кристалів білка.

У цьому знанні недавно зроблений справжній прорив. У 2002 р. оголошені Нобелівськими лауреатами з хімії фахівці в області массспектрометріі американець Дж.Б. Фенн і японець К. Танака, а також швейцарець К. Вютріх - фахівець з проблем ядерно-магнітного резонансу.

Учeнь розробили методи, що дозволяють швидко і надійно визначати: які білки міститися в пробах, а також відтворювати трeхмерное зображення молекул білків у розчині.

У заяві при врученні премії було сказано, що нагороди «за успіхи в розумінні життєвих процесів», тобто з'являється можливість побачити білкові молекули і зрозуміти механізм їх функціонування.

Вчені пояснюють, - за розробку потужних аналітичних методів для дослідження великих молекул - білків, що може призвести до появи нових ефективних ліків.

Вважають, що саме ці вчені дали життя протеоміці - пізнання структури і функцій білків, їх ролі в підтримці життя.

Дж.Б. Фенн і К. Танака раніше розробили метод для визначення складу і розміру великих біомолекул. До них мас-спектрометрія використовувалася тільки для малих молекул.

Тоді ж К. Вютріх створив метод, заснований на ядерному магнітному резонансі і що дозволяє визначати структуру білка.

У результаті робіт цих учених стало можливим робити тривимірне зображення молекул білка, а з цього розуміння, як працює в клітці той чи інший білок. В даний час за допомогою ядерного магнітного резонансу за методом К. Вютріха отримують 20% всіх «знімків» молекул білка. За ці від криття цих трьох учених називають - «батьки-засновники протеоміки».

Але, беручи до уваги величезну кількість атомів навіть у найпростішій молекулі білка, очевидно, що такі методи дуже трудоeмкі, тривалі й дорогі, тобто «Не для нас» (А.І. Арчаков, 2000).

Тому вчені зацікавилися, чи можна пророкувати трeхмерную структуру білка, грунтуючись лише на відомій послідовності його амінокислот або генетичного коду, який визначає послідовність амінокислот. Передбачення, яка молекула білка вийде з послідовності азотистих основ конкретного гена - одна з найважливіших завдань, що постають після визначення геному людини.

Виявилося, що за допомогою комп'ютерного моделювання стає можливим правильно передбачати просторову структуру білка.

Знаючи властивості амінокислот притягатися або відштовхуватися один від одного і застосувавши комп'ютерне моделювання, теоретично можна спрогнозувати і їх розташування в просторі. Число робіт з використанням молекулярного моделювання росте рік від року, і на шляху передбачення конформації молекул білка наближаються великі зрушення. До цих пір невідомо, чому конкретні білки виглядають саме так, а не інакше.

Використовуючи просторову структуру білка за допомогою передових технологій, дозволило повністю відмовитися від «методу проб і помилок» в пошуку нових ліків - ліганд. Для нас - це пошук ліків від ракових клітин.

Ракова клітина або клітини виникають в будь-якому організмі, навіть у здорової людини. Вона має аномальна будова і порушені функції. Еe поява обумовлена ??яким-небудь з канцерогенів: радіація, хімічні ре-ства, токсичні продукти кисню, а також помилками в реплікації генів і іншими причинами.

Виникнення ракової клітини в організмі - це ещe не хвороба, але еe початок. Якщо вона не буде знищена апоптозом, то з неe виникне потомство клітин, тобто рак.

Усі білки ракової клітини кодуються геномом організму-господаря, тому вони не є білками-антигенами. Виняток можуть становити білки, що виникають через мутації в гені-супресору ракової клітини.

Відсутність білків-антигенів на поверхні ракової клітини або їх мало і «слабкі», - головні причини відсутності відповіді клітин імунної системи на ракові клітини.

  Якби на ракової клітки були б білки-антигени, то проблем вилікування пацієнта від раку взагалі не існувало б.

  Ніяка бактерія або вірус ззовні, ніколи не створять таких труднощів в діагностиці їх і лікуванні від них пацієнта, які створює ракова клітина, так як вона - «збудник» зсередини, тобто з клітки свого організму.

  Як вже було сказано вище, кожен білок, в тому числі чужорідний, виконує певну функцію в клітині. Наше завдання заблокувати його дію або в іншому випадку заповнити функцію пошкодженого білка.

