загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

ПАТОЛОГІЯ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ ЕНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА

Джин Д. Вілсон (Jean D. Wilson)



Обстеження молочних залоз - важлива частина медичного огляду. і часто за їх станом можна запідозрити системну патологію, причому не тільки у жінок, але і у чоловіків. Терапевти нерідко нехтують оглядом молочних залоз у чоловіків, а що стосується жінок, воліють перекладати цю роботу на гінеколога. Кожен лікар повинен вміти відрізняти норму від патології на можливо більш ранній стадії останньою і при будь-якому сумніві залучати фахівця. (Рак молочних залоз розглядається в гл. 295.)



Ендокринна регуляція молочних залоз



До початку статевого дозрівання у хлопчиків і дівчаток немає гістологічного чи функціонального відмінності молочних залоз, але під час пубертату у їх розвитку проявляється глибокий статевий диморфізм. Ендокринна регуляція розвитку молочних залоз у жінок показана на рис. 332-1. У нормі розвиток нелактірующіх молочних залоз у жінок залежить в основному від дії естрадіолу, який індукує ріст, ділення і подовження системи трубчастих проток і дозрівання сосків. У чоловіків введення естрогенів також стимулює ці процеси. Однак для істинного розвитку альвеол на кінцях проток необхідно і синергічна дія прогестерону. Оптимальним є ставлення естрогенів до прогестерону 1:20 - 1:100. Якщо анатомічний розвиток проток і альвеол завершилося, то для лактації, мабуть, не потрібно продовження дії естрогену і прогестерону.

Ендокринна регуляція утворення молока диференційованими молочними залозами складна; крім соответствующи підготовки тканини естрогенами і прогестероном, необхідно також вплив спеціального лактогенного гормону і пермісивними дію глюкокортикоїдів, інсуліну, тироксину і у деяких видів - гормону росту. Існує два лактогенних гормону. Плацентарний лактоген людини (ПЛЧ, або хоріонічний соматомаммотропін) секретується в великих кількостях плацентою на пізніх стадіях вагітності та бере участь у підготовці грудних залоз до продукції молока. Незабаром після народження він зникає з крові плоду (і матері). Пролактин, синтезується в гіпофізі пептидний гормон (див. гл. 321), відіграє ключову роль в ініціації і підтримці як нормальної, так і неадекватною лактації. Зміст пролактину в







Рис. 332-1. Ендокринна регуляція розвитку та функції молочних залоз у жінок в різні вікові періоди. плазмі під час вагітності збільшується; на пізніх стадіях вагітності і під час лактації пролактин клітини можуть становити 60-80% всіх клітин гіпофіза.

На відміну від більшості гормонів гіпофіза секреція пролактину регулюється в основному інгібіторної впливами, тобто в базальних умовах гіпоталамус виділяє один або кілька гальмівних гормонів, серед яких найбільш важливий дофамін, що надходить у гіпофіз через портальну систему гіпофіза і гнітючий викид пролактину в кров (див. гл. 321). Вплив більшості факторів на секрецію пролактину здійснюється шляхом зміни синтезу або вивільнення інгібіторних речовин гіпоталамуса. Базальний рівень пролактину після пологів знижується, але при подразненні молочних залоз, як це буває при годуванні дитини (так званий рефлекс смоктання), його секреція збільшується. Опосередковують роль при цьому відіграє, ймовірно, рефлекторний викид окситоцину. У післяпологовий період у здорової жінки щодоби може утворюватися близько 1 л молока, що містить 38 г жиру, 70 г лактози і 12 г білка. Нормальну лактацію можна придушити введенням естрогенів або діетілстільбестрола, які інгібують продукцію молока, безпосередньо впливаючи на молочні залози, а також введенням бромокриптина, який гальмує секрецію пролактину гіпофізом. Якщо ж жінка після пологів не годує дитину або не зціджує молоко, лактація зазвичай припиняється спонтанно через 1-2 тижнів.



Галакторея



У літературі не завжди чітко визначається, що таке непослеродовая, або патологічна, лактація. Як показали Friedman і Goldfein, у здорових регулярно менструюють жінок, ніколи не вагітніли, грудні залози не секретують, але у 25% здорових жінок, що мали в минулому вагітність, така секреція існує. Таким чином, в цих випадках секреція молочних залоз може і не мати клінічного значення. Спонтанне витікання молока із залоз зазвичай турбує більше, ніж необхідність його видавлювати. Друга проблема пов'язана з складом секрету залоз. Коли відокремлюване має молочний або білий колір, можна вважати, що воно містить казеїн і лактозу і дійсно є молоком, а проте, якщо відокремлюване має коричневий або зеленуватий колір, воно рідко містить компоненти нормального молока і тому може бути наслідком ендокринної патології. Далі, при дослідженні повторно відібраних проб у однієї і тієї ж жінки можна встановити, що вуглеводний і білковий склад секрету змінюється від характерного для молозива до типового для молока. Молочного виду відокремлюване слід відрізняти також від кривавих або кров'яних виділень, які можуть свідчити про наявність новоутворень в молочних залозах (див. гл. 295).

З урахуванням цих міркувань галакторею можна визначити як неадекватну продукцію молока, хоча в деяких випадках ніякої іншої патології виявити не вдається.

Оскільки дія лактогенного гормону є необхідною умовою ініціації утворення молока, галакторею можна вважати проявом порушення фізіології пролактину. Однак, як зазначалося вище, для лактації необхідна складна гормональна середу, і в багатьох випадках підвищення рівня пролактину, будь то у жінок без відповідної гормональної підготовки або у чоловіків, продукція молока відсутня. Тому гиперпролактинемия зустрічається частіше, ніж галакторея. Крім того, хоча для початку утворення молока і необхідне підвищення секреції пролактину, збереження лактації можливо в присутності лише мінімально підвищеного або періодично зростаючого рівня пролактину, так що у хворих з галактореєю базальний рівень цього гормону в плазмі не завжди підвищений. Наприклад, повторне роздратування сосків молочної залози у раніше мала вагітність жінки може викликати галакторею на 4) оне мінімального підвищення базального рівня пролактину (феномен помилкового вигодовування), схожого з тим, що спостерігається у здорових годуючих матерів. Ймовірно, найбільш переконливим доказом неодмінного участі пролактину в генезі галактореи служить той факт, що введення бромокриптину, що знижує рівень пролактину в плазмі, призводить до зникнення галактореї навіть при нормальному базальному рівні цього гормону.

Диференціальна діагностика. Таким чином, галакторею можна розглядати як наслідок недостатності нормального гипоталамического інгібування секреції пролактину, підвищеної продукції пролактин-рилізинг-фактора або автономної секреції пролактину пухлиною (табл. 332-1). Перерезка ніжки гіпофіза у людини призводить до різкого збільшення секреції пролактину в результаті припинення надходження в гіпофіз пролактінінгібірующіх факторів. Подібно до цього багато засобів, що впливають на центральну нервову систему (включаючи практично всі психотропні речовини, метилдофа, резерпін і нудоти препарати), збільшують секрецію пролактину, мабуть, за рахунок гальмування синтезу або вивільнення дофаміну та інших пролактінінгібірующіх факторів. Механізм підвищення вмісту пролактину естрогенами невідомий. Внаслідок внегіпофізарних хвороб центральної нервової системи галакторея виникає імовірно в результаті появи перешкоди для надходження інгібуючих факторів у гіпофіз (саркоїдоз центральної нервової системи, краніофарингіома, пінеалома, енцефаліт, менінгіт, гідроцефалія, пухлини гіпоталамуса).



Таблиця 332-1. Фізіологічна класифікація галактореи



I. Недостатність нормального гипоталамического інгібування секреції пролактину

А. Перерезка ніжки гіпофіза

Б. Фармакологічні засоби (фенотіазини, бутирофенони, метилдофа, трициклічні антидепресанти, опіати, резерпін, верапаміл)

В. Хвороби центральної нервової системи

II. Підвищення секреції пролактин-рилізинг-фактора Гіпотиреоз

III. Автономна секреція пролактину А. Пухлини гіпофіза

1. Пролактин пухлини (синдром Форбса-Олбрапта)

2. Змішані пухлини, секретирующие пролактин і гормон росту

3. Хромофобние аденоми

Б. Ектопічна продукція плацентарного лактогену людини та / або пролактину

1. Пузирний занос і хорнонепітеліоми

2. Бронхогенний рак і гіпернефрома

IV. Ідіопатична (з аменореєю або без неї)





Існування фізіологічного пролактин-рилізинг-фактора - все ще предмет розбіжностей, але принаймні за однієї патологічному стані, а саме первинному гіпотиреозі, галакторея обумовлена ??підвищенням пролактин-рилізинг -активності. Тиреотропін-рилізинг-гормон (ТРГ) стимулює секрецію пролактину, а замісна терапія тиреоїдними гормонами знімає галакторею.

Підвищена секреція пролактину може здійснюватися також гипофізарнимі і негіпофізарнимі пухлинами. З галактореєю можуть бути пов'язані три типи пухлин гіпофіза (див. гл 321): чисті пролактин пухлини (мікро-або макропролактіноми), змішані пухлини, секретирующие гормон росту і пролактин і зумовлюють галакторею при акромегалії, і деякі хромофобние аденоми. Останні можуть або секретировать пролактин, або перешкоджати надходженню в гіпофіз інгібуючих факторів. Іноді пролактин секретується та іншими злоякісними пухлинами, такими як бронхогенний рак; міхурово занесення і Хоріокарцинома можуть секретувати плацентарний лактоген людини.

Відомі причини лише деяких випадків галактореї. Поданим чотирьох опублікованих досліджень, що охоплюють більше 500 ретельно обстежених хворих, пухлини гіпофіза вдалося виявити приблизно у 25% з них; інші відомі причини галактореи були виявлені ще у 20-25% хворих, а що залишилися 50% склали групу з невідомою причиною. У багатьох хворих зрештою проявилися б, можливо, пролактин пухлини гіпофіза, у деяких були, ймовірно, слабкі порушення 4) ункции гіпоталамуса і частина хворих, можливо, брали будь-які фармакологічні засоби. Факт, однак, залишається фактом: у 50% хворих або більше не вдається з достатньою точністю встановити причину галактореи. Якщо галакторея проявляється на тлі нормальних менструацій, ймовірність встановлення діагнозу невелика.

У чоловіків галакторея виникає рідко, навіть при значному підвищенні вмісту пролактину в плазмі, і, як правило, супроводжується фемінізацією (див. нижче).

Діагностичне обстеження. Якщо у хворого виявлена ??гиперпролактинемия, необхідно виключити пухлину гіпофізу, вплив лікарських засобів та гіпотиреоз (див. гл. 321). Навіть якщо не вдається виявити конкретну причину і ставлять діагноз ідіопатичної галактореи, необхідно пам'ятати про можливість прояву пухлини гіпофіза надалі. Чим вищий вміст пролактину і чим довший галакторея, тим більше вірогідність такого розвитку подій.

Лікування. Мета лікування полягає у ліквідації джерела підвищеної секреції пролактину, і резекція пухлини гіпофіза, скасування низки лікарських засобів або корекція гіпотиреозу часто призводять до зникнення галактореї. Хворим з легкої галактореєю невідомої етіології рекомендують бинтувати молочні залози, що, мабуть, перешкоджає подразнення сосків, підтримуючого лактацію. Для лікування хворих з ідіопатичною гіперпролактинемією, так само як і хворих з пролактинсекретуючих пухлинами гіпофіза, застосовували бромокриптин, що знижує вміст пролактину в плазмі. Це з'єднання не тільки пригнічує лактацію, але може також відновлювати нормальний менструальний цикл (і навіть фертильність) у жінок з галактореєю, що супроводжується аменореєю.



Гінекомастія



При фізикальному огляді молочних залоз у чоловіків необхідно відрізняти норму від патології. Якщо за даними аутопсії частота активної гінекомастії становить 5-9%, то Nuttall з співр. виявили пальпована тканину молочних залоз приблизно у 40% здорових і 70% госпіталізованих чоловіків. Причини такої розбіжності даних неясні. З одного боку, власне тканина залоз може бути важко відрізнити від скупчень жирової тканини без істинного збільшення молочних залоз (ліпомастія); в таких випадках розмежувати істинну гинекомастию і ліпомастію допомагає мамографія або ультразвукове дослідження. Можливо також, що сталося справжнє збільшення частоти гінекомастії. Незалежно від того, яке з цих пояснень справедливо, гінекомастія (а не ліпомастія) може відображати патологію і бути варіантом норми. Обговорюючи це питання, слід виходити з припущення, що наявність будь пальпируемой тканини молочних залоз у чоловіків (за винятком трьох так званих фізіологічних станів) може бути наслідком ендокринопатії; подібних хворих необхідно ретельно обстежити.

Ранні стадії гінекомастії характеризуються проліферацією як фібробластів строми, так і системи проток, які подовжуються, розмножуються брунькуванням і подвоюються. З часом відзначаються регресія проліферуючого епітелію, прогресуючий фіброз і гиалинизация, число проток зменшується. Потім зменшуються кількість і розмір епітеліальних елементів, зникають протоки, а утворюються внаслідок цього гіалінові тяжі згодом також зникають.

  Зростання молочних залоз у чоловіків, як і у жінок, опосередковується естрогенами і обумовлений змінами нормального співвідношення активних андрогенів та естрогенів в плазмі або в самій грудній залозі. Як у гол. 330, освіта естрадіолу у здорових чоловіків відбувається в основному шляхом перетворення містяться в крові андрогенів в естрогени в периферичних тканинах. У нормі у дорослих чоловіків ставлення продукції тестостерону до естрадіолу становить приблизно 100:1 (6мг і 45 мкг); а відношення вмісту цих гормонів у плазмі-300:1. При значному зниженні зазначених відносин, будь то внаслідок зменшення продукції або дії тестостерону, збільшення утворень естрогенів або всіх факторів одночасно, починається фемінізація, найбільш помітним проявом якої у чоловіків і є збільшення грудних залоз.



