загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

ПОДАГРА ТА ІНШІ ПОРУШЕННЯ пуринового обміну

Вільям Н. Келлі, Томас Д. Палілла (William N. Kelley, Thomas D. Patella)





Терміном «подагра» позначають групу захворювань, які при своєму повному розвитку проявляються: 1) підвищенням рівня уратів в сироватці; 2) повторними нападами характерного гострого артриту, при якому в лейкоцитах із синовіальної рідини можна виявити кристали моногідрату однозамещенного урати натрію; 3) великими відкладеннями моногідрату однозамещенного урати натрію (tophi), головним чином в суглобах кінцівок і навколо них, що іноді призводить до важкої кульгавості і деформацій суглобів; 4) пошкодженням нирок, включаючи інтерстиціальні тканини і кровоносні судини; 5} освітою ниркових каменів з сечової кислоти. Всі ці симптоми можуть зустрічатися як порізно, так і в різноманітних поєднаннях.

Поширеність і епідеміологія. Про абсолютному підвищенні рівня урата в сироватці говорять тоді, коли вона перевищує межу розчинності однозамещенного урати натрію в цьому середовищі. При температурі 37 ° С насичений розчин урата в плазмі утворюється при його концентрації приблизно 70 мг / л. Більш високий рівень означає перенасичення у фізико-хімічному сенсі. Концентрація урата в сироватці щодо збільшена тоді, коли вона перевищує верхню межу довільно встановлених нормальних коливань, зазвичай розраховуються як середній рівень урата в сироватці плюс два стандартних відхилення в популяції здорових осіб, згрупованих за віком та статтю. За даними більшості досліджень, верхня межа у чоловіків становить 70, а у жінок - 60 мг / л. З епідеміологічної точки зору, концентрація урата в. сироватці більше 70 мг / л збільшує ризик подагричного артриту або нефролітіазу.

На рівень урата впливають стать і вік. До періоду статевого дозрівання як у хлопчиків, так і у дівчаток концентрація урата в сироватці становить приблизно 36 мг / л, після статевого дозрівання у хлопчиків вона збільшується більше, ніж у дівчаток. У чоловіків вона досягає плато у віці після 20 років і потім залишається стабільною. У жінок у віці 20-50 років концентрація урата утримується на постійному рівні, але з настанням менопаузи збільшується і досягає рівня, типового для чоловіків. Вважають, що ці вікові та статеві коливання пов'язані з відмінностями ниркового кліренсу урата, на який впливає, очевидно, вміст естрогену і андрогенів. З концентрацією урата в сироватці корелюють та інші фізіологічні параметри, такі як зростання, маса тіла, рівень азоту сечовини і креатиніну в крові та артеріальний тиск. Підвищений рівень урата в сироватці пов'язаний і з іншими факторами, наприклад з високою температурою навколишнього середовища, споживанням алкоголю, високим соціальним статусом або освітою.

Гиперурикемия, згідно тому або іншому визначенню, виявляється у 2-18% населення. В одній з обстежених груп госпіталізованих концентрація урата в сироватці більше 70 мг / л мала місце у 13% дорослих чоловіків.

Частота і поширеність подагри менше, ніж гіперурикемії. У більшості західних країн частота подагри становить 0,20-0,35 на 1000 чоловік: це означає, що нею страждають 0,13-0,37% від загального числа популяції. Поширеність хвороби залежить як від ступеня підвищення рівня урата в сироватці, так і від тривалості цього стану. У зв'язку з цим подагра - це в основному хвороба літніх чоловіків. На частку жінок припадає лише до 5% випадків захворювання. У препубертатном періоді діти обох статей хворіють рідко. Звичайна форма хвороби лише зрідка проявляється у віці до 20 років, а пік захворюваності припадає на п'яте 10-річчя життя.

Успадкування. У США сімейний анамнез виявляється в б-18% випадків захворювання на подагру, а при систематичному опитуванні ця цифра складає вже 75%. Точно визначити тип спадкування важко через впливу факторів навколишнього середовища на концентрацію урати в сироватці. Крім того, ідентифікація декількох специфічних причин подагри свідчить про те, що вона являє собою загальне клінічний прояв неоднорідної групи хвороб. Відповідно важко проаналізувати характер успадкування гіперурикемії та подагри не тільки в популяції, але і в межах однієї сім'ї. Дві специфічні причини подагри - недостатність гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы і гіперактивність 5-фосфорибозил-1-пірофосфатсінтетази - зчеплені з Х-хромосомою. В інших сім'ях спадкування відповідає аутосомним домінантним типом. Ще частіше генетичні дослідження вказують на многофакторность успадкування хвороби.

Клінічні прояви. Повна природна еволюція подагри проходить чотири стадії: безсимптомна гіперурикемія, гострий подагричний артрит, межкрітіческій період і хронічні подагричні відкладення в суглобах. Нефролітіаз може розвинутися в будь-якій стадії, крім першої.

Бессимптомная гіперурикемія. Це стадія хвороби, при якій рівень урата в сироватці підвищений, але симптоми артриту, подагричні відкладення в суглобах або сечокислі камені ще відсутні. У чоловіків, схильних класичної подагрі, гіперурикемія починається в період статевого дозрівання, тоді як у жінок з групи ризику вона зазвичай не проявляється до періоду менопаузи. На відміну від цього при деяких ферментних дефектах (див. далі) гіперурикемія визначається вже з моменту народження. Незважаючи на те що безсимптомна гіперурикемія може зберігатися протягом усього життя хворого, не супроводжуючись видимими ускладненнями, тенденція її переходу в гострий подагричний артрит посилюється як функція її рівня і тривалості. Ризик нефролітіазу також підвищується в міру збільшення кількості урата в сироватці і корелює з екскрецією сечової кислоти. Незважаючи на те що гіперурикемія визначається практично у всіх хворих на подагру, приблизно тільки у 5% осіб з гіперурикемією небудь розвивається ця хвороба.

Стадія безсимптомної гіперурикемії закінчується з першим нападом подагричного артриту або нефролітіазу. У більшості випадків артрит передує нефролітіазу, який розвивається через 20-30 років стійкою гіперурикемії. Однак у 10-40% хворих ниркові коліки виникають до першого нападу артриту.

Гострий подагричний артрит. Первинним проявом гострої подагри служить вкрай болючий артрит спочатку зазвичай в одному з суглобів з мізерною загальною симптоматикою, але пізніше в процес втягується кілька суглобів на тлі гарячкового стану. Відсоток хворих, у яких подагра відразу ж проявляється поліартритом, точно не встановлено. Згідно з даними одних авторів, він досягає 40%, але більшість вважають, що він не перевищує 3-14%. Тривалість нападів різна, але все-таки обмежена, вони перемежовуються з безсимптомними періодами. Не менш ніж у половині випадків перший напад починається в суглобі плеснової кістки I пальця. Зрештою 90% хворих відчувають напади гострого болю в суглобах I пальця ноги (подагра).