  Як можна заблокувати фетальний білок в ракової клітці?

  Будь білок взаємодіє з іншими білками-менш складними речовинами допомогою активних зон. Ці активні зони - як спеціалізовані роз'єми, до яких можливе приєднання інших речовин. Для того щоб заблокувати білок, треба приєднати до його активній зоні деяка речовина, тобто молекулу, яка повністю погасить активність цієї зони, а також створить міцну хімічний зв'язок з білком-мішенню, з тим, щоб цей зв'язок був нерозривна. Така речовина, тобто молекула, і називається ліганд.

  Молекула-ліганд - це «зліпок» з активних зон білка-мішені. Отримавши його - от і «чарівна куля» проти ракової клітини. Однак це не зовсім так: для кожного білка пошук лиганда вимагає безліч дослідів, що на практиці займає ряд років.

  Тому учeнь і прийшли до думки - моделювати завдання хімічної реакції білка і ліганда на комп'ютері. Тут комп'ютер в ролі «електронної

  пробірки », в якій по заданих параметрах, проводиться процес відбору потрібних лігандів. На комп'ютері отримують деякі ліганди, які він «приміряє» до білка-мішені, обчислюючи параметри реакції кожного ліганда з цим білком.

  Зараз вчені наближаються до вирішення «зворотного завдання» - не шукати ліганд для відомого білка, а визначити білок-мішень за структурою вибірково зв'язується їм ліганду.

  Цілі протеоміки

  1. Інвентаризація білків в нормальній клітині кожного типу; білки-маркери даного типу клітини.

  2. Просторова структура всіх білків нормальних клітин кожного типу та їх функції; білки-рецептори і білки-ліганди клітин.

  3. Потенційна здатність білків взаємодіяти з іншими молекулами в організмі, наприклад, лікарські засоби.

  4. Пошук алгоритму формування просторової структури білків в нормальній клітині.

  5. Пошук білків, причетних до виникнення різних хвороб у людини, в тому числі білки, що перетворюють нормальну клітку на ракову. Ці білки - маркери хворий і дефектної клітин і мішені для впливу на них ліків.

  6. Складання білкових тестів за допомогою білкових мікрочіпів для ранньої діагностики будь-якої хвороби, в тому числі раку, в самому еe початку і навіть до її початку. Це є II рівень ранньої діагностики будь-якої хвороби, так як білок - це продукт гена.

  На основі генів-мішеней і білків-мішеней ліки та їх дози будуть індивідуальними, тобто для конкретного пацієнта. На основі білка-мішені можна буде створювати вакцини проти будь-якої хвороби - для лікування та профілактики.

  По змін геному ракової клітини буде визначений її протеом. У нім будуть пізнані білки, специфічні для ракової стовбурової клітини, і розрахована їх просторова структура. За допомогою скринінгу знайдені ліки, вибірково зв'язуються з цими білками. Геномика найдeт гени мішені в ракової клітці.

  Прицільно діючі ліки проти генів-мішеней і білків-мішеней при різних хворобах - це «чарівні кулі». Про них мріяв сто років тому великий П. Ерліх.

  Як пише акад. А.І. Арчаков (2002), рано чи пізно генна і білкова діагностика хвороб і, перш за все ракових клітин, «стануть масовими» і виявляться «звичною справою, як аналіз крові». Ліки будуть потрапляти точно «в ціль», тобто в ген-маркер і білок-маркер в дефектних клітинах, тому, не викликаючи побічних ефектів.

