загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

СТАТЕВІ стероїдних гормонів і ІМУННА СИСТЕМА

Татарчук Т.Ф., Чернишов В.П., Исламова А.О.

Г

ЕНДЕРНИЕ відмінності в імунній системі чоловіків і жінок, які проявляються не тільки в періоди гормональної перебудови, але і в інші періоди життя, обумовлюють актуальність освітлення впливу статевих стероїдів на імунну систему. За даними літератури (Anna Oldenhave, Coen Netelenbos, 1994; Deborah J. Anderson, 2000), пік захворюваності аутоімунної патологією у жінок припадає на періоди дисгормональних змін (табл. 1) - це або пубертатний період, або ранній післяпологовий, або, що частіше всього, клімактеричний період (вік 40-55 років).

Таблиця 1 Співвідношення поширеності аутоімунних захворювань у жінок і чоловіків (Deborah J. Anderson, 2000; Druckmann R., 2001)

182 Ендокринна гінекологія

Особливо виражена тендерна різниця, відзначена щодо аутоімунних захворювань, які дебютують у віці старше 35 років, дає підставу трактувати їх розвиток не стільки як результат інволюції імунної системи з віком, скільки як наслідок неадекватної реакції імунного статусу на інволюцію репродуктивної системи у жінок.

Слід зазначити, що згідно з даними CJ Grossman et al. (1994) у жінок як гуморальна, так і клітинна складові імунної відповіді більш виражені, ніж у чоловіків (триваліша тривалість імунної відповіді, більш низький поріг для його розвитку, а також вище пік антитіл). Це підтверджує існування феномена, званого в літературі імунологічним статевим диморфізму (Grossman С.J. et al., 1994).

Він складається, перш за все, в більш вираженої реакції жіночого організму на екзогенні інвазивні чинники - інфекція, чужорідне втручання та ін (Grossman CJ et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Так, рівень Ig M вище у жінок, ніж у чоловіків, при цьому рівні Ig G практично не відрізняються (Grossman CJ et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Крім того, у жінок виявлений вищий рівень Т-хелперних і менший вміст Т-супресорних клітин, тобто більш виражена активація В-системи імунітету, що і пояснює вищезгадані відмінності у змісті антитіл (Grossman CJ et al., 1994; Druckmann R., 2001).

При цьому жінки демонструють більш сильну реакцію на трансплантати, у жінок більш активна клітинно-опосередкована імунна реакція на вірусні інфекції (Grossman CJ et al., 1994; Druckmann R., 2001).

Таким чином, на всі екзогенні фактори, які включаються в тій чи іншій мірі в життєдіяльність організму, жіночий організм реагує більш гостро, ніж чоловічий. Це простежується як на рівні системного імунітету, так і на рівні секреторного (місцевого). Так, доведено, що у жінок рівні Ig А в сечі і в бронхіальних змивах вище, ніж у чоловіків (Grossman CJ et al, 1994; Druckmann R., 2001).

,; * При вагітності імунна система жінки налаштовується ще більш агресивно на зовнішні подразники (у вагітних жінок вище рівні антитіл до Escherichia coli, ніж у невагітних) і при цьому формує імуно-резистентність до плоду, який згідно сучасних концепцій розглядається як аллотрансплантат (Grossman CJ et al., 1994; Druckmann R., 2001).

З іншого боку, у жінок порівняно з чоловіками більше патологічних аутоантитіл, що, відповідно, і пояснює більш часте розвиток у них аутоімунної патології, яка дебютує в періоди дісгормо-нальних змін, особливо з початком інволюції репродуктивної системи (Deborah J. Anderson, 2000; Druckmann R., 2001).

У ході висвітлення даного питання вважаємо за доцільне представити структуру і еволюцію імунної системи.

Так, органи імунної системи, що забезпечують набутий імунітет, прийнято (Драннік Г.Н., 1999) поділяти на дві групи: центральні (первинні) і периферичні (вторинні).

Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 183

До центральних органів імунної системи відносяться вилочкова залоза (тимус) і кістковий мозок; до периферичних - селезінка, лімфатичні вузли, лімфоглоткового кільце, лімфоїдна тканина слизових оболонок, а також лімфоїдні клітини, що циркулюють в периферичної крові (Драннік Г.Н., 1999).

Органи і клітини імунної системи разом складають єдиний дифузний орган (маса його близько 1,5-2 кг, а кількість лімфоїдних клітин коливається в межах 1-2x1012), об'єднаний спільною функцією (Драннік Г.Н ., 1999).

Основна функція імунної системи - імунний нагляд, тобто захист організму від екзо-або ендогенних речовин, що несуть ознаки генетично чужорідної інформації (Драннік Г.Н., 1999).

Всі клітини імунної системи відбуваються з єдиного попередника - гемопоетичної полипотентной стовбурової клітини (рис. 1).



Примітка: ЛСтКл - лімфоїдна стовбурова клітина; ГСтКл - гемопоетичних стовбурових клітина; ЕрСтКл - еритроїдна стовбурова клітина; ГМСтКл - гранулоцитарно-моноцитарна стовбурова клітина; Мк - мегакаріоцітарном стовбурова клітина

Малюнок 1. Основні відомості про структуру імунної системи

184 Ендокринна гінекологія

гемопоетичних поліпотентних стовбурова клітина (ГСтКл), своєю чер гою, відбувається з ембріональної стовбурової клітини і виявляється у ем Бріоні спочатку в желточном мішку, а потім в ембріональної печінки. Після народження місцем її перебування стає кістковий мозок. Гемопоетичних поліпотентних стовбурова клітина дає початок лімфоїдної стовбурової клітці, з якої утворюються Т-і В-лімфоцити, а також мієлоїдної стовбурової клітці, що дає початок тромбоцитам, гранулоцитам і моноцитам (Драннік Г.Н., 1999).