Гострий подагричний артрит - це хвороба переважно ніг. Чим дистальнее місце ураження, тим більш типові напади. Після I пальця ноги в процес втягуються суглоби плеснових кісток, гомілковостопних, кісток п'ят, колінні, кісток зап'ястя, пальців рук і ліктьові. Гострі больові напади в плечових і тазостегнових суглобах, зчленуваннях хребта, крижово-клубових, грудинно-ключичних і нижньої щелепи з'являються рідко, за винятком осіб з тривалим, важко протікає захворюванням. Іноді розвивається подагричний бурсит, причому найчастіше в процес втягуються сумки колінного і ліктьового суглобів. Перед першим різким нападом подагри хворі можуть відчувати постійну болючість із загостреннями, але частіше перший напад буває несподіваним і має «вибуховий» характер. Зазвичай він починається в нічний час, біль в запаленій суглобі надзвичайно сильна. Напад може провокуватися рядом специфічних причин, таких як травма, прийом алкоголю і деяких лікарських засобів, погрішності в дієті або хірургічна операція. Протягом декількох годин інтенсивність болю досягає свого піку, супроводжуючись ознаками прогресуючого запалення. У типових випадках запальна реакція настільки виражена, що змушує припустити гнійний артрит. Системні прояви можуть включати в себе підвищення температури тіла, лейкоцитоз і прискорення осідання еритроцитів. До класичного опису хвороби, наведеним Syndenham, важко щось додати:

«Хворий лягає в ліжко і засинає в доброму здоров'ї. Приблизно о другій годині ночі він прокидається від гострого болю в I пальці ноги, рідше - в п'яткової кістки, гомілковостопному суглобі або кістках плесна. Біль така ж, як при вивиху, та ще приєднується відчуття холодного душу. Потім починаються озноб і тремтіння, наскільки підвищується температура тіла. Біль, яка спочатку була помірною, стає все сильніше. По мірі її підсилення посилюються озноб і тремтіння. Через деякий час вони досягають свого максимуму, поширюючись на кістки і зв'язки Передплесно і плесна. Приєднується відчуття розтягнення і розриву зв'язок: гризе біль, відчуття тиску і розпирання. Хворі суглоби стають настільки чутливими, що не переносять дотику простирадла або струсів від кроків оточуючих. Ніч минає в муках і безсонні, спробах зручніше укласти хвору ногу і постійних пошуках положення тіла, не завдає болю; метання настільки ж тривалі, що і біль в ураженому суглобі, і посилюються при загостренні болю, тому всі спроби змінити положення тіла і хворий ноги виявляються марними ».

Перший напад подагри свідчить про те, що концентрація урата в сироватці вже давно підвищена в такій мірі, що в тканинах нагромадилися великі його кількості.

Межкрітіческій період. Напади подагри можуть тривати протягом одного або двох днів або кількох тижнів, але, як правило, вони купіруються спонтанно. Наслідків не залишається, і одужання здається повним. Настає бессимптомная фаза, звана межкрітіческім періодом. Протягом цього періоду хворий не пред'являє ніяких скарг, що має діагностичне значення. Якщо приблизно у 7% хворих другого нападу взагалі не настає, то приблизно у 60% хвороба рецидивує протягом 1 року. Однак межкрітіческій період може тривати до 10 років і завершуватися повторними нападами, кожен з яких стає все більш тривалим, а ремісії все менш повними. При наступних нападах в процес звичайно залучається кілька суглобів, самі напади стають все більш важкими і тривалими і супроводжуються гарячковим станом. На цій стадії подагру буває важко диференціювати від інших видів поліартриту, таких, наприклад, як ревматоїдний. Рідше хронічний поліартрит без ремісій розвивається безпосередньо після першого ж нападу.

Скупчення уратів і хронічний подагричний артрит. У нелікованих хворих швидкість продукції урата перевищує швидкість його елімінації. У результаті його кількість збільшується, і врешті-решт в хрящах, синовіальних оболонках, сухожиллях і м'яких тканинах з'являються скупчення кристалів однозамещенного урати натрію. Швидкість формування цих скупчень залежить від ступеня і тривалості гіперурикемії і тяжкості ушкодження нирок. Класичним, але напевно не найчастішим місцем скупчення служить завиток або протівозавіток вушної раковини (рис. 309-1). Подагричні відкладення часто локалізуються також уздовж ліктьовий поверхні передпліччя у вигляді випинань сумки ліктьового суглоба (рис. 309-2), по ходу ахіллового сухожилля і в інших зазнають тиск ділянках. Цікаво, що у хворих з найбільш вираженими подагричними відкладеннями завиток і протівозавіток вушної раковини згладжені.

Подагричні відкладення важко відрізнити від ревматоїдних та інших видів підшкірних вузликів. Вони можуть покритися виразками і сецерніровать білувату в'язку рідину, багату кристалами однозамещенного урати натрію. На відміну від інших підшкірних вузликів подагричні відкладення рідко мимовільно зникають, хоча при лікуванні вони можуть повільно зменшуватися в розмірах. Виявлення в аспіраті кристалів однозамещенного урати натрію (за допомогою поляризующего мікроскопа) дозволяє класифікувати вузлик як подагричний. Подагричні відкладення рідко інфікуються. У хворих з помітними подагричними вузликами гострі напади артриту наступають, мабуть, рідше, і вони менш важкі, ніж у хворих без цих відкладень. Хронічні подагричні вузлики рідко утворюються до початку нападів артриту.







Рис. 309-1. Подагрична бляшка в завитку вушної раковини поруч з вушним горбком.









Рис. 309-2. Випинання сумки ліктьового суглоба у хворого подагрою. Можна бачити також скупчення урата в шкірі і невелику запальну реакцію.





Успішне лікування змінює природну еволюцію захворювання. З появою ефективних антігіперурікеміческіх коштів тільки у невеликої кількості хворих визначаються помітні подагричні відкладення з постійним пошкодженням суглобів або іншими хронічними симптомами.

Нефропатія. Та або інша ступінь порушення функції нирок відмічається майже у 90% хворих з подагричний артрит. До впровадження в практику хронічного гемодіалізу 17-25% хворих на подагру вмирали від ниркової недостатності. Її початковим проявом може бути альбумін-або ізостенурія. У хворого з вираженою нирковою недостатністю іноді буває важко визначити, чи вона обумовлена ??гіперурикемією або гіперурикемія являє собою результат ураження нирок.

  Відомо кілька типів пошкодження ниркової паренхіми. По-перше, це уратних нефропатія, яку вважають результатом відкладення кристалів однозамещенного урати натрію в інтерстиціальної тканини нирок, по-друге, обструктивна уропатія, обумовлена ??утворенням кристалів сечової кислоти в збірних канальцях, нирковій мисці або сечоводах, внаслідок чого блокується відтік сечі.

  Патогенез уратной нефропатії - предмет різких розбіжностей. Незважаючи на те що в інтерстиціальної тканини нирок деяких хворих на подагру виявляють кристали однозамещенного урати натрію, в нирках більшості хворих вони відсутні. І навпаки, відкладення урата в інтерстиції нирок зустрічається і при відсутності подагри, хоча клінічне значення цих відкладень неясно. Фактори, які можуть сприяти утворенню відкладень урата в нирках, невідомі. Крім того, у хворих на подагру відзначена тісна кореляція між розвитком ниркової патології і гіпертензією. Найчастіше неясно, обумовлює Чи гіпертензія патологію нирок або подагричні зміни нирок служать причиною гіпертензії.

  Гостра обструктивна уропатія - це важка форма гострої ниркової недостатності, обумовлена ??випаданням кристалів сечової кислоти в збірних протоках і сечоводах. При цьому ниркова недостатність тісніше корелює з екскрецією сечової кислоти, ніж з гіперурикемією. Найчастіше цей стан зустрічається у осіб: 1) з різко вираженою гіперпродукцією сечової кислоти, особливо на тлі лейкемії або лімфоми, що піддаються інтенсивної хіміотерапії; 2) з подагрою і різким підвищенням екскреції сечової кислоти, 3) (можливо) після важкого фізичного навантаження, при рабдоміоліз або судомах. Ацидурія сприяє утворенню малорастворимой неіонізованій сечової кислоти і, отже, може посилювати осадження кристалів при будь-якому з цих станів. При аутопсії в просвіті розширених проксимальних канальців виявляють преципітати сечової кислоти. Лікування, спрямоване на зменшення утворення сечової кислоти, прискорення сечовиділення і збільшення частки більш розчинної іонізованої форми сечової кислоти (однозаміщений урат натрію), веде до зворотного розвитку процесу.

  Нефролітіаз. У США подагрою страждають 10-25% населення, тоді як число осіб з Сечокислий камінням становить приблизно 0,01%. Основним чинником, що сприяє утворенню сечокислих каменів, служить підвищена екскреція сечової кислоти. Гіперурікацідурія може бути результатом первинної подагри, вродженого порушення метаболізму, що приводить до підвищення продукції сечової кислоти, миелопролиферативного захворювання та інших неопластичних процесів. Якщо екскреція сечової кислоти з сечею перевищує 1100 мг / добу, частота каменеутворення досягає 50%. Освіта сечокислих каменів корелює також з підвищеною концентрацією урата в сироватці: при рівні 130 мг / л і вище частота каменеутворення досягає приблизно 50%. До інших факторів, що сприяють утворенню сечокислих каменів, відносяться: 1) надмірне закислення сечі; 2) концентрованість сечі; 3) (ймовірно) порушення складу сечі, що впливає на розчинність самої сечової кислоти.

