загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

ПРИНЦИПИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПІЇ

Джон Л. Про у ті. Грант Р. Вілкінсон (John A. Oates, Grant R. Wilkinson )



Кількісні фактори, що визначають дію лікарських засобів



Безпечне і ефективне застосування лікарських засобів передбачає доставку їх до тканин-мішеней в таких перебувають у досить вузькому діапазоні концентраціях, які забезпечували б ефективність дії без проявів токсичності. Це забезпечується дотриманням режимів його введення, заснованих на кінетичних властивостях даного лікарського засобу і механізмах його доставки до мішеней. У цій главі викладені принципи виведення з організму і розподілу лікарського засобу в органах і тканинах, що лежать в основі оптимальних режимів введення хворому навантажувальних і підтримуючих доз даного препарату, і розглянуті випадки порушення виведення лікарського засобу з організму (наприклад, при нирковій недостатності). Приділено увагу також кінетичним основам оптимального використання даних про рівень вмісту лікарських засобів у плазмі крові.

Зміст лікарського препарату в плазмі крові після введення одиничної дози. Зменшення рівня вмісту лідокаїну в плазмі крові після його внутрішньовенного введення, як показано на рис. 64-1, має двофазний характер; таке зниження концентрації типово для багатьох лікарських засобів. Відразу після швидкого введення в організм по суті весь лікарський препарат знаходиться в плазмі крові, а потім переноситься в тканини, і відрізок часу, протягом якого відбувається цей перенос, називається фазою розподілу. Для лідокаїну вона становить 30 хв, після чого відбувається повільне зниження рівня вмісту препарату, зване фазою врівноваження, або виведення, протягом якої рівні вмісту лікарського препарату в плазмі крові і тканинах знаходяться в псевдоравновесіі.

Фаза розподілу. Процеси, що відбуваються під час фази розподілу, залежать від того, чи буде рівень змісту лікарського засобу в місці локалізації його рецептора близький до рівня його вмісту в плазмі крові. Якщо ця умова буде дотримана, то фармакологічна дія препарату в цей період (сприятливе або несприятливе) може виявитися надмірним. Наприклад, після введення невеликої дози (50 мг) лідокаїну його противоаритмическое дію проявиться в ранньому періоді фази розподілу, але припиниться, як тільки рівень вмісту лідокаїну впаде нижче мінімально ефективного, навіть у тому випадку, якщо рівновага між рівнями його змісту в плазмі крові та в тканинах досягнуто не буде. Таким чином, для досягнення такого ефекту, який би підтримувався і під час фази зрівноважування, слід вводити велику одиничну дозу або кілька маленьких доз. Однак токсичність високих концентрацій деяких лікарських засобів, що виявляється під час фази розподілу, перешкоджає внутрішньовенного введення такої одиничної навантажувальної дози, яка забезпечувала б терапевтичний рівень вмісту препарату протягом фази зрівноважування. Наприклад, введення навантажувальної дози фенітоїну у вигляді одноразової внутрішньовенної ін'єкції може викликати серцево-судинний колапс, обумовлений високими рівнями вмісту фенітоїну під час фази розподілу. Якщо навантажувальна доза фенітоїну вводиться внутрішньовенно, це слід робити дрібно, з інтервалами, достатніми для розподілу попередньої дози препарату, перш ніж буде введена подальша (наприклад, по 100 мг через кожні 3-5 хв). З цих же причин навантажувальну дозу при внутрішньовенному введенні багатьох сильнодіючих лікарських засобів, швидко досягають рівноважних концентрацій у місцях локалізації їх рецепторів, вводять по частинах.







Рис. 64-1. Концентрації лідокаїну в плазмі крові після внутрішньовенного введення 50 мг препарату.

Час напіввиведення (108 хв) - це час, необхідний для зменшення будь-якого заданого рівня вмісту лідокаїну під час фази зрівноважування (Срначальное) до, половини початкового значення. СР0 являє собою гіпотетичне значення концентрації лідокаїну в плазмі крові в точці часу 0 в тому випадку, якби рівноважний стан було досягнуто миттєво.



При пероральному введенні одиничної дози препарату, що забезпечує потрапляння в систему кровообігу

я еквівалентної кількості лікарського засобу, рівні його вмісту в плазмі крові під час фази розподілу зростають не так різко, як після внутрішньовенного введення . Оскільки абсорбція лікарського препарату після перорального введення відбувається поступово і він потрапляє в систему кровообігу досить повільно, розподіл більшої частини препарату буде закінчено до того часу, коли завершиться його абсорбція. Так, новокаїнамід, який майже повністю абсорбується після перорального введення, можна вводити перорально в вигляді одиничної дози навантаження, рівний 750 мг, майже не ризикуючи викликати розвиток гіпотонії; тоді як внутрішньовенно цю дозу препарату безпечніше вводити частинами, приблизно по 100 мг кожна, з інтервалом в 5 хв, щоб запобігти розвитку гіпотонії під час фази розподілу у випадку одноразової введення всій навантажувальної дози.

Інші лікарські засоби надходять до місць їх фармакологічної дії під час фази розподілу повільно. Наприклад, рівень вмісту дигоксину в місці локалізації його рецепторів (і його фармакологічної дії) не відповідає рівню його вмісту в плазмі крові під час фази розподілу. Дигоксин транспортується до своїх серцевим рецепторам (або зв'язується з ними) протягом всієї фази розподілу. Таким чином, рівень його вмісту в плазмі крові знижується протягом фази розподілу, що триває кілька годин, у той час як рівень вмісту в місці його дії та фармакологічного ефекту зростає. Тільки до кінця фази розподілу, коли буде досягнута рівновага рівнів вмісту дигоксину в плазмі крові і на місці локалізації рецепторів, концентрація препарату в плазмі крові буде дійсно відображати його фармакологічний ефект. Повинно пройти яе менше 6-8 ч, поки не закінчиться фаза розподілу і можна буде орієнтуватися на концентрацію дигоксину в плазмі крові в якості реального показника для оцінки лікувального ефекту.

Фаза урівноваження. Після того як розподіл завершується досягненням рівноваги концентрацій лікарського препарату в плазмі крові і в тканинах, рівні вмісту його починають знижуватися з однаковою швидкістю по мірі того, як препарат виводиться з організму. Тому фазу врівноваження іноді називають також фазою виведення.

Виведення більшості лікарських засобів відбувається як процес першого порядку . Для процесу першого порядку під час фази зрівноважування характерно те, що час, необхідний для зменшення рівня вмісту лікарського препарату в плазмі крові до половини його початкового значення (період напіввиведення, ti /,), однаково незалежно від того, яка саме точка на кривій зміни концентрації препарату в плазмі крові буде обрана в якості початкової точки для виконання вимірювання. Іншою характерною рисою процесу першого порядку під час фази зрівноважування є лінійна залежність величини концентрації препарату в плазмі крові від часу на напівлогарифмічному графіці. З графіка, що відображає зниження концентрації лідокаїну (див. рис. 64-1), видно, що час його напіввиведення становить 108 хв.

Нескладно розрахувати, яка частка препарату з введеної дози залишається до організмі в будь-який минулий після введення відрізок часу, виражений через число періодів напіввиведення:



Теоретично процес виведення ніколи не завершується повністю. Однак з клінічної точки зору виведення можна вважати завершеним після того, як буде виведено 90% введеної дози. Тому в практиці процес виведення першого порядку вважають завершеним після закінчення 3 - 4 періодів напіввиведення.

Накопичення лікарського засобу - навантажувальна доза. При повторному введенні лікарського засобу кількість його в організмі буде накопичуватися, якщо виведення першої дози не завершено до введення другої, і як кількість препарату в організмі, так і його фармакологічна дія будуть зростати у випадку триваючого введення доти, поки їх значення не досягнуть плато. Накопичення в організмі дигоксину, що вводиться в повторних підтримуючих дозах (без навантажувальної дози), проілюстроване на рис. 64-2. Так як період напіввиведення дигоксину становить приблизно 1,6 сут у хворого з нормальною функцією нирок, то до кінця першої доби в організмі залишиться 65% введеної дози препарату. Таким чином, друга доза збільшить кількість дигоксину в організмі (і середній рівень його вмісту в плазмі крові ) до 165% тієї кількості, яка залишилося в організмі після введення першої дози. Кожна наступна доза буде призводити до накопичення все більшої кількості препарату в організмі до тих пір, поки не буде досягнуто плато. При досягненні плато, стійкого стану, в одиницю часу в організм







Рис. 64-2. Накопичення дигоксину в часі при введенні одиничної щоденної підтримуючої дози в відсутність навантажувальної дози.



Незалежно від величини дози навантаження після проведення підтримуючої терапії в протягом часу, відповідного 3-4 періодам напіввиведення, кількість лікарського засобу в організмі визначається величиною підтримуючої дози. Незалежність рівнів вмісту лікарського засобу в плазмі крові при стійкому стані від його навантажувальної дози проілюстровано на рис. 64-3, з якого видно, що виведення будь-якого лікарського засобу практично завершується через 3-4 періоду його напіввиведення.

