Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаАкушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »
Сєров В.Н ., Прилепська В.М., Овсянникова Т.В.. Гінекологічна ендокринологія., 2004 - перейти до змісту підручника

пролактину і репродуктивної функції жінок

Одним з найбільш значущих відкриттів нейроендокрінологіі 1970-х років є ідентифікація та виділення з тканини гіпофіза в чистому вигляді гормону пролактину (ПРЛ), а потім і його повний хімічний синтез. Усі наступні експериментальні та клінічні дані вітчизняних і за-рубіжних вчених, присвячені ролі ПРЛ в організмі людини та її участі в процесах фізіології та патології менструального-репродуктивної функції, надзвичайно суперечливі. Складнощі, які виникли при вивченні властивостей і особливостей біологічної дії ПРЛ обумовлені як спільністю його молекули з молекулою гормону росту (СТГ), так і зі значно більшим вмістом соматотропіну в тканини гіпофіза (ІЛОВАЙСЬКЕ І.А., Марова Є.І., 2000) .

В даний час встановлено, що біологічна роль ПРЛ полягає в підтримці зростання молочних залоз, забезпеченні секреції молока і трофическом вплив на яєчники. Прл не тільки бере участь у процесах репродукції, а й впливає на метаболічні процеси і водно-сольовий обмін. Вважають, що цей гормон має великим метаболічним впливом, ніж соматотропин.

Синтез і секреція ПРЛ в основному здійснюється лактотрофамі, ко-торие становлять від 20 до 50% всіх клітин передньої долі гіпофіза. Невелика кількість гормону також можуть секретувати інші відділи мозку, а також молочні залози, Т-лімфоцити, децидуальна оболонка матки і міометрій. Вважають, що в цих клітинах одночасно може здійснюватися синтез ПРЛ і соматотропіну. Число цих клітин з віком не змінюється, в той час як збільшення обсягу гіпофіза, практично вдвічі, до кінця вагітності обумовлено збільшенням розмірів і кількості лактотрофов. Так звані «клітки вагітності» є гіпертрофованими і гіперплазована лактотрофамі, що володіють високою секреторною активністю.

Експериментальні дані, що стосуються можливості гонадотрофов в певних умовах синтезувати ПРЛ, вимагають перевірки. Однак відомості про паракрінним, тобто внутрігіпофізарном, вплив інших гормонів тропів на секреторну активність лактотрофов видаються досить переконливими (Fluckiger E., 1982).

Структура і функція пролактину. Молекула ПРЛ являє собою поліпептид, що складається з 198 амінокислот. Встановлено, що за хімічною будовою і біологічними властивостями ПРЛ найбільш близький до соматотропіну і плацентарних лактогенного. Генетичні особливості гормону були вперше описані в 1981 р. Cook і співавт. Ген ПРЛ у людини розташований на 6-ій хромосомі, є місцем впливу лейкоцитарного антигену.

Висока гетерогенність молекули ПРЛ була продемонстрована при порівняльному вивченні вмісту гормону в плазмі крові і тканини гіпофіза. Мономер ПРЛ існує у вигляді 2 форм: глікозильованого і неглікозильовані. Глікозильований ПРЛ відрізняється від своєї другої форми наявністю додаткової олігосахарідним ланцюги і, відповідно, більш високою молекулярною масою. В результаті експериментальних досліджень було висловлено припущення, що глікозильований ПРЛ секретується безпосередньо після формування молекули, в той час як знову синтезований неглікозильовані проходить стадію накопичення. Вважають, що глікозильований ПРЛ є найбільш поширеною формою гормону, циркулюючого у жінок з нормопролактінеміей, і становить близько 72% від вмісту всіх низькомолекулярних форм гормону. При фізіологічної і патологічної гіперпролактинемії було відзначено зниження глікозильованого ПРЛ в сироватці крові, що намагаються пояснити виснаженням механізмів глікозилювання в умовах підвищеного рівня гормону. Обстеження хворих з нормо-і гіперпролактинемією дозволило виявити переважання неглікозілірованого ПРЛ.

Крім того, виділені форми, що мають різну молекулярну масу, так званий низькомолекулярний і високомолекулярний ПРЛ, які відрізняються як розмірами молекул, так і біологічною активністю. Так, низькомолекулярний ПРЛ (little) з молекулярною масою менше 23 кД є найбільш поширеною формою гормону і володіє самостійними біологічними властивостями. Саме цій молекулярній формі ПРЛ відводять основну роль в біологічному дії, пов'язаних з участю у регуляції репродуктивної функції. Низькомолекулярний ПРЛ дає швидку і виражену відповідну реакцію на різні фармакологічні та фізіологічні впливу. Зміст цієї фракції підвищується більш ніж в 30 разів в III триместрі вагітності і до пологів, а також у 10 разів - при годуванні груддю. При проведенні стимулюючих тестів з метоклопрамідом (МК) або тіроліберіном рівень низькомолекулярного ПРЛ збільшується в 8-10 разів вже через 15 хв після введення стимуляторів. Застосування блокаторів дофаміну (ДА) викликає зниження рівня цієї фракції при нормо-і гіперпролактіне-ми Академії.

Походження високомолекулярних форм ПРЛ остаточно не уточнено. Припускають, що ці форми гормону є результатом посттрансляційних змін поліпептидного ланцюга, що призводить до утворення комплексного полімеру, що утворюється внаслідок нековалентно або ковалентного агрегації мономерного глікозильованого і неглікозілірованого ПРЛ. Високомолекулярні форми ПРЛ (big і big-big) мають відповідно молекулярну масу 50 кД і більше 100 кД. Припускають, що високомолекулярний ПРЛ гетерогенний і може включати в себе різні за своєю біохімічної структурі сполуки. Біологічна активність даної форми ПРЛ менш виражена в порівнянні з низькомолекулярним ПРЛ. Також відзначено більш низький рівень високомолекулярного ПРЛ до 38-40-му тижні вагітності (лише у 2-7 разів) і відсутність зміни його змісту при годуванні. Зміна рівня ПРЛ при проведенні стимулюючих і пригнічують функціональних проб з МК, тіроліберіном і агоністами ДА виражено незначно і відстрочено за часом появи піку.