  У хворих на подагру частіше виявляють і кальційсодержащіе камені; їх частота при подагрі досягає 1-3%, тоді як у загальній популяції вона складає всього 0,1%. Незважаючи на те що механізм цього зв'язку залишається неясним, у хворих з кальцієвими каменями з високою частотою виявляють гиперурикемию і гіперурікацідурію. Кристали сечової кислоти могли б служити ядром для утворення кальцієвих каменів.

  Супутні стану. Хворі на подагру зазвичай страждають ожирінням, гіпертригліцеридемією і гіпертензією. Гіпертригліцеридемія при первинній подагрі тісно пов'язана з ожирінням або споживанням алкоголю, а не безпосередньо з гіперурикемією. Частота гіпертензії у осіб без подагри корелює з віком, статтю та ожирінням. При обліку цих факторів виявляється, що прямий зв'язок між гіперурикемією і гіпертензією відсутня. Підвищена частота діабету також, ймовірно, пов'язана з такими факторами, як вік і ожиріння, а не безпосередньо з гіперурикемією. Нарешті, підвищена частота атеросклерозу пояснюється одночасними ожирінням, гіпертензією, діабетом і гіпертригліцеридемією.

  Незалежний аналіз ролі цих змінних вказує на найбільше значення ожиріння. Гіперурикемія у огрядних осіб пов'язана, мабуть, як з підвищеною продукцією, так і зі зниженою екскрецією сечової кислоти. Хронічне споживання алкоголю також призводить до її гіперпродукції і недостатньою екскреції.

  Ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак та амілоїдоз рідко співіснують з подагрою. Причини цієї негативного зв'язку невідомі.

  Гостру подагру слід було б підозрювати у будь-якої людини з раптовим початком моноартрита, особливо в дистальних суглобах нижніх кінцівок. У всіх цих випадках показана аспірація синовіальної рідини. Остаточний діагноз подагри ставлять на підставі виявлення кристалів однозамещенного урати натрію в лейкоцитах із синовіальної рідини ураженого суглоба за допомогою поляризаційної світлової мікроскопії (рис. 309-3). Кристали мають типову игольчатую форму і негативне подвійне променезаломлення. Їх вдається виявити у синовіальній рідини більш ніж 95% хворих з гострим подагричний артрит. Неможливість виявити кристали урати в синовіальній рідини при ретельному пошуку і дотриманні необхідних умов дозволяє виключити діагноз. Внутрішньоклітинні кристали мають діагностичне значення, але не виключають можливості одночасного існування і артропатії іншого типу.

  Подагрі може супроводжувати інфекція або псевдоподагра (відкладення дигідрату пірофосфату кальцію). Для виключення інфекції слід було б фарбувати синовіальну рідина по Граму і спробувати висіяти флору. Кристали дигідрату пірофосфату кальцію відрізняються слабоположітельной подвійне променезаломлення і більше прямокутні, ніж кристали однозамещенного урати натрію. При поляризаційної світлової мікроскопії кристали цих солей легко розрізняються. Прокол суглоба з відсмоктуванням синовіальної рідини не потрібно повторювати при наступних нападах, якщо тільки не виникає підозри на інший діагноз.

  Аспірація синовіальної рідини зберігає свою діагностичну цінність і в безсимптомні межкрітіческіе періоди. Більш ніж у 2/3 аспіратів з перших плеснових суглобів пальцевих фаланг у хворих з безсимптомною подагрою вдається виявити позаклітинні кристали урати. Вони визначаються менш ніж у 5% осіб з гіперурикемією без подагри.

  Аналіз синовіальної рідини важливий і в інших відносинах. Загальне число лейкоцитів в ній може становити 1-70 - 109 / л і більше. Переважають поліморфноядерні лейкоцити. Як і в інших запальних рідинах, в ній виявляють згустки муцина.
трусы женские хлопок
 Концентрація глюкози і сечової кислоти відповідає такій в сироватці.

  У хворих, у яких не можна отримати синовіальну рідину або не вдається виявити внутрішньоклітинні кристали, імовірно діагноз подагри можна з достатньою підставою поставити, якщо виявлено: 1) гіперурикемія; 2) класичний клінічний синдром і 3) виражена реакція на колхіцин. За відсутності кристалів або цієї високоінформативної тріади діагноз подагри стає гіпотетичним. Різке поліпшення стану у відповідь на лікування колхіцином - це вагомий аргумент на користь діагнозу подагричного артриту, але все ж не патогномонічний ознака.







  Рис. 309-3. Кристали моногідрату однозамещенного урати натрію в аспіраті з суглоба.



  Гострий подагричний артрит слід диференціювати від моно-і поліартритів іншої етіології. Подагра - це загальне початкове прояв, і багато хвороб характеризуються хворобливістю і набряком I пальця ноги. До них відносяться інфекція м'яких тканин, гнійний артрит, запалення суглобової сумки на зовнішній стороні I пальця, місцева травма, ревматоїдний артрит, дегенеративний артрит з гострим запаленням, гострий саркоїдоз, псоріатичний артрит, псевдоподагра, гострий кальцінозний тендиніт, паліндромний ревматизм, хвороба Рейтера і споротрихоз . Іноді подагру можна сплутати з целюлітом, гонореєю, фіброзом підошовної і п'яткової поверхонь, гематомою та підгострим бактеріальним ендокардитом з емболізація або гноетечением. Подагру при залученні в процес інших суглобів, наприклад колінних, необхідно диференціювати від гострої ревматичної лихоманки, сироваткової хвороби, гемартроза і залучення в процес периферичних суглобів при анкілозуючому спондиліті або запаленні кишечника.

  Хронічний подагричний артрит слід відрізняти від ревматоїдного артриту, запального остеоартриту, псоріатичного артриту, Ентеропатіческіе артриту і периферичного артриту, що супроводжується спондилоартропатія. На користь хронічної подагри свідчать спонтанне купірування моноартрита в анамнезі, подагричні відкладення, типові зміни на рентгенограмі, а також гіперурикемія. Хронічна подагра може нагадувати інші запальні артропатії. Існуючі ефективні засоби лікування виправдовують необхідність зусиль з підтвердження або виключенню діагнозу.

  Патофізіологія гіперурикемії. Класифікація. Гіперурикемія відноситься до біохімічними ознаками і служить необхідною умовою розвитку подагри. Концентрація сечової кислоти в рідких середовищах організму визначається співвідношенням швидкостей її продукції та елімінації. Вона утворюється при окисленні пуринових підстав, які можуть мати як екзогенне, так і ендогенне походження. Приблизно 2/3 сечової кислоти виводиться з сечею (300 - 600 мг / добу), а близько 1/3 - через шлунково-кишковий тракт, в якому вона в кінцевому рахунку руйнується бактеріями. Гіперурикемія може бути обумовлена ??підвищеною швидкістю продукції сечової кислоти, зниженою її екскрецією нирками або і тим і іншим.

  Гіперурикемію і подагру можна розділити на метаболічну і ниркову (табл. 309-1). При метаболічної гіперурикемії підвищена продукція сечової кислоти, а при гіперурикемії ниркового походження знижена її екскреція нирками. Чітко розмежувати метаболічний і нирковий тип гіперурикемії не завжди можливо. При ретельному обстеженні у великої кількості хворих на подагру можна виявити обидва механізми розвитку гіперурикемії. У цих випадках стан класифікують по переважному компоненту: почечному або метаболічного. Ця класифікація відноситься насамперед до тих випадків, коли подагра або гіперурикемія служать основними проявами хвороби, тобто коли подагра НЕ вторинна по відношенню до іншого придбаному захворюванню і не представляє собою підлеглий симптом вродженого дефекту, що обумовлює спочатку якесь інше тяжке захворювання, а не подагру. Іноді первинна подагра має певну генетичну основу. Вторинної гіперурикемією або вторинної подагру називають випадки, коли вони розвиваються як симптоми іншого захворювання або внаслідок прийому деяких фармакологічних засобів.