Фактори, що визначають рівні вмісту лікарського засобу в плазмі крові протягом фази зрівноважування. Важливим фактором, що визначає рівень вмісту лікарського засобу в плазмі крові протягом фази врівноваження після введення одиничної дози, є ступінь розподілу його в організмі. Наприклад, якщо розподіл дози в 3 мг крупномолекулярний лікарського засобу обмежується об'ємом плазми крові, рівним 3 л, то його концентрація в плазмі буде становити 1 мг / л. Однак якщо лікарський засіб розподіляється таким чином, що 90% його кількості покидає плазму, то в 3 літрах її обсягу залишиться тільки 0,3 мг, і концентрація цього лікарського засобу в плазмі крові становитиме 0,1 мг / л. Ступінь позасудинного розподілу у фазі зрівноважування може бути виражена уявним об'ємом розподілу, або Vd, що виражає залежність між кількістю лікарського засобу в організмі і його концентрацією в плазмі крові у фазі зрівноважування:



Кількість лікарського засобу в організмі виражається в одиницях маси (наприклад, в міліграмах), а його концентрація в плазмі крові-в одиницях маси, що припадає на одиницю об'єму (наприклад, в міліграмах на літр). Таким чином, Vd-це гіпотетичний обсяг, в якому було б розподілено деяка кількість лікарського засобу, якби його концентрація у всьому цьому обсязі дорівнювала його концентрації в плазмі крові. Хоча ця величина не відображає реальний обсяг, вона видається важливою, оскільки визначає частку загальної кількості лікарського засобу, що міститься в плазмі крові, а отже, і ту його частку, яка буде виведена з організму. Наближене значення Vd у фазі зрівноважування можна отримати шляхом визначення концентрації лікарського засобу в плазмі крові в тимчасовій точці 0 (СР0) за допомогою зворотного екстраполяції кривої фази зрівноважування до тимчасової точці 0 (див. рис. 64-1). Відразу після внутрішньовенного введення лікарського засобу, коли його кількість в організмі в тимчасовій точці дорівнюватиме введеній дозі:



При введенні крупномолекулярний лікарського засобу, згаданого вище, величина СР0 в 1 мг / л після введення дози 3 мг, згідно з формулою, вказує на те, що Vd - це реальний обсяг, що дорівнює об'єму плазми крові. Проте цей випадок є винятком, так як для більшості лікарських засобів величина Vd буде більше, ніж обсяг плазми крові; поглинання багатьох лікарських засобів клітинами настільки значно, що рівні їх вмісту в тканинах перевищують відповідні значення в плазмі крові. Для таких лікарських засобів гіпотетична величина Vd велика і перевищує обсяг всієї рідини в організмі. Наприклад, величина СР0, отримана шляхом екстраполяції після введення 50 мг лідоксіна, становить 0,42 мг / л, звідки випливає, що величина Vd дорівнює 119 л (див. рис. 64-1).

Оскільки виведення лікарських засобів з організму здійснюється головним чином нирками і печінкою, доцільно розглядати це питання відповідно з поняттям кліренсу. Наприклад, в нирках незалежно від того, в якій мірі виведення лікарського препарату обумовлюється фільтрацією, секрецією або реабсорбцией, кінцевим результатом є зменшення концентрації лікарського засобу в плазмі крові у міру його проходження через цей орган. Ступінь зменшення концентрації лікарського засобу виражається у вигляді коефіцієнта екстракції, або Е, який є постійною величиною протягом всього часу, поки відбувається виведення як процес першого порядку:

де Са - концентрація в плазмі артеріальної крові; Св - концентрація в плазмі венозної крові.

Якщо екстракція завершена, то Е=1. Якщо сумарний протікає через нирки в одиницю часу потік дорівнює Q (мл / хв), то загальний обсяг плазми, з якого повністю видаляється лікарський засіб в одиницю часу (кліренс з організму, С1), визначається як Спочек=QE.

  Якщо коефіцієнт ниркової екстракції пеніциліну дорівнює 0,5, а потік плазми через нирки становить 680 мл / хв, то нирковий кліренс пеніциліну дорівнюватиме 340 мл / хв. Якщо коефіцієнт екстракції високий, як у випадку ниркової екстракції аміногіппурата або печінкової екстракції пропранолола, то кліренс буде функцією кровотоку в даному органі.

  Кліренс лікарського засобу з організму - сума кліренс з усіх органів виведення - служить найкращою мірою ефективності процесів виведення. Якщо лікарський засіб виводиться і нирками, і печінкою, то:

  Cl=Clпочек + Сlпечені

  Таким чином, якщо у здорової людини пеніцилін виводиться за допомогою ниркового кліренсу, рівного 340 мл / хв, і печінкового, рівного 36 мл / хв, то загальний кліренс складе 376 мл / хв. Якщо нирковий кліренс знизиться наполовину, то величина загального кліренсу складе 170-1-36, або-206 мл / хв. При анурії загальний кліренс буде дорівнює печінковому кліренсу.

  Під час кожного проходження крові через орган виведення з організму може бути видалена лише та частка лікарського засобу, яка знаходиться в плазмі крові. Щоб встановити вплив кліренсу плазми одним або декількома органами на швидкість виведення лікарського препарату з організму, необхідно пов'язати кліренс з об'ємом «плазмових еквівалентів», що підлягають очищенню, тобто з об'ємом розподілу. Якщо обсяг розподілу становить 10 000 мл, а кліренс дорівнює 1000 мл / хв, то за 1 хв буде виводитися 1/10 частка всієї кількості лікарського засобу, що знаходиться в організмі. Цю величину, Cl / Vd, називають константою часткової швидкості виведення і позначають символом k:



  Помноживши величину k на загальну кількість лікарського засобу, що знаходиться в організмі, можна визначити фактичну швидкість виведення в будь-який даний момент часу:



  Це загальне для всіх процесів першого порядку рівняння свідчить, що швидкість виведення речовини пропорційна зменшенню його кількості.

  Оскільки період напіввиведення t1 / 2 є тимчасовим виразом експоненціального процесу першого порядку, він пов'язаний з константою часткової швидкості виведення k наступним чином:



  Якщо лікарський засіб присутній в клітинах крові, розрахунок його екстракції і кліренсу з крові більш фізіологічний, ніж з плазми; оскільки

  то



  Лінійна залежність між k і кліренсом креатиніну дає можливість використовувати k для розрахунку змін у виведенні лікарського засобу при зменшенні кліренсу креатиніну у разі ниркової недостатності. Період напіввиведення пов'язаний з величиною кліренсу нелінійної залежністю. Залежність

  відображає вплив кліренсу та об'єму розподілу на період напіввиведення. Так, період напіввиведення коротшає при стимулюванні фенобарбіталом активності ферментів, відповідальних за печінковий кліренс лікарського засобу, і подовжується, якщо нирковий кліренс лікарського засобу знижується внаслідок ниркової недостатності. Крім того, вкорочення періоду напіввиведення деяких лікарських засобів сприяє зменшення обсягу їх розподілу. Так, наприклад, якщо при серцевій недостатності об'єм розподілу зменшується паралельно зі зменшенням кліренсу, зниження кліренсу викличе лише дуже невеликі зміни в тривалості періоду напіввиведення лікарського препарату, але рівень його вмісту в плазмі крові зросте, як це відбувається у випадку з лідокаїном. При лікуванні хворих після передозування лікарських засобів вплив гемодіалізу на їх виведення буде залежати від обсягу розповсюдження. Якщо обсяг поширення великий, як у випадку трициклічнихантидепресантів [Vd дезипраміну (Desipramine) перевищує 2000 л], виведення такого препарату, навіть за допомогою діалізатора з високим кліренсом, відбуватиметься повільно.

  Величина частки лікарської речовини, екстракція якої забезпечується органами виведення, також визначається ступенем зв'язування лікарського засобу з білками плазми крові. Однак зміна ступеня зв'язування з білками буде значно впливати на коефіцієнт екстракції тільки в тих випадках, коли виведення обмежується не пов'язаної з білками (вільної) фракцією лікарської речовини в плазмі. Ступінь впливу зв'язування лікарського засобу з білком на виведення залежить від його відносного спорідненості до процесу зв'язування з білками плазми і до процесу виведення. Так, високий ступінь спорідненості транспортної анионной системи ниркових канальців з багатьма лікарськими засобами обумовлює виведення як пов'язаної, так і незв'язаної їх фракції з плазми крові, а ефективність процесу видалення з крові здебільшого пропранолола печінкою забезпечується високим ступенем зв'язування препарату з білками плазми.

  Сталий стан. При безперервному введенні лікарського засобу в умовах стійкого стану швидкість введення буде дорівнює швидкості його виведення. Отже,

  при відповідних розмірностях одиниць кількості, обсягу і часу.

  Таким чином, якщо відомий кліренс (С1), можна обчислити швидкість введення, необхідну для досягнення даного рівня змісту лікарського засобу в плазмі крові. Визначення кліренсу лікарського засобу обговорюється в розділі, присвяченому захворювань нирок.