Циркулюючий в сироватці крові ПРЛ представлений основними фор-мами з молекулярною масою 23 кД, 50 кД, більше 100 кД з невеликим содер-жаніем інших форм гормону. У пацієнток з нормо-і гіперпролактинемією переважає низькомолекулярний ПРЛ, що становить 40-95% від загальної кількості імунореактивного ПРЛ. Зміст високомолекулярного ПРЛ не перевищує 10-30%. У дослідженнях

І.А.Ілловайской (1994) описаний так званий синдром макропролактінеміі або високомолекулярного ПРЛ - клінічна ситуація, диагностируемая в 25% випадків, при якій превалює високомолекулярний ПРЛ. Для клініки найбільший інтерес представляють дані про те, що при подібному рівні загального імунореактивного ПРЛ біологічні властивості сироватки залежать від переважання ПРЛ з тією чи іншою молекулярною масою, що обумовлює особливості перебігу гиперпролактинемии.

Неодноразово висловлювалися припущення, що збереження у групи жінок з гіперпролактинемією репродуктивної функції обумовлене 'перебудовою біологічно малоактивних изоформ ПРЛ (big-big) в високоактивні (little). Зокрема, вважає що у пацієнток з безпліддям неясної етіології при наявності галактореї відбувається накопичення більш активних форм ПРЛ, які не визначаються традиційними методами.

Регуляція секреції пролактину. Регуляція синтезу і секреції ПРЛ істотно відрізняється від інших гормонів тропів аденогіпофіза і знахо-диться під суворим подвійним контролем, що обумовлює як стимуляцію (ПРЛ-стимулюючі рилізинг-фактори), так і придушення (ПРЛ-інгібуючі фактори) з боку гіпоталамуса допомогою ній-ро- ендокринної, аутокрінной і паракрінной систем (рис. 2.1).

В даний час остаточно встановлено, що роль пролак-тин-ингибирующего фактора (ПІФ) виконує дофамін, що становить близько 70% всіх інгібуючих факторів, секретується в гіпоталамусі. Експериментальними і клінічними дослідженнями наочно продемонстровано, що прямий і виборчий ефект ТАК проявляється у придушенні синтезу ПРЛ передньою долею гіпофіза. E.Knobil і співавт. було показано, що перерізання ніжки гіпофіза у щурів або руйнування ядер гіпоталамуса у мавп супроводжується різким збільшенням рівня ПРЛ.

ПІФ виробляється в області серединного узвишшя і по нейронам тубер-інфундібулярной системи (Тідан) надходить в портальну судинну мережу. Синтез ТАК залежить від активності специфічних дофамінсінтезірующіх гіпоталамічних ферментів, які й визначають дофамінергічний тонус. За портальним судинам ТАК доставляється до лактотропам аденогіпофіза, де сприймається специфи тичними О2-рецепторами, розташованими на мембранах лактотрофов і що володіють високим ступенем спорідненості до ДА. Дофамін зв'язується з ними за допомогою кальцій-залежного механізму і пригнічує активність аденілатциклази, що призводить до зниження продукції цАМФ і гальмування всіх стадій синтезу ПРЛ. При зменшенні необхідної кількості О2-рецепторів на поверхні клітинної мембрани порушується процес придушення синтезу ПРЛ і виникає стан, названий гіперпролактіне-мией.

Інактивація ТАК, що знаходиться в портальній системі, відбувається при контакті безпосередньо з лактотрофамі, у зв'язку з чим ТАК в контролі за секрецією ПРЛ виступає скоріше як нейрогормон, а не як нейротрансміт-тер.

В експериментальних дослідженнях було показано, що концентрація ТАК в портальних судинах, розташованих в центрі аденогіпофіза, набагато вище, ніж в периферичних судинах. Ймовірно, саме ці топографічні особливості розподілу ТАК обумовлюють найбільш часте формування аденом гіпофіза в його латеральних відділах.

Дофамин безпосередньо пригнічує експресію гена ПРЛ і стимулює процеси аутопереработкі гранул вже синтезування гормону. Концентрація ТАК, циркулюючого в гіпофізарної портальної системі здорової людини, достатня для зв'язування більшості дофамінових рецепторів і тонічного придушення секреції ПРЛ.

Зникнення ТАК з портальної системи вже через 10 хв призводить до збільшення внутрішньоклітинного цАМФ, що, ймовірно, активує ряд фер-цементних систем, в результаті чого відбувається викид ПРЛ. При годуванні груддю значне вивільнення ПРЛ відбувається в результаті значного зниження рівня ДА в портальних судинах.

Крім гальмування секреції ПРЛ у фізіологічних умовах, ТАК виконує функцію фактора, контролюючого зростання пролактин-секретирующих клітин аденогіпофіза. При нестачі ТАК розвивається гіперплазія лактотрофов, обумовлена ??не тільки функціональної гіперфункцією, а й відсутністю достатнього гальмування клітинного росту.

Непрямим підтвердженням прямої дії дофаміну на секрецію ПРЛ деякі автори вважають участь у цих процесах морфінів і опіоїдних пептидів, які, секретуючи в тих же структурах, що й ДА, здатні модулювати Нейросекреція ТАК і впливати на рівень ПРЛ в крові. У той же час не виключено вплив опадів на синтез ПРЛ, минаючи дофамінергічні механізми.

Передбачається існування власного ауторегулірующего механізму ТАК через пресинаптичні нервові закінчення. Однак у регуляції секреції ПРЛ не виключається і існування механізму короткою зворотного зв'язку, за допомогою якої ПРЛ надає стимулюючу дію на синтез і секрецію ДА.