  Таблиця 309-1. Класифікація гіперурикемії та подагри





  Гіперпродукція сечової кислоти. Гіперпродукція сечової кислоти, за визначенням, означає екскрецію її в кількості більше 600 мг / добу після дотримання протягом 5 днів дієти з обмеженням пуринів. На частку таких випадків припадає, мабуть, менше 10% всіх випадків хвороби. У хворого прискорений синтез пуринів de novo або підвищений кругообіг цих сполук. Для того щоб уявити собі основні механізми відповідних порушень, слід проаналізувати схему пуринового обміну (рис. 309-4).

  Пуринові нуклеотиди - аденіловая, інозинова і гуанінових кислоти (відповідно АМФ, ІМФ і ГМФ) - являють собою кінцеві продукти біосинтезу пуринів. Вони можуть синтезуватися одним із двох шляхів: або безпосередньо з пуринових підстав, тобто ГМФ з гуаніну, ІМФ з гипоксантина і АМФ з аденіну, або de novo, починаючи з непурінових попередників і проходячи ряд стадій до утворення ІМФ, який служить загальним проміжним пуріновим нуклеотидом. Інозинова кислота може перетворюватися або в АМФ, або в ГМФ. Після утворення пуринових нуклеотидів вони використовуються для синтезу нуклеїнових кислот, аденозинтрифосфату (АТФ), циклічного АМФ, циклічного ГМФ і деяких кофакторов.







  Рис. 309-4. Схема метаболізму пуринів.

  1 - амидофосфорибозилтрансфераза, 2 - гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, 3 - ФРПФ-синтетазу, 4 - аденинфосфорибозилтрансфераза, 5 - деамінази аденозину, 6 - пуріннуклеозідфосфорілаза, 7 - 5'-нуклеотидази, 8 - ксантиноксидаза.





  Різні пуринові сполуки розпадаються до монофосфату пуринових нуклеотидів. Гуанінових кислота перетворюється через гуанозин, гуанін іксантін в сечову кислоту, ІМФ розпадається через инозин, гіпоксантин і ксантин до тієї ж сечової кислоти, а АМФ може дезамініроваться в ІМФ і далі катаболізіровать через инозин в сечову кислоту або перетворюватися на инозин альтернативним шляхом з проміжним утворенням аденозину .

  Незважаючи на те що регуляція пуринового обміну досить складна, основною детермінантою швидкості синтезу сечової кислоти у людини служить, мабуть, внутрішньоклітинна концентрація 5-фосфорибозил-1-пірофосфату (ФРПФ). Як правило, при підвищенні рівня ФРПФ в клітці синтез сечової кислоти посилюється, при зниженні його рівня - зменшується. Незважаючи на деякі винятки, в більшості випадків справа йде саме так.

  Надлишкова продукція сечової кислоти у невеликого числа дорослих хворих служить первинним або вторинним проявом вродженого порушення метаболізму. Гіперурикемія і подагра можуть бути первинним проявом часткової недостатності гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (реакція 2 на рис. 309-4) або підвищеної активності ФРПФ-синтетази (реакція 3 на рис. 309-4). При синдромі Леша-Найхана практично повна недостатність гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы обумовлює вторинну гіперурикемію. Ці серйозні вроджені аномалії докладніше обговорюються далі.

  Для згаданих вроджених порушень метаболізму (недостатність гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы і надлишкова активність ФРПФ-синтетази) визначають менше 15% всіх випадків первинної гіперурикемії, зумовленої підвищенням продукції сечової кислоти. Причина підвищення її продукції у більшості хворих залишається нез'ясованою.

  Вторинна гіперурикемія, пов'язана з підвищеною продукцією сечової кислоти, може бути пов'язана з багатьма причинами. У деяких хворих підвищена екскреція сечової кислоти обумовлена, як і при первинній подагрі, прискоренням біосинтезу пуринів de novo. У хворих з недостатністю глюкозо-6-фосфатази (хвороба накопичення глікогену I типу) постійно підвищена продукція сечової кислоти, так само як і прискорений біосинтез пуринів de novo (див. гл. 313). Гіперпродукція сечової кислоти при цій ферментної аномалії обумовлена ??низкою механізмів. Прискорення синтезу пуринів de novo частково може бути результатом прискореного синтезу ФРПФ. Крім того,, підвищенню екскреції сечової кислоти сприяє прискорений розпад пуринових нуклеотидів. Обидва ці механізми спрацьовують через дефіцит глюкози як джерела енергії, і продукцію сечової кислоти можна зменшити постійної корекцією гіпоглікемії, типової для цього захворювання.

  У більшості хворих з вторинною гіперурикемією на грунті надлишкової продукції сечової кислоти основне порушення полягає, очевидно, в прискоренні кругообігу нуклеїнових кислот. Підвищена активність кісткового мозку або вкорочення життєвого циклу клітин інших тканин, що супроводжуються прискоренням кругообігу нуклеїнових кислот, характерні для багатьох захворювань, включаючи мієлопроліферативні і лімфопроліферативні, множинну мієлому, вторинну поліцитемія, перніціозну анемію, деякі гемоглобінопатії, таласемії, інші гемолітичні анемії, інфекційний мононуклеоз і ряд карцином. Прискорений кругообіг нуклеїнових кислот в свою чергу призводить до гіперурикемії, гіперурікацідуріі і компенсаторного підвищення швидкості біосинтезу пуринів de novo.

  Знижена екскреція. У великого числа хворих на подагру ця швидкість екскреції сечової кислоти досягається лише при рівні урата в плазмі на 10-20 мг / л вище норми (рис. 309-5). Ця патологія найбільш виразна у хворих з нормальною продукцією сечової кислоти і відсутня в більшості випадків її гіперпродукції.

  Екскреція урата залежить від клубочкової фільтрації, канальцевої реабсорбції і секреції. Сечова кислота, очевидно, повністю фільтрується в клубочках і реабсорбується в проксимальних канальцях (тобто піддається пресекреторной реабсорбції). У нижележащих сегментах проксимальних канальців вона секретується, а в другому ділянці реабсорбції - в дистальному відділі проксимального канальця - вона ще раз піддається часткової реабсорбції (постсекреторная реабсорбція). Незважаючи на те що якась її частка може реабсорбироваться і у висхідному коліні петлі Генле, і в збірному протоці, ці дві ділянки з кількісної точки зору вважаються менш важливими. Спроби точніше з'ясувати локалізацію і природу цих останніх ділянок і кількісно оцінити їх роль в транспорті сечової кислоти у здорової або хворої, як правило, виявлялися безуспішними.

  Теоретично порушена ниркова екскреція сечової кислоти у більшості хворих на подагру могла б обумовлюватися: 1) зменшенням швидкості фільтрації; 2) посиленням реабсорбції або 3) зниженням швидкості секреції. Безперечні дані про роль будь-якого з цих механізмів як основного дефекту відсутні; цілком імовірно, що у хворих на подагру мають місце всі три фактори.

  Результатом зниження ниркової екскреції сечової кислоти можна вважати і багато випадки вторинної гіперурикемії та подагри. Зменшення швидкості клубочкової фільтрації призводить до зниження фільтраційної навантаження сечової кислоти і, тим самим до гіперурикемії; у хворих з патологією нирок саме тому і розвивається гіперурикемія. При деяких хворобах нирок (полікістоз і свинцева нефропатія) постулюється роль і інших чинників, таких як знижена секреція сечової кислоти. Подагра рідко ускладнює вторинну гіперурикемію внаслідок захворювання нирок.

  Однією з найбільш важливих причин вторинної гіперурикемії служить лікування діуретиками. Викликаного ними зменшення об'єму циркулюючої плазми призводить до посилення канальцевої реабсорбції сечової кислоти, так само як і до зниження її фільтрації. При гіперурикемії, пов'язаної з прийомом діуретиків, може мати значення і зменшення секреції сечової кислоти. Ряд інших лікарських засобів також викликає гиперурикемию допомогою невстановлених ниркових механізмів; до цих засобів відносяться ацетилсаліцилова кислота (аспірин) в низьких дозах, піразинамід, нікотинова кислота, етамбутол і етанол.







