загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Передчасне статеве дозрівання за чоловічим типом

Визначення поняття. Народження дівчинки з неправильним будовою геніталій (збільшений клітор, наявність урогенітального синуса) і поява до 8-річного віку вторинних статевих ознак, характерних для протилежної статі, є наслідком однієї з форм внутрішньоутробної гіперплазії кори надниркових залоз, частіше відомої під назвою вроджений адреногенітальний синдром (АТС) .

Вперше це захворювання у дитини описав Phillips в 1886 р. як псевдогермафродитизм у дівчинки у віці 19 днів. У 1905 р. Filiger повідомив про подібні хворих, пов'язавши це стан із зміною функції надниркових залоз, а в 1924 р. О. В. Верещинський вперше у вітчизняній літературі описав 12 спостережень цього синдрому.

Частота АГС, за даними різних авторів, варіює від 1 на 3500-5000 до 1 на 10 000-15 000 народжень [20].

Етіологія і патогенез. Етіологічним чинником у розвитку АГС є генетично обумовлена ??неповноцінність ферментних систем в корі надниркових залоз; ферментна недостатність призводить до зниження вироблення кортизолу, що регулює секрецію АКТГ за механізмом зворотного зв'язку. Збільшення секреції АКТГ обумовлює двосторонню гіперплазію кори надниркових залоз і активацію синтезу гормонів, головним чином андрогенів. Надлишок андрогенів, що утворюються в надниркових залозах, і становить головний патогенетичний механізм, що визначає розвиток усіх проявів захворювання. Гіперпродукція андрогенів виникає в різні моменти внутрішньоутробного періоду, надаючи на плід вірілізіруюшее і анаболічну дію.

242

3.1. Порушення статевого дозрівання

Залежно від конкретного біохімічного дефекту, що викликав недостатній синтез кортизолу, виділяють п'ять варіантів вродженої гіперплазії кори надниркових залоз: 1) дефіцит 20,22-десмолази; 2) дефіцит Зр-ол-дегідрогенази; 3) дефіцит 21-гідроксилази; 4) дефіцит 11-гідроксилази; 5) дефіцит 17-ги-дроксілази. Найбільш часто, приблизно в 90% випадків, захворювання пов'язане з дефіцитом 21-гідроксилази. При відносному її дефіциті блокується синтез кортизолу на рівні 17-ОП. Недостатність кортизолу за механізмом зворотного зв'язку сприяє ще більшого утворення 17-ОП; надлишок останнього веде до збільшення продукції андрогенів, синтез яких не порушений.

В останні роки з'явилося багато робіт, присвячених вивченню генетичних аспектів АТС. М. G. New [114] зазначає, що ген, що кодує синтез 21-гідроксилази, зчеплений з системою генів HLA, які локалізовані на короткому плечі 6-ї хромосоми [62]. Описано дві форми дефіциту 21-гідроксилази: класична (або вроджена) і м'яка; остання в свою чергу включає латентну форму і синдром з пізнім початком [99].

Залежно від клінічного перебігу вроджену форму АТС поділяють на вирильную, сольтеряющую і гіпертонічну. Частіше зустрічається вирильная форма.

При вирильной формі АТС у дитини відразу після народження помітно порушення будови зовнішніх статевих органів. При більш значною вірилізації виникають труднощі у визначенні статі. Відзначаються наступні анатомічні особливості: збільшення клітора різного ступеня (від гіпертрофії до пенісообраз-ного), наявність урогенітального синуса, поглиблення передодня піхви, висока промежину, недорозвинення малих і великих статевих губ.

Соматичний розвиток дітей з АТС характеризується дуже швидким зростанням в 1-м десятилітті життя (в 2 рази і більше перевищує темп зростання здорових дівчаток віком 7-10 років). До 12 років швидкість росту різко сповільнюється, і приріст довжини тіла в 12-15 років виявляється в 5 разів менше, ніж у здорових дівчаток у цей же час.