На відміну від гонадотропінів та інших гормонів тропів, регуляція секреторної активності лактотрофов не здiйснюється за допомогою довгих ланцюгів прямих і зворотних зв'язків між органами-мішенями ПРЛ і місцем його синтезу (Ben-Jonson N. et al. , 1992). В останнє десятиліття отримано ряд переконливих доказів існування швидкої системи ауторегуляції секреції ПРЛ, здійснюваної за механізмом короткого ланцюга зворотного зв'язку (short-loop feedback), тобто безпосередньо між лактотрофамі гіпофіза Тідан-нейронами в гіпоталамусі. В експерименті введення ПРЛ в кров обидві-зьянам різко збільшувало концентрацію дофаміну в портальної крові гіпофіза, а введення галоперидолу (блокатора рецепторів ДА) збільшувало ендогенну секрецію ПРЛ, одночасно викликаючи активацію секреторної активності дофамінергічних нейронів. Викид ПРЛ відбувається під впливом різних стимулюючих факторів або внаслідок зниження рівня ДА у портальній системі. Безсумнівно, що наявність такої «системи швидкого реагування», що не має аналогів серед інших гормонів тропів, свідчить про особливу роль ПРЛ в організмі людини.

Слід зазначити, що не всі дослідники визнають наявність короткої «зворотного зв'язку» між гіпофізом і гіпоталамусом і не схильні надавати істотне значення здатності ПРЛ до саморегуляції через пряме віз-дію на Тідан-нейрони.

Проте, більшість авторів вважає доведеним, що розвиток стійкої гиперпролактинемии, в тому числі і при пролактинома гіпофіза, пов'язане з порушенням функціонування прямих і зворотних зв'язків між ядрами гіпоталамуса і лактотрофамі.

Наведені вище дані про особливості регуляції синтезу і секреції ПРЛ пояснюють його здатність швидко включатися в обмінні процеси на рівні клітини. Вивчено його участь у процесах осморегуляціі, в обміні ліпідів і особливо вуглеводів.

У пошуках специфічних для інших гормонів тропів рили-зинг-чинників (ліберинів і статинів) у гіпоталамусі були проаналізовані десятки біоактивних сполук, які надають інгібуючу і активує на синтез ПРЛ (табл.
2.1). Проте вважають, що жоден з цих чинників не є ні специфічним, ні виборчим.

  Встановлено існування речовин, додатково виконують функцію ПІФ. Зокрема, такими властивостями володіє ГАМК, гастрин ри-лізинг-пептид, лей-енкефалінів, соматостатин. Проте їх інгібуючу впливав-ня на регуляцію секреції ПРЛ менш виражено в порівнянні з дофамі-ном.

  Нейрони ГАМК і дофаминергической систем знаходяться в тісному кон-такті один з одним. Значна частина ГАМК-нейронів бере участь у формуванні густої мережі вазоаксональних зв'язків з судинами первинного капілярного сплетення. За портальній системі ГАМК досягає передньої долі гіпофіза і діє через систему ГАМК-рецепторів, які локалізуються на мембранах лактотрофов. Фармакологічні препарати, що підвищують ГАМК-ергічні тонус, внаслідок інгібування ГАМК-трансамінази можуть призводити до незначного зниження рівня ПРЛ у здорових людей, але не здатні придушити секрецію ПРЛ у хворих з гіпер-пролактінеміі (Dymshitz J. et al., 1991). 

 Хоча основна фізіологічна роль в регуляції секреції ПРЛ належить інгібіторам, існує значний ряд біологічно ак-тивних речовин, що стимулюють викид ПРЛ. Функціональна роль пролактіновая рилізинг фактора (ПРФ), одним з яких є тиреоліберином (ТРГ), полягає в забезпеченні швидкого викиду ПРЛ. В експерименті було встановлено, що стимуляторами секреції ПРЛ також є серотонін, вазоактивний інтестіціальний пептид (ВІП), гістамін, окситоцин, ангіотензин II, нейротензин і ряд інших речовин.

  Тиреоліберином, будучи могутнім стимулятором секреції ПРЛ, здійснює свій вплив через специфічні

  ТРГ-рецептори на лактотрофов гіпофіза. Мінімальні дози ТРГ, стимулюючі викид тиреотропіну (ТТГ), також викликають активацію синтезу і вивільнення ПРЛ in vivo і in vitro в нормальній і пухлинної клітинної тканини гіпофіза. Встановлено, що ТРГ потенціює викид ТТГ і ПРЛ, а тиреоїдні гормони беруть участь у формуванні цієї реакції. Також показано, що тироксин і трийодтиронін можуть впливати на секрецію ПРЛ при стимуляції ТРГ. Зниження рівня цих гормонів при первинному гіпотиреозі стимулює секрецію ПРЛ, у багато разів перевищує його нормальна відповідь. ТРГ викликає викид ПРЛ в культурі тканини гіпофіза in vitro і у людей після внутрішньовенного введення препарату, що є основою при проведенні проби з ТРГ у пацієнток з гіперпролактинемією.

  Гіпоталамічний нейротрансміттер серотонін має виражену здатність стимулювати продукцію ПРЛ. Більшість серотонінергічних нейронів розташовуються в дорзальном ядрі шва середнього мозку, а також у супрахіазматичному і аркуатних ядрах гіпоталамуса. Їх аксони є в значній кількості в серединному підвищенні і утворюють численні контакти з нейронами, що містять ТАК і ТРГ, беручи участь таким чином у регуляції секреції ПРЛ на гіпоталаміческорм рівні. Введення попередників серотоніну або його агоністів викликає підвищення рівня ПРЛ, а препарати антисеротонінергічні дії (ципрогептадин, хлорофенілаланін) блокують синтез ПРЛ. Механізм, за допомогою якого серотонін впливає на викид ПРЛ, до кінця не уточнено.