Гемопоетичних поліпотентних стовбурова клітина розташовується в при-кісткового частини кісткового мозку в тісному контакті зі спеціалізованою стромой. Контакти стовбурової клітини з клітинами строми і локальна продукція цитокінів є тими сигналами, які регулюють проліферацію і подальшу диференціювання стовбурової клітини (Драннік Г.Н., 1999).

Спеціальними органами, в яких відбувається диференціювання гемо-поетичних стовбурових клітин, служать: для Т-лімфоцитів - тимус, для В-лімфоцитів в ембріональному періоді - печінка, в дорослому організмі - кістковий мозок (Драннік Г . Н., 1999).

Процес формування елементів імунної системи відбувається в три етапи (табл. 2) і на кожному етапі визначається станом гормонального гомеостазу в певний період (Драннік Г.Н., 1999; Grossman CJ et al. , 1994).

Таблиця 2 Етапи диференціювання Т-і В-лімфоцитів

(Драннік Г.Н., 1999)

Після антигенної стимуляції різні ступені формування клонів активізуються і призводять до утворення повних функціонально зрілих ефекторних лимфоцитарних субклассов (Драннік Г.Н., 1999). Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 185

Відповідно до міжнародної класифікації всі основні антигенні маркери лімфоцитів та інших клітин імунної системи зведені в групи і позначені як кластери диференціювання (CD). Набір різних CD на окремих клітинах (табл. 3) складає фенотип (поверхнева характеристика).

Таблиця 3 Специфічні і неспецифічні клітини імунної системи

(Aydin Arici et al., 1999)

Адгезійний молекулою для головного комплексу гістосумісності першого класу є CD8 +, яка експресується приблизно на одну третину периферичних Т-клітин. Субпопуляція С08 + Т-лімфоцитів включає цито-токсические/супрессорные Т-лімфоцити (Драннік Г.Н., 1999).

Адгезійний молекулою для головного комплексу гістосумісності другого класу є CD4 +, яка експресується на субпопуляції Т-лім-фоцитов-хелперів. У свою чергу, Т-лімфоцити-хелпери розділяються (табл. 4) на дві субпопуляції першого і другого типів (Th-1 і Th-2), що виконують різні хелперні функції за рахунок продукції різних цитокінів (Драннік Г.Н., 1999) .

Гуморальну ланка імунної системи являють собою В-лімфоцити, тривалість життя яких коливається від кількох днів до багатьох років (Драннік Г.Н., 1999).

Як уже згадувалося (Grossman З J. et al., 1994), крім антигенної стимуляції, факторами, що приводять до активації імунної системи, є зміни гормонального гомеостазу (рис. 2).

186 Ендокринна гінекологія



Малюнок 2. Взаємозв'язок імунної та ендокринної систем (по Grossman CJ et al., 1994 із змінами та доповненнями)

Таблиця 4 Характеристика Т-клітин (Aydin Arici et al., 1999)

Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 187

Так, в останні роки доведено (Grossman CJ et al., 1994), що саме статеві стероїдні гормони впливають на здатність зрілих ефекторних клітин до реалізації імунної відповіді (рис. 3).



Малюнок 3. Статеві стероїдні гормони та імунну відповідь (Druckmann R., 2001)

Прямий вплив статевих стероїдних гормонів на органи і тканини імунної системи забезпечується рецепторно-опосередкованим шляхом. В на варте час (Donald P., McDonnell, 2000) чітко ідентифікуються різні рецептори як прогестерону (PRA, PRB), так і естрогенів (ER-ot, ER-P). *

У зв'язку з цим певний інтерес представляють відомості про преимуще жавної локалізації підвидів естрогенних рецепторів у різних орга нах і тканинах, у тому числі і імунній системі, представлені в таблиці 7 глави 14 цієї книги. '' - '- - "| | -' <" '-'>, ..:, ...!

Знання переважного розміщення рецепторів у різних тканинах важливо особливо щодо вибору препарату для лікування естроген-дефіцитних станів. Так, відомо, що 17Р-естрадіол та естрадіолу валерат діють в однаковій мірі як на а-, так і на Р-рецептори естрогенів. У той же час різні фітоестрогени 'з різним ступенем інтенсивності зв'язуються з а-і Р-рецепторами (Donald P., McDonnell, 2000; Michelle P. Warren et al, 2000).

Наявність рецепторів до естрогенів на ретікулоепітеліальном матриксе тимуса пояснює можливість регуляції функцій імунної системи як непрямим шляхом - через зниження продукції гормонів тимуса (тимозину, ти-мопоетіна, тимического гуморального фактора, тимуліну) і вплив на рівень цитокінів , так і прямим шляхом - через лімфоцитарні стероїдні рецептори (Grossman CJ et al., 1994).

188 Ендокринна гінекологія

При цьому рецептори до естрогенів тільки в меншому ступені вираженості ідентифіковані і на лімфоїдних клітинах, і на циркулюючих лімфоцитах. Особливо багато відповідних рецепторів на CDg + T-клітинах, тобто клітинах цитолітичної / супрессивной природи (Chernyshov VP et al., 2001; Deborah J. Anderson, 2000).

Виявлено, що естрадіол стимулює антігенспеціфіческую імунну відповідь, можливо шляхом пригнічення СБ8 + Т-клітин і, відповідно, активації С04 + Т-клітин, і, згодом, регулює В-клітинну функцію (Chernyshov VP et al., 2001; Deborah J. Anderson, 2000).