  Таблиця 332-2. Диференціальна діагностика гінекомастії



  Фізіологічна гінекомастія

  Новорожденность Підлітковий вік Старість



  Патологічна гінекомастія

  Недостатність продукції або дії тестостерону

  Вроджена анорхія Синдром Клайнфелтера

  Резистентність до андрогенів (тестикулярна фемінізація і синдром Рейфенштейна) Порушення синтезу тестостерону

  Вторинна тестикулярних недостатність (вірусний орхіт, травма, кастрація, неврологічні та гранулематозні хвороби, ниркова недостатність)

  Підвищена продукція естрогенів

  Секреція естрогенів

  Істинний гермафродитизм Пухлини тестікул Рак легені

  Підвищення рівня субстратів периферичної ароматази

  Хвороби надниркових залоз Хвороби печінки Голодування Тиреотоксикоз

  Підвищення активності периферичної ароматази Лікарські речовини

  Естрогени (діетилстильбестрол, протизаплідні пігулки, наперстянка) Гонадотропіни

  Інгібітори синтезу та / або дії тестостерону (кетоконазол, алкілуючі агенти, спіронолактон, циметидин)

  З невідомим механізмом дії (бусульфан, етіонамід, ізоніазид, метилдофа, трициклічні антидепресанти, пеніциламін, діазепам, марихуана, героїн)

  Ідіопатична





  Збільшення молочних залоз у чоловіків може бути як нормальним фізіологічним феноменом в певні періоди життя, так і проявом різних патологічних станів (табл. 332-2).

  Фізіологічна гінекомастія. У новонароджених під впливом материнських і / або плацентарних естрогенів відбувається транзиторне збільшення молочних залоз. Через кілька тижнів воно, як правило, зникає, але може зберігатися і довше. У багатьох хлопчиків в якийсь період статевого дозрівання (частіше у віці 14 років) відзначається підліткова гінекомастія, часто асиметрична і іноді виявляється лише з одного боку. Молочні залози нерідко болючі. Потім гінекомастія регресує, так що до 20 років тільки у невеликого числа юнаків зберігається пальпована тканина з однієї або обох сторін. Хоча джерело надлишку естрогенів при цьому не встановлено, гінекомастія виникає одночасно з транзиторним підвищенням вмісту естрадіолу в плазмі перед завершенням статевого дозрівання, так що ставлення андрогени / естрогени змінюється. У практично здорових чоловіків зустрічається також гінекомастія старіння (її діагностують у 40% осіб похилого віку або більше). Ймовірно, це можна пояснити підвищенням рівня естрогенів в плазмі внаслідок вікового збільшення перетворення андрогенів в естрогени в периферичних тканинах. Оскільки в таких випадках гінекомастія могла б бути пов'язаною з порушенням функції печінки або прийомом якихось лікарських засобів, значення цих даних у літніх чоловіків залишається неясним.

  Патологічна гінекомастія може бути обумовлена ??недостатністю продукції або дії тестостерону (з вторинним підвищенням продукції естрогенів або без нього), збільшенням продукції естрогенів і дією лікарських засобів (див. табл. 332-2). Більшість конкретних порушень, що викликають первинну чи вторинну тестикулярного недостатність, обговорювалося в гол. 330. Той факт, що недостатність продукції тестостерону сама по собі може викликати гінекомастію, ілюструється синдромом вродженої анархії, при якому нормальна (або навіть кілька знижена) продукція естрадіолу в поєднанні з різко зниженою продукцією тестостерону супроводжується виразною гинекомастией. Точно так само справа йде у деяких хворих з синдромом Клайнфелтера. При спадкових синдромах резистентності до андрогенів, таких як тестикулярна фемінізація, спостерігають як дефіцит дії андрогенів, так і підвищену продукцію естрогенів яєчками, але для розвитку гінекомастії випадання ефекту андрогенів має більше значення.

  Первинне підвищення продукції естрогенів може обумовлюватися різними причинами. Збільшена тестикулярна секреція естрогенів може бути наслідком підвищення рівня гонадотропінів у плазмі, наприклад у випадках аберрантной продукції хоріонічного гонадотропіну пухлинами яєчок або бронхогенним раком, збереження елементів яєчників в гонадах осіб з істинним гермафродитизмом або безпосередньої секреції естрогенів пухлинами яєчок (особливо пухлина з клітин Лейдіга і арренобластома) . Посилене перетворення андрогенів в естрогени в периферичних тканинах може бути пов'язано або з підвищеною доступністю субстрату для внежелезістого утворення естрогенів, або із збільшеною кількістю ферментів утворення естрогенів в периферичних тканинах. Підвищена доступність субстрату для внежелезістого перетворення в свою чергу може бути наслідком підвищеної продукції андрогенів, таких як андростендіон (вроджена гіперплазія наднирників, гіпертиреоз і більшість фемінізірующіх пухлин надниркових залоз) або зниженого розпаду андростендиона за звичайними шляхах (хвороби печінки). Збільшення вмісту внежелезістой ароматази може служити проявом рідкісної спадкової патології або пухлин печінки і надниркових залоз.

  Механізм дії фармакологічних засобів різний. Деякі або безпосередньо діють як естрогени, або підвищують активність естрогенів в плазмі, як це відбувається, наприклад, у чоловіків, які отримують діетилстильбестрол з приводу раку передміхурової залози, і у транссексуалів при підготовці до оперативного зміни статі. Особливо чутливі до естрогенів хлопчики і молодого віку чоловіки, у яких гінекомастія може з'явитися після застосування містять естрогени мазей або споживання молока і м'яса одержували естрогени тварин. Гінекомастія внаслідок прийому препаратів наперстянки виникає зазвичай як результат естрогеноподібним побічної дії цих препаратів, але, на думку автора, в таких випадках збільшення молочних залоз у чоловіків пов'язано, як правило, з порушенням печінкових функціональних проб. Ілюстрацією другого механізму дії лікарських речовин, що приводить до гінекомастії, служить ефект гонадотропінів (зокрема, при пухлинах, що секретують хоріонічний гонадотропін людини - ХГЧ), що підсилюють секрецію естрогенів яєчками. Деякі засоби викликають гінекомастію, порушуючи синтез (кетоконазол і алкілуючі агенти) та / або дія тестостерону, наприклад, шляхом блокади зв'язування андрогенів з їх цитозольними рецепторними білками в тканинах-мішенях (спіронолактон і циметидин). Нарешті, до лікарських засобів, що викликають гінекомастію не встановлених ще чином, відносяться бусульфан, етіонамід, ізоніазид, метилдофа, трициклічні антидепресанти, пеніциламін, а також діазепам, марихуана і героїн. У деяких з цих випадків фемінізація пов'язана з впливом фармакологічних засобів на функцію печінки.

  Діагностичне обстеження. Обстеження хворих з гинекомастией слід почати з ретельного опитування хворого про застосовуваних їм лікарські засоби. Потім необхідно визначити розмір яєчок і пальпувати їх (якщо обидва малі, потрібно визначити хромосомний каріотип; якщо вони асиметричні, слід з'ясувати наявність тестикулярной пухлини); необхідно також дослідження функції печінки і провести ендокринологічне обстеження, включаючи визначення рівня андростендіону у сироватці або 17-кетостероїдів в добовій сечі (зазвичай підвищені при фемінізації наднирковозалозної генезу), естрадіолу в плазмі (показник інформативний при підвищенні, але зазвичай залишається нормальним), а також лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і тестостерону в плазмі. Якщо зміст ЛГ підвищено, а тестостерону знижений, діагностують, як правило, тестикулярного недостатність; якщо знижений зміст і ЛГ, і тестостерону, найбільш вірогідним діагнозом є первинне підвищення продукції естрогенів (наприклад, арренобластома), якщо ж рівні обох гормонів підвищені, у хворого є або резистентність до андрогенів, або гонадотропінсекретірующая пухлину.

  За допомогою цих різноманітних тестів надійний діагноз вдається встановити лише у 50% (або менше) хворих, які звертаються з приводу гінекомастії. Це означає, що або діагностичні методи недостатньо тонкі, щоб дозволити виявити легкі порушення, або багато причини можуть носити транзиторний характер, або, нарешті, як вважає Nuttall, в деяких випадках гінекомастія може бути нормальним, а не патологічним явищем. Через труднощі розмежування норми та патології гінекомастія повинна, мабуть, насторожувати лікаря тільки у разі відсутності в анамнезі прийому лікарських засобів, хворобливості молочних залоз (що вказує на швидке зростання) або якщо розмір залоз перевищує 4 см в діаметрі. У всіх інших випадках рішення щодо необхідності ендокринологічного обстеження має прийматися з урахуванням клінічних проявів. Наприклад, обстеженню підлягають всі хворі з гинекомастией, що супроводжується ознаками недостатньої андрогенизации.

  Лікування. Якщо вдається виявити і усунути первинну причину надмірної естрогенізаціі, розмір молочних залоз зазвичай швидко нормалізується. Однак якщо гінекомастія існує тривалий час (і замість первісної гіперплазії проток розвинувся фіброз), після усунення основної причини клінічний стан хворого може і не покращитися. У таких випадках, а також якщо не вдається ліквідувати первинну причину, рекомендують хірургічне лікування. Хірургічне лікування показано особам, що зазнають деякі психологічні та / або косметичні труднощі, при триваючому зростанні і підозрі на злоякісність процесу. Хоча відносний ризик виникнення раку молочних залоз у чоловіків з гинекомастией і підвищений, проте він зустрічається рідко. Літнім чоловікам, яким призначений діетилстильбестрол, можна рекомендувати профілактичне опромінення молочних залоз перед початком терапії, що надійно запобігає гинекомастию і рідко викликає ускладнення. У рідкісних випадках, якщо гінекомастія супроводжується больовими відчуттями і неможливо застосувати інші методи лікування, може бути показана терапія антиестрогенами, такими як тамоксифен.







  Г Л А В А 333. ПОРУШЕННЯ СТАТЕВОЇ ДИФЕРЕНЦІЮВАННЯ



  Джин Д. Вілсон, Джеймс Е. Гріффін Ш (Jean D. Wilson, James E. Griffin Ш)





  Статеве диференціювання - послідовний і впорядкований процес. Хромосомний підлогу, що формується в момент запліднення, визначає гонади підлогу, а гонадний підлогу в свою чергу обумовлює розвиток фенотипического статі, що припускає освіту чоловічого або жіночого сечостатевого апарату (табл. 333-1). Зміни на будь-якому етапі цього процесу під час ембріогенезу призводять до порушень статевого диференціювання. До відомих причин порушення статевого розвитку відносяться зміни навколишнього середовища, наприклад, при прийомі вірілізірующіх засобів під час вагітності, несімейні аберації статевих хромосом, наприклад 45, Х-дисгенезия гонад, вроджені вади розвитку багатофакторного генезу. наприклад більшість випадків гіпоспадії, а також спадкові дефекти, обумовлені мутаціями одиночних генів, наприклад синдром тестикулярной фемінізації.

  Обмеженість знань дозволяє дати лише емпіричну оцінку характеру фізіологічних порушень при деяких дефектах. Проте за допомогою комбінації методів генетичного, (фенотипического н хромосомного аналізу зазвичай вдається встановити конкретний діагноз, визначити стать і в потрібних випадках провести зміни фенотипу.



  Нормальна статева диференціювання



  На першому етапі статевого диференціювання встановлюється хромосомний підлогу: стать гетерогамети (XY) - чоловічий, а гомогаметен (XX) - жіночий. Потім приблизно до 40-го дня вагітності ембріони обох статей розвиваються однаково. Друга стадія статевого диференціювання полягає в перетворенні недиференційованих гонад в яєчка або яєчники. Диференціація гонад в яєчка опосередковується генами Y-хромосоми, один з яких або ідентичний гену, що кодує HY-антиген, або тісно зчеплений з ним. Завершальний процес - трансляція гонадного підлоги в фенотипический підлога - залежить від типу утворилися гонад плода та їх ендокринної секреції. Розвиток фенотипического статі призводить до (формуванню чоловічого і жіночого сечостатевого апарату.

  Внутрішні статеві органи утворюються з вольфових і Мюллерова проток, які на ранніх стадіях ембріонального розвитку обох статей розташовані поруч (рис. 333-1, а). У зародків чоловічої статі вольфови протоки дають початок придаткам яєчка, ссмявиносящім протоках і насіннєвим бульбашок, а Мюллерова протоки зникають. У ембріонів жіночої статі з Мюллерова проток розвиваються маткові труби, матка і верхня частина піхви, а вольфови протоки регресують. Зовнішні геніталії і уретра у плодів обох статей розвиваються із загальної закладки - урогенітального синуса і статевого горбка, складок і здуття (рис. 333-1, б). Урогенітальний синус у плода чоловічої статі дає початок передміхуровій залозі і простатичної частини уретри, а у плода жіночої статі-уретрі і частини піхви. З статевого горбика утворюється головка статевого члена у плодів чоловічої статі і клітор у плодів жіночої статі. Урогенітальні здуття перетворюються в мошонку або великі статеві губи, а статеві складки - в малі статеві губи або зливаються, утворюючи чоловічу уретру і стовбур статевого члена.

  Якщо яєчка відсутні, як, наприклад, у нормальних ембріонів жіночої статі або у чоловічих зародків, кастрованих до початку фенотипической диференціювання, розвиток фенотипического статі відбувається з жіночого напрямку. Таким чином. маскулінізація плода-це позитивний результат дії гормонів ембріональних статевих залоз, тоді як розвиток за жіночим типом не вимагає присутності гонад. Статевий фенотип в нормі відповідає хромосомному підлозі. Іншими словами, хромосомний підлогу визначає гонадний підлогу, а гонадний підлогу в свою чергу контролює фенотипический підлогу.