  ВІП - поліпептид, постійно присутній в нервовій системі. Цей гормон був виявлений в гіпоталамо-гіпофізарної крові в концентраціях, достатніх для індукції викиду ПРЛ, причому, дію ВІП не залежить від концентрації в крові ДА. ВІП забезпечує аналогічний по дії ТРГ-стимулюючий ефект, не впливаючи при цьому на рівні ЛГ, ФСГ, АКТГ. У дослідах з іммунонейтралізаціей ВІП відзначено значне пригнічення відповіді ПРЛ на стрес та інші емоційні стимули, що свідчить про активну участь ВІП у формуванні відповіді ПРЛ на стрес і емоційні перевантаження. Доведено, що ВІП активно синтезується тканиною передньої долі гіпофіза, тому передбачається його участь у паракрінной та / або аутокрінной регуляції секреції ПРЛ.

  У ряді досліджень описана здатність люлиберина, поряд зі сти-муляці Л Г, викликати підвищення рівня ПРЛ. У здорових жінок і хворих гиперпролактинемией у відповідь на введення синтетичних аналогів ГнРГ відзначалося підвищення рівня не тільки ЛГ, а й ПРЛ. Синхронне підвищення рівнів обох гормонів також було відзначено у жінок в постменопаузі і при введенні налоксону здоровим жінкам у середині лютеїнової фази менструального циклу. Ці дані дозволили авторам висловити думку, що ендогенна секреція гонадоліберину в пульсуючому режимі стимулює як Л Г, так і ПРЛ, незважаючи на те, що механізми, відповідальні за цей процес, остаточно не уточнені.

  Значний вплив на секрецію ПРЛ надають естрогени. Вони ак-тивно зв'язуються на мембранах нейронів аркуатних ядра гіпоталамуса та інгібують активність тирозин гідроксилази, що призводить до зменшення продукції ендогенного дофаміну. Зниження дофамінергічних тонусу сприяє посиленому виділенню ПРЛ. Крім цього естрогени можна вважати безпосередніми стимуляторами секреції ПРЛ, так як вони активізують експресію гена, що відповідає за синтез ПРЛ. З різними рівнями естрогенів пов'язують більш високий вміст ПРЛ в крові у жінок, порівняно з чоловіками в репродуктивному віці, а також підвищення рівня ПРЛ в сироватці крові під час вагітності. Крім того, естрогени сенсибилизируют лактотрофи до стимулюючого впливу інших рилізинг-факторів, зокрема, гонадолиберина.

  В експериментальних дослідженнях було показано, що тривалий вплив високого рівня естрогенів на клітини аденогіпофіза може призводити до гіперплазії лактотрофов і подальшого формування Гормональноактівние пухлини. Пролактінстімулірующім властивістю володіють не тільки ендогенні, а й синтетичні аналоги естрогенів.

  Останнім часом велика увага приділяється ролі ендогенних опадів в регуляції секреції ПРЛ. Вважають, що?-Ендорфін і енкефалінів контролюють викид ПРЛ, знижуючи синтез ТАК на рівні гіпоталамічних ядер, що, в свою чергу, призводить до підвищення рівня ПРЛ. Водночас, лейенкефалін може надавати гальмує дію на секрецію ПРЛ на рівні аденогіпофіза.

  Враховуючи дані літератури про існування автономної системи ауторегуляції, можливо припустити, що цей фактор є провідним у генезі автономної функціональної гіперпролактинемії. У цьому плані найбільш прийнятна гіпотеза про паракрінним вплив гонадотропних гормонів безпосередньо на лактотрофи після їх стимуляції люлиберином. Ця нова і цікава концепція отримала своє підтвердження в умовах експерименту, коли була продемонстрована складна анатомічна взаємозв'язок між лактотрофамі і гонадотрофамі гіпофіза. Пізніми дослідженнями in vitro була продемонстрована можливість паракрінного впливу?-Субодиниці ЛГ на секрецію ПРЛ.

  Знову синтезований гормон зв'язується з рецепторами ДА-секретирующих нейронів Тідан в аркуатних ядрі, що приводить до підвищення активності тирозингідроксилази. Це збільшує синтез і секрецію ТАК, в результаті чого відбувається гальмування подальшої продукції ПРЛ. Однак в умовах тривалої, стійкої гиперпролактинемии спостерігається своєрідний ефект «вислизання», що полягає в тому, що, незважаючи на підвищений рівень ПРЛ, рівень тирозингідроксилази і, відповідно, ТАК поступово знижується.

  Таким чином, складна, бистрореагірующій і взаємодіюча система пролактінінгібірующіх і пролактінстімулірующіх факторів забезпечує в нормі строгий контроль за секрецією ПРЛ при різних фізіологічних станах.

  Особености секреції пролактину в організмі жінки. Лактотро-фамі аденогіпофіза ПРЛ секретується постійно, в режимах базальної і пульсуючою секреції. Пульсуючий ритм секреції ПРЛ відрізняється від пульсуючого ритму секреції гонадотропних гормонів частотою. Так, протягом дня на тлі базальної продукції ПРЛ спостерігається лише 13-14 піків секреції з інтервалом 1,5-2 ч. цирхорального ритм секреції ПРЛ протягом доби виражений незначно. Відзначено коливання ПРЛ протягом доби і залежно від пори року. Найбільш високий рівень гормону відзначається в період глибокого сну і рано вранці (відразу після пробудження), а найменший - ввечері. Восени і взимку рівень ПРЛ трохи вище, ніж влітку і навесні.

  Характер секреції ПРЛ у жінок залежить від фаз менструального циклу. Після відкриття аркуатних осцилятора і цирхорального ритму секреції гонадотропінів стало ясно, що помічені раніше «сплески» секреції ПРЛ найбільш випажени в період овуляції, в лютеїнової фазі циклу і, мабуть, пов'язані з секреторними імпульсами гонадо-ліберинів, які сприймаються або безпосередньо лактотрофамі, або паракрінним шляхом. Однак цирхорального ритм секреції ПРЛ виражений менш значно, ніж у гонадотропінів у зв'язку з меншою чутливістю лактотрофов, а може бути і з великим періодом напіврозпаду молекули ПРЛ в порівнянні з лютропіном.