Крім того, виявлено існування як андрогенних, так і естроген-них рецепторів і на стромальних клітинах кісткового мозку. Це дозволяє припустити, що стромальні клітини являють собою потенційну мішень для естрогенної активності (Kincade PW et al., 2000).

Так, естрогени сповільнюють продукцію лімфоцитів опосередковано через стромальні клітини, викликаючи в них синтез субстанцій, супрессірующего В-лімфопоез. Крім того, самі попередники В-лімфоцитів також є прямий мішенню для статевих стероїдів. Це важливо для генетичної ідентифікації факторів транскрипції та інших критичних молекул, регульованих естрогенами (Kincade PW et al., 2000).

Висока афінність естрогенних рецепторів проявляється не тільки на лімфоцитах і клітинах кісткового мозку, але і на тимоцитах, макрофагах і ендо-теліальних клітинах (Grossman CJ et al, 1994).

Вплив естрогенів на макрофаги та інші антігенпрезентірующіх клітини виражено незначно, але в той же час відзначається підвищення фагоцитарної активності та інгібування макрофагального інтерлейкіну (ІЛ-1). Таким чином, макрофаги можна розглядати як мішень прямої і непрямої дії статевих гормонів (Grossman CJ et al., 1994).

Естрогенні рецептори виявлені також на природних кілерів, основна властивість яких - цитотоксичність і здатність продукувати цитокіни (Драннік Г.Н., 1999; Brunelli R. et al., 1996). Це дозволяє припустити крім прямого опосередкований через імунну систему шлях впливу естрогенів на пухлинний ріст (Brunelli R. et al., 1996). v Естрогени впливають не тільки, як уже згадувалося, на продукцію гормонів тимуса та цитокінів, а й на активацію мембраносвязивающіх рецепторів до тимусні гормонів і цитокинам (Драннік Г.Н., 1999; Brunelli R. et al, 1996).

Цитокіни - група білкових сполук або глікопептидів (табл. 5), які виробляються, в основному, активованими клітинами імунної системи, є медіаторами міжклітинних і міжсистемних взаємодій при імунній відповіді, гемопоезі, запаленні і неспецифічні стосовно до антигенів (Драннік Г.Н., 1999; Brunelli R. et al., 1996).

  Естрогени впливають на цитокіни, забезпечуючи:

  - альтерацію експресії цитокінів на рівні транскрипції і посттранскрипційна етапі;

  Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 189

  Таблиця 5 Цитокіни, їх біологічні ефекти і точки докладання (Aydin Arici et a!., 1999)

 Примітка; ІЛ - інтерлейкін, ЕК - природні кілери, ГМ-КСФ - гранулоціт-макрофаг колоніестіму- лірующій фактор, МХП-1 - моноцит хемотаксичний протеїн, ОНФ - пухлина некротизуючий фактор, ліф - лейкоцит ингибирующий фактор, ІФ-у-інтерферон}

  190 Ендокринна гінекологія

  - модуляцію експресії цитокінових рецепторів;

  - модифікацію ефекту цитокінів на клітини-мішені (Alan В. Me Cruden and William H. Stimson, 1994).

  Доведено, що адекватна імунна відповідь забезпечується певним гормональним гомеостазом, і будь-які його зміни призводять, відповідно, до порушення нормальної імунологічної реактивності. Так, в умовах дефіциту естрогенів, тобто в менопаузі, значно знижується співвідношення CD4 + / CD84, підвищується рівень CDgt, CD3 + і CD, +, відбувається підвищення активності природних кілерів, зростає кількість і активність В-лімфоцитів (Brunelli R. et al., 1996; White HD et al., 1997 ).

  Таким чином, узагальнюючи дані про вплив естрогенів на імунну відповідь (рис. 4), слід, однак, відзначити дозозалежність впливу естрогенів на Т-, В-лімфоцити і на імунну систему в цілому (Grossman CJ et al., 1994).



  Малюнок 4. Вплив естрогенів на імунну систему (Nagy E. et at, 1999)

  Так, у високих концентраціях естрогени блокують розвиток Т-клітин в вилочкової залозі, забезпечують пригнічення Т-цітотоксіков і активацію Т-хелперів, під впливом яких активується дозрівання В-клітин і, отже, збільшується продукція антитіл у відповідь на антигенну стимуляцію (Grossman CJ et al, 1994).

  Низькі дози естрогенів забезпечують так зване імуномодулюючі-щее дію, тобто сприяють відновленню згаданих вище дісіммун-них порушень, що розвиваються на тлі дефіциту естрогенів (Grossman CJ et al, 1994).

  Так, за даними P.W. Kincade et al. (2000) продукція нових В-лімфоцитів підвищується при падінні системного рівня естрогенів нижче норми і, навпаки, знижується, коли їх зміст зростає. Проте встановлено, що збільшується не вся популяція попередників В-лімфоцитів, а тільки

  Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 191

  лімфоцитів певного ступеня розвитку, тобто відзначено існування гормонально-чутливої ??критичної точки диференціації лімфоцитів в кістковому мозку (Grossman CJ et al., 1994; Kincade PW et al., 2000).

  Це надзвичайно важливо для розуміння реакції імунної системи на застосування гормональних контрацептивів, з одного боку, і препаратів ЗГТ - з іншого.

  Що стосується впливу прогестерону на імунну відповідь, то, відомо, що на відміну від естрогенних рецепторів, лімфоцити не мають класичних прогестеронових рецепторів, але, як і макрофаги, мають глюкокортікоїдниє рецептори. Тому прийнято вважати, що вплив прогестерону на імунну систему здійснюється опосередковано через глюкокортікоїдниє рецептори (Grossman CJ et al., 1994).