  У тому випадку, якщо лікарський засіб вводять дрібно, наведену вище залежність між його концентрацією в плазмі крові та кількістю, що вводиться за один міждозового інтервал, можна виразити таким чином:



  Середня концентрація лікарського засобу в плазмі крові (Срсредняя) відображає можливі коливання рівня вмісту лікарського засобу в плазмі крові (вище або нижче його середнього значення) під час междолевая інтервалу (див. рис. 64-2).

  При пероральному введенні лікарського засобу тільки деяка частка (F) введеної дози може потрапити в систему кровообігу. Низька біодоступність його може бути обумовлена ??невдалим виготовленням лікарської форми, яка не розпадається або не розчиняється в рідинах травного тракту. Існуючі стандарти контролю за виготовленням лікарських форм знизили гостроту цієї проблеми. Абсорбція лікарських засобів після перорального введення може придушуватися взаємодією різних препаратів. Біодоступність знижується також в результаті метаболізму лікарського засобу в травному тракті та / або в печінці під час процесу абсорбції, що носить назву ефекту первинного походження і являє особливо важливу проблему для тих лікарських речовин, які рясно екстрагуються цими органами. Часто це призводить до значної різниці в ступені біодоступності таких лікарських засобів у різних хворих. Лідокаїн, застосовуваний для купірування аритмій, не призначають перорально саме внаслідок наявності у нього високого ефекту первинного проходження. Лікарські засоби, що вводяться внутрішньом'язово, також можуть мати низьку біодоступність (наприклад, фенітоїн). При виникненні-який-або несподіваної реакції на введення лікарського засобу слід розглянути в якості можливої ??причини цього питання про його біодоступності. Це також слід враховувати при розрахунку дозового режиму:



  Виведення лікарських засобів, не наступних кінетиці процесів першого порядку. Виведення деяких лікарських засобів, таких як фенітоїн, саліцилати і теофілін, не слід кінетичним закономірностям процесів першого порядку в тих випадках, коли їх кількості в організмі знаходяться в терапевтичному діапазоні. Кліренс подібних лікарських препаратів змінюється в міру зниження рівнів їх вмісту в організмі під час процесу виведення або після змін дози, що вводиться. Такий процес виведення називають дозозалежним. Відповідно до цього тривалість часу, протягом якого концентрація лікарського засобу знижується наполовину, зменшується в міру зниження рівня його вмісту в плазмі крові; це половинне час не є істинним періодом напіввиведення, оскільки термін «період напіввиведення» відноситься до кінетичним закономірностям процесів першого порядку і є величиною постійною. Виведення фенітоїну-дозозалежний процес, і при дуже високих рівнях його змісту (у токсичному діапазоні) половинне час виведення може перевищувати 72 ч. У міру зниження концентрації препарату в плазмі крові кліренс збільшується і двократне зниження концентрації його в плазмі буде досягнуто через 20-30 год . Якщо виведення лікарського засобу слід кінетичним закономірностям процесів першого порядку, між рівнем його вмісту в плазмі крові при стійкому стані і величиною підтримуючої дози існує пряма залежність і подвоєння дози препарату повинно привести до подвоєння рівня його вмісту в плазмі крові. Однак якщо виведення лікарських засобів відбувається у відповідності з кінетичними закономірностями дозозалежних процесів, збільшення дози, що вводиться може супроводжуватися непропорційно високим зростанням рівня вмісту його в плазмі крові. Так, при збільшенні добової дози фенітоїну з 300 до 400 мг рівень його вмісту в плазмі зростає більш ніж на 33%. Ступінь цього збільшення непередбачувана, так як ступінь відхилення кліренсу від закономірностей процесу першого порядку різна у різних хворих. Виведення саліцилатів при високих рівнях їх вмісту в плазмі крові також слід кінетичним закономірностям дозозависимого процесу, тому слід дотримуватися обережності при введенні їх у великих дозах, особливо дітям. Метаболізм етанолу також є дозозалежним процесом, що тягне за собою очевидні наслідки. Механізми, обумовлені вающие кінетичні закономірності дозозалежних процесів, можуть включати в себе насичення, лимитирующее швидкість метаболізму, або зворотне пригнічення продуктом реакції ферменту, що лімітує швидкість метаболізму.



  Індивідуалізація лікарської терапії



  Для успішного проведення лікування дуже важливо знати фактори, модифікують дію того чи іншого лікарського засобу, оскільки це значною мірою може забезпечити максимальну користь і мінімальний ризик для кожного хворого.

  Зміна дози лікарського засобу при захворюваннях нирок. Якщо основним шляхом виведення лікарського засобу з організму є екскреція з сечею, то ниркова недостатність може призводити до зменшення його кліренсу і, отже, до уповільнення виведення з організму. У таких випадках введення звичайної дози препарату призведе до більшого накопичення його і підвищену вірогідність токсичних реакцій. Для запобігання цьому слід так змінити дозування, щоб середня концентрація лікарського засобу в плазмі крові хворого, який страждає нирковою недостатністю, була такою ж, як у хворого з нормальною функцією нирок, а стійкий стан наступало приблизно через такий же проміжок часу. Це особливо важливо у випадку застосування лікарських засобів, що володіють великим періодом напіввиведення і вузьким діапазоном терапевтичних доз (наприклад, дигоксину).

  Один з підходів полягає в тому, щоб обчислити частку нормальної дози, яку слід вводити з звичайним міждозового інтервалом. Величину цієї частки можна визначити виходячи або з кліренсу даного лікарського засобу (Сl), або з константи (k) швидкості виведення частки його дози, грунтуючись на тому, що і нирковий кліренс, і величина k пропорційні кліренсу креатиніну (Сlкр). Кліренс креатиніну найкраще визначати безпосередньо, однак можна використовувати і показник вмісту креатиніну в сироватці крові (Скр). Визначають величину кліренсу за допомогою наступного рівняння (для чоловіків):



  При розрахунку величини кліренсу для жінок, отриману за допомогою цього рівняння, величину слід помножити на 0,85. Такий спосіб розрахунку величини С1кр не придатний для хворих, що страждають тяжкою нирковою недостатністю (Скр> 5 мг / дл), або у випадку швидко змінюється функції нирок.

  Розрахунок дози виходячи з величини кліренсу. Розрахунок дози лікарського засобу найточніше виробляється на основі відомого кліренсу цієї речовини. За наявними даними про кліренс якого лікарського засобу його дозу при нирковій недостатності (Дозапн) можна обчислити з наступного співвідношення:



  С1=С1почечний + С1непочечний; де пн - ниркова недостатність,

  Доза - підтримуюча доза при нормальній функції нирок

  (Clкp прибл. Одно 100 мл / хв),

  Сl - кліренс з усього організму при нормальній функції нирок, Сlпн - кліренс з усього організму при нирковій недостатності. Величини кліренсу в нормі і кліренсу при нирковій недостатності можна визначити, використовуючи наведені в табл. 64-1 дані, з наступних співвідношень:

  Таблиця 64-1. Кліренс лікарських засобів 



  Нормальні значення ниркового кліренсу - це не значення, які відповідають кліревсу креатиніну, рівному 100 мл / хв.

  Частка дигоксину, абсорбіруемие після його перорального введення, (F) дорівнює приблизно 0,75, а F ампіциліну - 0,5. Один мікрограм пеніциліну G=1,6 ОД.



  Значення Сlпочечний, наведені в табл. 64-1, визначені при Сlкр=100 мл / хв, а значення ниркового кліренсу лікарського засобу при нирковій недостатності отримані шляхом множення Сlпочечний на частку від ділення виміряного Сlкр (в мл / хв) на 100 мл / хв.

  Для гентаміцину в нормі при значеннях Сlпочечний 78 мл / хв і Сlнепочечний 3 мл / хв загальний кліренс (Сl) дорівнює 81 мл / хв. Отже, при Сlкр 12 мл / хв, Сlпн=78 - (12/100) + 3=12,4 мл / хв. Якщо доза гентаміцину сульфату у разі якого-небудь захворювання при збереженій нормальної функції нирок дорівнює 1,5 мг / кг за 8 год, то



  Для хворого з нирковою недостатністю ця розрахункова доза буде забезпечувати такий же середній рівень вмісту лікарського засобу в плазмі крові протягом міждозового інтервалу, як і при нормальній функції нирок; однак різниця в величинах концентрацій між їх піковими і нижніми значеннями буде менш вираженою.