  Іншою особливістю ПРЛ, на відміну від інших гормонів, секретується аденогипофизом, є наявність у нього добового ритму, про що докладно викладено нижче.

  Оскільки провідна роль дофаміну в регуляції секреції ПРЛ вважається доведеною, в даний час обговорюються дві гіпотези розвитку гіперпролактинемії. Відповідно до першої з них, розвиток даної патології може бути викликано зниженням так званого дофамінергічних «тонусу» гіпоталамуса, тобто придушенням ендогенної продукції ДА. Автори другої гіпотези висловлюються за наявність часткової або повної РЕФРАКТЕРНИХ лактотрофов гіпофіза до нормального ендогенному впливу ТАК (Fluckiger E. et al., 1982).

  В даний час визначена група фізіологічних станів, що супроводжуються підвищеним рівнем ПРЛ, так звана фізіологічна гиперпролактинемия (табл. 2.2). Фізіологічне підвищення вміст ПРЛ спостерігається через 20-90 хв після засипання і зберігається під час сну в результаті збільшення амплітуди, а не частоти секреторних піків. Такі коливання рівня ПРЛ відбуваються однаково какудетей, так і у дорослих. Падіння рівня ПРЛ до нормальних значень відбувається протягом години після пробудження. Пролактин, єдиний з гормонів тропів, має добовий ритм секреції. Добовий ритм секреції ПРЛ у здорових людей практично не пов'язаний з ритмами секреції інших гіпофізарних гормонів, що свідчить про відмінність основних шляхів регуляції.

  Таблиця 2.2

  Фізіологічні стани, що супроводжуються підвищеним рівнем пролактину 

 Незначний підйом ПРЛ одночасно з рівнем кортизолу спостерігається протягом дня і пов'язаний з прийомом їжі, багатої білками, особливо опівдні. Висловлюється припущення, що речовини, що містяться в білкової їжі, можуть виступати в ролі нейротрансмітерів, роблячи вплив на біосинтез катехоламінів і серотоніну, опосередковано беручи участь у регуляції ПРЛ і АКТІ Водночас, рясна жирна їжа викликає підвищення тільки ПРЛ.

  Крім того, причиною транзиторного підвищення рівня ПРЛ можуть бути різні стресові ситуації, як емоційні, так і психічні. Ці поняття об'єднують поняття стресу, пов'язаного з венепункцію, фізичним навантаженням, оперативними втручаннями, гіпоглікемією, з різними видами анестезії.

  Потужним стимулятором виділення ПРЛ є статеве життя. Причому максимально високий рівень гормону визначається у жінок під час оргазму. У чоловіків статевий акт підвищення рівня ПРЛ не викликає.

  Вікові коливання рівня ПРЛ починаються у дівчаток з періоду статевого дозрівання. Наростаюча концентрація естрогену робить безпосередній вплив на гонадотропну функцію аденогіпофіза, одночасно стимулюючи підвищення ПРЛ до рівня, відповідного нормального менструального циклу. Такі гормональні зміни не виявлені у хлопчиків у період пубертату. У жінок в період статевого дозрівання зміст ПРЛ збільшується приблизно в 2 рази внаслідок впливу більш високого рівня естрогенів. Нерідко гиперпролактинемия діагностується у жінок в постменопаузі.

  У жінок репродуктивного віку протягом менструального циклу секреція ПРЛ схильна певних коливань. Так, виражений підйом рівня ПРЛ наголошується в середині менструального циклу, що обумовлено значним підвищенням рівня естрогенів і рилізинг-гормонів в період овуляції. Повторний пік ПРЛ наголошується в лютеїнової фазі циклу, що також збігається з підвищенням рівня естрогенів. У період менопаузи істотних коливань рівня ПРЛ не відзначено. Не описано циклічних коливань секреції ПРЛ у чоловіків, причому базальний рівень гормону у них значно нижче, ніж у жінок.

  Внутрішньоутробно ПРЛ починає синтезуватися в гіпофізі плода з 12-го тижня вагітності, при тому, що лактотрофи у плода з'являються лише до 18 тижнях. Різке збільшення рівня ПРЛ у плода відбувається в останні місяці вагітності (до 5000-7000 мМО / л), і концентрація ПРЛ плода значно (достовірно вище) перевищує таку у матері. Нормалізація рівня ПРЛ відбувається до кінця першого тижня життя дитини за рахунок зниження його концентрації в 7-10 разів. До теперішнього часу роль ПРЛ у плода не уточнена, незважаючи на експериментальні дані про вплив гормону на осморегуляцію і дозрівання легенів.


  Значне збільшення рівня естрогенів під час вагітності призводить до 7-10-кратного підвищення рівня ПРЛ до пологів і фізіологічної ському придушення гонадотропної функції гіпофіза. У цей період розміри гіпофіза збільшуються на 70% за рахунок гіпертрофії і гіперплазії лактотрофов. Незважаючи на підвищений рівень ПРЛ, у вагітних жінок зберігаються всі фізіологічні коливання рівня гормону, а також нормальний дофамінергічний механізм регуляції секреції ПРЛ за даними проб з ТРГ і метоклопрамідом (Мк). У пізні терміни вагітності і в період пологів ні хірургічний і родовий стрес, ні анестезія не роблять істотного впливу на коливання рівня ПРЛ, що передбачає порушення нейроендокринних механізмів центральної регуляції секреції ПРЛ в цей період. Згідно з даними ряду досліджень, під час пологів відзначається різке збільшення рівня кортизолу і парадоксальне зниження ПРЛ. Yen і співавт. (1988) пояснюють ці зміни підвищенням дофаминергической активності в пологах опосередковано через адреналовую систему. Падіння рівня ПРЛ є ніби у відповідь реакцією на зміну рівня катехоламінів. Поряд з цим існує припущення, що збільшення концентрації окситоцину в III шлуночку мозку також може бути причиною падіння рівня ПРЛ. Під час бе-ременности проявляється метаболічний ефект ПРЛ на жири, який в со-сукупними з антіінсуліновие і катаболическим впливом кортизолу за-безпечує ендокринний контроль за метаболічним гомеостазом.