Швидке зростання пояснюється значним прискоренням дозрівання скелета. Так, кістковий вік 3-6-річних дівчаток з АТС перевершує календарний на 5 років, 7-11-річних - на 6 років. У більшості дівчаток до 12-річного віку процеси окостеніння майже завершені, ріст припиняється, не досягаючи середнього. Кінцевий

243

Глава 3. Патологія репродуктивної системи в період її становлення

зростання нелікованих хворих коливається від 120 до 160 см. Відставання в рості від одноліток значно пригнічує психіку дівчинки.



За даними деяких авторів [39], у більшості дівчаток з АТС до 12 років завершується окостеніння кисті, а в 16 років повністю зникає поперечна смугастість в області злиття епіфізів променевої та ліктьової кісток, що свідчить про зрілість кісткової тканини і відповідає віку старше 23 років. Вивчення кісткової тканини кисті виявляє специфічні структурні зміни. Вже у віці 5-6 років відзначається груботрабекулярная, широкопетлистая структура, особливо добре помітна в дрібних кістках зап'ястя і голівках п'ясткових кісток. У 12 років ці зміни спостерігаються у всіх хворих. Відбувається надлишкове кісткоутворення за рахунок ен-достальних і периостального остеогенезу, що виражається в потовщенні кісткових балок і коркового шару кістки. Це вказує на переважання остеогенезу над резорбцією кістки; при фізіологічно протікає статевому дозріванні ці процеси збалансовані.

Рис. 3.3. Хвора Б., 16 років. Вроджена вирильная форма АГС (по [20])

244

Статура у дівчаток з АТС має дис-пластичний характер: широкі плечі, вузький таз, короткі кінцівки, трубчасті кістки значно масивніший, ніж у здорових дівчаток і навіть дорослих жінок (рис. 3.3). Анаболическое вплив андрогенів на м'язову тканину викликає її посилений розвиток, що ще більше підкреслює атлетична статура: широкі потужні плечі, вузькі стегна, м'язисті сідниці, розвинені грудні м'язи і мускулатура кінцівок. З 5-6 років на шкірі обличчя і спини з'являються acne vulgaris. Період статевого дозрівання починається рано (3-5 років) і протікає по гетеросексуальному типу: з'являються чоловічі вторинні статеві ознаки. Характерно раннє статеве оволосіння на лобку - з 2-5 років. Ближче до пубертатного періоду з'являється гірсутизм, що проявляється надлишковим оволосінням особи (з'являються вуса, борода і бакенбарди), рук і ніг. Збільшується клітор (рис. 3.4), знижується тембр голосу (у зв'язку з гіпертрофією-

3.1. Порушення статевого дозрівання



Рис. 3.4. Зовнішні статеві органи хворий І. , 17 років (по [20])

їй голосових зв'язок), збільшується перстнеподібний хрящ. Молочні залози не розвинені, менструальна функція відсутня.

Стан внутрішніх статевих органів (за даними гінекологічного дослідження, рентгенографії в умовах пневмопе-рітонеума та УЗД) показує, що у хворих у віці 16-18 років розмір матки значно відстає від норми. Зростання матки в дитинстві і періоді статевого дозрівання відбувається повільніше, ніж у здорових дівчаток.
трусы женские хлопок


Судячи з кольпоцітологіческого даними (за наявності розвинутого урогенітального синуса мазок береться через зовнішній отвір синуса з глибини піхви), з віком відбуваються певні зміни в клітинному складі мазка, що свідчать про наявність естрогенних впливів. Так, у хворих 16-18 років при наявності парабазальних клітин половина клітинного складу мазка припадає на клітини проміжного типу.

Рівень ФСГ і Л Г в 1-е десятиліття життя при вирильной формі АТС вище, ніж у здорових дівчаток. Гонадотропная функція гіпофіза активізується в більш ранньому віці, ніж при фізіологічно протікає статевому дозріванні.

Більш раннє формування електричної активності мозку по дорослому типу підтверджується даними електроенцефалографічного дослідження дівчаток з АТС.