  У деяких випадках бажано обчислити таку величину дози, яка забезпечувала б певний рівень вмісту лікарського засобу в плазмі крові при стійкому стані. Такий підхід найбільш доцільний у разі безперервного внутрішньовенного вливання лікарського засобу, при якому 100% дози, що вводиться потрапляють в систему кровообігу. Після того як кліренс даного лікарського засобу у хворого з нирковою недостатністю буде розрахований наведеним вище способом, необхідна доза визначиться зі співвідношення:

  де час, кількість лікарського засобу і об'єм представлені в однорідних одиницях виміру:

  Якщо поставленої при лікуванні завданням є підтримка у хворого, що володіє кліренсом креатиніну, рівним 25 мл / хв, концентрації карбенициллина динатрієвої солі в плазмі крові на рівні 100 мкг / мл, то швидкість введення (на основі даних табл. 64-1) розраховується наступним чином :







  Таблиця 64-2. Обчислені значення частки звичайної дози лікарського засобу, необхідної для хворого з кліренсом креатиніну, рівним 0 (часткова доза0), і середні значення константи сумарною часткової швидкості виведення для хворого з нормальною функцією нирок (k) 









  Рис. 64-4. Номограма для визначення величини часткової дози у страждаючих нирковою недостатністю хворих (спосіб користування номограмою описаний в тексті).



  Отже, карбенициллина динатрієву сіль слід вводити зі швидкістю 2700 мкг / хв.

  Якщо метод розрахунку дози, заснований на досягненні бажаного рівня вмісту лікарського засобу в плазмі крові, буде застосований при интермиттирующем його введенні, то особливу увагу слід приділити тому, що цей розрахунок базується на середньому рівні змісту лікарського засобу в плазмі і пікові рівні його змісту будуть вищі . Крім того, якщо вводиться перорально лікарський засіб не повністю абсорбується, то отриману розрахунком дозу слід розділити на значення частки (F), що потрапляє в систему кровообігу (див. вище).

  Розрахунок дози виходячи з величини константи часткової швидкості виведення (k). Для багатьох лікарських засобів відсутні дані про їх кліренсі при нирковій недостатності. У цих випадках частку нормальної дози, необхідну для такого хворого, можна приблизно розрахувати, грунтуючись на величині відношення константи часткової швидкості виведення з організму при нирковій недостатності (kпн) до аналогічної константі при нормальній функції нирок (k). Такий підхід передбачає, що захворювання нирок не впливає на розподіл лікарського засобу (Vd), і його доза може бути розрахована виходячи з величини кліренсу:



  Оскільки ставлення kпн / k являє собою частку звичайної дози, що застосовується при даній ступеня тяжкості ниркової недостатності, його називають часткової дозою; визначається воно на основі даних, наведених у табл. 64-2, і на відповідній номограмме (рис. 64-4). У табл. 64-2 наведені значення частки звичайної дози лікарського засобу, необхідної при кліренсі креатиніну, рівному 0 (часткова доза). На номограмі часткова доза представлена ??у вигляді функції кліренсу креатиніну.

  Для розрахунку часткової дозипн в табл. 64-2 знаходять відповідну величину часткової дози0, наносять її значення на ліву вісь ординат номограми, наведеної на рис. 64-4, і з'єднують цю точку прямою лінією з правим верхнім кутом номограми. Отримана лінія показує величину часткової дози в діапазоні значень кліренсу креатиніну від 0 до 100 мл / хв. Точка перетину перпендикуляра, відновленого з точки зміненого кліренсу креатиніну (на осі абсцис), і лінії часткової дози являє собою координату величини часткової дози (на осі ординат), відповідної цьому конкретному значенню кліренсу креатиніну. Наприклад, якщо хворому, котрий володіє кліренсом креатиніну, рівним 20 мл / хв, потрібне введення пеніциліну G для лікування інфекції, яка у хворого з нормальною функцією нирок лікується введенням 10000000 ОД на добу, то відповідна доза буде рівна 2800000 ОД на добу. Ця доза виходить шляхом нанесення на вісь ординат величини часткової дози0 пеніциліну G (0,1) і з'єднання її прямою лінією з верхнім правим кутом номограми (див. рис. 64-4). На цій лінії часткової дози для пеніциліну G координата для величини кліренсу креатиніну, що дорівнює 20 мл / хв, відповідає величині часткової дози, рівної 0,28 на осі ординат. Отже, необхідна доза буде рівна 0,28 - 10 мільйонів ОД на добу.

  Навантажувальна доза. На додаток до коректування підтримуючої дози при нирковій недостатності необхідно приділити увагу також навантажувальної дозі. Оскільки ця доза призначена для швидкого доведення концентрації лікарського засобу в плазмі крові або, особливо, рівня його вмісту в організмі до рівнів, що відповідають стійкому стану, немає необхідності змінювати звичайну навантажувальну дозу, якщо її застосовують в нормі. Виведення багатьох лікарських засобів відбувається досить швидко, так що час, необхідний для досягнення стійкого стану, невелика, і не виникає необхідності застосовувати навантажувальну дозу. З іншого боку, при нирковій недостатності, коли період напіввиведення може значно збільшитися, період накопичення може стати неприпустимо тривалим. У такому випадку навантажувальну дозу можна обчислити наведеним вище способом (див. підрозділ «Накопичення лікарського засобу») стосовно до дробовому введенню лікарського засобу. Приблизну величину навантажувальної дози для безперервного введення можна визначити (коли всі одиниці узгоджуються між собою) наступним чином:



  Загальні міркування щодо визначення величини дози при нирковій недостатності. Внаслідок відмінностей в обсягах розподілу і швидкості метаболізму обчислені значення доз лікарських засобів при нирковій недостатності представляють певну цінність як дозволяють запобігти використання завищених або занижених доз лікарських препаратів для більшості хворих. Однак найбільш адекватними величини підтримуючих доз будуть у тому випадку, якщо при необхідності коригування дози враховуються дійсні рівні вмісту лікарського засобу в плазмі крові.

  При виконанні всіх наведених вище розрахунків передбачається, що ненирковий кліренс і ненирковий значення k при нирковій недостатності - величини постійні. Фактично ж у випадку, якщо ниркової недостатності супроводжує серцева недостатність, метаболічний кліренс багатьох лікарських засобів буде зниженим. Відповідно, якщо при серцевій недостатності використовують лікарський препарат з вузьким терапевтичним індексом, такий як дигоксин, було б розумною пересторогою при розрахунку дози приблизно наполовину знизити величину ненирковий кліренсу (або k).

  При нирковій недостатності також може відбуватися накопичення активних чи токсичних метаболітів лікарських засобів. Наприклад, меперидин (лідол) виводиться з організму головним чином за допомогою метаболізму, і його концентрації в плазмі крові при нирковій недостатності змінюються мало. Однак концентрація одного з його метаболітів (нормеперідіна) у плазмі крові помітно зростає при порушенні його ниркового виведення. Так як нормеперідін має більшу судомної активністю, ніж меперидин, його накопичення в організмі хворих з нирковою недостатністю, можливо, є причиною появи таких ознак збудження центральної нервової системи, як дратівливість, посмикування і судомні напади, які розвиваються в результаті введення великих доз меперідіна.

  Метаболіт новокаинамида М-ацетілновокаінамід діє на серце аналогічно дії його батьківського препарату. Оскільки М-ацетілпрокаінамід виводиться майже повністю нирками, його концентрація в плазмі крові зростає при нирковій недостатності. Таким чином, не можна оцінити токсичний ефект прокаїнаміду при нирковій недостатності, не враховуючи дії його метаболітів.

  Хвороби печінки. На відміну від передбачуваного зменшення ниркового кліренсу лікарських засобів у разі зниження клубочкової фільтрації неможливо зробити загальний прогноз впливу поразок печінки на біотрансформацію лікарських засобів (гл. 243). Наприклад, при гепатиті і цирозі діапазон змін кліренсу лікарського засобу може зменшуватися або збільшуватися. Навіть при запущеної гепатоцелюлярної недостатності величина кліренсу лікарського засобу звичайно зменшується в 2-5 разів у порівнянні з нормою. Однак ступінь таких змін неможливо передбачити за результатами звичайних досліджень функції печінки. Отже, навіть у тих випадках, коли є підозра на порушення печінкового кліренсу лікарського засобу, немає підстав для коригування дозового режиму його введення, крім оцінки клінічної реакції і визначення його концентрації в плазмі крові.

  Особлива ситуація виникає при портокавальном шунтуванні, оскільки в цьому випадку зменшується ефективний печінковий кровотік. Більшою мірою це впливає на ті лікарські засоби, які в нормі мають високий індекс печінкової екстракції, оскільки їх кліренс є головним чином функцією кровотоку і зменшення його призводить до зниження кліренсу таких лікарських засобів (наприклад, пропранололу і лідокаїну). Крім того, частка введеної перорально дози лікарського препарату, що досягає системи кровообігу, збільшується, оскільки лікарський засіб мине печінка під час процесу абсорбції, уникаючи тим самим метаболізму першого проходження в цьому органі (наприклад, меперидин, пентазоцін).

  Порушення кровообігу - серцева недостатність і шок. В умовах зниженої перфузії тканин відбувається перерозподіл хвилинного об'єму серця таким чином, щоб зберегти приплив крові до серця і головного мозку за рахунок інших тканин (гл. 29). Внаслідок цього лікарський засіб локалізується в меншому обсязі розподілу, підвищується концентрація його в плазмі крові і в результаті тканини піддаються впливу цієї вищої концентрації. Якщо головний мозок чи серце чутливі до цього лікарського препарату, їх реакція на введення його змінюється.