  Глюкокортикоїди надають Т-супресивний і протизапальний ефекти через моноцити, цитокіни Т-клітинного генезу, особливо ІЛ-1, опухоленекротізірующій фактор (ОНФ) та ІЛ-2. Прогестерон і ацетилюється-ванні прогестагени прегнанового типу активізують глюкокортікоїдниє рецептори і надають глюкокортікоідоподобное імуносупресивну дію, включаючи інгібування Т-клітинної активності, підвищення пухлинної індукції та лімфоцитопенії (Grossman CJ et al., 1994).

  У той же час в останні роки стало відомо, що введення прогестерону при нормальному його метаболізмі стимулює Th-1 відповідь, тоді як естрогени його пригнічують (Druckmann R., 2001).

  На гуморальну ланку імунітету дію прогестерону, як і глюкокор-тікоіди, носить протилежний характер. Індукується секреція Т-хел-перами інтерлейкінів-4 і 5, що сприяє диференціації В-клітин і синтезу антитіл. Прогестерон також впливає на запальну реакцію шляхом активації продукції моноцитами ІЛ-1, ОНФ і пригнічення синтезу оксиду азоту (Grossman CJ et al., 1994).

  У той же час зазначено, що при введенні прогестерону в ендометрії не відбувається збільшення чисельності ні макрофагів, ні В-клітин, хоча доведено наявність прогестеронових рецепторів на макрофагах, а зростає тільки вміст лейкоцитів і Т-клітин (Druckmann R., 2001).

  Дослідження, проведені в останні роки, показали, що в результаті попередньої стимуляції естрогенами в ретикулоендотеліальних клет ках вилочкової залози синтезуються прогестеронові рецептори. Тобто, пряме адекватне вплив прогестерону на імунну систему можливо за умови певного достатнього рівня естрогенів (Druckmann R., 2001).

  Тоді як естрогени, як уже згадувалося вище, пригнічують клітинний імунітет, введення прогестерону при нормальному його метаболізмі стимулює реакцію перемикання Th-1 на Th-2. При цьому прогестерон, на відміну від естрогенів, викликає оборотну деполяризацию природних кілерів пропорційно часу і концентрації (Druckmann R., 2001).

  192 Ендокринна гінекологія

  Регулює дію прогестерону на Т-клітини і природні кілери забезпечується шляхом оборотної блокади Потенціал-і кальційзавісі-мих каналів з наступною деполяризацией мембран (Druckmann R., 2001). ь Таким чином, у світлі сучасних уявлень (Драннік Г.Н., 1999) можна стверджувати, що процес диференціювання Т-лімфоцитів-хелперів 1 - та 2-го типів (Th-1 і Th-2) забезпечується не тільки співвідношенням найважливіших регуляторних цитокінів (ІЛ-12, у-інтерферон, ІЛ-10), а й рівнем статевих стероїдних гормонів (особливо прогестерону) на даний момент (рис. 5).

  Що стосується дії андрогенів на імунну систему, то на тимоцитах виявлені також андрогенні рецептори. Під впливом дегідроепіандросте-рона і андростендіону відмічено переважання іммуіосупрессівних глюкокор-тікоідоподобних ефектів (Grossman CJ et al., 1994; Kincade PW et al., 2000).



  ІФ - інтерферон, ЛТ - лейкотриен, ТФР - трансформуючий фактор росту, ТЗФР - тромбоцит-залежний (тромбоцитарний) фактор росту

  Малюнок 5. Ендокринна регуляція імунної відповіді (Druckmann R., 2001 із змінами

  та доповненнями) Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 193

  Хоча тестостерон не взаємодіє з глюкокортикоїдними рецепторами, згадані вище андрогени взаємодіють з ними завдяки високому ступеню гомологичности між різними стероїдами і їх рецепторами (Blum M. et al., 1990; Grossman З J. et al., 1994).

  Узагальнюючи вищевикладене, слід зазначити, що всі статеві стероїди беруть участь у регуляції імунної відповіді (Blum M. et al., 1990; Grossman CJ etal., 1994).

  Статеві стероїди мають не тільки системним впливом на імунологічну реактивність, але і роблять значний вплив на стан місцевого імунітету, а саме: захисного імунітету слизових статевих шляхів (Grossman CJ et al., 1994; Lemola-Virtanen R. et al., 1997).

  За даними літератури імунний захист слизової поверхні статевого тракту реалізується, в основному, під впливом яєчникових гормонів (Grossman CJ et al, 1994; Lemola-Virtanen R. et al, 1997).

  Естроген сприяє підвищенню Ig M і підвищують експресію Ig-рецептора опосередковано через транспорт Ig А і Ig M через епітелій слизової статевого тракту (Milson Г Nilsson LA et al., 1991; Molland JG et al., 1990).

  Крім цього, естрогени збільшують товщину вагінального епітелію і сприяють секреції муцинов та інших важливих захисних факторів, таких як компоненти комплементарної системи (С3). На тлі естрогенної недостатності розвивається дисбактеріоз піхви, що виявляється зниженням лактобактерій і наростанням кількості бактерій фекальної групи (White HD et al, 1997).

  Таким чином, естрогени значно покращують імунітет слизових і, відповідно, забезпечують захист від інфекцій (Brunelli R. et al., 1996; Grossman CJ et al., 1994).

  За рахунок прогестерону здійснюються інші імунні функції. Так, макрофаги, які відіграють важливу роль у місцевому імунітеті слизових, особливо чутливі до ефектів прогестерону (Grossman CJ et al., 1994).