Все це дає підставу вважати, що прискорення соматичного розвитку у дівчаток з АТС протікає на тлі прискорення дозрівання церебральних структур. Цей феномен пояснюється анаболічнимдією андрогенів, вміст яких в організмі при зазначеному стані різко збільшено.

245

Глава 3. Патологія репродуктивної системи в період її становлення

При сольтеряющей формі АТС у новонароджених також є симптоми внутрішньоутробної гіперандрогенізаціі, проте менш виражені, ніж при вирильной формі [15, 39]. Через порушення синтезу не тільки глюкокортикоїдів, але і мінералокортикоїдів на перший план виступають клінічні прояви порушень обміну електролітів - посилене виведення натрію і хлоридів і гіперкаліємія. Часто з перших днів життя, рідше на 4-5-му тижні, у дитини виникає рясна блювота (іноді - фонтаном), не завжди пов'язана з прийомом їжі. У більш легких випадках захворювання проявляється тільки зупинкою прибавки маси тіла і повторними відрижками. До блювоті іноді приєднується діарея, що посилює зневоднення і швидку втрату маси тіла дитиною. Зазвичай дитина відмовляється від грудей. Шкіра набуває землистий відтінок, стає сухою, з'являється ціаноз шкірних покривів навколо очей і рота, сухість губ і слизових оболонок. М'язова гіпотонія іноді змінюється судомами. Без лікування настає колапс, і хворі зазвичай гинуть при явищах порушення серцевого ритму. Основною причиною смерті є порушення водно-сольового балансу.

При сольтеряющей синдромі вирилизация зовнішніх геніталій дівчаток така ж, як при вирильной формі, але більше виражена пігментація мошонкообразних статевих губ [15, 39].

Гіпертонічна форма АТС зустрічається рідко. При цій формі захворювання, окрім звичайної вірилізації, розвиваються порушення серцево-судинної системи, обумовлені тривалою артеріальною гіпертензією. Ця форма нерідко діагностується пізно, вже при вторинно виникли судинних змінах. Іноді у хворих в ранньому віці розвиваються гіпертонічні кризи, виникають крововиливи в мозок, в деяких випадках з наступним гемипарезом. Ступінь гіпертонії залежить, як правило, від вираженості дефекту біосинтезу гормонів кори надниркових залоз, що визначається за кількістю виділяються 11-дезоксікортікосте-рона і 11-дезоксикортизола. Нерідко у хворих є вторинні зміни судин нирок, серця, очного дна. У сечі можуть визначатися альбумін, лейкоцити, еритроцити, циліндри. АТ коливається від нормальних величин до 230/170 мм рт. ст.

Один з проявів ППС гетеросексуального типу - передчасне пубархе (або адренархе), яке характеризується ранньою появою лобкового оволосіння. Передчасне пубархе об-

246

3.1. Порушення статевого дозрівання

домовлено підвищенням концентрації андрогенів в крові дівчаток. Якщо в нормі збільшення секреції андрогенів, особливо ДЕА, починається з 7-8 років, то у дівчаток з передчасним адренархе це частіше відбувається в 3-4 роки і супроводжується оволосінням лобка без появи інших вторинних статевих ознак [125]. Хоча ДЕА у хворих з передчасним адренархе перетворюється в периферичних органах у більш активний андроген - тестостерон, проте концентрація тестостерону у цих хворих, як правило, невисока. Значно частіше у них визначають підвищений рівень андростерона, а зміст Е2 в крові не збільшується. Згідно з даними літератури [136], передчасне адренархе є симптомом внутрішньоутробної гіперплазії кори надниркових залоз і трактується як ознака «м'якої» форми АТС, обумовленою недостатністю 21 - або 11-гідроксилази [124].

Діагностика типових випадків АГС не представляє особливих труднощів. Крім характерних скарг, встановленню діагнозу допомагає ретельно зібраний сімейний анамнез - виявлення порушень статевого розвитку у близьких родичів, поєднання низькорослості з безпліддям, вказівки на ранню смерть новонароджених, що мали неправильне будова зовнішніх геніталій.