  Рис. 309-5. Швидкість екскреції сечової кислоти при різних рівнях урата в плазмі у осіб, які не страждають подагрою (чорні символи), і у хворих на подагру (світлі символи).

  Великими символами позначені середні значення, малими - індивідуальні дані для декількох середніх значень (ступінь розкиду всередині груп). Дослідження проводилися у вихідних умовах, після прийому РНК і після введення урата літію (по: Wyngaarden. Відтворено з дозволу Academic Press).





  Вважають, що порушення ниркової екскреції сечової кислоти служить важливим механізмом гіперурикемії, що супроводжує ряд патологічних станів. При гіперурикемії, пов'язаної з надниркової недостатністю та нефрогенний нецукровий діабет, може грати роль зменшення об'єму циркулюючої плазми. При ряді ситуацій гиперурикемию вважають результатом конкурентного інгібування секреції сечової кислоти надлишком органічних кислот, які секретуються, мабуть, за допомогою тих же механізмів ниркових канальців, що і сечова кислота. Прикладами служать голодування (кетоз і вільні жирні кислоти), алкогольний кетоз, діабетичний кетоацидоз, хвороба кленового сиропу і лактацидоз будь-якого походження. При таких станах, як гіперпара-і гіпопаратиреоз, псевдогіпопаратиреоз та гіпотиреоз, гіперурикемія також може мати ниркову основу, але механізм виникнення цього симптому незрозумілий.

  Патогенез гострого подагричного артриту. Причини, що викликають початкову кристалізацію однозамещенного урати натрію в суглобі після періоду безсимптомної гіперурикемії приблизно протягом 30 років, вивчені неповністю. Постійна гіперурикемія зрештою призводить до формування Мікровідкладення в плоских клітинах синовіальної оболонки і, ймовірно, до накопичення однозамещенного урати натрію в хрящі на протеогликанами, що володіють високою спорідненістю до нього. З тих чи інших причин, що включає, мабуть, травму з руйнуванням Мікровідкладення і прискоренням кругообігу протеогліканів хряща, в синовіальну рідину епізодично вивільняються кристали урати. Прискорювати його осадження можуть і інші чинники, такі як низька температура в суглобі або неадекватна реабсорбція води і урата із синовіальної рідини.

  При утворенні в порожнині суглоба достатньої кількості кристалів гострий напад провокується рядом моментів, в тому числі: 1) фагоцитозом кристалів лейкоцитами з швидким вивільненням білка хемотаксису з цих клітин, 2) активацією каллікреіновой системи; 3) активацією комплементу з наступним утворенням хемотаксичних його компонентів: 4 ) кінцевим етапом розриву кристалами урата лізосом лейкоцитів, що супроводжується порушенням цілісності цих клітин і вивільненням лізосомних продуктів в синовіальну рідину. Якщо в розумінні патогенезу гострого подагричного артриту досягнутий певний прогрес, то питання, що стосуються чинників, що визначають спонтанне припинення гострого нападу, і ефекту колхіцину, ще чекають відповіді.

  Лікування. Лікування при подагрі передбачає: 1) по можливості швидке і обережне купірування гострого нападу; 2) профілактику рецидиву гострого подагричного артриту; 3) профілактику або регрес ускладнень хвороби, викликаної відкладенням кристалів однозамещенного урати натрію в суглобах, нирках та інших тканинах; 4) профілактику або регрес супутніх симптомів, таких як ожиріння, гіпертригліцеридемія або гіпертензія; 5) профілактику утворення сечокислих ниркових каменів.

  Лікування при гострому нападі подагри. При гострому подагричний артрит проводять протизапальне лікування. Найчастіше використовують колхіцин. Його призначають для прийому всередину звичайно в дозі 0,5 мг кожну годину або 1 мг кожні 2 год, і лікування продовжують доти, поки: 1) не настане полегшення стану хворого, 2) не з'являться побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту або 3) загальна доза препарату не досягне б мг на тлі відсутності ефекту. Колхицин найбільш ефективний, якщо лікування починають незабаром після появи симптомів. У перші 12год лікування стан істотно поліпшується більш ніж у 75% хворих. Однак у 80% хворих препарат викликає побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, які можуть проявлятися раніше клінічного поліпшення стану або одночасно з ним. При прийомі всередину максимальний рівень колхіцину в плазмі досягається приблизно через 2 ч. Отже, можна припустити, що його прийом по 1,0 мг кожні 2 год з меншою ймовірністю зумовить накопичення токсичної дози до прояву терапевтичного ефекту. Оскільки, однак, терапевтична дія пов'язане з рівнем колхіцину в лейкоцитах, а не в плазмі, ефективність режиму лікування вимагає подальшої оцінки.

  При внутрішньовенному введенні колхіцину побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту не наступають, а стан хворого поліпшується швидше. Після одноразового введення рівень препарату в лейкоцитах підвищується, залишаючись постійним протягом 24 год, і піддається визначенню навіть через 10 діб. В якості початкової дози внутрішньовенно слід вводити 2 мг, а потім, якщо необхідно, дворазово повторити введення по 1 мг з інтервалом у 6 ч. При внутрішньовенному введенні колхіцину слід дотримуватися спеціальні заходи. Він подразнює і при попаданні в навколишні посудину тканини може викликати різкий біль і некроз. Важливо пам'ятати, що внутрішньовенний шлях введення вимагає акуратності і що препарат слід розводити в 5-10 обсягах звичайного сольового розчину, а вливання продовжувати не менше 5 хв. Як при пероральному, так і при парентеральному введенні колхицин може пригнічувати функцію кісткового мозку і викликати алопецію, недостатність печінкових клітин, психічну депресію, судоми, висхідний параліч, пригнічення дихання і смерть. Токсичні ефекти більш вірогідні у хворих з патологією печінки, кісткового мозку або нирок, а також у одержують підтримуючі дози колхіцину. У всіх випадках дозу препарату необхідно зменшити. Його не слід призначати хворим з нейтропенією.

  При гострому подагричний артрит ефективні і інші протизапальні засоби, в тому числі індометацин, фенілбутазон, напроксен і фенопрофен.

  Індометацин можна призначати для прийому всередину в дозі 75 мг, після якої через кожні 6 год хворий повинен отримувати по 50 мг; лікування цими дозами триває і на наступну добу після зникнення симптомів, потім дозу зменшують до 50 мг кожні 8 год (тричі) і до 25 мг кожні 8 год (теж тричі). До побічних ефектів індометацину відносяться шлунково-кишкові розлади, затримка натрію в організмі і симптоми з боку центральної нервової системи. Незважаючи на те що вказані дози можуть викликати побічні ефекти майже у 60% хворих, індометацин переноситься зазвичай легше, ніж колхіцин, і служить, ймовірно, засобом вибору при гострому подагричний артрит. Для підвищення ефективності лікування та зменшення проявів патології хворого слід попередити про те, що прийом протизапальних засобів слід починати при перших же відчуттях болю. Препарати, що стимулюють екскрецію сечової кислоти, і алопуринол при гострому нападі подагри неефективні.

  При гострій подагрі, особливо при протипоказання або неефективності колхіцину і нестероїдних протизапальних засобів, користь приносить системне або місцеве (тобто внутрішньосуглобове) введення глюкокортикоїдів. Для системного введення, будь то пероральне або внутрішньовенне, слід призначати помірні дози протягом декількох днів, так як концентрація глюкокортикоїдів швидко зменшується і їх дія припиняється. Внутрішньосуглобове введення довгостроково діючого стероїдного препарату (наприклад, гексацетонід тріамсінолона в дозі 15-30 мг) може купірувати напад моноартрита або бурситу протягом 24-36 ч. Це лікування особливо доцільно при неможливості використовувати стандартну лікарську схему.

  Профілактика. Після купірування гострого нападу застосовують ряд заходів, що зменшують ймовірність рецидиву. До них відносяться: 1) щоденний профілактичний прийом колхіцину або індометацину; 2) контрольоване зменшення маси тіла у хворих з ожирінням; 3) усунення відомих провокуючих факторів, наприклад великих кількостей алкоголю або продуктів, багатих пуринами; 4) застосування антігіперурікеміческіх препаратів.