  Крім того, зниження перфузії нирок і печінки прямо або опосередковано порушує виведення лікарського засобу цими органами. Таким чином, при важкій застійної серцевої недостатності, геморагічному або кардіо-генному шоці реакція на звичайну дозу лікарського засобу може бути надмірною, що потребують зміни величини дози. Наприклад, при серцевій недостатності кліренс лідокаїну зменшується приблизно на 50% і терапевтичні рівні вмісту його в плазмі крові досягаються при швидкості введення, що дорівнює приблизно половині від необхідної в звичайних умовах. Спостерігається також значне зменшення об'єму розподілу лідокаїну, що призводить до необхідності зниження дози навантаження. Вважають, що подібні ситуації характерні для прокаїнаміду, теофіліну і, можливо, хінідину. На жаль, не існує прогностичних ознак змін фармакокінетики такого типу. Тому навантажувальні дози повинні бути заниженими і тривале лікування слід здійснювати при ретельному контролі клінічних ознак токсичності та рівнів вмісту лікарського засобу в плазмі крові.

  Порушення процесів зв'язування лікарського засобу з білками плазми. Багато лікарські засоби циркулюють в плазмі крові, будучи частково пов'язаними з білками плазми. Оскільки лише несвязанное, або вільне, лікарський засіб може бути доставлено у фазі розподілу до місця його фармакологічної дії, лікувальний ефект буде визначатися не загальної концентрацією циркулюючого в крові лікарського засобу, а концентрацією його вільної фракції. У більшості випадків ступінь зв'язування лікарського засобу з білками постійна у всьому діапазоні терапевтичних концентрацій, так що індивідуалізація терапії на основі загальних рівнів вмісту лікарського засобу в плазмі крові не викличе значної помилки. Однак у випадку таких станів, як гіпоальбумінемія, захворювання печінки і нирок, ступінь зв'язування, особливо кислих або нейтральних лікарських засобів, знижується, і тому при будь-якому значенні рівня вмісту препарату в плазмі крові концентрація його вільної фракції підвищується і зростає ризик токсичної дії. При інших станах, наприклад інфаркті міокарда, хірургічних операціях, злоякісних захворюваннях, ревматоїдному артриті і опіках, що призводять до підвищення в плазмі крові концентрації реактантов гострої фази -? 1-кислого глікопротеїну, виникне протилежний ефект від основних лікарських засобів, пов'язаних з цією макромолекулою. До числа лікарських засобів, для яких подібні зміни відіграють важливу роль, відносяться ті, у яких в нормі з білками плазми пов'язана велика їх частина (> 90%), оскільки невеликі коливання в ступені зв'язування викликають значну зміну в кількості лікарського засобу, що перебуває у вільному стані.

  Наслідки цих змін до ступеня зв'язування з білками, особливо щодо загального рівня вмісту в плазмі, визначаються тим, чи залежать кліренс і розподіл лікарського засобу від концентрації незв'язаної фракції або ж від загальної концентрації в плазмі крові. Для багатьох лікарських засобів виведення і розподіл обмежуються в основному їх незв'язаної фракцією, і тому зниження ступеня зв'язування веде до збільшення кліренсу і розподілу. В результаті цих змін зменшується період напіввиведення. Зміна дозового режиму в умовах зниженої ступеня зв'язування лікарського засобу з білками плазми зводиться до того, що добову дозу слід вводити не одноразово, а розділивши її на частини, з інтервалами. Індивідуалізація терапії в подібних випадках повинна грунтуватися на клінічних, реакціях хворого або на концентрації незв'язаної фракції лікарського засобу в плазмі крові. При цьому важливо, щоб хворому не вводилося лікарський засіб у кількостях, розрахованих на основі звичайного терапевтичного діапазону доз, що визначаються за загальною концентрації лікарського засобу в плазмі крові, оскільки це призведе до надмірних реакцій організму на препарат і до можливих токсичних ефектів.

  У тому випадку, якщо лікарські засоби зв'язуються з ai-кислим глікопротеїном, викликане захворюванням збільшення ступеня зв'язування викличе протилежний ефект-зниження кліренсу лікарського засобу та його розподілу. Відповідно до цього введення лідокаїну з постійною швидкістю для купірування аритмії після інфаркту міокарда призводить до його накопичення в організмі. Однак кліренс вільної і фармакологічно активної фракції лікарського засобу залишається по суті незміненим. Вкрай важливо, щоб необхідна для хворого доза не визначалася на основі загальної концентрації препарату в плазмі крові, оскільки це було б пов'язано з субтерапевтических рівнями вмісту його незв'язаної фракції.



  Взаємодія між різними лікарськими засобами



  Дія деяких лікарських засобів може бути істотно змінено введенням інших речовин. Така взаємодія може перешкодити досягненню поставлених перед лікуванням цілей, викликавши посилення дії лікарського препарату (з несприятливими наслідками) або ж, навпаки, знизивши його ефективність. Взаємодія лікарських засобів слід враховувати при диференціальної діагностики непередбачених реакцій хворого на їх введення, маючи на увазі, що хворий часто приходить до лікаря, вже маючи достатній досвід прийому різних лікарських засобів з приводу попередніх захворювань. Детальне ознайомлення з історією вживання хворим різних ліків зведе до мінімуму елементи непередбачуваності при проведенні лікування; слід перевірити застосовувалися хворим лікарські засоби, а в разі необхідності звернутися до фармакологів для уточнення медикаментозного анамнезу.

  Існує два основних типи взаємодії між лікарськими засобами. фармакокінетичні взаємодії - що у результаті зміни доставки лікарських засобів до місць їх дії та фармакодинамічні - при яких здатність органів або систем-мішеней реагувати на даний лікарський засіб виявляється зміненою впливом інших речовин.

  Індекс взаємодії лікарських засобів, що обговорюються в цій главі, наведено в табл. 64-3. У неї включені ті типи взаємодій, вплив яких на хворих підтверджено і перевірено, а також декілька потенційно небезпечних типів, відомості про яких взяті з експериментальних даних або повідомлень про окремі випадки, що дозволяють припустити ймовірність їхнього існування.



  Таблиця 64-3. Індекс взаємодії лікарських засобів





  I. Фармакокінетичні взаємодії, викликають знижене надходження лікарського засобу до місця його дії. А. Порушення всмоктування в травному тракті. Холестирамін (іонообмінна смола) пов'язує тироксин, трийодтиронін і серцеві глікозиди з досить високим ступенем спорідненості, порушуючи тим самим процес їх всмоктування з травного тракту. Можливо, що подібна дія холестирамина поширюється і на інші лікарські засоби, у зв'язку з чим застосовувати його хворому протягом 2 год після введення лікарських препаратів не рекомендується. Іони алюмінію, присутні в антацидних засобах, утворюють нерозчинні комплекси з тетрациклінами, запобігаючи тим самим їх всмоктування. Абсорбцію тетрациклінів таким же чином блокують іони заліза. Суспензії каолін-пектину пов'язують дигоксин, і в тих випадках, коли ці препарати вводять одночасно, абсорбція дигоксину знижується майже вдвічі. Однак якщо каолін-пектин ввести через 2 години після застосування дигоксину, абсорбція його не зміниться.

  Кетоконазол (Ketoconazole) як слабка основа добре розчиняється тільки при кислому значенні рН. Таким чином, антагоністи 2-гістаміну, наприклад циметидин, нейтралізуючи рН шлункового вмісту, порушують процес розчинення і подальшої абсорбції кетоконазолу. Аміносаліцилат при пероральному введенні перешкоджає абсорбції рифампіцину, механізм цієї взаємодії невідомий.

  Порушення всмоктування призводить до зменшення загальної кількості що абсорбується лікарського засобу, знижує площа під кривою рівнів його вмісту в плазмі крові, пікові концентрації в плазмі, а також зменшує концентрацію препарату при стійкому стані.

  Б. Індукування печінкових ферментів, метаболизирующих лікарські засоби. У тих випадках, коли виведення лікарського засобу з організму обумовлено головним чином його метаболізмом, збільшення швидкості метаболізму зменшує кількість лікарського препарату, що досягає місця свого впливу. Перетворення більшості лікарських засобів завдяки досить великій масі органу, рясному кровотоку і концентрації метаболизирующих ферментів здійснюється в печінці. Початковий етап метаболізму багатьох лікарських засобів відбувається в ендоплазматичної мережі внаслідок наявності групи ізоферментів оксидази змішаної дії. Ці системи ферментів, що містять цитохром Р450, за допомогою різних реакцій, які включають ароматичне гідроксилювання, N-деметилювання, О-деметилювання і сульфооксідірованіе, окислюють молекулу лікарської речовини. Продукти цих реакцій, як правило, більш полярні і в результаті з більшою легкістю екскретуються нирками.