  Таблиця 333-1. Класифікація порушень статевого розвитку у людини



  Порушення хромосомного статі Синдром Клайнфелтера Чоловіки з каріотипом XX Дисгенезії гонад Змішана дисгенезия гонад Істинний гермафродитизм Порушення гонадного статі Чистий дисгенезия гонад Синдром відсутності тестікул Порушення фенотипического статі Жіночий псевдогермафродитизм

  Вроджена гіперплазія наднирників Жіночий псевдогермафродитизм вненадпочечніковой генезу Порушення розвитку Мюллерова проток Чоловічий псевдогермафродитизм Порушення синтезу андрогенів Порушення дії андрогенів Синдром персистенції Мюллерова проток Порушення розвитку чоловічих геніталій





  Формування чоловічого фенотипу обумовлюється дією трьох гормонів. Два з них - речовина, ингибирующее Мюллерова протоки, і тестостерон - це секреторні продукти ембріональних яєчок. Речовина, ингибирующее Мюллерова протоки, являє собою білковий гормон, який викликає зворотний розвиток Мюллерова проток і, отже, запобігає формуванню матки та маткових труб у ембріонів чоловічої статі. Тестостерон безпосередньо стимулює диференціювання похідних вольфових проток і служить попередником третього ембріонального гормону - дигидротестостерона (див. гл. 330). Дигідротестостерон, який утворюється з присутнього в крові тестостерону, індукує формування чоловічої уретри, передміхурової залози, статевого члена і мошонки. Таким чином, під час внутрішньоутробного життя тестостерон і дигідротестостерон викликають утворення акцесорних органів чоловічої репродуктивної системи, діючи через той же внутрішньоклітинний механізм, який опосередковує їх ефекти в диференційованих тканинах (див. гл. 330).







  Рис. 333-1. Нормальна статева диференціювання. а - внутрішні статеві органи; б - зовнішні статеві органи.

  Секреція тестостерону ембріональними тестикулах досягає максимуму до 8 - 10-му тижні вагітності, а формування статевого фенотипу завершується в основному до кінця I триместру. На пізніх стадіях вагітності у плодів жіночої статі відбуваються розвиток фолікулів в яєчниках і дозрівання піхви, а у плодів чоловічої статі - опущення яєчок і зростання зовнішніх геніталій.





  Таблиця 333-2. Клінічні прояви порушень хромосомного статі





  Порушення хромосомного статі



  Порушення хромосомного статі (табл. 333-2) виникають при зміні числа або будови Х-або Y-хромосом (див. гл. 60).



  Синдром Клайнфелтера



  Клінічні прояви. Синдром Клайнфелтера характеризується первинним гіпогонадизмом (маленькі тверді яєчка), азооспермией, гинекомастией і підвищеним рівнем гонадотропінів в плазмі чоловіків з двома або більше Х-хромосомами. Каріотип - частіше 47, XXY (класична форма) або мозаицизм 46, XY/47, XXY. Цей синдром являє собою найпоширеніше порушення статевого диференціювання і зустрічається з частотою приблизно 1 випадок на 500 чоловіків.

  У препубертатном віці у хворих відзначають маленькі тестікули, але в іншому вони виглядають нормально. Після статевого дозрівання хвороба проявляється безпліддям, гинекомастией або іноді недостатньою андрогенізації (табл. 333-3). Постійною ознакою каріотипу 47, XXY є гиалинизация насіннєвихканальців і азооспермія. Яєчка невеликі, щільні, довжиною менше 2 см (завжди менше 3,5 см), що відповідає обсягу 2 мл (12 мл). Збільшення середнього зросту визначається подовженням нижньої частини тулуба. Гінекомастія з'являється зазвичай в підлітковому віці і, як правило, з обох сторін; молочні залози болючі і можуть збільшуватися до розмірів, що змінюють фігуру (див. гл. 332). Від 30 до 50% хворих страждають ожирінням і варикозним розширенням вен. Часто зустрічаються легка психічна відсталість, труднощі в соціальній адаптації, порушення функції щитовидної залози, цукровий діабет і захворювання легенів. Ризик виникнення раку молочних залоз у 20 разів перевищує такий серед здорових чоловіків (але в 5 разів менше такого у жінок). Для більшості хворих характерна чоловіча психосексуальну орієнтація, статева функція у них як у здорових чоловіків.

  За результатами дослідження хромосомного каріотипу в лейкоцитах периферичної крові встановлено, що мозаїчним варіантом синдрому страждають близько 10% хворих. Частота цього варіанту, мабуть, занижена, оскільки хромосомний мозаицизм може мати місце тільки в тестикулах, а каріотип периферичних лейкоцитів - залишатися нормальним. Мозаїчна 4юрма протікає зазвичай не настільки важко, як варіант 47, XXY, і яєчка можуть зберігати нормальні розміри (див. табл. 333-3). Ендокринні порушення також виражені слабше, а гінекомастія і азооспермія зустрічаються рідше. Більше того, хворі з мозаїцизмом іноді можуть зберігати фертильність. У деяких з них через незначність фізичних відхилень від норми можна і не запідозрити правильного діагнозу.



  Таблиця 333-3. Характеристика хворих з класичним і мозаїчним варіантом синдрому Клайнфелтер1



1

  Таблиця заснована на результатах обстеження 519 хворих з каріотипом XX і 51 з каріотипом XY / XXY - хворого. 2 Імовірність відмінностей р <0,05 або ще вище. З Gordon et al.









  Рис. 333-2. Схема нормального сперматогенезу і запліднення.

  Показані ефекти нерасхожденія в мейозі і мітозі, що призводить до формування класичного синдрому Клайнфелтера, синдрому Тернера і мозаїчної форми синдрому Клайнфелтера. Схема не зміниться, якщо порушення будуть відбуватися в процесі оогенезу.





  Описано ще близько 30 варіантів каріотипу при синдромі Клайнфелтера, як без мозаїцизму (XXYY, XXXY і XXXXY), так і з мозаїцизмом з супутніми структурними порушеннями Х-хромосоми або без них. Як правило, чим більше ступінь хромосомних порушень (а при мозаїчній формі - чим більше патологічних клітинних ліній), тим більше важкі клінічні прояви.

  Патофізіологія. Класична форма обумовлюється нерозходженням хромосом в мейозі в процесі гематогенеза (рис. 333-2). Приблизно в 40% випадків нерозходження в мейозі відбувається при сперматогенезе, а в 60% - при оогенезі. Із збільшенням віку матері ймовірність нерасхожденія збільшується. Мозаїчну форму відносять за рахунок нерасхожденія хромосом в мітозі після запліднення яйцеклітини; це нерасхожденіе може мати місце як в 46, XY-зиготе, так і в 47, XXY-зиготе. Подвійний дефект (нерасхожденіе і в мейозі і в мітозі) найчастіше служить причиною синдрому і пояснює тим самим, чому його мозаїчна форма діагностується рідше, ніж класична.

  Зміст фолликулостимулирующего (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) у плазмі зазвичай підвищений; через постійне дефекту насіннєвихканальців рівень ФСГ менше перекривається нормальними показниками і має більше діагностичне значення. Рівень тестостерону в плазмі в середньому становить половину нормального, але його коливання перекриваються нормальними. Середній вміст естрадіолу в плазмі по не зовсім ясним причин підвищено. На ранніх етапах захворювання яєчка могли б секретировать великі кількості естрадіолу внаслідок підвищеного рівня ЛГ в плазмі, але врешті-решт тестикулярна секреція естрадіолу (і тестостерону) знижується. Підвищення вмісту естрадіолу на пізніх стадіях захворювання можна пояснити, ймовірно, поєднанням зменшення швидкості його метаболічного кліренсу з прискоренням конверсії тестостерону в естрадіол поза залози. В результаті як на ранніх, так і на пізніх стадіях проявляється та чи інша ступінь недостатньою андрогенизации і надлишкової фемінізації.
трусы женские хлопок
 Фемінізація, включаючи гинекомастию, залежить від відносного або абсолютного переважання естрогенів над андрогенами в крові, і в осіб з меншим вмістом тестостерону і великим вмістом естрадіолу зростає ймовірність розвитку гінекомастії (див. гл. 332). Підвищення змісту гонадотропінів в плазмі після введення рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ) в постпубертатном віці більш значне, а нормальне інгібуючу дію тестостерону на гіпофізарну секрецію ЛГ (негативний зворотний зв'язок) ослаблене. У хворих з нелікованим синдромом Клайнфелтера може мати місце «реактивна патологія гіпофіза» у вигляді збільшення або деформації турецького сідла. Це пояснюється, мабуть, хронічним випаданням впливу гонад по механізму негативного зворотного зв'язку і гіпертрофією гонадотрофов внаслідок їх стимуляції ЛГРГ. Чи виникає в таких випадках справжня аденома, невідомо.

  Лікування. Відновити фертильність при синдромі Клайнфелтера неможливо, а єдиним ефективним способом корекції гінекомастії є хірургічне видалення тканини молочних залоз. Деяким хворим з недостатньою андрогенізціей допомагає терапія андрогенами, але іноді вона призводить до парадоксального посилення гінекомастії, ймовірно, за рахунок того, що збільшує доступність субстратів для утворення естрогену в периферичних тканинах. Андрогени слід застосовувати у формі тестостерону ципионата або тестостерону енантата. При введенні тестостерону рівень ЛГ в плазмі, якщо і нормалізується, то лише через кілька місяців.



  Синдром ХХ-чоловіки



  Каріотип 46, XX у фенотипічних чоловіків зустрічається з частотою приблизно 1:20 000 - 1:24 000. У таких осіб всі жіночі внутрішні геніталії відсутні, і в психосексуальном плані вони відчувають себе чоловіками. Дійсно, ознаки цього синдрому подібні з такими при синдромі Клайнфелтера: яєчка маленькі і щільні (зазвичай менше 2 см), часто спостерігається гінекомастія, азооспермія і гиалинизация насіннєвихканальців, статевий член або нормальних або зменшених розмірів. Концентрація тестостерону в плазмі знижена, естрадіолу підвищена, а зміст гонадотропінів досягає високого рівня. Такі хворі відрізняються від хворих з класичним синдромом Клайнфелтера тільки тим, що їх зростання в середньому нижче, ніж у нормальних чоловіків, психічне відставання зустрічається не частіше, ніж у загальній популяції, і збільшена частота гипоспадии.

  Патогенез цього порушення пояснюють наступним чином: 1) транслокацією частини Y-хромосоми на Х-хромосому, 2) мозаїцизмом по Y-хромосомі в деяких клітинних лініях або ранньою втратою Y-хромосоми; 3) мутацією аутосомного гена і 4) делецією генетичного речовини Х- хромосоми, в нормі надає негативний регуляторний ефект на розвиток яєчок. Однак жодна з них не в змозі повністю пояснити дане порушення. Мозаїцизм в більшості випадків навряд чи має місце, але всі інші процеси цілком можливі. Не можна виключити і гетерогенну природу синдрому. Терапевтичні заходи в таких випадках аналогічні таким при синдромі Клайнфелтера.



  Дисгенезії гонад (синдром Тернера)



  Клінічні прояви. Дисгенезії гонад характеризується первинною аменореєю, статевим інфантилізмом, низькорослістю, множинними вродженими аномаліями і наявністю гонадального тяжів з обох сторін у фенотипічних жінок з яким-небудь дефектом Х-хромосоми. Це стан слід відрізняти: 1) від змішаної дисгенезии гонад, при якій з одного боку є яєчко, а з іншого - гонадального тяж; 2) від чистої дисгенезии гонад: у цьому випадку гонадального тяжі з обох сторін мають місце у осіб з нормальним каріотипом 46 , XX або 46, XY, нормальним ростом і первинною аменореєю; 3) синдрому Нунан - аутосомно-домінантного порушення у чоловіків і жінок, що характеризується складчастої шкірою на шиї, низькорослістю, вродженими вадами серця, вальгусной деформацією передпліч та іншими вродженими дефектами, незважаючи на нормальні каріотип ігонади.

  Частота дисгенезии гонад-1:2500 новонароджених дівчаток. Діагноз ставлять або відразу після народження за супутнім вродженим вадам, або, що частіше, в пубертатному віці, коли вродженим аномаліям супроводжує аменорея. Дисгенезії гонад-найпоширеніша причина первинної аменореї (близько 30%). Хворі не досягають статевого дозрівання, зовнішні геніталії жіночого типу, але недорозвинені, так само як і молочні залози (в тому випадку, якщо хвора не лікувалася естрогенами). Внутрішні геніталії представлені інфантильними матковими трубами і маткою; в широких зв'язках з обох сторін присутні гонадального тяжі. У процесі ембріогенезу транзиторно з'являються прімордіальние зародкові клітини, але вони зникають в результаті прискореної атрезії (див. гл. 331). До віку очікуваного статевого дозрівання ці тяжі вже не містять помітних фолікулів і яйцеклітин; в них присутня фіброзна тканина, неотличимая від нормальної строми яєчників.

  Супутні соматичні аномалії зачіпають переважно скелет і сполучну тканину. У дитячому віці хворобу діагностують по наявності лімфатичного набряку кистей і стоп, складчастості шиї, низькою лінії оволосіння, надлишкових шкірних складок на потилиці, щитоподібної грудній клітці з широко розставленими сосками і малій масі тіла при народженні. Крім того, у хворих характерне обличчя з маленькою щелепою, епікантус, низько розташовані або деформовані вуха, риб'ячий ріг і птоз. У 50% випадків відзначають вкорочення IV п'ясткових кісток, а в 10-20%-коарктацію аорти. Зростання у дорослих хворих рідко перевищує 150 см. Супутні порушення включають вади розвитку нирок, пігментовані родимі плями, гіпоплазію нігтів, схильність до кетозу, втрату слуху, незрозумілу гіпертензію та аутоімунні порушення. Близько 20% хворих страждають гіпотиреозом.