  Секреція неповних цитокінів, включаючи лейкемій-ингибирующий фак тор, гранулоціт / макрофаг-колонійстімулірующій фактор (GM-CSF), ІЛ-1 і трансформуючий фактор росту р (TGH-J3), які надають іммунос тімулірующіе ефекти, реалізується у жінок в репродуктивному тракті в протягом лютеїнової (прогестерон домінуючою) фази менструального циклу (Grossman C.J. et al., 1994).

  На додаток до цього популяція природних кілерів (ЄК) увеличива ється в репродуктивному тракті також в лютеїнову фазу. ЄК не мають проге- стеронових рецепторів, тобто в цьому випадку реалізується непрямий ефект про гестерона (Драннік Г.Н., 1999; Albrecht AE et al, 1996).

  Крім того, прогестерон пригнічує індукцію хемокінових рецепторів на Т-клітинах і інгібує продукцію хемокінів. Хемокіни - це важливі регулятори Т-клітинної міграції в тканинах і активування CDg + T-клітин (Драннік Г.Н., 1999; Albrecht AE et al., 1996). Цим певною мірою можна пояснити той факт, що прогестерон підвищує чутливість до

  194 Ендокринна гінекологія

  інфекцій, що передаються статевим шляхом. Це відбувається, мабуть, як в результаті згаданих змін у місцевому імунітеті, так і завдяки зміні товщини епітелію на тлі прогестеронового впливу.

  Однак дослідження інших авторів (Lemola-Virtanen R. et al., 1997) вказують на більш високу чутливість до хламідійної інфекції саме в проліферативну (естрогенну) фазу.

  Таким чином, наявні на сьогодні досить неоднозначні результати клінічних спостережень підтверджують доцільність подальших досліджень з вивчення впливу статевих стероїдів на імунну відповідь як в клініці, так і в експерименті.

  Так, дослідження J. Huber (2001) показали, що вводиться в піхву прогестерон збільшував чисельність клітин Лангерганса в епітелії піхви у самок гризунів у стані тічки. 17р-естрадіол послаблював уявлення антигенів і знижував чисельність клітин Лангерганса у вагінальному епітелії. Таким чином, у присутності 17 (3-естрадіолу ймовірність виживання ал-Логен сперматозоїдів в піхві і можливість запліднення підвищувалися. У стані ж діеструса, яке починалося після спарювання, 173-естрадіол і прогестерон посилювали уявлення антигенів і збільшували чисельність клітин Лангерганса у вагінальному епітелії. Таким чином, у присутності 17р-естрадіолу і прогестерону в піхву спостерігалося посилення захисної дії від патогенів, що попереджало інфікування.

  Дослідження інших авторів (Grossman CJ et al, 1994; Molland JG et al., 1990) показали, що статеві стероїди в деякій мірі визначають передачу вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1). Вони можуть сприяти формуванню вірусної експресії (Grossman CJ et al., 1994; Molland JG et al., 1990).

  Виявлені результати можна трактувати як показник неоднозначного впливу прогестерону на імунітет слизових на тлі різного вмісту естрогенів.

  Так, узагальнюючи отримані в експерименті результати, можна припустити, що застосування прогестерону на тлі достатнього вмісту естрогенів не підвищує чутливість до інфекцій, а на тлі низького, навпаки, - підвищує ризик інфікування. Це імовірно підтверджується існуючими епідеміологічними даними про збільшення ймовірності ВІЛ-1 інфікування серед жінок, які брали високі дози медроксипрогестерону ацетату (Huber J., 2001).

  На сьогоднішній день розглядається кілька ймовірних патогенетичних механізмів, які могли б пояснити зв'язок між статевими гормонами і ризиком інфікування захворюваннями, що передаються статевим шляхом, у тому числі ВІЛ-1 (Huber J., 2001).

  Це і витончення вагінального епітелію під впливом прогестерону, і розвиток прогестеронопосредованной ектопії цервікального епітелію. Третім можливим механізмом може бути стимулюючий вплив прогестерону на функцію антигенного уявлення, а також на чисельність клітин Лангерганса,

  Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 195

  виявлених в експерименті у гризунів. Резидентні клітини Лангерганса в нижніх статевих шляхах жінки є клітинами-мішенями для ВІЛ-1 і становлять особливий інтерес, оскільки вони вважаються першими клітинами, інфіковані при піхвової передачі ВІЛ-1 (Huber J., 2001).

  Відзначено також стимулюючу дію прогестерону на дендритні клітини, яке відрізняється двома різними аспектами. Під час вагітності відбувається зниження цитотоксичності, опосередкованої через ТП2-лімфоцити, завдяки чому можливе виживання плода. Компенсаторно відбувається зростання чисельності дендритних клітин, які підтримують місцеву захист слизових жінки проти мікроорганізмів. З іншого боку, прогестеронопосредованное посилене уявлення дендритними клітинами антигенів Т-лімфоцитам робить жіночий організм більш сприйнятливим до ВІЛ-інфікування (Huber J., 2001).

  Таким чином, можна зробити висновок, що репродуктивний тракт жінки є своєрідним потужним імунокомпетентним органом, судячи з виявлення в ендоцервікса, ектоцервіксе, піхву макрофагів, CD31, CD4 +, CD8 +, дендритних клітин, природних кілерів. При цьому рівень згаданих клітин змінюється як протягом менструального циклу, так і при вагітності і, відповідно, в пре-і постменопаузі (Aydin Arici et al., 1999; Milson Г Nilsson LA et al., 1991; Nagy E. et al. , 1999; White HD et al., 1997).

  Надзвичайно складною і в той же час надзвичайно важливим завданням для клініциста є визначення першорядності сексстероі-ддефіцітопосредованних змін імунної системи у жінок в менопаузі або інволюційних змін імунітету з віком.