  Найбільше зміст ПРЛ при вагітності визначається в ам-ніотінеской рідини, яке починає наростати з 10 нед. вагітності та в 5-10 разів перевищує рівень гормону в плазмі крові матері. Пік рівня гормону припадає на II триместр вагітності, коли зміст ПРЛ у матері і плоду відносно невелике. Незважаючи на ідентичність імунологічних і хімічних властивостей гипофизарного ПРЛ і ПРЛ, що міститься в амніотичної рідини, секреція останнього знаходиться під регулюючим впливом дофаміну. Ряд авторів вказує на те, що ПРЛ, що синтезується плацентою, бере участь в осморегуляції і, пригнічуючи Децидуальний релаксин, модулює скоротливу активність матки в пологах.

  Фізіологічна гіперпролактинемія в кінці вагітності і до пологів може досягати 5000 мМО / л і більше, що необхідно для підготовки організму жінки до лактації, враховуючи, що ПРЛ є пусковим механізмом, що викликає секрецію молока у жінок. Регуляція процесів лактогенезу залежить від рівня естрогенів, синергически взаємодіючих з кортизолом, соматотропином і ПРЛ. Так розвиток альвеолярного апарату молочної залози регулюється естрогенами, прогестероном і ПРЛ, а синтез білкових компонентів молока та жирів - частково ПРЛ, а також інсуліном та кортизолом. Під час беремености лактогенезу мінімальний, так як висока концентрація естрогену і прогестерону, стимулюючи ріст молочних залоз, блокує в них рецептори до ПРЛ. Різке падіння цих гормонів після пологів включає ауторегулірующій механізм, що призводить до збільшення числа пролактіновая рецепторів, і коли їх кількість в залізистої тканини молочної залози досягає максимуму, встановлюється лактація. Прл зв'язується з мембранами рецепторів, і вирішальним для їх взаємодії є активація в них синтезу простагландинів.

  Перші 4-6 тижнів після пологів у жінок, що годують базальна секреція ПРЛ незначно підвищена і досягає верхньої межі норми. Лактація регулюється періодичними викидами ПРЛ під час годування грудьми і готує молочну залозу до наступного годування. Кожне наступне годування призводить до швидкого і короткочасного викиду ПРЛ, що обумовлено роздратуванням рецепторів соска. Смоктання є важливим стимулом, що підтримує лактацію в післяпологовому періоді. Сенсорні сигнали, що виникають при подразненні сосків, по афферентному шляху досягають гіпоталамічних центрів, відповідальних за секрецію ПРЛ і окситоцину. Нейроендокринні регуляція акту смоктання здійснюється в три етапи: виділення окситоцину -> виділення ПРЛ -> придушення секреції гонадотропних гормонів. Виділення окситоцину стимулює скорочення проток і виділення молока. Причому епізодичні викиди під час гри матері з дитиною або при підготовці до годівлі (без смоктання) явно демонструють залучення вищих відділів ЦНС в контроль за секрецією окситоцину. Секреція ПРЛ починається відразу після початку смоктання і досягає максимуму до 30-й хвилині. Причому після 70-80 днів годування вже не викликає значного підвищення рівня гормону. Припускають, що придушення секреції гонадотропінів в період лактації здійснюється на рівні гіпоталамуса за допомогою?-Ендорфінів. Пригнічує ефект ендогенних стероїдів проявляється в післяпологовому періоді і швидко зникає у некормящіх жінок. Вважають, що тривале існування післяпологового гипогонадизма протягом періоду лактації обумовлено придушенням секреції люлиберина ендогенними опіоїдними пептидами допомогою епізодичній гиперпролактинемии і залежить від про-должительности лактації.

  Протягом наступних 4-12 тижнів післяпологового періоду базальна секреція ПРЛ поступово знижується до нормальних значень, хоча невеликий підйом рівня ПРЛ продовжує зберігатися при кожному годуванні груддю.

  На рівень ПРЛ в організмі жінки впливають ряд гормонів, при цьому вони або безпосередньо впливають на лактотрофи, або надають антідофамінергіческім ефект. Ефект цей дозо-і времязавісімий. Тестостерон робить менш виражений стимулюючий вплив на секрецію ПРЛ, проте конверсія тестостерону в естрогени може посилювати їх ефект на рівні гіпоталамуса. Безпосередній вплив прогестерону на секрецію ПРЛ аналогічно його стимулюючого впливу на секрецію лютропіну. При цьому не виключено, що викид люлиберина посилює паракрінний ефект гонадотропи на лактотрофи. Встановлено, що тироксин знижує відповідну реакцію ПРЛ при стимуляції тіроліберіном. Так, незважаючи на те, що при первинному гіпотиреозі досить часто виявляється галакторея, рівень ПРЛ може бути нормальним. Відома можлива роль глюкокортикоїдів у придушенні секреції ПРЛ і зниженні його відповіді при проведенні проб з тіроліберіном і Мк.

  Прийом лікарських препаратів, що впливають на тонус дофаминергических структур, також може змінювати зміст ПРЛ в крові. Деякі психотропні препарати (нейролептики, три циклічні антидепресанти та ін) блокують дофамінові рецептори на гипофизарном рівні. Інші препарати (метіддопа, резерпін) знижують активність гіпоталамічних ферментів, що відповідають за синтез ТАК. У тому і в іншому випадку результатом медикаментозного впливу стає ослаблення тонічного придушення секреції ПРЛ. З підйому рівня ПРЛ можна побічно судити про дію препарату на гіпоталамо-гіпофізарну систему (ДзерановаЛ.К., 1999).