  Патофізіологія. Приблизно у 50% хворих виявляють каріотип 45. X, у 25% - мозаицизм без структурних порушень (46, ХХ/45, X). а у решти - структурні па-рушення Х-хромосоми з мозаїцизмом або без нього (див. гл. 60). Варіант 45, Х обумовлений втратою хромосоми у процесі гаметогенсза у будь-якого з батьків або з помилкою мітозу при одному з ранніх поділів заплідненої зиготи (див. рис. 332-2). Низькорослість та інші соматичні зміни є наслідком втрати генетичного матеріалу з короткого плеча Х-хромосоми. Гонадального тяжі утворюються при втраті генетичного матеріалу або з довгого, або з короткого плеча Х-хромосоми. У хворих з мозаїцизмом або структурними порушеннями Х-хромосоми зміни фенотипу займають по тяжкості проміжне положення між тими, які спостерігаються при варіанті 45, Х, і нормою. У деяких хворих з гіпертрофією клітора, крім Х-хромосоми, присутній фрагмент ще якийсь хромосоми, імовірно - аномальної Y-хромосоми. У рідкісних випадках збалансована Х-аутосомно транслокація може зумовити сімейну передачу дисгенезии гонад (див. гл. 60).

  Раніше для виявлення порушень Х-хромосом досліджували статевої хроматин. Статевий хроматин (тільця Барра) у здорових жінок - продукт інактивації однієї з двох Х-хромосом; жінок з хромосомним набором, 45, X, подібно нормальним чоловікам, відносили до групи хроматінотріцательних. Однак хроматннотріцательнимі є лише близько 50% хворих з дисгенезією гонад (хворі з каріотипом 45, Х і з найбільш вираженим мозаїцизмом та структурними порушеннями). Тому для встановлення діагнозу та ідентифікації хворих з елементами Y-хромосоми і високим ризиком виникнення злоякісних пухлин в гонадального тяжах необхідний аналіз каріотипу.

  У період очікуваного статевого дозрівання оволосіння пахв і лобка убоге, молочні залози нерозвинені, менструацій немає. Вміст ФСГ в сироватці, підвищений в дитинстві, в дитинстві знижується до норми, а у віці 9-10 років зростає до рівня, характерного для кастратів. У цей час зміст ЛГ в сироватці також підвищено, а рівень естрадіолу в плазмі знижений (менше 10 пг / мл). Приблизно у 2%> хворих з варіантом 45.Х і у 12% хворих з мозаіціемом в яєчниках зберігається достатня кількість фолікулів, щоб іноді виникали менструації. Більше того, у лип з мінімальними пошкодженнями іноді можлива вагітність. Проте тривалість дітородного періоду у таких хворих невелика.

  Лікування. У очікуваний час статевого дозрівання слід почати замісну терапію естрогенами, щоб індукувати розвиток молочних залоз, статевих губ, піхви, матки та маткових труб (див. гл. 331). У перший рік лікування естрадіолом швидкість росту тіла в довжину і дозрівання кісток приблизно подвоюється, але остаточний зростання хворих рідко досягає очікуваного (див. гл. 331). Лікування гормоном росту не приносить успіху. У хворих з варіантом 45, Х пухлини гонад зустрічаються рідко, але у деяких осіб з мозаїцизмом по Y-хромосомі вони виникають. Тому гонадального тяжі слід видаляти в будь-якому випадку за наявності ознак вірилізації пли при виявленні лінії клітин, що містять Y-хромосому.



  Змішана дисгенезия гонад



  Клінічні прояви. Змішана дисгенезия гонад-це стан, при якому у фенотипічних чоловіків або жінок з одного боку є яєчко, а з іншого - гонадального тяж. У більшості хворих виявляється мозаицизм 45, Х/46, XY, по клінічні прояви виходять за рамки обумовлених цієї аберацією хромосом. Частота синдрому невідома, але, за даними більшості клінік, це друга за частотою (після вродженої гіперплазії надниркових залоз) причина амбісексуальності геніталій у новонароджених.

  Приблизно 60% хворих вважають дівчатками, а більшість фенотипічних хлопчиків при народженні не повністю вірілізіровать. У більшості виявляють амбісексуальние геніталії, включаючи кілька збільшений статевий член, урогенітальний синус і в різного ступеня клеєні в мошонку статеві губи. Яєчко у більшості хворих розташоване інтраабдомінальними; осіб з яєчком в паху або в мошонці вважають хлопчиками. Майже завжди є матка, піхва і принаймні одна маткова труба.

  До пубертатного віку яєчко здається відносно нормальним. У постпубертатном віці воно містить безліч зрілих клітин Лейдіга, але насінні канальці позбавлені зародкових елементів і містять лише клітини Сертолн. Гонадального тяж - тонке бліде подовжене утворення, розташоване або в широкій зв'язці, або на тазової стінці, складається з строми яєчника. У хворих пубертатного віку яєчко секретує андрогени і відбувається як вирилизация, так і збільшення розмірів статевого члена. Фемінізація зустрічається рідко, але при її наявності слід запідозрити секрецію естрогенів пухлиною гонад.

  Приблизно у 30% хворих відзначають соматичні прояви 45, Х-дисгенезии гонад - низьку задню лінію оволосіння, щитоподібну грудну клітку, множинні пігментовані родимі плями, вальгусную де4юрмацію передпліч, складчастість шиї і низькорослість (зростання менше 150 см).

  Практично всі хворі хроматінотріцательни. При обстеженні групи хворих у 60% був виявлений каріотип 45, X/46.XY, у решти - каріотип 46, XY, але частота мозаїцизму могла бути заниженою або обмеженою лише деякими лініями клітин. Причину мозаїцизму 45, Х/46, XY найкраще пояснює втрата Y-хромосоми на ранніх стадіях мітотичного поділу XY-зиготи, подібна постулованій втрати Х-хромосоми при мозаїцизм 46, XY/47, XXY, показаної на рис. 333-2.

  Патофізіологія. Припускають, що 46, XY-клітинна лінія стимулює диференціювання яєчка, тоді як 45, Х-лінія обумовлює розвиток контралатерального гонадального тяжа, але реальне зіставлення каріотіпіческнх і фенотипічних проявів не підтверджує такої залежності. Більше того, відсутня кореляція між відсотком культивованих клітин крові або шкіри, що містять 45, Х або 46. XY, і ступенем розвитку гонад або соматичними аномаліями.

  Як маскулінізація, так і регресія Мюллерова проток in utero здійснюється не повністю. Оскільки в пубертате клітини Лейдіга функціонують нормально, недостатня внутрішньоутробна вирилизация може бути наслідком запізнювання розвитку яєчка, клітини Лейдіга в якому зрештою набувають здатність до нормального функціонування. Можливо також, що яєчко плода просто не здатне синтезувати потрібну кількість речовини, ингибирующего Мюллерова протоки, і андрогенів.

  Лікування. Слід зазначити, що у дітей старшого віку і дорослих осіб, у яких підлога зафіксований до встановлення діагнозу, можлива поява в гонадах пухлини. Загальна частота таких пухлин становить 25%. Семіноми зустрічаються частіше, ніж Гонадобластома, причому пухлини можуть виникати і до статевого дозрівання. Цьому частіше схильні хворі з жіночим фенотипом, позбавлені соматичних ознак типовою 45, Х-дисгенезии гонад, інтраабдомінальні яєчка уражаються частіше, ніж гонадального тяжі. Коли у хворих з жіночим фенотипом діагноз встановлено, слід провести експлоратівной лапаротомию та профілактичну гонадектомію, як тому, що пухлини гонад можуть розвиватися в дитинстві, так і тому, що яєчко в пубертате секретує андрогени і викликає тим самим вірилізацію. З метою індукувати і підтримувати фемінізацію таким хворим, як і особам з дисгенезією гонад, потім призначають естрогени.

  Лікування хворих з чоловічим фенотипом, у яких діагноз встановлений в старшому дитячому віці або в зрілі роки, утруднено. Фенотипічні чоловіки зі змішаною дисгенезією гонад безплідні (в яєчках відсутні зародкові елементи), і у них також підвищений ризик появи пухлин гонад. У яких же випадках можна без побоювань зберігати яєчко? Як правило, потрібно враховувати наступне: пухлини розвиваються в мошоночних гонадального тяжах, але не в розташованих в мошонці яєчках; пухлини, що з'являються в неопущенних яєчках, завжди пов'язані зі структурами ипсилатерального мюллерова протоки; пухлини в гонадального тяжах завжди пов'язані з пухлинами в контралатеральних інтраабдомінальних яєчках. Тому рекомендується видаляти всі гонадального тяжі, зберігати яєчка, що знаходяться в мошонці, і видаляти інтраабдомінальні яєчка, крім тих випадків, коли їх вдається звести в мошонку і коли вони не пов'язані зі структурами ипсилатерального мюллерова протоки. При проведенні реконструктивних операцій на статевому члені необхідно враховувати характер дефекту.

  Якщо діагноз встановлено в ранньому дитинстві і геніталії амбісексуальни, частіше вибирають жіноча стать. Пізніше можна провести резекцію збільшеного статевого члена і гонадектомію (зазвичай відразу). Якщо ж вибирають чоловіча стать, то при вирішенні питання про видалення яєчка я дитинстві користуються тими ж критеріями, що й у дорослих чоловіків.

  Істинний гермафродитизм

  Клінічні прояви. Істинний гермафродитизм - це стан, при якому у хворого є і яєчники і яєчка або гонади з гістологічними особливостями того й іншого статі (овотестіс). Підтвердити діагноз можна лише в тому випадку, якщо при гістологічному дослідженні виявлений гонадний епітелій обох типів (виявити тільки строму яєчника без ооцитів недостатньо). Частота народження синдрому невідома, але в літературі описано понад 400 випадків. Хворих поділяють на три групи:

  1) у 20% з обох сторін присутній і тестикулярна, і яєчникова тканина (овотестіс);

  2) у 40% на одній стороні є овотестіс, а на іншій - або яєчник, або яєчко;

  3) у решти на одній стороні присутній яєчко, а на іншій - яєчник.

  Зовнішні статеві органи у хворих знаходяться на різних стадіях переходу від чоловічих до жіночих. Дві третини досить маскулінізіровать хворих (їх близько 60%) виховують як хлопчиків. Однак нормальні чоловічі зовнішні статеві органи мають менше 10% хворих; у більшості відзначають гипоспадию і більш ніж у 50% - неповну зрощення статевих губ в мошонку. У 60% осіб з жіночим фенотипом збільшений клітор, і у більшості мається урогенітальний синус. Диференціація внутрішніх проток зазвичай відповідає прилеглій гонаде. Хоча у яєчка зазвичай розвинений придаток, сім'явивіднупротоку повністю формується лише у 30% хворих. Серед осіб з овотестіс у 75% є придаток яєчка, у 60% - маткова труба. Матка зазвичай гипоплазирована або має один ріг. Яєчники, як правило, займають нормальне положення, але яєчка або овотестіс можуть виявлятися на будь-якому рівні вздовж шляху опущення яєчка в ембріогенезі і часто поєднуються з пахової грижі. У 30% хворих тестикулярна тканину локалізується в мошонці або губномошоночной складці, у 30% - в паховій каналі, у решти - в порожнині живота.

  Період статевого дозрівання характеризується фемінізацією і вірилізацією тій чи іншій мірі; у 75%) хворих з'являється гінекомастія і приблизно у 50% - менструації. У осіб з чоловічим фенотипом менструації проявляються у вигляді циклічної гематурії. Овуляція відбувається приблизно у 25% хворих - частіше, ніж сперматогенез. У осіб з чоловічим фенотипом овуляція може проявлятися болями в яєчках. Описано фертильні індивіди з жіночим фенотипом, у яких були видалені овотестіс, а також «чоловік», що мав двох дітей. Вроджені дефекти інших систем зустрічаються рідко.

  Патофізіологія. Приблизно у 60% хворих каріотип 46, XX, у 10% - 46, XY, а у решти - хромосомний мозаицизм, при якому присутній клеточ лінія з Y-хромосомою. Механізм, що визначає такий розвиток гонад, невідомий. Вважають (хоча це і не доведено наявними методами кариотипирования), що в даному випадку присутня достатня кількість генетичного матеріалу Y-хромосоми (внаслідок транслокації, нерасхожденія або мутації), щоб індукувати розвиток тестикулярной тканини. У рідкісних випадках уражаються багато сібси з каріотипом 46, XX, що обумовлено, ймовірно, присутністю аутосомно-рецесивного гена або загальної транслокацією.

  Оскільки в яєчниках більше 25% хворих містяться жовті тіла, можна укласти, що у таких індивідів нормально функціонує жіноча нейроендокринної система. Фемінізація (гінекомастія і менструації) обумовлена ??секрецією естрадіолу наявної яичниковой тканиною. У маскулінізіровать індивідів секреція андрогенів переважає над секрецією естрогенів, і в деяких з них виробляються сперматозоїди.

  Лікування. Якщо діагноз встановлено у новонародженого або дитини молодшого віку, вибір статі залежить від анатомічних ознак. У дітей старшого віку і у дорослих слід видаляти гонади та їх внутрішні протоки, що суперечать переважному фенотипу (і підлозі виховання), і в необхідних випадках відповідно змінювати зовнішні статеві органи. Хоча при істинному гермафродитизм пухлини гонад зустрічаються рідко, у осіб з XY-клітинної лінією діагностували Гонадобластома. Тому при вирішенні питання про збереження тканини гонад треба враховувати можливість появи в них пухлини.



  Порушення гонадного статі



  Про порушення гонадного статі говорять в тому випадку, коли диференціювання гонад не відповідає хромосомному підлозі, тобто хромосомний підлогу не відповідає гонадного іфенотіпіческому підлозі.



  Чистий дисгенезия гонад



  Клінічні прояви. Чистий дисгенезия гонад-це порушення, при якому індивіди з жіночим фенотипом, статеві органи яких, в тому числі гонади, ідентичні таким у осіб з дисгенезією гонад (двосторонні гонадального тяжі, інфантильні матка і маткові труби і статевої ін4> антілізм), мають нормальний ріст , нормальний каріотип (46, XX або 46, XY), при цьому у них практично відсутні вроджені аномалії. Це стан зустрічається в 10 разів рідше, ніж дисгенезия гонад. З генетичної точки зору, воно відмінно від дисгенезии гонад, але диференціювати чисту Дисгенезії гонад від дисгенезии гонад з мінімальними соматичними аномаліями за клінічними ознаками неможливо. Хворі, як правило, високого зросту (іноді більше 170 см). Дефіцит естрогенів варіює від різко вираженого, характерного для типової 45, Х-дисгенезии гонад, до незначного. В останньому випадку у хворих до деякої міри розвинені молочні залози, бувають менструації, хоча менопауза настає досить рано. Приблизно у 40% хворих відзначають певною мірою фемінізацію. Пахвове і лобковое оволосіння убоге, а внутрішні статеві органи представлені лише похідними Мюллерова проток.