  Так, в ході еволюції імунної системи Т-клітинний імунітет досягає піку в пубертате і з часом поступово знижується. З початком пубертату статеві та надниркові стероїди викликають інволюцію тимуса, індукуючи апоптоз (програмована клітинна смерть) тимоцитів. З віком ендокринна функція тимуса, зокрема дозрівання Т-клітин, зменшується, що визначається терміном "Тимусна менопауза" (Бутенко Г.М., 1998; Сєрова Л.Д., Борисова AM, 1999; Hadden JW, 1992; Hadden JW et al, 1992).

  Як відомо (Rutanen E.-M., 1997), система життєдіяльності тимуса являє собою мережу паракрінних, аутокрінной і юкстакрінних сигналів (рис. 6), включаючи інтерлейкіни і тимусні пептиди, які синергічно



  Малюнок 6. Схематичне зображення паракрінного, аутокринного і юкстакрінного механізмів клітинної регуляції (Rutanen E.-M., 1997)

  ^'' '"Паракрінним аутокрінной

 ий Юкстакрінний

  Ендокринна гінекологія

  функціонують і спрямовані на дозрівання Т-лімфоцитів (Hadden JW, 1992; Hadden JW et al., 1992).

  З віком зменшується продукція незрілих лімфоцитів (Т0) у центральних лімфоїдних органах, що призводить до скорочення відмінності в розпізнаваності специфічних антигенів ("своє-чуже") імунною системою. Таким чином, прогресуюче зниження здатності імунної системи реагувати на чужорідні агенти пояснює збільшення реактивності до аутоімунних антигенів, що клінічно проявляється підвищенням захворюваності аутоімунної патологією (Grossman CJ et al., 1994; Deborah J. Anderson, 2000).

  Вікові зміни в тимусі пояснюються не тільки внутрішніми, але і зовнішніми причинами. До зовнішніх факторів належать зміни вмісту стероїдних гормонів і рівня циркулюючих у сироватці крові ІЛ-1 р, ІЛ-2 (Kincade PW et al, 2000).

  Поряд з інволюцією тимуса периферична імунна система також піддається вираженого старіння. Встановлено (Hadden JW, 1992; Hadden JW et al., 1992), що пошкоджується Т-клітинна проліферація і цитокіновий профіль, включаючи зниження продукції ІЛ-2 і підвищення продукції певних прозапальних цитокінів (ІЛ-1 р, ІЛ-6, ОНФ) і цитокінів, що забезпечують гуморальний імунітет (ІЛ-4, ІЛ-5). !

  Таким чином, можна зробити висновок, що інволютивні зміни Т-клітинної активності та цитокінового профілю, а значить і В-клітинної диференціації і синтезу антитіл, можуть сприяти розвитку деяких імунопатологічних станів, пов'язаних з віком, включаючи ос-теопороза, атеросклероз і аутоімунні захворювання ( Grossman CJ et al, 1994; Deborah J. Anderson, 2000; Hadden JW, 1992; Hadden JW et al., 1992).

  При цьому чітко розділити вікові зміни імунної системи від сексстероиддефицитопосредованных (менопаузальних) практично не представляється можливим, бо, як уже згадувалося, зміна рівня статевих стероїдів є однією із зовнішніх причин старіння імунної системи.

  Розуміння впливу статевих стероїдних гормонів на різні ланки імунної системи надзвичайно важливо для визначення тактики лікування різних дисгормональних порушень у жінок з аутоімунними захворюваннями і ризиком їх розвитку, насамперед для визначення в цих випадках показань для замісної гормональної терапії, можливості призначення оральних контрацептивів як з лікувальною, так і з контрацептивної метою, і за відсутності протипоказань - вибір оптимальних препаратів, доз, режимів, шляхів їх введення.

  Зазначена дозозалежність впливу статевих стероїдних гормонів і здатність їх поєднаної дії на різні ланки імунітету вимагають від клініциста виваженого ставлення до вибору тактики і методів лікування дисгормональних порушень з дотриманням принципів високої селективності і специфічності призначаються препаратів.

  Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 197

  Певний інтерес представляють наявні досить нечисленні дані щодо застосування препаратів ЗГТ, зокрема естрогенів, у пацієнток з різними аутоімунними захворюваннями. Так, на сьогоднішній день є деякий позитивний досвід застосування естрогенів в дозуваннях, передбачених ЗГТ, у пацієнток з ревматоїдним артритом, аутоімунний тиреоїдит та іншими Т-клеточноопосредованнимі аутоімунними захворюваннями (Da Silva JA, Hall GM, 1992; George and Spector TD, 1996; Michael D., Lockshin MD, 1995; Skogh Т., 1997).

  Водночас неоднозначний і, найчастіше, негативний ефект відзначається від введення естрогенів у жінок з В-клеточноопосредованнимі аутоімунними захворюваннями, такими як антифосфоліпідний синдром, системний червоний вовчак та ін (George and Spector TD, 1996; Skogh Т., 1997).

  Щодо високих доз естрогенів (препарати оральних контрацептивів), то є дані про їх властивості загострювати перебіг системного червоного вовчака і при цьому зменшувати активність аутоімунних артритів (Da Silva JA, Hall GM, 1992; George and Spector TD, 1996; Skogh Т., 1997 ) і аутоімунних тиреоїдитів (Roy SK, Kole AR, 1997).