  Біосинтез деяких ізоферментів оксидази змішаної дії знаходиться під регуляторним контролем на транскрипционном рівні, і їх вміст у печінці може бути індуковано деякими лікарськими засобами. Фенобарбітал є прототипом таких індукторів, а все барбітурати, застосовувані в клінічній практиці, сприяють збільшенню кількості ізоферментів оксидази змішаної дії. Індукування фенобарбіталом відбувається при використанні його в дозах, що становлять всього лише 60 мг на добу. У результаті впливу на організм людини хлорорганічних інсектицидів (наприклад, ДДТ) і хронічного вживання алкоголю індукцію оксидаз змішаної дії можуть також викликати рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн і ноксирон.

  Під дією фенобарбіталу та інших індукторів знижуються рівні вмісту в плазмі крові таких лікарських засобів, як варфарин, дигітоксин, хінідин, циклоспорин, дексаметазон, преднізолон (активний метаболіт преднізону), пероральні протизаплідні стероїди, метадон, метронідазол і метирапон. Всі ці взаємодії мають безсумнівну клінічне значення. Введення хворому кумаринових антикоагулянтів досить ризиковано в тих випадках, коли досягнення відповідного рівня активності антизсідальної системи крові забезпечується поєднаною дією кумаринового препарату і якого лікарського засобу, що індукує ферменти печінки. Якщо припинити введення подібного індуктора, то концентрація кумаринового антикоагулянта в плазмі крові зростає, а це призведе до надмірного зниженню згортання крові. Барбітурати знижують рівень вмісту фенітоїну в плазмі крові у деяких хворих, але клінічно дію таких знижених концентрацій цього препарату може не проявлятися, можливо, за рахунок противосудорожной активності самого фенобарбіталу.

  Ступінь індукування метаболізму того чи іншого лікарського засобу неоднакова у різних індивідів. Так, у одних хворих фенобарбітал викликає помітне прискорення метаболізму, тоді як у інших - вельми незначне.

  Крім індукування певних ізоферментів оксидази змішаної дії, фенобарбітал збільшує приплив крові до печінки і струм жовчі, активізує гепатоцелюлярний транспорт органічних аніонів. Індукують речовини можуть також посилювати кон'югацію лікарських засобів і білірубіну.

  В. Пригнічення целлюлярного поглинання лікарського засобу або його зв'язування. Антигіпертензивні лікарські засоби гуанідинових ряду - октадин і?? НІДІН - транспортуються до місця їх дії в адренергічних нейронах допомогою мембранної транспортної системи біогенних амінів, основна фізіологічна функція якої полягає в повторному поглинанні адренергического нейромедіатора. Ця транспортування вимагає певних енергетичних витрат і здійснюється залежно від градієнта концентрації. Інгібітори поглинання норадреналіну запобігають надходження антигіпертензивних засобів гуанідинових ряду в адренергічні нейрони, блокуючи тим самим їх фармакологічна дія. Оскільки трициклічні антидепресанти є сильнодіючими інгібіторами поглинання норадреналіну, супутнє введення клінічних доз цих препаратів, включаючи дезипрамін, протріптіліна, нортриптилін і амітриптилін, майже повністю блокує антигіпертензивнудію октадина і?? НІДІН. Хоча доксепін і аміназин - не настільки сильнодіючі інгібітори поглинання норадреналіну, як трициклічні антидепресанти, при введенні їх в дозах, рівних або перевищують 100 мг / добу, вони починають діяти як антагоністи антигіпертензивних препаратів гуанідинових ряду, причому цей ефект визначається величиною дози. У хворих з тяжкою формою гіпертензії втрата контролю над величиною артеріального тиску в результаті подібної взаємодії цих лікарських засобів може призвести до інсульту і розвитку злоякісної гіпертензії.

  Фенамін також протидіє антигіпертензивному ефекту октадина, витісняючи останній з місця його дії в адренергічних нейроні (гл. 196). Ефедрин - компонент багатьох лікарських поєднань, що застосовуються при лікуванні бронхіальної астми,-також протидіє фармакологічному ефекту октадина, ймовірно, як за допомогою пригноблення його поглинання, так і шляхом витіснення з нейрона.

  Антигіпертензивна дія клофеліну, що знижує артеріальний тиск за допомогою зменшення виходу симпатолітичних коштів з регулюють артеріальний тиск центрів, розташованих в задньому мозку (гл. 196), також частково послаблюється трициклічними антидепресантами.

  II. Фармакокінетичні взаємодії, що викликають підвищене надходження лікарських засобів. А. Пригнічення метаболізму лікарського засобу. Якщо активна форма лікарського препарату виводиться головним чином у результаті біотрансформації, пригнічення його метаболізму призведе до зменшення кліренсу, збільшення періоду напіввиведення та накопиченню в організмі при проведенні підтримуючої терапії, що викличе розвиток серйозних несприятливих ефектів.

  Циметидин служить сильнодіючим інгібітором окислювального метаболізму варфарину, хінідину, ніфедипіну, лідокаїну, теофіліну, фенітоїну та анаприлина. Застосування цих лікарських препаратів у поєднанні з циметидином призводить до розвитку безлічі несприятливих реакцій, частіше важких. Циметидин - більш сильнодіючий інгібітор оксидаз змішаної дії, ніж ранітидин - антагоніст - 2-гістаміну. Тому введення ранітидину в дозах по 150 мг два рази на добу "не викликає пригнічення окислювального метаболізму більшості лікарських засобів; в тих же випадках, коли елімінація лікарського засобу знижується, дія ранитидина менш виражено, ніж дія циметидину, і не тягне за собою відчутних фармакодинамічних наслідків . Однак якщо дози ранітидину перевищують 150 мг, настає значне пригнічення окислення лікарського засобу.

  Метаболізм фенітоіца порушується під впливом цілого ряду лікарських препаратів. Клофібрат, фенілбутазон, хлорамфенікол, дикумарин та ізоніазид більш ніж у два рази збільшують рівень його вмісту в плазмі крові при стійкому стані. Розлад метаболізму бутамида з розвитком важкої гіпоглікемії може бути результатом поєднаного введення клофибрата, бутадиона і левоміцетину. Порушення згортання крові під дією варфарину може виникати в результаті пригнічення його метаболізму тетурамом, метронідазолом або бутадионом або внаслідок вживання алкоголю. Варфарин вводять в організм у вигляді рацемической суміші, і його ізомер S (-) володіє в п'ять разів більш сильним противосвертиваючих дією, ніж ізомер R (+). Бутадион селективно пригнічує метаболізм ізомеру S (-), і тільки спеціальні дослідження дозволяють виявити значне пониження його метаболізму, викликане фенілбутазоном.

  Азатиоприн легко перетворюється в організмі в активний метаболіт - 6-меркаптопурин, який в свою чергу окислюється ксантиноксидазою до 6-тіомочевой кислоти. Спільне введення алопуринолу (сильнодіючий інгібітор ксантиноксидази) з азатіоприном або з 6-меркаптопурином в стандартних дозах призводить до розвитку загрожує життю хворого, токсичності (пригнічення кісткового мозку).

  Б. Пригнічення виведення лікарського засобу нирками. Виділення з організму цілого ряду лікарських засобів здійснюється транспортними системами ниркових канальців для органічних аніонів. Пригнічення цієї канальцевої транспортної системи може призвести до надмірного накопичення лікарського препарату в організмі. Бутадион, пробенецид, саліцилати та дикумарин конкурентно пригнічують цю транспортну систему. Наприклад, саліцилат зменшує нирковий кліренс метотрексату, обумовлюючи тим самим його токсичну дію. Виведення пеніциліну в значній мірі забезпечується діяльністю ниркових канальців; пробенецид може пригнічувати ці процеси.

  Пригнічення циметидином канальцевої транспортної системи для катіонів перешкоджає почечному кліренсу новокаинамида і його активного метаболіту М-ацетілновокаінаміда.

  В. Зниження кліренсу внаслідок одночасної дії декількох механізмів. Концентрації дигоксину та дигитоксина в плазмі крові зростають під дією хінідину. Відбувається це головним чином унаслідок пригноблення їм ниркового виведення і частково гноблення ненирковий кліренсу. Аміодарон і верапаміл також збільшують концентрацію дигоксину в плазмі крові. Советаю введення хінідину з яким-небудь серцевим глікозидом викликає посилення аритмії серця.

  III. Фармакодинамічні та інші взаємодії між лікарськими засобами. У тих випадках, коли результат поєднаної дії двох лікарських засобів перевищує рівень дії кожного з них, введеного окремо, є підстави говорити про позитивний терапевтичному ефекті від взаємодії лікарських засобів. Такі сприятливі поєднання лікарських препаратів описані в спеціальних терапевтичних розділах цієї книги, а справжня глава присвячена взаємодій, що підсилює небажані ефекти. Два лікарських засоби можуть спільно діяти на різні складові загального процесу з великим ефектом, ніж будь-який з них окремо. Наприклад, невеликі дози ацетилсаліцилової кислоти (аспірин) (менше 1 г на добу) не змінюють помітно величину протромбінового часу у хворих, які отримують лікування варфарином. Однак додаткове призначення аспірину подібним хворим збільшує ризик розвитку у них кровотечі, оскільки аспірин пригнічує агрегацію тромбоцитів. Таким чином, поєднання порушеної функції тромбоцитів і пригнічення системи згортання крові збільшує ймовірність геморагічних ускладнень у хворих, які отримують лікування варфарином.