  У гонадального тяжах можуть розвиватися пухлини, особливо дісгерміноми або гоіадобластоми (при каріотипі 46, XY). Такі пухлини часто супроводжуються ознаками вірилізації або появою плюс-тканини в області таза.

  Патофізіологія. Хоча термін «чиста дисгенезия гонад» використовували і для опису випадків хромосомного мозаїцизму, ми відносимо його лише до немозаічним випадкам каріотипу 46, XX або 46, XY. (Мозаїцизм являє собою варіанти дисгенезии гонад або змішаної дисгенезии гонад, обговорюваних вище.) Підставою для такого розмежування служить той факт: що як XX-, так і XY-варіанти даного синдрому можуть бути наслідком мутацій одиночного гена. Описано сім'ї, в яких каріотип 46, XX виявляли у кількох снбсов; це часто спостерігалося при шлюбах між кровними родичами, що вказує на аутосомно-рецесивний характер успадкування. Відзначали і сімейні випадки варіанту 46, XY; іноді мутація передається, мабуть, як зчеплений з Х-хромосомою рецесивний ознака, тоді як в інших сім'ях поширеність цього синдрому відповідає аутосомно-рецесивним спадкоємства ознаки, який проявляється тільки у чоловіків. При обох формах (46, XX і 46, XY) мутація перешкоджає диференціювання відповідно яєчників або яєчок; механізм цього неясний. Якщо гонади не розвиваються, формується жіночий фенотип. Як і у всіх осіб з нефункціонуючими гонадами, секреція гонадотропінів підвищена, а естрогенів знижена.

  Лікування. Лікування хворих з дефіцитом естрогенів аналогічно такому при дисгенезии гонад. Замісну терапію естрогенами починають у термін очікуваного статевого дозрівання і продовжують протягом усього періоду зрілості (див. гл. 331). Хворим з каріотипом 46, XY після встановлення діагнозу слід провести експлоратівной операцію і видалити гонадального тяжі у зв'язку з високою частотою появи у них пухлин гонад. Показанням до негайної операції служить прояв ознак вірилізації. Природний розвиток пухлин гонад при даному синдромі залишається неясним, але прогноз після їх хірургічного видалення зазвичай сприятливий.



  Синдром відсутності тестикул (анорхія, тестикулярна регресія, агенезія гонад, агонадизм)



  Клінічні прояви. Індивіди з каріотипом 46, XY, у яких відсутні або є лише рудиментарні яєчка, але на якомусь етапі внутрішньоутробного життя з'являються безперечні ознаки ендокринної функції цих залоз (наприклад, обов'язкова регресія Мюллерова проток і секреція тестостерону), можуть мати різний фенотип. Це досить рідко зустрічається порушення слід відрізняти від чистого дисгенезии гонад, при якій немає ознак, що вказують на функціонування гонад в процесі ембріонального розвитку. Клінічно синдром проявляється по-різному - повною відсутністю вірилізації, неповної вірилізацією зовнішніх статевих органів різного ступеня або нормальним чоловічим фенотипом, за винятком двосторонньої анорхія.

  Найчистіша форма патології - це особи з жіночим фенотипом і каріотипом 46, XY. У них немає тестикул, виражений статевий інфантилізм і відсутні як похідні Мюллерова проток, так і акцесорні органи чоловічої репродуктивної системи. Такі хворі відрізняються від осіб з 46, XY-формою чистої дисгенезии гонад тим, що у них не вдається виявити ніяких залишків гонад: ні гонадального тяжів, ні похідних Мюллерова проток. Тестикулярних недостатність повинна виникати на етапі між початком утворення речовини, ингибирующего Мюллерова протоки, і секрецією тестостерону, тобто вже після розвитку насіннєвихканальців, але перед початком функціонування клітин Лейдіга.

  У інших хворих клінічна картина свідчить про більш пізній прояві тестикулярной недостатності в процесі внутрішньоутробного розвитку, і у них можуть виникати труднощі при виборі підлоги. У деяких випадках недостатність регресії Мюллерова проток може бути виражена сильніше, ніж недостатність секреції тестостерону, але повного розвитку мюллерових структур не відбувається ніколи. У осіб з більш значною вірилізацією зовнішні статеві органи мають чоловічий фенотип, але можуть одночасно бути присутнім і рудиментарні яйцепроводи і семявиносящіе протоки.

  Виділяють також синдром двосторонньої анорхія у осіб з чоловічим фенотипом. При цьому у хворих відсутні мюлерові структури ігонади, але система вольфових проток і зовнішні статеві органи розвинені за чоловічим тину. Наявність мікропеніса означає, що недостатність опосередкованого андрогенами зростання статевого члена виникає на пізніх стадіях ембріогенезу, вже після завершення анатомічного формування чоловічої уретри. Після очікуваного часу статевого дозрівання у одних хворих розвивається постійна гінекомастія, у інших - ні.

  Патофізіологія. Патогенез хвороби неясний. Регресія яєчок могла б визначатися мутантним геном, тератогеном або травмою. Описано множинні випадки агонадіз-ма в одній і тій же сім'ї, причому в одних хворих порушення було одностороннім, а в інших-двостороннім.

  Кількісна динаміка секреції статевих стероїдів вивчена недостатньо. У двох хворих з жіночим фенотипом і первинною аменореєю, статевим інфантилізмом і відсутністю внутрішніх статевих органів кінетика андрогенів і естрогенів була схожою з такою при дисгенезии гонад; швидкість продукції естрогенів була низькою, секрецію тестостерону взагалі не вдалося виявити, що підтверджує функціональне, а не тільки анатомічне відсутність яєчок. У одного хворого з чоловічим фенотипом і двосторонньої анорхія продукція тестостерону і естрогенів здійснювалася лише за рахунок їх периферичного освіти з андростендіону плазми. Однак у деяких хворих, у яких при лапаротомії не вдавалося виявити яєчка, рівень тестостерону в крові перевищував такий у кастрованих індивідів; ймовірно, гормон продукувався залишками яєчок.

  Лікування. Осіб з статевим інфантилізмом і жіночим фенотипом слід лікувати так само, як хворих з дисгенезією гонад, т. з. їм необхідно вводити естрогени в кількості, здатній викликати розвиток молочних залоз і характерні для жінки соматичних зміни. У разі будь-яких проявів супутньої агенезії піхви показані хірургічні або консервативні методи. Подібно до цього, особам з чоловічим фенотипом і анорхія слід вводити андрогени в кількості, яке могло б забезпечити розвиток нормальних чоловічих вторинних статевих ознак. Хворим з неповною вірилізацією або амбісексуальним розвитком зовнішніх статевих органів потрібен індивідуальний підхід до вирішення питання про необхідність хірургічного лікування, крім гормонального лікування в термін очікуваного статевого дозрівання.





  Порушення фенотипического статі



  Жіночий псевдогермафродитизм



  Вроджена гіперплазія надниркових залоз. Клінічні прояви. Шляхи утворення глюкокортикоїдів у надниркових і андрогенів в яєчках і наднирниках показані на рис. 333-3. Три ферменту приймають участь у синтезі як глюкокортикоїдів, так і андрогенів (20,22-десмолази, 3?-Гідроксістероід-дегідрогеназан 17?-Гидроксилаза); недостатність будь-якого з них перешкоджає утворенню глюкокортикоїдів і андрогенів і, отже, призводить як до вродженої гіперплазії наднирників (через підвищення рівня АКТГ), так і до недостатньої вірилізації ембріона чоловічої статі (чоловічий псевдогермафродитизм). У синтезі андрогенів беруть участь два ферменти-17,20-десмолази і 17?-Гідроксістероід-дегидрогеназа; недолік будь-якого з них призводить до чистого чоловічому гермафродитизму при нормальному синтезі глюкокортикоїдів. Дефіцит будь-якого з двох останніх ферментів синтезу глюкокортикоїдів (21-гидроксилаза і 11?-Гидроксилаза) порушує утворення гідрокортизону; компенсаторно зростаюча секреція АКТГ викликає гіперплазію наднирників і вторинне посилення вироблення андрогенів, що призводить до вірилізації у жінок і передчасної маскулінізації у чоловіків.







  Рис. 333-3. Шляхи синтезу глюкокортикоїдів і андрогенів.





  Недостатність надниркових залоз при цих порушеннях обумовлює важку і загрозливу життя патологію у осіб обох статей. Детально це розглядається в гл. 325. Основні особливості різних форм вродженої гіперплазії наднирників перераховані в табл. 333-4. Розглядаючи порушення статевого розвитку, доцільно проаналізувати ферментні порушення в стероїдогенезу, що призводять або до жіночого, або до чоловічого псевдогермафродитизму. (Одне з таких порушень - недостатність 3?-Гідроксістероід-дегідрогенази - обумовлює як чоловічий, так і жіночий гермафродитизм, але, оскільки більш поширеним пороком розвитку статевих органів є неповна вирилизация у чоловіків, ця ферментна патологія розглядається тут як порушення диференціювання чоловічого фенотипу.)

  Найчастіше причиною амбісексуальності статевих органів у новонароджених служить вроджена гіперплазія наднирників внаслідок недостатності 21-гідроксилази (у Європі вона зустрічається з частотою 1:5000, а в США - 1:15 000). Вирилизация у дівчаток проявляється зазвичай вже при народженні, а у хлопчиків - в перші 2-3 роки життя. Для дівчаток характерні гіпертрофія клітора в поєднанні з його вентральним підтягуванням (патологічна ерекція), часткове зрощення лабіоскотальних складок і вирилизация уретри різного ступеня. Внутрішні жіночі статеві органи і яєчники залишаються інтактними, а вольфови протоки регресують нормально, ймовірно, тому, що наднирники починають функціонувати на відносно пізніх етапах ембріогенезу. Зовнішні статеві органи у дівчаток схожі з такими у хлопчиків з двостороннім крипторхізм і гипоспадієй. Лабіоскротальние складки збільшені і зморшкувата і нагадують калитку. У рідкісних випадках вирилизация досягає такого ступеня, що у дівчинки повністю розвивається чоловіча уретра, статевий член, а також передміхурова залоза, що призводить до помилки при визначенні статі новонароджених. При рентгенографії після введення контрастної речовини в зовнішнє статевий отвір виявляють піхву, матку і іноді навіть маткові труби. У небагатьох випадках вирилизация дівчаток при народженні виражена незначно або взагалі відсутній і виявляється лише пізніше - в дитинстві, отроцтві або зрілості. Мабуть, це пов'язано з аллельной варіацією мутантних генів (так звана пізно виявляється, або доросла, форма порушення). Без лікування хворі дівчинки протягом першого року життя швидко ростуть і вирилизация у них прогресує. У період очікуваного пубертату нормального статевого дозрівання за жіночим типом не відбувається і менструації не з'являються. Швидке соматичне дозрівання в осіб обох статей пріводітк передчасного зрощення епіфізарних щілин і низькорослості в зрілі роки.



  Таблиця 333-4. Форми вродженої гіперплазії наднирників







  Так як диференціювання чоловічого фенотипу залишається нормальною, захворювання у хлопчиків при народженні зазвичай не розпізнається, якщо тільки немає явної недостатності надниркових залоз. Однак уже в перші роки життя у хворих спостерігають інтенсивний ріст і дозрівання зовнішніх статевих органів, часті ерекції і надмірний розвиток м'язів. Вирилизация у хлопчиків може проявлятися двояко. Надмірна секреція андрогенів наднирковими інгібує продукцію гонадотропінів, так що яєчка залишаються незрілими, незважаючи на прискорення маскулінізації. У зрілі роки такі хворі, якщо їх не лікувати, здатні до ерекції і еякуляції, але сперматогенез у них відсутня. В інших випадках секреція андрогенів наднирковими може активувати передчасне дозрівання гіпоталамо-гіпо4шзарной осі та ініціювати справжнє передчасне статеве дозрівання, включаючи і сперматогенез (див. гл. 330). У нелікованих чоловіків можуть з'являтися АКТГ-залежні «пухлини» яєчок, що складаються із залишків клітин надниркових залоз.

  При недостатності 21-гідроксилази, що обумовлює близько 95% випадків вродженої гіперплазії наднирників, продукція гідрокортизону зменшується і, отже, зростає секреція АКТГ, посилюється зростання надниркових залоз, і тим самим відбувається часткова або повна компенсація порушення секреції гідрокортизону. Приблизно у 50% хворих відзначають часткову недостатність ферменту, і секреція кортизолу залишається нормальною. Ця форма захворювання називається простою вирилизирующей, або компенсованій. У решти має місце більш повний дефіцит ферменту; навіть збільшені наднирники не можуть продукувати адекватну кількість кортизолу та альдостерону, що призводить до вираженої втрати солі з анорексією, блювотою, зменшенням обсягу рідини і колапсу в перші тижні життя. Це чак звана форма недостатності 21-гідроксилази з втратою солі. У всіх нелікованих хворих відзначають надлишкову продукцію попередників кортизолу, що утворюються до стадії, катализируемой 21-гідроксплазой, в силу чого в плазмі зростає вміст прогестерону та 17-гидроксипрогестерона. Вони діють як слабкі антагоністи альдостерону на рецепторном рівні, що при компенсованій формі вимагає більшої, ніж у нормі, продукції альдостерону, щоб зберегти нормальний баланс натрію.