  При виборі препарату в кожному конкретному випадку залежно від наявності або відсутності екстрагенітальних захворювань, особливо характеризуються імунологічними порушеннями (ревматоїдний артрит, аутоімунний тиреоїдит, інсулінозалежний цукровий діабет тощо), надзвичайно важливим є визначення переважного прогестагену (Donald P., McDonnell, 2000) . При цьому слід враховувати його здатність зв'язуватися не тільки з прогестеронові рецепторами, але й потенційно взаємодіяти з іншими андрогенними, глюкокортикоїдними і естрогенними рецепторами у зв'язку із згаданим вище впливом естрогенів, гестагенів, ан-дрогенов і глюкокортикоїдів на імунну систему. Так, наприклад, за відсутності повного і всебічного обстеження імунного та гормонального статусу пацієнтки доцільно віддавати перевагу прогестагенного з селективним, чисто прогестеронові дією (дидрогестерон).

  Таким чином, представлені в цій публікації дані про вплив статевих стероїдних гормонів на імунну систему дозволяють клініцисту розглядати зміну рівня статевих стероїдів у відповідальні, з точки зору гормонального гомеостазу, періоди життя жінки (пубертатний, ранній післяпологовий, клімактеричний) як одне з можливих ланок порочного кола , що лежить в основі розвитку аутоімунної патології.

  З іншого боку, ці дані зумовлюють доцільність дослідження імунної системи у жінок з різними дисгормональними порушеннями, такими як клімактеричний синдром, передменструальний синдром, порушення менструального циклу, ендометріоз та ін

  198 Ендокринна гінекологія

  Література

  1. Бутенко Г.М. Старіння імунної системи / / Проблеми старіння та довголіття. - 1998. - № 3. - С. 28-34.

  2. Драннік Г.Н. Клінічна імунологія та аллерологія. - Одеса, 1999. - С. 50-57.

  3. Сєрова Л.Д., Борисова A.M. Старіння і імунітет / / Актуальні пробл. геронтології. - М., 1999. - С. 34-41. | -. -.,. .

  4. Alan В. Me Craden and William H. Stimson. Effects of Estrogens / Androgens on the Immune response. Springer-Verlag 1994: 36-43.

  5. Albrecht AE, Hartmann BW, Sctoltren C, et al. Effect of estrogen replacement therapy on natural killer cell activity in postmenopausal women. Maturitas 1996; 25/3: 293.

  6. Anna Oldenhave, Coen Netelenbos. Pathogenesis of climacteric complaints: ready for the ctauge? 1994; 343: 651-652.

  7. Aydin Arici, Harvey I. Kliman, David L. Olive, reproductive immunology and its disorders. Reproductive Endocrinology, Physiology, clinical Management (4 "1 Edition) 1999: 345-351.

  8. Blum M, Zacharovich D, Pery J, Kitar E. Lowering effect of estrogen replacement treatment on immunoglobulins in menopausal women. Rev. Fr. Gynecol. Obstet 1990; 162, 209-9:56-67.

  9. Brunelli R, Frasca D, Perrone G, et al. Hormone replacement therapy affects various immune cell subsets and natural cytotoxity. Gynecol. Obstet. Invest 1996; 88, 128-31: 25-28.

  10. Charles J. Grossman, Alan B. Me Cruden and William H. Stimson. Bilateral communication between the endocrine and immune systems. Springer-Verlag 1994: 36-43.

  11. Chernyshov VP, Radysh TV, Gura IV, et al. Immune disorders in Women with premature ovarian failure in initial period. Am. J. of Reprod. Immunology 2001; 46: 220-225.

  12. Da Silva JA, Hall GM. The effects of gender and sex hormones on outcome in rheumo-toid arthritis. Baillieres Clen. Rteumathol 1992; 6,196-219: 18-25.

  13. Deborah J.Anderson. Immunologic aspects of menopause. Menopause. Biology and Pathology / Ed by Rogerso A. Lobo, Jennifer Kelsey, Robert Marcus 2000: 353-356.

  14. Donald P, McDonnell. Molecular Ptharmacology of Estrogen and Progesterone Receptors. Menopause Biology and Pathology / Ed by Rogerio A. Lobo. San Diego-Tokyo 2000: 459-480.

  15. Drackmann R.. Review: Female sex hormones, autoimmune diseases and immune response. Gynecol. Endocrinol 2001; 15, 6: 69-76.

  16. George and Spector T.D. Arthritis, menopause and estrogen. Progress in the Management of the Menopause / Ed by Barry G.Wren. Sydney 1996: 323-327.

  17. Hadden JW. Thymic endocrinology. Int. J. Immunopharmacol 1992; 3, 345-52: 27-31.

  18. Hadden JW, Malec PH, Colo J, Yaddtn EM. Thymic involution in aging. Prospects for correctin. Ann Y Acad. Sci 1992; 3, 231-9: 26-31.

  19. Huber J. Gruber. Immunological and dermatological impact of progesterone. Gynecol. Endocrinol 2001; 15,6: 18-21.

  20. Kincade PW, Medina KL, Payne KJ, et al. Estrogen rehulates lymphopoesis. The Menopause at the Millennium 2000: 171-174.

  21. Lemola-Virtanen R, Helemins H, Saine M. Hormone replacement therapy and some salivary antimicrobial factors in post and perimenopausal womtn. Maturitas 1997; 50, 145-51: 54-61.

  Глава 9. Статеві стероїдні гормони і імунна система 199

  22. Michael D, Lockshin MD. Hormone replacement therapy trombosis and rheumatic disease / / Clinical Journ. Of women's health. - 1995.-Vol.2, 1. - P.40-44.

  23. Michelle P. Warren et al. Alternative therapies to hormone replacement therapy. Menopause Biology and Pathology / Ed by Rogerio A. Lobo. San Diego-Tokyo 2000: 459-480.