  Індометацин, піроксикам і, можливо, інші нестероїдні протизапальні препарати перешкоджають прояву антигіпертензивної дії блокаторів р-адренорецепторів, діуретиків, інгібіторів ферменту та інших лікарських засобів, викликаючи тим самим підвищення артеріального тиску, найчастіше значне. Однак аспірин і суліндак (Sulindac) не збільшують артеріальний тиск у приймаючих антигіпертензивні препарати хворих.

  Введення в організм великої кількості калію веде до розвитку більш частої і більш важкою гіперкаліємії, особливо в тих випадках, коли виведення калію зменшується під впливом супутнього лікування спіронолактоном або триамтереном.



  Варіабельність дії лікарських засобів залежно від генетичних відмінностей в їх метаболізмі



  Ацетилювання. Ізоніазид, апрессин, новокаїнамід і ряд інших лікарських засобів метаболізуються шляхом ацетилювання гідразин-або аміногрупи. Ця реакція каталізується N-ацетилтрансферазою-ферментом, що містяться в цитозолі печінки і переносящим ацетильную групу з ацетилкофермента А до лікарського засобу. Швидкість ацетилювання лікарських засобів у різних людей різна (існує бімодальне розподіл популяції людей на «швидко ацетилюється» і «повільно ацетилюється») і знаходиться під генетичним контролем; швидке ацетилювання - це аутосомно-домінантний ознака.

  Фенотипом ацетилювання визначається реакція на лікування апрессином. Гіпотензивна дія апрессина сильніше виявляється у хворих, повільно ацетилюється цей лікарський засіб, і у подібних хворих розвивається також викликаний апрессином синдром, подібний з червоний вовчак. Таким чином, знання фенотипу ацетилювання служить цінним прогностичнимознакою, за допомогою якого можна прогнозувати наслідки лікування хворих гіпертонією підвищеними дозами апрессина (дозою, яку можна безпечно використовувати для більшої частини населення, вважається 200 мг на добу).

  Фенотип ацетилювання можна визначити за допомогою перевірочної дози діафенілсульфон (дапсону) і сульфадимезина шляхом вимірювання співвідношення в плазмі крові і в сечі ацетильованого і Неацетильований кількості цих препаратів. Ставлення концентрації моноацетілдапсона до концентрації дапсону в плазмі крові через 6 годин після введення препарату менш 0,35 характерно для людей з повільним типом ацетилювання, а понад 0,35-для «швидко ацетилюється». Наявність менше 25% сульфадимезина в плазмі через 6 год і менше 70% в сечі, зібраної через 5-6 год після введення препарату, в ацетильованого вигляді характерно для людей з повільним типом ацетилювання, а більше 25% і 70% відповідно-для «швидко ацетилюється ».

  Метаболізм за допомогою оксидаз змішаної дії. У практично здорових людей основним чинником, що визначає швидкість метаболізму лікарських засобів містяться в печінці оксидазами змішаної дії, є генетичний фактор. Печінкова ендоплазматична мережа містить сімейство ізоферментів цитохрому Р45о, специфічних для різних субстратів. Багато лікарські засоби піддаються метаболізму за допомогою окислення більш ніж одним ізоферментом, і концентрації таких лікарських засобів у плазмі крові в стійкому стані є функцією суми каталітичних активностей цих та інших метаболизирующих ферментів. Коли лікарський засіб метаболізується кількома шляхами, каталітична активність беруть участь в цьому процесі ферментів регулюється низкою генів таким чином, що поширеність певних значень швидкості кліренсу і концентрації цього лікарського засобу в стійкому стані має тенденцію до унімодальних розподілу всередині популяції. Рівень каталітичної активності у різних індивідуумів може розрізнятися в десять і більше разів, як це відбувається у випадку аміназину. Способи зробити попереднє прогнозування швидкості метаболізму не існує.

  Для певних шляхів метаболізму характерно бімодальне розподіл каталітичної активності, що дозволяє припустити наявність контролю, здійснюваного одиночним геном; виявлено кілька видів поліморфізму. Аналогічно ситуації з N-ацетилюванням (див. вище) існують дві фенотипічні субпопуляції. Більшість членів популяції відносяться до типу з активним рівнем метаболізму (AM), а менша-до фенотипу з низьким рівнем метаболізму (НМ) і мають порушення (якщо не повна відсутність) здатності до біотрансформації лікарських засобів.

  Наприклад, близько 8-10% представників білої раси не здатні утворювати 4-Гідроксиметаболіт в тесті з дебрісоквіном (Debrisoquin), і ця особливість успадковується як аутосомно-рецесивний ознака. Важливо відзначити, що імовірно бере участь у цьому ізофермент цитохрому Р45о також бере участь у біотрансформацін інших лікарських засобів, продукт метаболізму яких, отже, буде характеризуватися тієї ж особливістю, що і продукт метаболізму дебрісоквіна. Це справедливо по відношенню і до інших видів окисного поліморфізму, що характеризує метаболізм бутамида, мефенітоїн (Mephenytoin) і ніфедипіну. Ситуація в значній мірі ускладнюється міжетнічними відмінностями в поширеності поліморфізму різних видів. Наприклад, порушення гідроксилювання мефенітоїн відзначають тільки у 3-5% представників білої раси, а у людей, що мають серед предків осіб японської національності, частота цього порушення становить близько 20%; таким же чином частота розповсюдження в популяційних групах фенотипу НМ щодо гидроксилирования дебрісоквіна, мабуть, зменшується в міру просування з заходу (8-10%) на схід (0-1%).

  Поліморфізм у здатності метаболизировать лікарські засоби обумовлений відмінностями в схильності окремих осіб до того чи іншого препарату; більшою мірою це проявляється в тому випадку, якщо даний шлях метаболізму вносить свій внесок у загальний процес виведення цього лікарської речовини. Наприклад, кліренс уживаного перорально мефенітоїн розрізняється в 100-200 разів у осіб з фенотипами AM і НМ. У результаті цього пікові концентрації мефенітоїн в плазмі крові і його біодоступність після перорального вживання можуть бути значно підвищеними, а швидкість виведення-зниженою у осіб з фенотипом ПМ. Це в свою чергу призводить до накопичення лікарського засобу в організмі і до перебільшених фармакологічним реакцій, включаючи токсичні, у разі застосування звичайних доз цього лікарського препарату хворим з фенотипом ПМ. Ефективна індивідуалізація лікарської терапії ще важливіша, якщо використовуються такі лікарські засоби, для яких властивий метаболічний поліморфізм.



  Концентрація лікарського засобу в плазмі крові - орієнтир для проведення терапії



  Оптимальною індивідуалізації лікування допомагає вимір концентрацій певних лікарських засобів у плазмі крові. Спільна дія генетично детермінованих особливостей виведення, взаємодії лікарських препаратів один з одним, порушення процесів виведення і розподілу, а також інших факторів обумовлює наявність широкого діапазону рівнів вмісту лікарського засобу в плазмі крові у різних хворих при введенні їм однієї і тієї ж його дози. Недотримання запропонованих дозових режимів під час тривалого лікування є ендемічною і трудноуловимой причиною неефективного лікування (див. нижче). Дозу деяких лікарських засобів в бажаних межах допомагають визначити клінічні ознаки, і ніяке хімічне дослідження не може замінити ретельне спостереження за реакцією хворого на лікування. Однак лікувальні та супутні небажані ефекти неможливо точно визначити в кількісному відношенні для всіх лікарських засобів, і в складних клінічних ситуаціях можна дати невірну оцінку дії лікарського препарату. Наприклад, існувало раніше неврологічне захворювання може замаскувати неврологічні наслідки інтоксикації фенітоїном. Оскільки кліренс, період напіввиведення, накопичення і рівні вмісту лікарської речовини в організмі важко прогнозувати, то вимірювання концентрації його в плазмі крові часто виявляється корисним орієнтиром для визначення оптимальної дози препарату. Це особливо справедливо в тих випадках, коли діапазон значень рівнів вмісту лікарського засобу, що забезпечують лікувальну дію, і рівнів, викликають несприятливі ефекти, досить вузьке. Для лікарських засобів, що мають саме такі характеристики, як, наприклад, дигоксин, теофілін, лідокаїн, аміноглікозиди та протисудомні засоби, розроблені численні методи їх дозування з метою поліпшення співвідношення між дозою препарату, концентрацією його в плазмі крові і реакцією. Деякі з цих методів точні і корисні, як, наприклад, метод зворотного зв'язку Bayesian, тоді як інші недостатньо точні або обгрунтовані. Необхідні подальші дослідження ефективності цих методів, щоб встановити їх місце в повсякденній практиці догляду за хворим.