  Жіночий псевдогермафродитизм може бути викликаний і недоліком 11?-Гідроксилази. У цьому випадку блокада гідроксилювання 11-го вуглецевого атома приводить до накопичення 11-дезоксикортизола і дезоксикортикостерона (ДОК) - сильного сользадержівающего гормону, що супроводжується не втратою солі, а гіпертензією. Клінічні прояви, що обумовлюються дефіцитом глюкокортикоїдів і надлишком андрогенів, подібні з такими при недостатності 21-гідроксилази.

  Патофізіологія. Обидва порушення - наслідок аутосомно-рецесивною мутації. Частота недостатності 21-гідроксилази становить приблизно 1:50. Ідентифіковано не менше трьох форм недостатності цього ферменту, і всі вони пов'язані з мутаціями генів, розташованих на 6-й хромосомі поблизу від локусу HLA-B: найпоширеніший тип, що виявляється як звичайна аутосомно-рецесивна мутація із зміною ферментної активності: варіант, обумовлений кріптіческой аллелем, який навіть у гомозигот не має жодних клінічних проявів, але викликає типове захворювання, якщо співіснує з поширеним варіантом, і пізно виявляється варіант. Носії захворювання (так само як і гомозиготи) серед членів даної сім'ї можуть бути ідентифіковані але гаплотипу HLA. При недостатності 11?-Гндрокснлази зв'язок мутації з системою HLA залишається невідомою.

  Ендокринна патологія при цьому стані розглядається в гл. 325. Коротко вона зводиться до підвищення екскреції кетостероїдів, як і основних метаболітів, що накопичуються вище місця ферметни блокади У нелікованих хворих підвищений вміст АКТГ в плазмі. При недостатності 21-гідроксилази в крові накопичується 17-гідроксіпрогестерон, виведений з сечею переважно у вигляді прегнантриола. При недостатності 11-гідроксилази в крові накопичується 11-дезокснкортізол, який виводиться з сечею переважно у вигляді тетрагідрокортсксолона.

  Лікування. Вибір підлоги повинен визначатися хромосомним ігонади підлогою, і відповідну хірургічну корекцію зовнішніх статевих органів слід робити як можна в більш ранні терміни. Це вельми важливо, оскільки при правильному лікуванні чоловіки і жінки можуть стати фертильними. Однак, якщо правильний діагноз встановлюється пізно (у віці старше 3 років), вибір статі слід проводити лише після ретельного обліку псіхосексуалиюй орієнтації.

  Консервативне лікування глюкокортикоїдами запобігає проявам недостатності гідрокортизону, зупиняє швидку вірилізацію і перешкоджає передчасному соматическому розвитку і зрощення епіфізів. При недостатності 11?-Гідроксилази придушення патологічної секреції стероїдів призводить до нормалізації артеріального тиску, а при обох варіантах забезпечує своєчасний початок менструальної функції і розвиток жіночих вторинних статевих ознак.
 У чоловіків терапія глюкокортикоїдами пригнічує секрецію андрогенів наднирковими і призводить до нормалізації секреції гонадотропінів, розвитку яєчок і сперматогенезу. Контролюють замісну терапію, визначаючи вміст у плазмі 17-гідропрогсстерона, андростендіону. АКТГ і реніну. При важких формах 21-гідроксилазних недостатності, що супроводжується втратою солі або підвищенням активності реніну в плазмі, показано і лікування минералокортикоидами. У таких хворих про адекватність замісної минералокортикоидной терапії судять по активності реніну в плазмі. Жіночий псевдогермафродитизм вненадпочечніковой генезу. Жіночий псевдогермафродитизм рідко має вненадпочечніковой причини. Минулого введення вагітним жінкам для профілактики аборту прогестинів, що володіють побічними андрогенними ефектами (таких як 17?-Етнніл-19-нортестостерон), призводило до маскулінізації плодів жіночої статі. Жіночий псевдогермафродитизм може зустрічатися також у дітей, народжених матерями з вірілізірующая пухлинами (наприклад, Арренобластома або лютеоми вагітних); в рідкісних випадках причину захворювання встановити не вдається.

  Вроджені дефекти Мюллерова проток (вроджена відсутність піхви, агенезія мюллерових структур). Клінічні прояви. Вроджена гіпоплазія, або відсутність піхви, в поєднанні з аномалією або відсутністю матки (синдром Майєра - Рокитанского - Кюстера - Хаузера) в якості причини первинної аменореї поступається тільки дисгенезии гонад. У більшості хворих порушення діагностують у віці очікувано! про статевого дозрівання у зв'язку з відсутністю менструацій. Зростання і психічний розвиток у них нормальні, а молочні залози, пахвове і лобковое оволосіння, а також статура відповідають жіночим типом. Матка може бути майже нормальною, позбавленої тільки зовнішнього вхідного каналу, але частіше представлена ??рудиментарними дворогими тяжами з просвітом або без нього. У деяких хворих в області живота періодично з'являються болі, що вказує на наявність досить функціонального ендометрію, щоб викликати ретроградну менструацію і / або гематометру.

  Приблизно у 30% хворих виявляють аномалії нирок, найчастіше агенезія або ектопію. Зустрічається також зрощення нирок у вигляді підкови і солітарні ектопічні нирки, розташовані в тазової порожнини. У 10% хворих є порушення скелета, причому у 60% з них в процес втягується хребет, а у решти - кінцівки і ребра. Специфічні кісткові зміни характеризуються заклинюванням хребців, їх злиттям, рудиментарні або асиметричністю тіл хребців і наявністю додаткових хребців. Часто при цьому спостерігають синдром Клнппеля-Фейля (вроджене зрощення шийних хребців, коротка шия, низька задня лінія оволосіння, а також болючість і обмеженість рухів шийного відділу хребта).

  Патофізіологія. Всі хворі мають каріотип 46, XX. Найчастіше хвороба виникає спорадично, хоча спостерігали і кілька сімейних випадків. Характер успадкування в більшості сімейних випадків відповідає обмеженою підлогою аутосомно-домінантною мутації. Неясно, чи становлять собою спорадичні випадки нові мутації того ж типу, який визначає сімейне порушення, або вони мають багатофакторну причину. Для сімейних випадків характерна непостійна експрессіруемим; у деяких уражених членів сім'ї є лише скелетні або ниркові аномалії, тоді як у інших спостерігаються інші порушення в похідних Мюллерова проток, наприклад подвоєння матки.

  У мертвонароджених плодів відсутність матки і піхви часто поєднується з двосторонньою аплазією нирок. Тому у всіх випадках слід цікавитися наявністю в сімейному анамнезі ізольованих порушень скелета або ночек, а також мертвонароджень, які могли б бути пов'язані з природженою відсутністю у плода обох нирок.

  Про збереження функції яєчників свідчать овуляторні піки рівня ЛГ в плазмі ідвофазні температурні криві протягом циклу. У хворих з нормальною маткою після хірургічної пластики піхви можлива вагітність.

  Лікування. Хворих з агенезією піхви можна лікувати хірургічно і консервативно. Мета хірургічного втручання - створити штучне піхву шляхом імплантації гумового каналу, покритого декількома шарами шкіри. Консервативне лікування полягає в повторному тиску простим розширювачем на вагінальну ямку, щоб забезпечити її достатню глибину. Оскільки загальна частота ускладнень при хірургічному лікуванні становить 5 - 10%, у більшості хворих слід намагатися використовувати консервативний підхід. Хірургічне ж втручання можна рекомендувати жінкам з добре сформованою маткою, коли зберігається можливість вагітності. Щоб зберегти новостворене будь-яким методом піхву хворий, доцільно вести регулярне статеве життя або проводити інструментальне розширення органу.



  Чоловічий псевдогермафродитизм



  Порушення вірилізації ембріона чоловічої статі (чоловічий псевдогермафродитизм) може бути наслідком порушення синтезу андрогенів або їх дії, аномалій регресії Мюллерова проток і якихось неясних причин. У 80% випадків чоловічого псевдогермафродитизму синтез андрогенів у хворих залишається нормальним.

  Порушення синтезу андрогенів. Клінічні прояви. Відомі п'ять ферментних дефектів, що призводять до порушення синтезу тестостерону (див. рис. 330-3) і викликають неповну вірилізацію плоду чоловічої статі в процесі ембріогенезу. Всі ці ферменти каталізують перетворення холестерину в тестостерон на певних етапах. Ферменти 20,22-десмолази, 3?-Гідроксістероід-дегидрогеназа і 17?-Гидроксилаза беруть участь і в синтезі інших гормонів надниркових залоз; тому їх нестача призводить не тільки до чоловічого гермафродитизму, але і до вродженої гіперплазії наднирників (див. табл. 333 - 4). Ферменти 17,20-десмолази і 17?-Гідроксістероід-дегидрогеназа беруть участь тільки в синтезі андрогенів, і їх нестача призводить тільки до чоловічого псевдогермафродитизму. Оскільки андрогени служать облігатними попередниками естрогенів, правильно укласти, що при всіх таких порушеннях (крім останнього етапу, катализируемого 17?-Гідроксістероід-дегідрогеназ) у хворих обох статей буде знижений також синтез естрогенів).

  Порушення функції надниркових залоз при трьох відповідних дефектах описані в гл. 325, і тут розглядаються лише порушення статевого розвитку. Вулиць з каріотипом 46, XY матка і маткові труби відсутні, що вказує на нормальну продукцію яєчками в ембріогенезі фактора, ингибирующего Мюллерова протоки. Маскулінізація вольфових проток, урогенітального синуса і урогенітального горбка різна: в одних хворих ці утворення розвинені нормально, у інших повністю відсутні, тому клінічні ознаки відповідають таким у фенотипічних чоловіків з легкої гіпоспадней або фенотипічних жінок, які до повного дозрівання нагадують хворих з повною тестикулярной фемінізацією. Ця крайня варіабельність проявів обумовлена ??різним ступенем вираженості ферментних порушень у різних хворих і різним дією стероїдів, що накопичуються проксимальніше місць метаболічної блокади при різних порушеннях. У хворих з частковими дефектами і у тих, у кого вміст тестостерону в плазмі знаходиться в межах норми, діагностувати захворювання можна лише шляхом визначення стероїдів, що накопичуються вище місця метаболічної блокади.

  Недостатність 20,22-десмолази (липоидная гіперплазія надниркових залоз) - це форма вродженої гіперплазії наднирників, при якій в сечі практично не вдається виявити стероїдів (ні 17-кетостероїдів, ні 17-гідроксікортпкоідов). Порушення зачіпає стадію, що передує утворенню прегненолона, і, як припускають, стосується одного або декількох ферментів 20,22-десмолазного комплексу, що здійснює перетворення холестерину в прегненолон. Синдром характеризується втратою солі і вираженою недостатністю надниркових залоз, більшість хворих гинуть в ранньому дитинстві. При аутопсії знаходять збільшені наднирники і яєчка, інфільтровані ліпідами. У хворих хлопчиків наголошується неповна маскулінізація, тоді як статеві органи дівчаток розвиваються нормально.

  Недостатність 3?-Гндроксістероід-дегідрогенази - друга за поширеністю причина вродженої гіперплазії наднирників. У хлопчиків вона проявляється тим або іншим ступенем гппоспадні або повною відсутністю маскулінізації аж до наявності піхви. У новонароджених дівчаток відзначають ознаки помірної вірилізації через слабку андрогенної активносних дегідроепіандростероіа - основного секретируемого стероїду. Якщо фермент не виробляється ні у надниркових, ні я яєчках, жоден з стероїдів сечі не має? 43-кето-конфігурацін, але у хворих з частковим дефектом або поразкою тільки яєчок в сечі виявляють нормальне або навіть підвищену кількість? 43-кетостероїдів. У більшості хворих відзначають виражену втрату солі і різку недостатність надниркових залоз. Хворі з важкою недостатністю ферменту гинуть. У хворих хлопчиків статеве дозрівання протікає нормально, можлива лише різко виражена гінекомастія. У таких випадках рівень тестостерону в крові знаходиться на нижній межі норми, але концентрація? 5-попередників підвищена. У різних тканинах активність ферменту регулюється по-різному, так як ферментна недостатність в яєчках може бути менш вираженою, ніж у надниркових, а в печінці фермент може повністю зберегти свою активність на тлі глибокої його недостатності у надниркових і яєчках. Отдифференцировать. осіб з нормальною активністю печінкових ферментів від хворих з недостатністю 21-гідроксилази можна, лише виявивши, що зміст? 5-прегнентріола в сечі вище рівня прегнантриола.

  Недостатність 17?-Гідроксилази характеризується гипогонадизмом, відсутністю вторинних статевих ознак, гіпокаліємічний алкалозом, гіпертензією і практично повною випаданням секреції гідрокортизону при жіночому фенотипі. Секреція кортикостерону і дезоксикортикостерона (ДОК) наднирковими підвищена, а вміст 17-кетостероїдів в сечі знижений. Секреція альдостерону мала, що пояснюється, очевидно, високим рівнем ДОК в плазмі та зниженням вмісту ангіотензину. Однак після введення супресивний доз гідрокортизону вона нормалізується. Вулиць з каріотипом 46, XX часто зустрічаються аменорея, відсутність статевого оволосіння і гіпертензія, але, оскільки для формування жіночого фенотипу в ембріогенезі статеві стероїди не вимагаються, такі хворі зберігають нормальний фенотип препубертатний дівчаток. У чоловіків, однак, недостатність ферменту призводить до порушення вирилизация - від повного чоловічого псевдогермафродитизм а до амбісексуальності зовнішніх статевих органів з уретрой, що відкривається в промежині або мошонці. У хлопчиків з частковою недостатністю ферменту в період статевого дозрівання може розвинутися патологічна гінекомастія. Вулиць з цим порушенням недостатності надниркових залоз немає, так як у них підвищена секреція кортикостерону (слабкий глюкокортикоїд) і ДОК (мінералокортикоїд). Гіпертензія і гіпокаліємія, які є яскравими проявами цього порушення (навіть в неонатальному періоді), після придушення секреції ДОК відповідними дозами глюкокортикоїдів зникають.