  24. Milson Г Nilsson LA, Brandberg A, Ekelund P, et al. Vaginal immunoglobulin A (Ig A) levels in post-menopausal women: influence of oestriol therapy. Maturitas 1991; 52, 129-35: 56-62.

  25. Molland JG, Barraclough BH, Gebski V, et al. Susceptibility of postmenopausal women to infection with HIV during vaginal intercourse (letter). Med. J. Aust 1990; 60, 299: 24-37.

  26. Nagy E, Baral E, Berczi I. Immune System Estrogens and Antiestrogens I / Ed by Oettel M, Schillenger E. 1999: 343-349.

  27. Roy SK, Kole AR. Autommune precocious menopause: therapeutic conseouences. Contracept. Fertil. Sex 1997; 50, 639-42: 61-68.

  28. Rutanen E.-M. Biology of the endometrium. Progress in the Management of the Menopause / Ed by Barry G. Wren. New York-London 1997: 217-225.

  29. Skogh T. Estrogen and rheumatic disease. The Climacteric and its treatment / Ed by Nils-Otto Sjobergaud). New York 1997: 33-37.

  30. White HD, Crassi KM, Givan AL, et al. CD3 +, CD8 +, CTL-activity nithin the human female reproductine tract: influence of stage of the menstrnal cycle and menopause. J. Immunolog 1997; 158: 3017-3027. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "СТАТЕВІ стероїдних гормонів і ІМУННА СИСТЕМА"
  1.  ЗМІСТ
      Передмова Глава 1. Анатомія і фізіологія репродуктивної системи жінки Татарчук Т.Ф., Сол'скій Я.П., Резеда СІ, Бодрягова О.І. Глава 2. Методи діагностики функціонального стану репродуктивної системи Сол'скій Я.77., \ Травянко Т.Д. \, Татарчук Т.Ф., Задорожна Т.Д., Хоминская З.Б., Регеда СІ., Бурлака ЕВ. Глава 3. Класифікація дисгормональних порушень репродуктивної
  2.  ПЕРЕДМОВА
      Все зростаючий життєвий темп сучасного техногенного суспільства, погіршення екології, режиму харчування, праці та відпочинку, а також особливості репродуктивної поведінки наших сучасниць викликають порушення механізмів адаптації і обумовлюють неухильне зростання числа дисгормональних порушень репродуктивної системи у жінок. Висока частота розладів менструальної функції, які в структурі
  3.  Ревматоїдний артрит. ХВОРОБА БЕХТЕРЕВА
      Ревматологія як самостійна науково-практична дисципліна формувалася майже 80 років тому у зв'язку з необходімостио більш поглибленого вивчення хвороб цього профілю, викликаної їх широким розповсюдженням і стійкою непрацездатністю. У поняття "ревматичні хвороби" включають ревматизм, дифузні захворювання сполучної тканини, такі як системний червоний вовчак, системна
  4.  СІСГЕМНАЯ ЧЕРВОНА ВІВЧАК
      Відповідно до сучасних уявлень системний червоний вовчак (ВКВ) є хронічне рецидивуюче полісиндромне захворювання переважно молодих жінок і дівчат, що розвивається на тлі генетично зумовленої недосконалості імунорегуляторних процесів, що призводить до неконтрольованої продукції антитіл до власних клітин і їх компонентів, з розвитком
  5.  ФУНКЦІОНАЛЬНА СИСТЕМА «МАТИ - плацента - плід» (Фетоплацентарного комплексу)
      В основі дітородної функції жінки лежать: 1. Оваріоменструальний цикл 2. Процес вагітності Поза вагітності гормональна регуляція здійснюється гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системою, яєчниками і щитовидною залозою. Під час вагітності на перше місце виходять гормони фетоплацентарного комплексу. Фетоплацентарний комплекс - це сукупність двох
  6.  ВАГІТНІСТЬ І ПОЛОГИ ПРИ СЕРЦЕВО-СУДИННИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ, анемії, захворюваннях нирок, цукровому діабеті, вірусному Гіпатії, ТУБЕРКУЛЬОЗ
      Одне з найважчих екстрагенітальних патологій у вагітних є захворювання серцево-судинної системи, і основне місце серед них займають вади серця. Вагітних з вадами серця відносять до групи високого ризику материнської та перинатальної смертності та захворюваності. Це пояснюють тим, що вагітність накладає додаткове навантаження на серцево-судинну систему жінок.
  7.  Гнійно-запальні післяпологові ЗАХВОРЮВАННЯ
      Післяпологові інфекційні захворювання - захворювання, які спостерігаються у породіль, безпосередньо пов'язані з вагітністю та пологами і обумовлені бактеріальною інфекцією. Інфекційні захворювання, виявлені в післяпологовому періоді, але патогенетично не зв'язані з вагітністю та пологами (грип, дізентірея та ін), до групи післяпологових захворювань не відносять. ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ
  8.  Репродуктивні органи репродуктивної системи
      1.3.1. Анатомо-фізіологічна і гістофізіологіческая характеристика статевих органів жінки в репродуктивному періоді 1.3.1.1. Яєчники Яєчники статевозрілої жінки розташовані в малому тазу (рис. 1.6), кілька асиметрично на задньому листку широкої зв'язки. Положення яєчників в порожнині малого таза в цьому віці відносно непорушне. Зсув їх у черевну порожнину спостерігається
  9.  Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи в період її активного функціонування
      Останнє двадцятиріччя відзначено значними досягненнями в аналізі механізмів ендокринного контролю менструального циклу жінки. Численні клінічні та експериментальні дослідження дали можливість істотно розширити уявлення про основні закономірності процесів росту фолікула, овуляції і розвитку жовтого тіла, охарактеризувати особливості гонадотропной і гіпоталамічної
  10.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...