  Щоденний прийом малих доз колхіцину ефективно попереджає розвиток подальших гострих нападів.
 Колхицин у добовій дозі 1-2мг ефективний майже у 1/4 хворих подагрою і неефективний приблизно у 5% хворих. Крім того, ця програма лікування безпечна і практично не сполучена з побічними ефектами. Однак якщо не підтримувати концентрацію урати в сироватці в межах норми, то хворий буде позбавлений тільки від гострого артриту, а не від інших проявів подагри. Підтримуюче лікування колхіцином особливо показано протягом перших 2 років після початку прийому антігіперурікеміческіх засобів.

  Профілактика або стимуляція зворотного розвитку подагричних відкладень однозамещенного урати натрію в тканинах. Антігіперурікеміческіе кошти досить ефективно знижують концентрацію урати в сироватці, тому їх слід застосовувати у хворих з: 1) одним приступом гострого подагричного артриту або більше; 2) одним подагричним відкладенням або більше; 3) сечокислим нефролітіазом. Мета їх застосування полягає в підтримці рівня урата в сироватці нижче 70 мг / л,; тобто в тій мінімальній концентрації, при якій урат насичує позаклітинне рідина. Цей рівень може бути досягнутий за допомогою лікарських засобів, що збільшують ниркову екскрецію сечової кислоти, або шляхом зменшення продукції цієї кислоти. Антігіперурікеміческіе кошти зазвичай не надають протизапальної дії. Урикозурические препарати знижують рівень урата в сироватці за рахунок підвищення його ниркової екскреції. Незважаючи на те що цим властивістю володіє велике число речовин, найбільш ефективними, використовуваними в США, виявляються пробенецид та сульфінпіразон. Пробенецид зазвичай призначають у початковій дозі 250 мг двічі на добу. За кілька тижнів її збільшують до забезпечує істотне зниження концентрації урата в сироватці. У половини хворих цього вдається досягти при загальній дозі 1 г / добу; максимальна доза не повинна перевищувати 3,0 г / сут. Оскільки період напівжиття пробенециду. Становить 6-12 год, його слід приймати рівними дозами 2-4 рази на добу. До основних побічних ефектів належать гіперчутливість, шкірні висипання і симптоми з боку шлунково-кишкового тракту. Незважаючи на рідкісні випадки токсичної дії, ці побічні реакції змушують майже 1/3 хворих припинити лікування.

  Сульфінпіразон являє собою метаболіт фенилбутазона, позбавлений протизапальної дії. Лікування ним починають у дозі 50 мг двічі на добу, поступово збільшуючи дозу до підтримуючого рівня 300-400 мг / добу за 3-4 рази. Максимально ефективна добова доза становить 800 мг. Побічні ефекти подібні з такими пробенециду, хоча частота токсичної дії на кістковий мозок може бути вище. Приблизно 25% хворих припиняють прийом препарату з тієї чи іншої причини.

  Пробенецид та сульфінпіразон ефективні в більшості випадків при гіперурикемії і подагрі. Крім непереносимості препаратів, неефективність лікування може бути пов'язана з порушенням схеми їх прийому, одночасним прийомом саліцилатів або порушеною функцією нирок. Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) у будь-якій дозі блокує урикозуричний ефект пробенециду і сульфінпіразону. Вони стають менш ефективними при кліренсі креатиніну нижче 80 мл / хв і припиняють дію при кліренсі 30 мл / хв.

  При негативному балансі урата, обумовленому лікуванням урикозурическими препаратами, концентрація урата в сироватці зменшується, а екскреція сечової кислоти з сечею перевищує вихідний рівень. Продовження лікування викликає мобілізацію і виділення надлишку урата, його кількість в сироватці зменшується, а екскреція сечової кислоти з сечею майже досягає вихідних величин. Минуще посилення її екскреції, триваюче зазвичай протягом всього декількох днів, може зумовити утворення ниркових каменів у 1/10 частини хворих. Для того щоб уникнути цього ускладнення, прийом урикозуричних засобів слід починати з малих доз, поступово збільшуючи їх. Підтримання посиленого сечовиділення з адекватною гідратацією і подщелачіваніем сечі шляхом перорального прийому бікарбонату натрію порізно або разом з ацетазоламідом зменшує ймовірність каменеутворення. Ідеальний кандидат на лікування урикозурическими засобами - це хворий у віці до 60 років, що дотримує звичайну дієту, з нормальною функцією нирок і екскрецією сечової кислоти менш 700 мг / добу, у якого в анамнезі відсутні вказівки на ниркові камені.

  Гіперурикемію можна коригувати також за допомогою алопуринолу, що зменшує синтез сечової кислоти. Він інгібує ксантиноксидазу (див. реакцію 8 на рис. 309-4), яка каталізує окислення гіпоксантину в ксантин і ксантину в сечову кислоту. Незважаючи на те що період напівжиття алопуринолу в організмі становить всього 2-3 год, він перетворюється головним чином у оксипуринол, який являє собою настільки ж ефективний інгібітор ксантиноксидази, але з періодом напівжиття 18-30год. У більшості хворих ефективної буває доза 300 мг / добу. Через тривалого періоду напівжиття головного метаболіту алопуринолу його можна вводити один раз на день. Оскільки оксипуринол екскретується в основному з сечею, його період напівжиття при нирковій недостатності подовжується. У зв'язку з цим при вираженому порушенні функції нирок доза алопуринолу має бути зменшена вдвічі.

  Серйозні побічні ефекти алопуринолу полягають у порушенні функції шлунково-кишкового тракту, шкірних висипаннях, гарячковому стані, токсичному епідермальнийнекроліз, алопеції, пригніченні функції кісткового мозку, гепатиті, жовтяниці і васкуліті. Загальна частота побічних ефектів досягає 20%; вони частіше розвиваються при нирковій недостатності. Лише у 5% хворих їх вираженість змушує припинити лікування алопуринолом. При його призначенні слід враховувати межлекарственних взаємодії, так як він збільшує періоди напівжиття меркаптопурина і азатіоприну і підсилює токсичність циклофосфамида.

  Алопуринол воліють урикозуричною засобам при: 1) підвищеної (більше 700 мг / добу при дотриманні загальної дієти) екскреції сечової кислоти з сечею, 2) порушеної функції нирок з кліренсом креатиніну менше 80 мл / хв; 3) подагричних відкладеннях в суглобах незалежно від функції нирок ; 4) мочекислом нефролітіазі; 6) подагрі, яка не піддається впливу урикозуричних засобів через їх неефективності або непереносимості. У рідкісних випадках неефективності кожного препарату, застосовуваного окремо, алопуринол можна використовувати одночасно з яким-небудь урикозуричною засобом. Це не вимагає зміни дози препаратів і зазвичай супроводжується зниженням рівня урата в сироватці.

  Наскільки б швидким і вираженим ні було зниження рівня урата в сироватці, на фоні лікування може розвинутися гострий подагричний артрит. Іншими словами, початок лікування будь-яким антігіперурікеміческім препаратом може спровокувати гострий напад. Крім того, при великих подагричних відкладеннях навіть на тлі зменшення вираженості гіперурикемії протягом року і більше можуть виникати рецидиви нападів. У зв'язку з цим перед початком прийому антігіперурікеміческіх засобів доцільно почати профілактичний прийом колхіцину і продовжувати його до тих пір, поки рівень урата в сироватці буде перебувати в межах норми не менше року або поки не розчиняться всі подагричні відкладення. Хворі повинні знати про можливість загострень в ранній період лікування. Більшості хворих при великих відкладеннях у суглобах та / або ниркової недостатності слід різко обмежити споживання пуринів з їжею.