  Порівнюючи генні та білкові картини нормальної клітини даного типу та ракової клітини того ж типу, можна буде оцінювати ефект ліків. І, нарешті, сама медицина повернеться обличчям до пацієнта, ставши персоніфікованої. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Протеом клітини - значення для медицини, ранньої діагностики ракової клітини і вилікування раку"
  1.  Введення
      Згідно концепції Р. Вірхова (1821-1902), будь-яка хвороба починається з патології клітини або клітин. Що є «патологія» клітини, залишалося неясним до 1953 р. ХХ століття, коли була розкрита структура молекули ДНК. Тоді на прикладі однієї властивості клітини - ділення ледве на дві дочірні клітини, було вперше виявлено, що це властивість створюється реплікацією молекули ДНК. Іншими словами, реплікація ДНК
  2.  Висновок
      Р. Вірхов (1821-1902) вперше заявив, що будь-яка хвороба виникає «від патології клітини або клітин». Тепер це всіма підтверджено, і ключ до про-блеми будь-якої хвороби потрібно шукати саме в клітці. Клітина - це місце хвороби, а її причина всередині клітини: на молекулярному рівні - сьогодні, а на рівні атомів і їх електронних оболонках - в майбутньому. Причина будь-якої хвороби на молекулярному рівні -
  3.  ОСНОВИ неоплазією
      Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Вступ. Останні роки позначені значним прогресом у розумінні біологічних і біохімічних основ розвитку раку. Однак це не означає, що проблема неопластичних захворювань вирішена. Успіхи в лікуванні раку у дорослих приходили поступово і стосувалися в основному злоякісних пухлин, що характеризуються незвично високою чутливістю до
  4. П
      + + + Падевий токсикоз бджіл незаразна хвороба, що виникає при харчуванні бджіл (падевим медом і супроводжується загибеллю дорослих бджіл, личинок, а в зимовий час і бджолиних сімей. Токсичність падевого меду залежить від наявності в ньому неперетравних вуглеводів, алкалоїдів, глікозидів, сапонінів, дубильних речовин, мінеральних солей і токсинів, що виділяються бактеріями і грибами. Потрапляючи в середню
  5. С
      + + + Сабур (тур. sabur), висушений сік листя рослини алое (Aloe arborescens) сімейства лілійних; проносний засіб. Темно-бурі шматки або порошок. Добре розчинний у гарячій воді, спирті, розчинах лугів. Діючі початку - антрагликозиди (алоин). У малих дозах діє як гіркота, покращуючи апетит і посилюючи травлення, желчегонно. Місцево чинить слабку подразнюючу,
  6.  Розкриття секрету життя - значення для медицини та онкології
      У біології проблема сутності життя і її походження завжди стояла під номером один. Головною ознакою життя або живого на рівні клітини є еe поділ, тобто мітоз. Процес мітозу, видимий в мікроскоп, при якому одна клітина ділиться на дві, - «дивовижне явище в біології». Ще дивніше при цьому уявлялося виникнення двох хромосом там, де раніше була тільки
  7.  Відкриття будови генома людини - значення для медицини та онкології
      Причина будь-якої хвороби всередині клітини або клітин, - на рівні молекул ДНК і білків. У майбутньому причини хвороб будуть виявляти на рівні атомів і їх електронних оболонок. В даний час порушення в молекулах ДНК і білків клітини або клітин - справжня причина будь-якої хвороби. Для розуміння хвороби, еe ранньої діагностики та лікування, необхідно знати їх молекулярні причини. Але це перш
  8.  Біочіп або мікроматріц - пристрій для ранньої діагностики ракових клітин, стеження за лікуванням раку і контролю виліковування
      Біочіп - це організоване розміщення молекул ДНК або білка на спеціальному носії - «платформі». Платформа представляє з себе пластинку площею всього 1 см2 або трохи більше. Вона зроблена зі скла або пластику, або з кремнію. На ній в строго визначеному порядку може бути розміщено безліч молекул ДНК або білка. Звідси і присутність в терміні слова - «мікро». На биочипе можна
  9.  ОСНОВИ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ
      Вінсент Т. де Віта (Vincent Т. De Vita, JR.) Біологія пухлинного росту Основи протипухлинної терапії базуються на наших знаннях про біології пухлинного росту. Два десятиліття тому уявлення про те, що навіть невеликі за розмірами первинні ракові пухлини відривають життєздатні пухлинні клітини в систему циркуляції і ці клітини здатні рости так само, як і в первинній
  10.  ПУХЛИНИ ЛЕГКИХ
      Джон Д. Мінна (John D. Minna) У 1984 р. в США рак легені був діагностований у 96 000 чоловіків і у 43 000 жінок, багато з яких померли протягом першого року від початку захворювання. Пік захворюваності припадає на вікову групу 55-65 років. Рак легені займає у чоловіків перше, а у жінок - друге місце серед причин смерті від злоякісних новоутворень. Летальність в групі хворих
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...