  Необхідно визначити варіабельність реакцій на певні рівні вмісту лікарських препаратів у плазмі крові у різних людей. Це проілюстровано кривої доза - ефект для гіпотетичної популяції (рис. 64-5) та її взаємозв'язком з лікувальним діапазоном доз, або терапевтичним вікном бажаних концентрацій лікарського засобу. Певне терапевтичне «вікно» має включати в себе такі рівні вмісту препарату в плазмі крові, які забезпечували б бажаний фармакологічний ефект у більшості хворих. Складність полягає в тому, що одні люди настільки чутливі до лікувальної дії більшості лікарських засобів, що реагують на низькі рівні їх вмісту в організмі, тоді як інші до такої міри несприйнятливі, що бажаний лікувальний ефект забезпечується надмірно високими дозами лікарського препарату, що створює ймовірність несприятливих впливів. Наприклад, деяким хворим з обширним судорожним вогнищем для контролювання судомних нападів необхідні концентрації фенітоїну в плазмі крові, що перевищують 20 мкг / мл, що досягається застосуванням відповідних, досить великих, доз препарату.







  Рис. 64-5. Варіабельність реакцій на певні рівні вмісту лікарських препаратів у плазмі крові у різних людей.

  Представлена ??сукупна процентна частка хворих, у яких зростаючі рівні вмісту лікарського засобу в плазмі крові надають як лікувальну дію, так і викликають несприятливі ефекти. Терапевтичне вікно визначає діапазон таких концентрацій лікарського засобу, які забезпечуватимуть досягнення лікувального ефекту у більшості хворих і викликати несприятливі ефекти у меншості.



  У табл. 64-4 приведені концентрації деяких лікарських засобів у плазмі крові, що забезпечують лікувальний вплив і призводять до можливого розвитку несприятливих ефектів у більшості хворих. Використання цієї таблиці в світлі розглянутих вище орієнтирів має сприяти більш результативному і безпечному лікування тих хворих, які випадають з розряду «усереднених».

  Участь хворого в програмах лікування. Вимірювання концентрації лікарського засобу в плазмі крові є найбільш ефективним способом контролю за дотриманням хворим медикаментозного режиму. Подібна проблема найчастіше виникає в разі довгострокового лікування таких захворювань, як гіпертонія і епілепсія, і відзначається більш ніж у 25% хворих у разі відсутності цілеспрямованих зусиль на розвиток у людини почуття власної відповідальності за стан свого здоров'я. Іноді подібне недотримання режиму лікарської терапії може бути виявлено шляхом співчутливого, який не носить обвинувального характеру опитування хворого, але частіше воно виявляється тільки після встановлення того, що концентрація лікарського засобу в плазмі крові неприпустимо низька або дорівнює нулю. У таких випадках доцільно порівняти, рівень вмісту лікарської речовини на момент дослідження з отриманими у цього хворого під час перебування його на лікуванні в стаціонарі, щоб переконатися в тому, що недотримання режиму лікарської терапії дійсно має місце. Після того як лікар переконається в порушенні хворим запропонованого режиму лікування, проведення доброзичливого і спокійного обговорення цієї проблеми з хворим допоможе прояснити причину такої поведінки і послужить основою для більш діяльної участі хворого в подальшому лікуванні. Було випробувано багато різних підходів з метою підвищити у хворого почуття відповідальності за стан свого здоров'я; більшість з них засноване на повідомленні хворому більш детальної інформації щодо характеру його захворювання і очікуваних результатів як у випадку успішного лікування, так і у випадку невдачі, пов'язаної з його припиненням . Хворому слід роз'яснити різні проблеми, пов'язані з лікуванням і його результатами. Доцільно максимально спростити режим лікарської, терапії як у відношенні кількості призначуваних лікарських препаратів, так і частоти їх введення. Навчання хворих тому, щоб вони прийняли як належне важливість їх власної ролі в турботі про своє здоров'я, вимагає поєднання медичного мистецтва з медичною наукою.

  Таблиця 64-4. Концентрації лікарських засобів у плазмі крові: взаємозв'язок з лікувальним впливом і несприятливими ефектами 



  'Лікувальна дія при рівнях змісту нижче наведених реєструється рідко або є дуже слабким.



  Частота розвитку несприятливих ефектів різко зростає при перевищенні цих концентрацій.

  Мінімальна переважна концентрація (МПК) для більшості штамів Pseudomonas aeruginosa. МПК для інших, більш чутливих мікроорганізмів будуть менше наведеної.

  Залежить від МПК. Більш високі концентрації (до 8 мкг / мл) можуть бути бажані в разі порушених захисних механізмів організму господаря. Існує широкий діапазон МПК пеніциліну для різних мікроорганізмів, а МПК для всіх тих мікроорганізмів, проти яких застосовується пеніцилін, становить <20. Масована терапія пеніциліном у дозі 20 000 000 ОД на добу призводить до концентрації його в плазмі крові, рівний 20-25 мкг / мл у хворих з кліренсом креатиніну 100 мл / хв. < 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ПРИНЦИПИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПІЇ"
  1.  ЛІКУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ
      Будь-яких усталених схем лікування БА не існує. Можна говорити тільки про принципи терапії даного контингенту хворих, висуваючи на перший план принцип індивідуального підходу до лікування. Найбільш простим і ефективним методом є етіотропне лікування, що полягає в усуненні контакту з виявленим алергеном. При підвищеній чутливості до домашніх алергенів або професійним
  2.  Ревматоїдний артрит. ХВОРОБА БЕХТЕРЕВА
      Ревматологія як самостійна науково-практична дисципліна формувалася майже 80 років тому у зв'язку з необходімостио більш поглибленого вивчення хвороб цього профілю, викликаної їх широким розповсюдженням і стійкою непрацездатністю. У поняття "ревматичні хвороби" включають ревматизм, дифузні захворювання сполучної тканини, такі як системний червоний вовчак, системна
  3.  ЛІКУВАННЯ
      Лікування гіпертонічної хвороби становить серйозну проблему, ще дуже далеку до свого вирішення. У міру розвитку медичної науки, постійно змінюються підходи до терапії цього стану, кінцеві цілі лікування, створюються нові прогресивні революційні лікарські засоби з надзвичайно складними механізмами корекції АТ. У багатьох країнах світу були прийняті федеральні
  4.  Грижа стравохідного отвору діафрагми
      Вперше опис грижі стравохідного отвору діафрагми (ПОД) зроблено Морганьи ще в 1768 році. За даними сучасних авторів даний патологічний стан за своєю поширеністю успішно конкурує з дуоденальномувиразками, хронічний холецистит та панкреатит. При аналізі частоти захворюваності в залежності від віку встановлено, що даний стан зустрічається у 0,7% всіх
  5.  ЛІКУВАННЯ.
      - Режим - обмеження фізичних навантажень. Постільний режим повинен становити від 2 до 4 тижнів. Строгий постіль-ний режим показаний при кардиомегалии і недостатності кровообігу, після зникнення цих проявів - режим палатний. - Дієта, багата білками (особливо при призначенні кортикосте-роідов, що володіють катаболическим дією) і вітаміну-ми з обмеженням солі. Основні
  6.  ЛІКУВАННЯ
      гострих пневмоній має бути по можливості раннім, раціональним, індивідуальним і комплексним. Компоненти лікувального комплексу повинні бути наступними: боротьба з інфекцією і інтоксикацією, активізація захисних сил організму, нормалізація порушених функцій органів і систем, посилення регенеративних процесів. Хворі з гострою пневмонією підлягають лікуванню в умовах стаціонару. Постільний режим
  7.  Хронічна серцева недостатність
      Спроби дати повноцінне визначення даному стану робилися протягом декількох десятиліть. У міру розвитку медичної науки змінювалися уявлення про сутність серцевої недостатності, про причини призводять до її розвитку, патогенетичних механізмах, процеси, які відбуваються в самій серцевому м'язі і різних органах і тканинах організму в умовах неадекватного кровопостачання
  8.  Хронічному бронхіті. Хронічним легеневим серцем.
      За останні роки, у зв'язку з погіршення екологічної ситуацією, поширеністю куріння, зміною реактивності організму людини, відбулося значне збільшення захворюваності хронічними неспецифічними захворюваннями легень (ХНЗЛ). Термін ХНЗЛ був прийнятий в 1958 р. в Лондоні на симпозіумі, скликаному фармацевтичним концерном "Ciba". Він об'єднував такі дифузні захворювання
  9.  Хронічного гепатиту
      У всьому світі захворювання печінки займають істотне місце серед причин непрацездатності та смертності населення. З кожним роком спостерігається зростання захворюваності гострими і хронічними гепатитами, які все, частіше трансформуються в цирози печінки. Термін «хронічний гепатит» об'єднує, рбшірний коло захворювання печінки різної етіології, які відрізняються за клінічним перебігом
  10.  Хронічний ентерит
      Хронічний ентерит (ХЕ) - захворювання тонкої кишки, що характеризується порушенням її функцій, насамперед перетравлення і всмоктування, внаслідок чого виникають кишкові розлади і зміни всіх видів обміну речовин. У зарубіжній літературі терміну ХЕ відповідає "синдром мальабсорбції внаслідок надлишкового росту бактерій в тонкому кишечнику". ЕТІОЛОГІЯ Хронічний ентерит є
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...