Важливими діагностичними ознаками служать описані вище клінічні симптоми. Характерна ознака АГС - збільшення секреції і екскреції андрогенів та їх метаболітів. Вміст тестостерону в сироватці крові підвищений у хворих в 5-10 разів у порівнянні з віковою нормою.

Для всіх форм АТС характерна підвищена екскреція сумарних 17-КС з перших місяців життя не менше ніж в 2-3 рази в порівнянні з віковою нормою. Патогномонічним ознакою АГС є підвищення концентрації 17-ОП в крові [125].

Для гіпертонічної форми АГС показова висока екскреція 11-дезоксикортизола [136].

Враховуючи, що у хворих вже з 2-3-річного віку визначається випередження скелетного дозрівання і надалі різниця між паспортним і кістковим віком збільшується, для діагностики АГС проводиться рентгенологічне дослідження кистей рук. Значну діагностичну цінність мають дослідження органів малого тазу (УЗД і пневмопельвіографія), які дозволяють виявити зменшені розміри матки.

247

Глава 3. Патологія репродуктивної системи в період її становлення

Велике значення для діагностики мають проби з преднізо-лоном (або дексаметазоном) і АКТГ. Дози глюкокортикоїдів для проведення проби у дітей наведено в табл. 3.2.

Таблиця 3.2

Дози глюкокортикоїдів (мг / добу) при проведенні проби з преднізолоном і дексаметазоном (5 днів)

Диференціальний діагноз проводиться з іншими формами гермафродитизму і вирилизирующей пухлиною кори надниркових залоз. Відмітна особливість АТС полягає в тому, що у хворих поряд із збільшеним клітором і урогенітальним синусом виявляються: яєчники, матка і піхва, що відкривається в урогеніталь-ний синус, позитивний статевий хроматин, жіночий каріотип 46, ХХ, позитивна проба з преднізолоном. Іноді виникає необхідність диференціювати вроджений АТС від помилкового жіночого гермафродитизму без гіперплазії кори надниркових залоз.
 Цей варіант гермафродитизму може бути обумовлений надлишковою терапією загрозливого викидня у матері прогестероном та іншими гестагенами або введенням з лікувальною метою ряду стероїдних гормонів, що володіють вірілізірующая властивостями. Нарешті, картина помилкового жіночого гермафродитизму у новонародженої дівчинки може бути викликана наявністю у вагітної жінки гір-монпродуцірующей пухлини.

  Велике значення для виявлення дефіциту 21-гідроксилази при невеликих дефектах (передчасне пубархе) має дослідження системи HLA [112]. У дівчаток і дівчат, що мають один або декілька ознак вірилізації (гіпертрофію клітора, раннє пубархе, гірсутизм та / або acne vulgaris) показано проведення АКТГ-тесту з визначенням концентрацій 17-ОП, кортизолу, ДЕА. Значне підвищення рівня 17-ОП і зниження рівня кортизолу у відповідь на введення АКТГ розцінюється як прояв прихованого дефекту синтезу 21-гідроксилази [125].

  Основним методом терапії при АТС служить застосування гормональних препаратів з метою компенсації надниркової НЕ-

  248

  3.1. Порушення статевого дозрівання

  достатності і придушення надлишкової секреції андрогенів. Лікування повинне проводитися постійно, довічно. За показниками проводиться хірургічне лікування - пластика зовнішніх статевих органів (ампутація гіпертрофованого клітора, розсічення уро-генітального синуса).

  Зразкові підтримують добові дози глюкокорті-КОІД (преднізолону) при лікуванні АТС: до 5 років - 5 мг, у віці 6-12 років - 5-7,5 мг, у віці 13-18 років - 10-15 мг. При визначенні добових дозувань дексаметазону враховують, що 0,5 мг препарату еквівалентні по клінічного ефекту 3,5 мг преднізолону. На початку лікування, як правило, вводять високі дози препарату, що викликають швидке придушення секреції АКТГ. Після проби індивідуально підбирають лікувальну дозу глюко-кортикоидов з урахуванням рівня 17-КС, кісткового віку, ступеня вірилізації до початку лікування. Доза вважається адекватною, якщо 17-КС у добовій сечі залишаються в межах вікової норми. При правильно підібраній дозі препарату її не збільшують тривалий час. При приєднанні інфекційних захворювань, а також з віком дозу збільшують під контролем визначення екскреції 17-КС.