  Рецептори до пролактину виявлені в печінці, надниркових залозах, перед-передміхурової залозі, молочних залозах, яєчниках і яєчках.

  Кількість рецепторів у печінці збільшується під впливом естрогенів і самого ПРЛ і зменшується під впливом андрогенів. Ці рецептори зв'язують ПРЛ, плацентарний лактоген і соматотропін.

  Дія ПРЛ через рецепторні системи на молочну залозу полягає в забезпеченні зростання залоз, ініціації і стимуляції секреції молока. Причому на молочну залозу ПРЛ впливає синергічно з ТТГ, стероїдами і гормонами кори надниркових залоз. Лікарські препарати, такі як агоністи ДА, блокують секрецію ПРЛ і пригнічують процеси лактації. У той же час встановлено, що введення тиролиберина підсилює секрецію ПРЛ і галактопоез у лактіруюшіх жінок.

  У своєму впливі на яєчники жінки ПРЛ діє як лютеолітіче-ський гормон і ступінь його впливу залежить від стану репродуктивної системи. Під впливом наростаючої концентрації ФСГ в I фазі менструального циклу одночасно з рецепторами до ЛГ з'являються специфічні рецептори до ПРЛ. За допомогою своїх рецепторів ПРЛ підтримує утворення рецепторів до ЛГ в лютеїнової клітинах протягом II фази циклу навіть після зникнення рецепторів ФСГ. Тривалий час ролі ПРЛ в регуляції функції яєчників у людини не надавалося особливого значення. Однак ряд експериментальних даних, зокрема про інгібуючий вплив ПРЛ на гранулезние клітини і відновленні функції яєчників після придушення секреції ПРЛ введенням бромергокріптіна, свідчить про значну роль цього гормону в регуляції функції яєчників.

  Пролактин і менструално-репродуктивна функція. Практично відразу після відкриття ПРЛ було відмічено, що стани, пов'язані з підвищенням рівня гормону в крові, супроводжуються порушенням менструальної функції і безпліддям. Причому характер порушення менструального циклу безпосередньо пов'язаний зі ступенем гіперпролактинемії: чим вище рівень гормону, тим важче порушення циклу - від регулярного ритму менструацій, до олигоменореи і аменореї (Мельниченко ГА., 1990).

  Синтез та впровадження в клінічну практику похідних бромер-гокріптіна показало, що нормалізація рівня ПРЛ при їх застосуванні приводила до повного відновлення менструальної функції і настанню вагітності. Природним наслідком подібних досліджень був висновок про безпосередній дії ПРЛ на синтез гонадотропінів з одного боку, і про участь цього гормону в процесах овуляції і формуванні жовтого тіла - з іншого. У ці ж роки були виявлені рецептори ПРЛ в яєчниках і жовтому тілі у щурів і морських свинок. В експериментах на нижчих класах ссавців було показано, що овуляторний викид гонадотропінів та естрадіолу відбувається слідом за різкої активацією синтезу ПРЛ. Автори дійшли висновку, що короткочасне пригнічення активності гіпоталамічних структур і подальша активація секреції ПРЛ є сигналом для процесу овуляції і наступного утворення жовтого тіла. Недоліком цієї серії робіт є пряме перенесення на людину результатів досліджень на тваринах. А між тим повторення цих дослідів на мавпах і людину не підтвердили наявність обов'язкового підйому ПРЛ в середині циклу, а якщо таке і відзначалося, то, швидше, носило систематичний характер і пояснювалося, швидше, реакцією на збільшення рівня Е або паракрінним ме-механізмом. У великій серії робіт встановлено, що високий рівень ПРЛ не є перешкодою для нормальної овуляції за умови замісної терапії гонадотропними препаратами. При введенні гонадолиберина в пульсуючому режимі пацієнткам з пролактиномами гіпофіза відзначена індукція овуляції в першому ж циклі. Введення МК (блокатора рецепторів ДА) здоровим жінкам не впливало на рівень гонадотропних гормонів і характер менструального циклу, незважаючи на дуже високий рівень ПРЛ.

  Всі дослідження в лабораторії E.Knobil, присвячені індукції ову-ляції за допомогою ендогенного гонадолиберина, проводилися на мавпах із зруйнованим гіпоталамусом або після перерізання ніжки гіпофіза. Внаслідок цього рівень ПРЛ у тварин зростав в сотні разів у порівнянні з інтактними тваринами. У цих дослідах було остаточно встановлено, що ПРЛ сам по собі, принаймні у вищих приматів, не впливає на процеси овуляції за умови нормального функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи.

  Механізми розвитку гіпогонадизму і гіпоестрогенії при стабільному підвищенні рівня ПРЛ досі активно досліджуються. Відомо, що ПРЛ здатний пригнічувати секрецію гонадотропних гормонів на рівні гіпофіза. Більшість авторів вважає, що порушення менструальної функції

  при гіперпролактинемії - це наслідок порушення гіпоталамічного контролю секреції гонадоліберину в аркуатних ядрах гіпоталамуса. При цьому одні стверджують, що ТАК стимулює звільнення гонадолиберина і підвищення секреції гонадотропних гормонів, інші доводять зворотне. Однак результати експериментів з введенням мавпам гонадолиберина з різною частотою і амплітудою свідчать про те, що як збільшення, так і зниження ритму секреції цього декапептиду призводить до придушення секреції гонадотропінів.