  У деяких сім'ях спостерігалася недостатність 17,20-десмолази. У хворих хлопчиків з набором хромосом 46, XY зберігалася нормальна функція кори надниркових залоз, але спостерігалися ті чи інші ознаки чоловічого псевдогермафродитизму. У більшості хворих при народженні відзначали амбісексуальность зовнішніх статевих органів, але в період очікуваного статевого дозрівання відбувається деяка вирилизация. Однак у двох хворих з каріотипом 46, XY спостерігали жіночий фенотип, вірилізації у віці очікуваного статевого дозрівання не відбувалося. Це порушення відзначено також у однієї жінки з каріотипом 4б, ХХ, яка страждає статевим інфантилізмом.

  Недостатність 17?-Гндроксістероід-дегідрогенази позначається на останньому етапі біосинтезу андрогенів - відновленні 17-кетогрупи андростендиона з утворенням тестостерону. Це порушення - найбільш частий дефект фер-









  Рис. 333-4. Схематичне зображення внутрішніх і зовнішніх статевих органів, а також молочних залоз при різних синдромах резистентності до андрогенів.





  ментів синтезу тестостерону. Хворі з чоловічим каріотипом 46, XY зазвичай мають жіночий фенотип із сліпо оканчивающимся піхвою, похідні Мюллерова проток відсутні, але в пахової зв'язці або черевної порожнини знаходяться яєчка і вірілізіровать структури вольфових проток. Під час очікуваного подового дозрівання відбувається як вирилизация (із збільшенням розмірів статевого члена і появою волосся на обличчі і тулубі), так і виражене різною мірою розвиток молочних залоз за жіночим типом. У деяких хворих, якщо їх не лікувати, в пубертатному віці статева поведінка змінюється від жіночого до чоловічого. Динаміка андрогенів та естрогенів в подробицях не вивчена, але 17-кето-відновлення естрону в естрадіол в статевих залозах також знижене. Фермент 17?-Гідроксістеронд-дегідрогеіаза в нормі присутній у багатьох тканинах, крім статевих залоз. Для даного ж порушення характерна його недостатність, мабуть, тільки в гонадах. Вміст тестостерону в плазмі може перебувати на нижній межі норми, і тому для встановлення діагнозу важливо документувати підвищення рівня андростендіону в плазмі.

  Патофізіологія. Дефекти 17?-Гідроксилази і З?-Гідроксістероід-дегідрогенази успадковуються за аутосомно-рецесивним типом. Обмежені дані про сімейну поширеності дефіцитів 17,20-дссмолази і 17?-Гндроксістероід-дегідрогенази вказують або на аутосомно-рецесивну, або на зчеплену з Х-хромосомою рецесивну мутацію. Щодо ж недостатності 20,22-десмолази наявні дані не дозволяють зробити певного висновку про тип успадкування.

  Характер секреції і екскреції стероїдів залежить від того, де локалізується та чи інша метаболічна блокада (див. рис. 333-3). Як правило, секреція гонадотропінів підвищена, і внаслідок цього у багатьох хворих з неповною недостатністю ферментів остання виявляється компенсованій, так що постійна концентрація кінцевих продуктів, таких як тестостерон, може бути нормальною або близькою до норми.

  У деяких випадках чоловічого псевдогермафродитизму тестостерон утворюється в недостатній кількості не через дефіцит якого-небудь одного ферменту синтезу андрогенів. До таких випадків відносяться порушення, де головним дефектом вважають агенезія клітин Лейдіга (можливо, внаслідок відсутності рецепторів ЛГ), або секрецію біологічно неактивною молекули ЛГ. Крім того, як зазначалося вище, є ряд порушенні розвитку яєчок, включаючи сімейну XY-дісгснезію гонад, спорадичну Дисгенезії яєчок і синдром відсутності яєчок, при яких недостатність продукції тестостерону виявляється вторинною по відношенню до дефектів розвитку гонад.

  Лікування. При порушеннях, що супроводжуються гіпоплазією надниркових залоз, показана замісна терапія глюкокортикоїдами і в деяких випадках - минералокортикоидами. Що стосується аномалій статевих органів, то рішення про їх корекції слід приймати строго індивідуально. Хворі з чоловічим гермафродитизмом безплідні, що потрібно брати до уваги при виборі підлоги. У осіб з жіночим генотипом вибір статі не зустрічає труднощів (які є при діагностиці): хворі виховуються як жінки, віком очікуваного статевого дозрівання їм слід призначати замісну терапію естрогенами, щоб індукувати нормальний розвиток жіночих вторинних статевих ознак. Якщо ж амбісексуальние статеві органи знаходять у новонародженого хлопчика, то вирішення питання про те, виховувати чи його як чоловіка або як жінку, залежить від анатомічного дефекту; як правило, при більш тяжких порушеннях дитини слід виховувати як дівчинку і але можливості раніше виробляти хірургічну пластику статевих органів і видалення яєчок. Особам, вихованим в жіночому поле, у відповідному віці також показана естрогенная терапія, щоб забезпечити нормальний розвиток жіночих в торічних статевих ознак. У осіб, вихованих в чоловічому полі, слід виробляти хірургічну корекцію будь-якої наявної гипоспадии, а під час очікуваного статевого дозрівання строго стежити за рівнем андрогенів та естрогенів в плазмі, щоб визначити необхідність хронічно додаткового лікування тестостероном.

  Порушення дії андрогенів. Деякі порушення формування чоловічого фенотипу обумовлені дефіцитом дії андрогенів. Різні зустрічаються при цьому фенотипи показані на рис. 333-4 та охарактеризовано в табл. 333-5. При даній патології утворення тестостерону і регресія Мюллерова проток протікають нормально, але внаслідок резистентності клітин-мішеней до дії андрогенів розвиток за чоловічим типом в тон чи іншій мірі порушується.

  Недостатність 5?-Редуктази. Ця аутосомно-рецесивна форма чоловічого псевдогермафродігізма характеризується: 1) наявністю у хворих важкої промежинним-мошоночной гипоспадии з капюшонообразной крайньою плоттю, вентральної уретральної борозенкою і отвором уретри в підставі статевого члена; 2) наявністю сліпого вагінального кишені різних розмірів, що відкривається або в урогенітальний синус, або на уретрі ззаду від її отвори; 3) наявністю добре розвинених яєчок з нормальними придатками, сім'явивіднупротоку і насіннєвими бульбашками, причому еякуляторного шляху відкриваються в сліпо закінчується піхву; 4) жіночим статурою хворих, що не супроводжується розвитком молочних залоз але жіночим типом; наявністю нормального пахвового і лобкового оволосіння: 5) відсутністю жіночих внутрішніх статевих органів; 6) наявністю нормального для чоловіків рівня тестостерону в плазмі і 7) різним ступенем маскулінізації хворих в період статевого дозрівання.

  Та обставина, що порушення вірилізації в процесі ембріогенезу обмежується урогенітальним синусом і закладкою зовнішніх статевих органів, дозволяє зрозуміти природу головного дефекту. Тестостерон, що секретується яєчками плода, служить внутрішньоклітинним медіатором диференціювання вольфова протоки в придаток яєчка, сім'явивіднупротоку і насінної пухирець, але вирилизация урогенітального синуса і зовнішніх статевих органів опосередковується дигідротестостероном. Отже, у ембріона чоловічої статі з нормальним синтезом тестостерона і нормальними рецепторами андрогенів формування фенотипу, властивого індивіду при даному порушенні (нормальні похідні вольфових проток з недостатньою маскулінізацією структур, що утворюються з урогенітального синуса, статевого горбка і статевих складок), слід було було б очікувати при недостатньому освіті дигидротестостерона. Оскільки секреціяЛГ регулюється самим тестостероном (див. гл. 330), вміст цього гормону в плазмі у таких хворих підвищено лише незначно. Тому швидкості продукції тестостерону і естрогенів залишаються характерними для нормальних чоловіків і гінекомастія не розвивається.

  Дефіцит 5?-Редуктази при даному порушенні встановлений за допомогою безпосереднього визначення вмісту цього ферменту в біоптатах тканин і культурах фібробластів хворих осіб. У більшості з них є або різкий дефіцит 5?-Редуктази, або випадання його функції, а у інших ферментний білок, хоча і синтезується з нормальною швидкістю, але структурно відрізняється від нормального ферменту. Залишається неясним, чому вирилизация в пубертатному віці протікає активніше, ніж та вирилизация, яка має місце в процесі статевого диференціювання.

  Патологія рецепторів. Патологія рецепторів андрогенів може призводити до формування кількох різних 4 ^ енотіпов. Незважаючи на відмінності в клінічній картині і молекулярні основи, ці порушення мають подібні ендокринологічні, генетичні та патофізіологічні аспекти. Спочатку будуть розглянуті головні клінічні прояви патології, а потім вже подібні особливості ендокринної 4) ункции та патогенезу.

  Клінічні прояви. Найбільш часто зустрічається формою псевдогермафродитизму є повна тестикулярна фемінізація (від 1:20 000 до 1:64 000 новонароджених хлопчиків). Вона займає третє за частотою місце серед причин первинної аменореї вулиць з жіночим 41енотіпом після дисгенезии гонад і вродженого відсутності піхви. Жінки звертаються до лікаря або але приводу пахової грижі (в препубертатном віці), або з приводу аменореї (після статевого дозрівання). Розвиток молочних залоз у хворих, статура і розподіл волосся на тілі й на волосистій частині голови властиві особам жіночої статі, так що багато хворих виглядають як справжні жінки. Пахвове і лобковое оволосіння відсутній або виражено слабко, але зазвичай є легке оволосіння вульви. На обличчі рослинності немає. Зовнішні статеві органи жіночі, клітор нормального або кілька зменшеного розміру. Піхву короткий і закінчується сліпо, але може взагалі відсутні або знаходиться в рудиментарному стані. Всі внутрішні статеві органи відсутні. У хворих виявляють лише неопущеннимі яєчка, містять нормальні клітини Лейдіга, і насінні канальці; сперматогенезу немає.

  Яєчка можуть локалізуватися в черевній порожнині, по ходу пахового каналу або у великих статевих губах. Іноді в паратестікулярних фасціях або в фіброзних тяжах, що йдуть від яєчок, присутні залишки мюллерових або вольфових структур. Хворі, як правило, високого зросту, кістковий вік і психічний розвиток в межах норми. Психосексуальна орієнтація відносно поведінки, зовнішнього вигляду і материнських інстинктів жіноча,

  Основна небезпека неопущення яєчок, як і при інших формах крипторхізму (див. гл. 330), криється в пухлинному їх переродження. Оскільки у хворих спостерігають нормальний пубертатний сплеск зростання ц у віці очікуваного статевого дозрівання відбувається фемінізація і оскільки пухлини яєчок при локалізації останніх в черевній порожнині рідко розвиваються до Постпубертатная віку, кастрацію зазвичай відкладають до тих пір, поки не завершиться термін очікуваного статевого дозрівання. Хірургічне втручання в препубертатном віці показано, якщо яєчка розташовуються в паховій області або великих статевих губах і створюють дискомфорт або призводять до утворення грижі. (При показаннях до видаленням грижі в препубертатном віці більшість лікарів вважають за краще одночасно видаляти яєчка, щоб зменшити число операцій.) При видаленні яєчок в препубертатном віці необхідно вчасно починати терапію естрогенами, щоб забезпечити нормальний ріст і розвиток молочних залоз. Якщо ж кастрацію виробляють в постпубертатном віці, то замісна естрогенная терапія допоможе запобігти появі симптомів менопаузи н інших ускладнень скасування естрогенів (див. гл. 331).

  Неповна тестикулярна фемінізація зустрічається приблизно в 10 разів рідше, ніж повна форма. У цих випадках незначно виражена вирилизация зовнішніх статевих органів (часткове зрощення лабіоскротальних складок і легка кліторомегаліі), нормальне оволосіння лобка і деяка вирилизация, так само як і фемінізація під час очікуваного статевого дозрівання. Піхву коротке і закінчується сліпо, але на відміну від повної форми патології похідні вольфових проток нерідко бувають частково розвиненими. Сімейний анамнез зазвичай неінформативний, але в деяких випадках патологію виявляють у багатьох членів сім'ї, причому характер успадкування вказує на зчепленість ознаки з Х-хромосомою. Лікування хворих з повною і неповною формами тестикулярной фемінізації різному. Оскільки у хворих з неповною формою у віці очікуваного статевого дозрівання відбувається вирилизация, гонадектомію при наявності кліторомегаліі або заднього зрощення статевих губ слід проводити в препубертатном віці.

  Синдромом Ре і фен штейна називають різні форми неповного чоловічого псевдогермафродитизму. Раніше ці форми вважали окремими нозологічними одиницями і називали по-різному - синдром Рейфенштейна, синдром Жильбера-Дрейфуса, синдром лабс. Проте в даний час відомі сім'ї, у хворих членів яких прояви патології варіюють, охоплюючи весь спектр фенотипів, описуваних цими термінами, і зараз прийнято вважати, що перераховані синдроми являють собою різні прояви єдиної мутації. Найчастіше хвороба характеризується наявністю промежинним-мошоночной гипоспадии і гінекомастії, але прояви порушень вірилізації в уражених сім'ях різні - від фенотипічних чоловіків з азооспермії до фенотипічних жінок з псевдовлагаліщем. Пахвове і лобковое оволосіння відповідає підлозі, але оволосіння грудей лопатями виражено в мінімальному ступені. Яєчка маленькі, часто спостерігаються крнпторхізм, азооспермія. У деяких хворих відзначають аномалії похідних вольфових проток: наприклад, у них відсутні або недорозвинені семявиносящіе протоки. Оскільки психосексуальну орієнтація хворих в більшості випадків безумовно чоловіча, гипоспадию і крнпторхізм слід коригувати хірургічним шляхом. Єдино успішний спосіб лікування при гінекомастії - хірургічне видалення молочних залоз.