  На тлі лікування глюкокортикоїдами прискорюється статевий розвиток за жіночим типом. У дівчаток, лікування яким було розпочато в 1-м десятилітті життя, відбувається ранній розвиток молочних залоз і поява менструальної функції. Швидку фемінізацію на фоні прийому глюкокортикоїдів можна пояснити функціональною активністю власних яєчників. З початком лікування не тільки збільшується секреція гормонів яєчників, але і нормалізується гонадотропну функцію гіпофіза.

  При даному захворюванні вік, в якому вперше призначають лікування, відіграє велику роль. Найбільш ефективне лікування, почате до 7 років. Як вже було зазначено, найбільше прискорення росту при цій патології відбувається у віці 7-11 років, в 12-13 років у нелікованих хворих зростання закінчується. Лікування глюкокортикоїдами гальмує темп зростання і процеси окостеніння і в той же час подовжує терміни приросту довжини тіла. Під впливом лікування статура набуває риси, властиві жіночому організму. Розвиток молочних залоз також залежить від часу, в якому розпочато терапія. У дівчаток, почали лікування до 10 років, молочні залози розвиваються нормально, при початку лікування в 12-15 років молочні

  249

  Глава 3. Патологія репродуктивної системи в період її становлення

  залози залишаються гіпопластична. Гіпертрихоз при цій терапії тільки зменшується, але не зникає зовсім.

  Природжений АГС може служити моделлю для вивчення питання про існування статевого диференціювання подбугорной області (гіпоталамуса) людини і можливої ??ролі андрогенів. Гиперандрогения при цій патології розвивається внутрішньоутробно. Проте з початком лікування відбувається не тільки підвищення секреції гормонів яєчників, але і нормалізація функції гіпофіза, що супроводжується настанням овуляції. Ці спостереження дозволяють вважати, що у людини, на відміну від інших видів ссавців, статева диференціювання подбугорной області (гіпоталамуса) не має місця.

  Оперативне втручання - корекцію зовнішніх статевих органів - рекомендується проводити в два етапи: перший - видалення пенісообразного клітора здійснюється зазвичай відразу після встановлення діагнозу незалежно від віку пацієнтки, оскільки подібна операція надає сприятливу дію на психіку родичів і хворий; другий - формування входу в піхву доцільно проводити не раніше 10-11 років, коли лікування глюкокортикоїдами, які сприяють зростанню і розпушення тканин урогенітального синуса, значно полегшує формування входу в піхву і зменшує ризик поранення сечовипускального каналу.

  При сольтеряющей формі АГС, крім ЗГТ глюкокортикоїдами, необхідне введення всередину кухонної солі і 11-дезокси-кортикостерону. Доза препарату залежить від клінічної картини хвороби. Хворі з АГС повинні довічно перебувати під наглядом гінеколога та ендокринологів.

  Прогноз. При своєчасному і адекватному лікуванні АГС прогноз для життя, менструальної і генеративної функції сприятливий. При гіпертонічній формі АГС прогноз залежить від ступеня залучення в патологічний процес серцево-судинної системи.

  Профілактика. Враховуючи спадковий характер захворювання, жінкам з підозрою на можливість народження хворих дітей з початку вагітності рекомендують давати (або продовжувати) дексаметазон для запобігання внутрішньоутробної вірилізації (дівчаток). Визначення вмісту 17-ОП, тестостерону і андро-стендіона дозволяє судити, чи відбувається в результаті лекар-

  250

  3.1. Порушення статевого дозрівання

  жавної терапії придушення андрогенної функції кори надниркових залоз плода. При правильному лікуванні новонароджені мають нормальну масу тіла і зріст. Обстеження дітей у віці до 6,5 років виявило нормальний фізичний і психічний розвиток [88]. Мабуть, фізіологічна доза дексаметазону, що призначається вагітним жінкам, не робить шкідливого впливу на плід і сприяє внутриутробному запобігання вірилізації у дівчаток з недостатністю 21-гідроксилази.