  Профілактика гострої сечокислий нефропатії і лікування хворих. При гострій сечокислий нефропатії необхідно негайно починати інтенсивне лікування. Спочатку слід збільшити сечовиділення за допомогою великих водних навантажень і діуретиків, наприклад фуросеміду. Сечу ощелачивают, щоб сечова кислота перетворювалася на більш розчинний однозаміщений урат натрію. Ощелачіванія досягають за допомогою гідрокарбонату натрію - порізно або в комбінації з ацетазоламідом. Слід вводити і алопуринол, щоб зменшити утворення сечової кислоти. Його початкова доза в цих випадках становить 8 мг / кг в день одноразово. Через 3-4 дні, якщо ниркова недостатність зберігається, дозу зменшують до 100-200 мг / добу. При сечокислих каменях нирок лікування те ж, що і при сечокислий нефропатії. У більшості випадків достатньо поєднувати аллопуринол тільки зі споживанням великої кількості рідини.

  Ведення хворих з гіперурикемією. Обстеження хворих з гіперурикемією направлено на: 1) з'ясування її причини, яка може вказувати і на інше серйозне захворювання, 2) оцінку ушкодження тканин і органів і його ступінь; 3) виявлення супутніх порушень. На практиці всі ці завдання вирішуються одночасно, оскільки рішення щодо значення гіперурикемії і лікування залежить від відповіді на всі ці питання.

  Найбільш важливі при гіперурикемії результати аналізу сечі на сечову кислоту. При вказівках в анамнезі на сечокам'яну хворобу показаний оглядовий знімок черевної порожнини і внутрішньовенна пієлографія. При виявленні каменів в нирках можуть виявитися корисними аналіз на сечову кислоту та інші компоненти. При патології суглобів доцільно досліджувати синовіальну рідину і зробити рентгенографію суглобів. Якщо в анамнезі є вказівки на контакт зі свинцем, може знадобитися визначення його екскреції з сечею після вливання кальцій-ЕДТА, щоб діагностувати подагру, пов'язану зі свинцевим отруєнням. Якщо передбачається підвищена продукція сечової кислоти, може бути показано визначення активності гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы і ФРПФ-синтетази в еритроцитах.

  Ведення хворих з безсимптомною гіперурикемією. Питання про необхідність лікування хворих з безсимптомною гіперурикемією не має однозначної відповіді. Як правило, лікування не потрібно, якщо тільки: 1) хворий не пред'являє скарг; 2) відсутня сімейний анамнез подагри, нефролітіазу або ниркової недостатності або 3) екскреція сечової кислоти не надто велика (більше 1100 мг / добу).

  Інші порушення пуринового обміну, що супроводжуються гіперурикемією і подагрою. Недостатність гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза каталізує перетворення гіпоксантину в Інозинова кислоту і гуаніну в гуанозин (див. реакцію 2 на рис. 309-4). Донором фосфорібозіл служить ФРПФ. Недостатність гипоксантингуанилфосфорибозилтрансферазы призводить до зменшення витрачання ФРПФ, який накопичується у великих, ніж в нормі, концентраціях. Надлишок ФРПФ прискорює біосинтез пуринів de novo і, отже, підвищує продукцію сечової кислоти.

  Синдром Леша-Найхана - це захворювання, зчеплене з Х-хромосомою. Характерне біохімічне порушення при ньому полягає в різко вираженої недостатності гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (див. реакцію 2 на рис. 309-4). У хворих відзначаються гіперурикемія і надмірна гіперпродукція сечової кислоти. Крім того, у них розвиваються своєрідні неврологічні порушення, що характеризуються самокаліцтва, хореоатетозом, спастичним станом м'язів, а також затримкою росту і психічного розвитку. Частоту цього захворювання оцінюють як 1:100000 новонароджених.

  Приблизно у 0,5-1,0% дорослих хворих на подагру з надлишковою продукцією сечової кислоти виявляють часткову недостатність гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Зазвичай у них подагричний артрит проявляється у молодому віці (15-30 років), висока частота мочекислого нефролітіазу (75%), іноді приєднується деяка неврологічна симптоматика, в тому числі дизартрія, гіперрефлексія, порушення координації і / або відставання психічного розвитку. Захворювання успадковується як ознака, зчеплений з Х-хромосомою, так що передається чоловікам від жінок-носії.

  Фермент, недостатність якого обумовлює це захворювання (гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза), представляє істотний інтерес для генетиків. За можливим винятком сімейства генів глобіну, локус гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы - найбільш вивчений одиночний ген людини.

  Гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза людини очищена до гомогенного стану, і визначена її амінокислотна послідовність. У нормі її відносна молекулярна маса становить 2470, а субодиниця складається з 217 амінокислотних залишків. Фермент являє собою тетрамер, що складається з чотирьох однакових субодиниць. Розрізняють і чотири варіантні форми гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (табл. 309-2). У кожній з них заміна однієї амінокислоти приводить або до втрати каталітичних властивостей білка, або до зменшення постійної концентрації ферменту через зниження синтезу або прискорення розпаду мутантного білка.

  Послідовність ДНК, комплементарна інформаційної РНК (мРНК), яка кодує гилоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу, клонована і розшифрована. В якості молекулярного зонда ця послідовність використана для ідентифікації стану носійства у жінок з групи ризику, у яких звичайними способами носійство виявити не вдавалося. Ген людини було перенесено в організм миші за допомогою трансплантації кісткового мозку, зараженого векторним ретровирусом. З певністю була встановлена ??експресія гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы людини у обробленої таким чином миші .. Нещодавно була отримана також трансгенна лінія мишей, у яких людський фермент експресується в тих же тканинах, що й у людини.

  Супутні біохімічні аномалії, що обумовлюють виражені неврологічні прояви синдрому Леша-Найхана, розшифровані недостатньо. При посмертному дослідженні головного мозку хворих отримані ознаки специфічного дефекту центральних дофамінергічних шляхів, особливо в базальних гангліях і nucleus accumbens. Відповідні дані in vivo отримані за допомогою позітронеміссіонной томографії (ПЕТ), що проводилася у хворих з недостатністю гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. У більшості хворих, обстежених цим методом, було виявлено порушення обміну 2'-фтор-дезоксиглюкозу в хвостатом ядрі. Зв'язок між патологією дофаминергической нервової системи та порушенням пуринового обміну залишається неясною.

  Гіперурикемія, обумовлена ??частковою або повною недостатністю гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, успішно піддається впливу алопуринолу-інгібітора ксантиноксидази. При цьому у невеликої кількості хворих утворюються ксантіновие камені, але більшість з них з нирковими каменями і подагрою виліковуються. Специфічних засобів лікування при неврологічних порушеннях при синдромі Леша-Найхана не існує.

  Варіанти ФРПФ-синтетази. Виявлено кілька сімей, у членів яких була підвищена активність ферменту ФРПФ-синтетази (див. реакцію 3 на рис. 309-4). Всі три відомих типу мутантного ферменту мають підвищену активність, що призводить до збільшення внутрішньоклітинної концентрації ФРПФ, прискоренню біосинтезу пуринів і посиленню екскреції сечової кислоти. Ця хвороба також успадковується як ознака, зчеплений з Х-хромосомою. Як і при частковій недостатності гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, при цій патології на другому-третьому 10-річчі життя зазвичай розвивається подагра і часто утворюються сечокислі камені. У кількох дітей підвищена активність ФРПФ-синтетази поєднувалася з нервовою глухотою.

  Інші порушення пуринового обміну. Недостатність аденинфосфорибозилтрансферазы. Аденинфосфорибозилтрансфераза каталізує перетворення аденіну в АМФ (див. реакцію 4 на рис. 309-4). Перша людина, у якого була виявлена ??недостатність цього ферменту, був гетерозиготним з цього дефекту, клінічна симптоматика у нього була відсутня. Потім було з'ясовано, що гетерозиготність за цією ознакою поширена досить широко, ймовірно, з частотою 1:100. Нині виявлені 11 гомозигот по недостатності цього ферменту, у яких ниркові камені складалися з 2,8-діоксіаденіна. Через хімічного подібності 2,8-діоксіаденін легко сплутати з сечовий кислотою, тому цим хворим спочатку був помилково поставлений діагноз мочекислого нефролітіазу.



  Таблиця 309-2. Структурні і функціональні порушення при мутантних формах гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы людини



  Примітка. ФРПФ означає 5-фосфорибозил-1-пірофосфат, Arg - аргінін, Gly - гліцин, Ser - серин. Leu - лейцин, Asn - аспарагін. Asp-аспарагінова кислота,? - Замінена (по Wilson et al.).