  Синдром чоловічого безпліддя при патології андрогенних рецепторів зустрічається найчастіше і насправді не представляє собою будь-якої форми чоловічого псевдогермафродитизму. У деяких випадках цей синдром є єдиним проявом сімейного синдрому Рейфенштейна, а безпліддя у членів ураженої родини обумовлено азооспермией внаслідок рецепторних порушень. Частіше ж хворі з чоловічим безпліддям не мають сімейного анамнезу; патологія ж рецепторів андрогенів може мати місце у 20% і більше всіх чоловіків з ідіопатичною азооспермией. Ефективного лікування при будь-якому з цих станів немає.

  Патофізіологія. Каріотип у хворих 46, XY, а мутантний ген зчеплений з Х-хромосомою. Сімейний анамнез мають приблизно 60% хворих з тестикулярной фемінізацією і синдромом Рейфенштейна і окремі хворі з синдромом чоловічого безпліддя. Вважають, що за відсутності сімейного анамнезу випадки захворювання обумовлені новими мутаціями.

  Динаміка гормонів при всіх синдромах порушення рецепторів андрогенів подібна. Вміст тестостерону в плазмі і швидкість його продукції яєчками в межах норми або підвищені. Підвищення швидкості продукції тестостерону обумовлено високою середньою концентрацією ЛГ в плазмі, що в свою чергу пояснюється порушенням механізму зворотного зв'язку внаслідок резистентності гіпоталамо-гіпофізарної системи до дії андрогенів. Підвищення змісту ЛГ визначає, ймовірно, і збільшену продукцію естрогенів тестикулах (див. гл. 330). (У здорових чоловіків більша частина естрогенів утворюється шляхом периферичного перетворення андрогенів крові, але при підвищенні уровняЛГ в плазмі значна кількість естрогенів секретується в кров безпосередньо яєчками.) Таким чином, резистентність до регулюючого секрецію ЛГ дії андрогенів за механізмом зворотного зв'язку призводить до підвищення рівня ЛГ в плазмі, а це в свою чергу обусловлнваег прискорення секреції як тестостерону, так і естрадіолу яєчками. При видаленні яєчок зміст гонадотропінів зростає ще більше, вказуючи на те, що секреція цих гормонів знаходиться під частковим регуляторним контролем. Ймовірно, в стабільних умовах і в відсутність ефекту андрогенів секрецію ЛГ регулюють тільки естрогени, що викликає підвищення концентрації естрогенів в плазмі крові у чоловіків. Гормональні зрушення при синдромі чоловічого безпліддя подібні з такими при інших аномаліях рецепторів, по менш виражені. У деяких хворих з цим синдромом зміст ЛГ або тестостерону в плазмі не підвищується.

  Фемінізацію при описуваних порушеннях обумовлюють два взаємопов'язаних обставини. По-перше, андрогени і естрогени на периферичному рівні володіють протилежними ефектами, і у здорових чоловіків вирилизация відбувається при відношенні андрогенів до естрогенів 100:1 або вище; в відсутність ефекту андрогенів дію естрогенів на клітини не зустрічає опору. По-друге, продукція естрадіолу перевищує таку у здорових чоловіків (хоча вона і менше, ніж у здорових жінок). Різна ступінь резистентності до андрогенів разом з різним ступенем підвищення продукції естрадіолу і пояснює відміну ознак порушення вірилізації та посилення фемінізації при чотирьох клінічних синдромах.

  Будь-який з цих чотирьох синдромів пов'язаний з патологією рецепторів андрогенів. Спочатку було показано, що в культурах фібробластів шкіри деяких хворих з повною тестикулярной фемінізацією майже зовсім відсутня високоаффінних зв'язування дигідротестостерону. Потім вдалося встановити, що у інших хворих з повною тестикулярной фемінізацією, так само як у осіб з неповною тестикулярной фемінізацією, синдромом Рейфенштейна і синдромом чоловічого безпліддя, мають місце або зниження кількості зовні нормальних рецепторів, або якісні зміни рецепторів андрогенів.

  Резистентність при наявності рецепторів. Різновид резистентності до андрогенів, яка, мабуть, не пов'язана ні з дефіцитом 5?-Редуктази, ні з порушенням рецепторів андрогенів, вперше була виявлена ??в сім'ї з синдромом тестикулярной фемінізації. Потім були описані хворі з різними фенотипами - від неповної тестикулярной фемінізації до синдрому Рейфенштейна. Гормональні зрушення в цих випадках подібні з такими при патології рецепторів. Природа молекулярного порушення у таких хворих залишається неясною. Синдром міг би бути пов'язаний з настільки тонкими аномаліями рецепторів андрогенів, що їх не вдається виявити звичайними методами. Якщо ж дефект дійсно локалізується дистальнее рецептора, то він міг би полягати в нездатності клітин генерувати специфічні інформаційні РНК або в порушенні процесингу РНК. Насправді це захворювання може представити собою гетерогенну групу молекулярних порушень. Лікування хворих залежить від іхфенотіпа.

  Синдром персистенції Мюллерова проток. Уражені чоловіки мають нормальний статевий член, але, крім того, маткові труби з обох сторін, матку, верхню частину піхви і по-різному розвинені семявиносящіе протоки. Хворі часто звертаються до лікаря з приводу пахової грижі, в якій знаходиться матка; нерідко виявляється і крипторхізм. Сімейний анамнез в більшості випадків неінформативний, але описано кілька пар сіблінгов, у яких даний синдром мав би успадковуватися або як аутосомно-рецесивна, або як зчеплена з Х-хромосомою рецесивна мутація. Оскільки зовнішні статеві органи добре розвинені і в пубертатному віці відбувається нормальна маскулінізація хворих, вважають, що на критичній стадії статевого диференціювання яєчка виробляють потрібну кількість андрогенів. Однак регресії Мюллерова проток не відбувається, що можна пояснити нездатністю яєчок плода продукувати речовина, ингибирующее Мюллерова протоки, несвоєчасної продукцією цієї речовини або нездатністю тканин реагувати на цей гормон. Щоб звести до мінімуму небезпеку виникнення пухлини і зберегти вірилізацію, слід виробляти одномоментну або поетапну орхіопексію. Злоякісні новоутворення матки або піхви не описані, і, оскільки семявиносящіе протоки тісно асоційовані з широкими зв'язками, матку і піхву під час операції чіпати не потрібно, щоб уникнути травми сім'явиносних проток і тим самим зберегти можливу фертильність.

  Дефекти розвитку чоловічих статевих органів. Гипоспадия. Гипоспадия-це вроджена аномалія, при якій уретра відкривається по середній лінії вентральної поверхні статевого члена між нормальним розташуванням отвору уретри і промежиною. Даний порок розвитку часто супроводжується тим або іншим ступенем вентрального підтягування і вигину статевого члена (патологічна ерекція); в США зустрічається у 0,5-0,8% новонароджених хлопчиків.

  Гипоспадию зазвичай поділяють залежно від місця розташування отвору уретри - на головці статевого члена, його тілі або в промежинним-мошоночной області. Оскільки розвиток статевого члена опосередковується андрогенами, припускають, що гипоспадия пов'язана з якимось раннім порушенням утворення або дії андрогенів в процесі ембріогенезу. Дійсно, гіпоспадія зустрічається при більшості порушень чоловічої статевої диференціювання. Іноді цей порок розвитку викликаний прийомом матір'ю на ранніх стадіях вагітності прогестінових препаратів. В даний час відомі причини (дефекти одиночного гена, хромосомні аномалії і прийом матір'ю фармакологічних засобів) приблизно 25% випадків гіпоспадії, а причини більшості з них залишаються невідомими. Лікування хірургічне.

  Крипторхізм. Нормальний процес опущення яєчок - це. ймовірно, найгірше вивчений аспект чоловічої статевої диференціювання як щодо природи сил, що викликають переміщення яєчок, так і гормональних чинників, що регулюють цей процес. З анатомічних позицій опущення яєчок можна розділити на три стадії: 1) трансабдомінальне їх переміщення від місця утворення над нирками до пахові кільця;

  2) формування отвори в паховому каналі (вагінальний відросток), через яке яєчка покидають черевну порожнину; 3) проходження яєчок через паховий канал в мошонку. Весь цей процес займає більше 6-7 міс вагітності, починаючись приблизно на 6-му тижні і не закінчуючись повністю у деяких здорових хлопчиків навіть до моменту народження. Якщо андрогени і приймають участь у цьому процесі, вони, мабуть, не є єдиними гормонами, які зумовлюють нормальне опущення яєчок. Якщо який-небудь з перерахованих вище процесів не станься, це може призвести до неопущеннимі одного або обох яєчок (що зустрічається у 3% доношених новонароджених хлопчиків і у 30% недоношених плодів чоловічої статі). Крипторхізм ділиться на інтраабдомінальний, ретрактільний (періодичне втягування яєчок в паховий канал), обструктивний (постійне розташування яєчок в паху) і високий мошоночних. У більшості хворих відзначають ретрактільний крипторхізм, при якому в перші 6 тижнів - 3 міс життя відбувається поступове опущення яєчок, так що в пізньому підлітковому віці патологія зберігається лише у 0,6-0,7% хворих, яким і потрібно штучне низведення тестикул.

  Після статевого дозрівання неопущенное яєчко функціонує погано, але невідомо, до якої міри неопущеніе є результатом, а до якої - причиною порушення тестикулярной функції. Запропоновано дві основні теорії виникнення крипторхізму - недостатнє інтраабдомінальними тиск і недостатня ендокринна функція яєчок в плані або синтезу тестостерону, або утворення речовини, ингибирующего Мюллерова протоки. Дійсно, вроджені вади, що призводять до недостатності інтраабдомінального тиску або розвитку самих яєчок, можуть супроводжуватися крипторхізм. Як і у випадку гипоспадии, однак, відомі причини крипторхізму лежать в основі лише невеликої частини випадків, а причини більшості інших ще належить з'ясувати. Мають значення два ускладнення крипторхізму; при температурі черевної порожнини сперматогенез не відбувається, і тому, щоб забезпечити можливу фертильність, корекцію процесу необхідно здійснювати по можливості рано. Однак та обставина, що чоловіки, ліковані з приводу як одностороннього, так і двостороннього крипторхізму, часто безплідні, свідчить про те, що неопущеніе яєчок зазвичай є наслідком, а не причиною порушення їх функції. Відзначається також висока частота злоякісного переродження неопущенних яєчок, і тому у всіх цих випадках слід було б вдаватися до хірургічного втручання (див. гл. 297). 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ПАТОЛОГІЯ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ ЕНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА"
  1.  Переношування вагітності Передчасні пологи
      Переношування вагітності Переношена вагітність є проблемою, що становить великий науковий і практичний інтерес в акушерстві. Актуальність її пояснюється великою кількістю ускладнень в пологах, високої перинатальної смертністю. Науковий підхід до проблеми переношування вагітності визначився до 1902 р., коли вперше Беллентайн, а потім Рунге (1948) описали ознаки перезрілості у
  2.  Гнійно-запальні післяпологові ЗАХВОРЮВАННЯ
      Післяпологові інфекційні захворювання - захворювання, які спостерігаються у породіль, безпосередньо пов'язані з вагітністю та пологами і обумовлені бактеріальною інфекцією. Інфекційні захворювання, виявлені в післяпологовому періоді, але патогенетично не зв'язані з вагітністю та пологами (грип, дізентірея та ін), до групи післяпологових захворювань не відносять. ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ
  3.  ЛІКУВАЛЬНІ ПРИЗНАЧЕННЯ ПРИ ГІНЕКОЛОГІЧНОЇ ПАТОЛОГІЇ
      Запальні захворювання геніталій Клінічними критеріями діагностики запальних захворювань нижнього відділу геніталій - вульвита, кольпіту, вагінозу, ендоцервіцитів, кондилом, абсцесу великої залози передодня піхви (бартолінової залози) є скарги хворих на болі, білі, свербіж, відчуття печіння в статевих органах. Симптоми інтоксикації відсутні (за винятком абсцесу
  4.  . Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи жіночого організму в період згасання її функції
      Статеве дозрівання і настання менопаузи представляють собою два критичних періоду в житті жінки. Перший з них характеризується активацією, другий - припиненням функції гонад. 169 Глава 1. Структура і функція репродуктивної системи у віковому аспекті Як формування, так і виключення циклічної функції гонад тягне за собою цілий ряд істотних змін в
  5.  Порушення статевого розвитку у періоді статевого дозрівання по типу «стертою» вірилізації
      При виникненні вирильного синдрому в препубертатном віці клініка зазвичай настільки виражена, що діагностика подібних станів особливих труднощів не викликає. У клінічній практиці значно частіше зустрічаються хворі зі «стертою» вірилізацією, симптоми якої у більшості хворих з'являються після менархе, у зв'язку з активацією системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники-наднирники. У
  6.  Затримка статевого розвитку яєчникового генезу
      ЗПР гонадного генезу можна розглядати як гіпергонадотроп-ную патологію, так як для неї характерний високий рівень гонадотропінів при низькому вмісті естрогенів. Найбільш частою причиною гонадной ЗПР служать генетичні дефекти. Можна стверджувати, що спадкові фактори мають вирішальне значення в порушенні становлення системи репродукції у дівчаток з різними формами гіпогонадизму
  7.  Дисфункція репродуктивної системи при гіперпролактинемії
      Визначення поняття. Гиперпролактинемия відноситься до числа найбільш поширених ендокринних синдромів, що розвиваються на стику репродуктивної ендокринології та клінічної нейроен-докрінологіі. Стрімке накопичення знань у цій області відноситься до 70-80-их рр.. минулого століття, після виділення ПРЛ як самостійного гормону з гіпофіза в 1970 р., що спричинило за собою ланцюг досліджень,
  8.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  9.  Лейоміома матки
      Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  10.  Стратегія сучасної постменопаузальному терапії
      Розглянуті в перших двох розділах цієї глави дані про фізіологію і патобіологіі основних порушень, що розвиваються в організмі жінки в постменопаузальному періоді, чітко свідчать про те, що медикаментозне (переважно, гормональне) вплив є лише одним з напрямків програми лікувально-профілактичних заходів у жінок перехідного і похилого віку. Поряд
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...