  Проте стан не тільки фізичного, а й статевого розвитку потомства вимагає більш поглибленого дослідження: необхідні додаткові дані для обгрунтованого вирішення питання про те, наскільки доцільно в деяких випадках продовження вагітності. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Передчасне статеве дозрівання за чоловічим типом"
  1.  Зміст
      Передмова до 3-го виданню 7 Список скорочень 9 Глава 1 Структура і функція репродуктивної системи у віковому аспекті 12 1.1. Регуляція функції репродуктивної системи {ФанченкоН.Д., Щедріна Р. Н.) 12 1.2. Внепродуктівние органи репродуктивної системи (ФанченкоН.Д., Щедріна Р. Н.) 17 1.3. Репродуктивні органи репродуктивної системи {Залізне Б. І.) 37 1.3.1.
  2.  ЛІКУВАЛЬНІ ПРИЗНАЧЕННЯ ПРИ ГІНЕКОЛОГІЧНОЇ ПАТОЛОГІЇ
      Запальні захворювання геніталій Клінічними критеріями діагностики запальних захворювань нижнього відділу геніталій - вульвита, кольпіту, вагінозу, ендоцервіцитів, кондилом, абсцесу великої залози передодня піхви (бартолінової залози) є скарги хворих на болі, білі, свербіж, відчуття печіння в статевих органах. Симптоми інтоксикації відсутні (за винятком абсцесу
  3.  Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи в період її становлення
      Відомо, що реалізація репродуктивної функції може бути здійснена тільки при досягненні організмом статевої зрілості. Для правильного уявлення про функціонування зрілої репродуктивної системи необхідно знати, які процеси відбуваються в репродуктивній системі на етапі її становлення, які особливості характеризують функціональну активність її структурних елементів, якими є
  4.  Порушення статевого розвитку у періоді статевого дозрівання по типу «стертою» вірилізації
      При виникненні вирильного синдрому в препубертатном віці клініка зазвичай настільки виражена, що діагностика подібних станів особливих труднощів не викликає. У клінічній практиці значно частіше зустрічаються хворі зі «стертою» вірилізацією, симптоми якої у більшості хворих з'являються після менархе, у зв'язку з активацією системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники-наднирники. У
  5.  Затримка статевого розвитку яєчникового генезу
      ЗПР гонадного генезу можна розглядати як гіпергонадотроп-ную патологію, так як для неї характерний високий рівень гонадотропінів при низькому вмісті естрогенів. Найбільш частою причиною гонадной ЗПР служать генетичні дефекти. Можна стверджувати, що спадкові фактори мають вирішальне значення в порушенні становлення системи репродукції у дівчаток з різними формами гіпогонадизму
  6.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  7.  Лейоміома матки
      Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  8.  Предметний покажчик
      A Агенезія 98, 308, 312 Агоніст гонадотропін-рилізинг гормону (аГнРГ) 427-429, 533 Аденоз піхви 588 Аденома гіпофіза 220 Аденомиоз 571, 590 Адреналін 22, 273, 275, 471 Адренергічні волокна 59 Адренокортикотропний гормон (АКТГ) 23, 128, 130, 131, 180, 242, 248 Акселерація 121 Альгоменорея 314, 350, 583, 595 Альтернативні методи 430, 544, 604, 605 Аменорея воєнного часу 14
  9.  ЕТІОПАТОГЕНЕЗ, КЛІНІКА І ДІАГНОСТИКА гипе-РАНДРОГЕНІІ
      Стероїд-продукують залози, до яких відносяться статеві залози і надниркові залози, мають спільне ембріональний походження, формуючись з урогенітального гребінця. У результаті складного процесу диференціювання кожна залоза спеціалізується на домінуючому синтезі андрогенів, естрогенів або кортикостероїдів. Характер стероїдогенезу в них детермінований набором різних ферментів. Визначальним
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...