  Недостатність дезамінази аденозину і недостатність пуріннуклеозідфосфорілази см. в гол. 256.

  Недостатність ксантиноксидази. Ксантиноксидаза каталізує окислення гіпоксантину в ксантин, ксантину в сечову кислоту і аденіну в 2,8-діоксіаденін (див. реакцію 8 на рис. 309-4). Ксантинурія, перший вроджене порушення пуринового обміну, розшифроване на ферментному рівні, обумовлена ??недостатністю ксантиноксидази. В результаті у хворих з ксантинурія виявляють гіпоурікемію і гіпоурікацідурію, так само як і посилену екскрецію з сечею оксипуринов-гипоксантина і ксантину. Половина хворих не пред'являють скарг, а у 1/3 в сечових шляхах утворюються ксантіновие камені. У декількох хворих розвинулася міопатія, у трьох - поліартрит, який міг бути проявом викликаного кристалами синовіту. У розвитку кожного з симптомів велике значення надають випаданню ксантину в осад.

  У чотирьох хворих вроджена недостатність ксантиноксидази поєднувалася з вродженою недостатністю сульфатоксідази. У клінічній картині у новонароджених домінувала виражена неврологічна патологія, що характерно для ізольованої недостатності сульфатоксідази. Незважаючи на те що в якості основного дефекту постулірована недостатність молибдатного кофактора, необхідного для функціонування того й іншого ферменту, лікування молибдатом амонію було малоефективним. У хворого, що знаходився повністю на парентеральномухарчуванні, розвинулося захворювання, що симулює сочетанную недостатність ксантиноксидази і сульфатоксідази. Після проведеного лікування молибдатом амонію повністю нормалізувалася функція ферментів, що призвело до клінічного одужання.

  Недостатність міоаденілатдезамінази. Міоаденілат-дезамінази, ізофермент аденілатдезамінази, виявляють тільки в скелетних м'язах. Фермент каталізує перетворення аденілат (АМФ) в Інозинова кислоту (ІМФ). Ця реакція являє собою складову частину пурінонуклеотідного циклу і, мабуть, важлива для підтримки процесів продукції та утилізації енергії в скелетної м'язі.

  Недостатність цього ферменту визначається тільки в скелетної м'язі. У більшості хворих при фізичному навантаженні з'являються міалгії, м'язові спазми і відчуття втоми. Приблизно 1/3 хворих скаржаться на м'язову слабкість навіть за відсутності навантаження. Деякі хворі скарг не пред'являють.

  Захворювання зазвичай проявляється в дитячому та підлітковому віці. Клінічні симптоми при ньому ті ж, що і при метаболічної міопатії. Рівень креатінінкінази підвищено менш ніж у половині випадків. Електромиографические дослідження і звичайна гістологія м'язових біоптатів дозволяють виявити неспецифічні зміни. Імовірно недостатність аденілатдезамінази можна діагностувати на підставі результатів тесту на працездатність ишемизированного передпліччя. У хворих з недостатністю цього ферменту продукція аміаку знижена, оскільки заблоковано дезаминирование АМФ. Діагноз слід підтверджувати шляхом прямого визначення АМФ-дезаміназной активності в біоптаті скелетного м'яза, так як. понижена продукція аміаку при роботі характерна і для інших міопатій. Захворювання прогресує повільно і в більшості випадків призводить до деякого зниження працездатності. Ефективною специфічної терапії не існує.

  Недостатність аденілсукцінази. Хворі з недостатністю аденілсукцінази відстають у психічному розвитку і часто страждають на аутизм. Крім того, вони страждають судорожними припадками, у них затримано психомоторне розвиток, відзначається і ряд рухових розладів. Екскреція з сечею сукциниламиноимидазолкарбоксамидрибозида і сукцініладенозіна посилена. Діагноз встановлюють при виявленні часткового або повної відсутності активності ферменту в печінці, нирках або скелетних м'язах. У лімфоцитах і фібробластах визначається його часткова недостатність. Прогноз невідомий, і специфічного лікування не розроблено.

« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ПОДАГРА ТА ІНШІ ПОРУШЕННЯ пуринового обміну"
  1.  ДЕФОРМІВНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ. ПОДАГРА.
      ДЕФОРМІВНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ (ДОА). У 1911 році в Лондоні на Міжнародному конгресі лікарів всі захворювання суглобів були розділені на дві групи: первинно-запальні та первинно-дегенеративні. Ревматоїдний артрит і хвороба Бехтерева відносяться до першої групи. Представником другої групи є деформуючого остеоартрозу (ДОА), що представляє собою: дегенеративно-дистрофічних захворювань
  2.  Подагра
      Подагра (П) - захворювання, обумовлене порушенням обміну пуринів; характеризується гіперурикемією, рецидивуючим гострим, а в подальшому і хронічним артритом, а також ураженням нирок. Сутність захворювання полягає в порушенні обміну сечової кислоти, в результаті чого в суглобах і навколосуглобових клітковині відкладаються кристали мононатріевий уратів, що призводить до розвитку артриту. Крім
  3. М
      + + + Магнезія біла, те ж, що магнію карбонат основний. + + + Магнезія палена, те ж, що магнію окис. магнію карбонат основний (Magnesii subcarbonas; ФГ), магнезія біла, в'яжучий і антацидний засіб. Білий легкий порошок без запаху. Практично не розчиняється у воді, що не містить вуглекислоти, розчинний у розведених мінеральних кислотах. Застосовують зовнішньо як присипку, всередину -
  4. П
      + + + Падевий токсикоз бджіл незаразна хвороба, що виникає при харчуванні бджіл (падевим медом і супроводжується загибеллю дорослих бджіл, личинок, а в зимовий час і бджолиних сімей. Токсичність падевого меду залежить від наявності в ньому неперетравних вуглеводів, алкалоїдів, глікозидів, сапонінів, дубильних речовин, мінеральних солей і токсинів, що виділяються бактеріями і грибами. Потрапляючи в середню
  5.  Наукове обгрунтування гігієнічних нормативів (стандартів) якості питної води
      Позитивну роль у збереженні та зміцненні здоров'я людей, у профілактиці інфекційних і неінфекційних хвороб, у створенні належних санітарно-побутових умов вода може виконувати лише при відповідності її якості певним вимогам. До кожного типу води висувають певні гігієнічні вимоги. Є свої науково обгрунтовані гігієнічні нормативи якості води та правила
  6.  ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
      Гломерулонефрит є основною проблемою сучасної клінічної нефрології, найчастішою причиною розвитку хронічної ниркової недостатності. За даними статистики, саме хворі на гломерулонефрит становлять основний контингент відділень хронічного гемодіалізу та трансплантації нирок. Термін "гломерулонефрит" вперше запропонував Klebs, який застосував його в "Керівництві по
  7.  ЛІКУВАННЯ
      Лікування сечокам'яної хвороби може бути медикаментозно-дієтичним або оперативним, або проводиться шляхом поєднання обох методів. Медикаментозно дієтичне лікування ставить своїм завданням: 1) впливати на загальні причинні фактори, що призводять до неф-ролітіазу; 2) полегшити виділення каменів; 3) попередити ускладнення, обумовлені наявністю в сечових шляхах каменю при його міграції по
  8.  Хронічний гастрит
      Хронічний гастрит (ХГ) - захворювання шлунка, що характеризується хронічним запальним процесом його слизової оболонки, зреалізований у зменшенні кількості залізистих клітин, порушення фізіологічної регенерації, дисплазії слизової оболонки (при прогрес-ровании - розвитку атрофії і кишкової метаплазії), розладі секреторною, моторної і нерідко інкреторной функцій шлунка.
  9.  Хвороби суглобів
      Поразки суглобів різної природи зустрічаються досить часто в клініці внутрішніх хвороб. Захворювання суглобів можуть бути самостійної нозологічної формою (ревматоїдний артрит, остеоартроз, подагра), проявом патології інших систем (артрит при ВКВ, ССД) або ж бути реакцією на інший патологічний процес (реактивні артрити при якої гострої інфекції). Все різноманіття
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...