  Таким чином, будь-які агенти, сприяють зміні функціонування дофамінового ланки регуляції секреції гонадотропінів (опіати, ГАМК, серотонін та ін) можуть з'явитися причиною порушення менструальної функції та репродукції. Не виключено, що і підвищення рівня ПРЛ, у разі виникнення пролактином, при вагітності і лактації, за механізмом короткої «зворотного зв'язку» викликає підвищення синтезу ДА в Тідан структурах і, тим самим, як би відключає цирхорального ритм секреції гонадоліберину і гонадотропних гормонів.

  Все вищевикладене дало підставу E.Knobil і співавт. при розробці на початку 1980-х років моделі нейроендокринної регуляції менструальної функції не розглядати ПРЛ в якості гормону, що має безпосереднє відношення до репродуктивної функції. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "пролактин і РЕПРОДУКТИВНА ФУНКЦІЯ ЖІНКИ "
  1.  ЗМІСТ
      пролактінеміі 69 Глава 5. Гиперандрогения в гінекології 90 Глава 6. Аменорея 114 Глава 7. Дисфункціональні маткові кровотечі 131 Глава 8. Передменструальний синдром 149 Глава 9. Дисменорея 170 Глава 10. Ендокринна безплідність у жінок 181 Глава 11. Ожиріння і репродуктивна система жінки 205 Глава 12. Нейрообменно-ендокринний синдром 231 Глава 13. Доброякісні захворювання
  2.  Порушення менструального циклу
      пролактин. Задня частка гіпофіза "синтезує" вазопресори і окситоцин. ФСГ сприяє росту і розвитку фолікула. ЛГ сприяє розквіту і згасання жовтого тіла. Пролактин сприяє росту і розвитку молочних залоз, регулює лактацію. Третій рівень - це гіпофізарна зона гіпоталамуса. Вона складається з безлічі ядер, що виробляють нейрогормони, які сприяють виробленню тропних
  3.  ЛІКУВАЛЬНІ ПРИЗНАЧЕННЯ ПРИ ГІНЕКОЛОГІЧНОЇ ПАТОЛОГІЇ
      пролактин, естрогени, прогестерон, тестостерон, кортизол); - дослідження сечі на вміст 17-КС і 17-ОКС; - рентгенографію області турецького сідла; - КТ, ЯМРТ; - дослідження колірних полів зору; - гормональні проби з прогестероном, естрогенами в поєднанні з прогестероном, дексаметазоном, кломіфеном, гонадотропинами; - визначення каріотипу та показника статевогохроматину:
  4.  1.2. Внепродуктівние органи репродуктивної системи
      пролактину (ПРЛ). Відомо, що секрецію ПРЛ стимулює тіроліберін, основна функція якого полягає в активації продукції тиреотропного гормону (тіротропі-ну). Інгібітором секреції ПРЛ служить дофамін (ДА) - катехит-ламін, попередник синтезу адреналіну і норадреналіну (НА). Нейрони, що містять ТАК (дофамінергічні нейрони (ДА-нейрони)), виявлені в кількох областях мозку,
  5.  Вплив ендокринних захворювань на функціонування репродуктивної системи
      пролактінсе-кретірующей функції гіпофіза на репродуктивну систему. В даний час прийнято вважати, що основна роль в регуляції секреції ПРЛ належить нейромедіатора ТАК, який діє як ПІФ. Він діє через рецептори на мембранах лактотрофов, зменшуючи внутрішньоклітинну концентрацію АМФ, транскрипцію гена ПРЛ, синтез і секрецію гормону. Дія ТАК в аденогипофизе здійснюється
  6.  Дисфункція репродуктивної системи при гіперпролактинемії
      пролактінеміі відноситься до числа найбільш поширених ендокринних синдромів, що розвиваються на стику репродуктивної ендокринології та клінічної нейроен-докрінологіі. Стрімке накопичення знань у цій області відноситься до 70-80-их рр.. минулого століття, після виділення ПРЛ як самостійного гормону з гіпофіза в 1970 р., що спричинило за собою ланцюг досліджень, присвячених ендокринології
  7.  Література
      пролактінеміі, його походження та клініко-діагностичне значення / / Пробл. ендокрінол. - 1997. - Т. 43. - № 3. - С. 50-55. 12. Булатов А. А., Макарівська Е. Е., Марова Є. І. та ін Гіпер-пролактінеміі з переважанням високомолекулярного їм-мунореактівного пролактину: розбіжність у регуляції рівня високомолекулярної і мономерной форм в крові / / Пробл. ендокрінол. - 1995. - Т. 41. - № 6. - С.
  8.  Системні ефекти КОК
      пролактину. Відомо, що для повної диференціювання молочної залози потрібне синергізм у дії інсуліну, кортизолу, тироксину, пролактину і гормону росту. Принаймні становлення менструальної функції під впливом циклічно виділяються гормонів (естрогенів, прогестерону) змінюється морфологічна структура молочної залози. У лютеїнову фазу, головним чином під впливом прогестерону,
  9.  КОНТРАЦЕПЦІЯ ПІСЛЯ ПОЛОГІВ
      пролактину і зниження рівня гонадотропінів гіпофіза, що уповільнює циклічні процеси в яєчниках і, як наслідок, дозрівання яйцеклітини - за рахунок постійної секреції молока, підсилюваної регулярним роздратуванням сосків при грудному вигодовуванні дитини (Peterson A. et al., 2000). До переваг МЛА відносяться: - висока ефективність (до 98%) в перші 6 місяців після народження дитини;
  10.  КОНТРАЦЕПЦІЯ У ЖІНОК З ПАТОЛОГІЄЮ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ
      пролактину (ПРЛ) за допомогою впливу на різні рівні регуляції синтезу і секреції тиреотропного рилізинг-гор-мона (ТРГ) і на специфічні гормональні реакції передньої долі гіпофіза. Рівні ТРГ і ПРЛ також змінюються в результаті стимулюючого впливу естрогенів і інгібує-ного дії тиреоїдних гормонів. Крім того, встановлено, що дисбаланс тиреоїдних гормонів може змінювати
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека