Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаКардіологія
« Попередня Наступна »
Е.Н. Амосова. Кардіоміопатії, 1999 - перейти до змісту підручника

Патогенез дилатаційною кардіоміопатії: факти і гіпотези

Поряд з пошуками причин виникнення ДКМП велика увага приділяється спробам встановити механізми розвитку неухильно прогресуючого ураження міокарда , що лежить в її основі. Вирішення цього завдання відкриває можливості для патогенетичної терапії та вторинної профілактики, оскільки у зв'язку з їх відсутністю лікування захворювання до теперішнього часу залишається незадовільним.



Роль аутоімунних механізмів



Подання про аутоімунному патогенезі ДКМП в значній мірі випливає з вірусної теорії її етіології і отримало досить широке визнання (F. Cetta і V. Michels, 1995 ; J. Goldman і W. Me Kenna, 1995, і ін.)

Як відомо, ураження міокарда при вірусній інфекції визначається не стільки безпосереднім цитопатическим дією збудника, скільки викликаються їм аутоімунними реакціями. Про це свідчить, зокрема, той факт, що запальна інфільтрація і виражена альтерація м'язових волокон серця тварин, інокульованої вірусами Коксакі ВЗ, розвиваються лише до 8-10-го дня після зараження, тобто в той час, коли збудник зникає з міокарда ( S. Huber з співавт., 1985). При цьому глибина ураження серцевого м'яза тварин у найближчі та віддалені терміни після інокуляції значною мірою визначається станом їхньої імунної системи.

Механізм вірусної індукції імунної альтерації міокарда не цілком ясний. Показана здатність цих збудників викликати гетерогенізації білків в заражених клітинах з утворенням неоантигенна (М. С. Берлінських і П. Н. Косяков, 1968; Т. Nishimaki з співавт., 1979). Зокрема, такий неоантигени був екстрагований з міокарда мишей з міокардитом, викликаним вірусом Коксакі ВЗ R. Paque (1978). Як було показано в цій експериментальній моделі, що викликається вірусом зміна антигенних властивостей кардіоміоцитів призводить до активації клітинних і гуморальних ефекторів імунної системи. Серед них провідна роль належить цитотоксическим лімфоцитам і природним кілерам, висока функціональна активність яких забезпечує усунення інфікованих клітин міокарда та неоантигенна (Б. Ф. Семенов з співавт., 1982; С. Kishimoto з співавт., 1985). Про важливе значення клітинно-опосередкованих імунних механізмів у поразці міокарда при вірусному міокардиті свідчить, зокрема, значне зменшення його вираженості у заражених вірусом Коксакі мишей, яким попередньо була проведена тімектомія або введені антитіла до Т-клітинам або іммуносупрессанти. При цьому встановлено, що в той час як в ранні терміни (на 7-10-й день після зараження) Т-лімфоцити-кілери надавали цитотоксичну дію тільки на інфіковані вірусом клітини, в пізніші терміни (2-3-й тиждень) вони були здатні викликати цитолиз неінфікованих кардіоміоцитів, що вказувало на приєднання аутоімунного компонента (Р. Lodge з співавт., 1987, і ін.) На значимість органоспецифічних аутоімунних механізмів при вірусному міокардиті вказує також експресія на мембрані кардіоміоцитів адгезивних молекул (Т. Toyozaki з співавт., 1993, і ін) і виявлення у таких хворих значно частіше, ніж у здорових і пацієнтів з іншими серцево-судинними захворюваннями, циркулюючих антитіл, більш-менш специфічних по відношенню до різних антигенів міокарда (табл. 5). Нарешті, створена експериментальна модель аутоімунного міокардиту у генетично схильних мишей, що викликається імунізацією миозином, виділеним з серця (N. Neu з співавт., 1987), та доведено можливість її перенесення здоровим тваринам шляхом введення їм імунних медіаторів - Т-лімфоцитів з крові хворих мишей (S. Smith і Р. Alien, 1991).

Результати цих досліджень дають підстави розглядати гострий міокардит людини і хронічний міокардит мишей як аутоімунне захворювання, яке в частині випадків викликається вірусною інфекцією. Слід зазначити, що відтворення міокардиту після введення міозину свідчить про можливість ініціювання аутоімунного ураження міокарда у генетично схильних особин не тільки інфекційними, а й неінфекційними прозапальними стимулами.



Таблиця 5. Частота виявлення специфічних циркулюючих антитіл у хворих на гострий вірусний міокардитом і ДКМП





Примітка: х - р <0,05 порівняно зі здоровими, # - р <0,05 у порівнянні з хворими іншими серцево-судинними захворюваннями. НІФЛ - непряма імунофлюоресценція, ІФА - імуноферментний аналіз (метод ELISA), ТРИА - твердофазний радіоімунного аналіз





З урахуванням наявних фактів про зв'язок ДКМП з вірусним міокардитом представляється ймовірним, що, принаймні, у частини хворих це захворювання може бути пізньою стадією прогресуючої аутоімунної патології. При цьому персистенція вірусної РНК в кардіоміоцитах сприяє продовженню освіти в них неоантигенна. Доведено, що такі неоантигени вірусного та клітинного походження підтримують продукцію двох різних субпопуляцій цитотоксичних лімфоцитів (К. Leslie з співавт., 1989, і ін.) Додатковими екстракардіальними джерелами персистуючої вірусної інфекції можуть служити селезінка, печінка, лімфатичні вузли і підшлункова залоза. Збільшенню иммуновоспалительного ураження міокарда можуть сприяти також епізоди реінфіцірованія ентеровірусами.

На користь можливого аутоімунного патогенезу ДКМП свідчить її відповідність більшості загальноприйнятих критеріїв органоспецифічного аутоімунного захворювання. До них відносяться:



1. Наявність у хворих і клінічно здорових членів їх сімей циркулюючих аутоантитіл, специфічних для даного захворювання і ураженого органу. Хоча розвиток ДКМП пов'язували з утворенням цілого ряду аутоантитіл до різних антигенів серця, дослідження останніх років показали, що не всі вони є досить специфічними по відношенню до міокарда. Наприклад, за даними непрямого иммунофлюоресцентного методу, антісарколеммальние, антіфібріллярние і антіінтерфібріллярние антитіла, що виявляються у 10-40% хворих ДКМП, володіють перехресної реактивністю до скелетної м'язі (В. Maisch з співавт., 1983). Специфічні для антигену серця людини і тварин антитіла класу Ig G визначаються в крові приблизно 20-57% хворих ДКМП, що значно частіше, ніж у хворих іншими серцево-судинними захворюваннями і здорових осіб (A. Caforio з співавт., 1990; D. Neumann з співавт., 1990; S. Fukuta з співавт., 1992). У значної частини таких хворих антитіла в подальшому зникають з крові, подібно до того, як це зазначається при інших аутоімунних захворюваннях, зокрема, цукровому діабеті I типу (A. Caforio з співавт., 1997). Таким чином, специфічні антікардіальние антитіла є ранніми маркерами ДКМП, і їх відсутність у таких хворих може вказувати на тривалий доклінічне перебіг захворювання.

Встановлено, що основними аутоантигенами, з якими реагують антікардіальние антитіла, є a-і??? Важкі ланцюги міозину. Остання ізоформа міститься виключно в міокарді. Антіміозіновие антитіла виявляються у 25-46% хворих вірусним міокардитом і ДКМП, що значно частіше, ніж у здорових (4%) і хворих іншими серцево-судинними захворюваннями (4%) (N. Latif c coaвт., 1993; Z. Bilinska c coaвт., 1995; J. Goldman з співавт., 1995). Кардіоспеціфічних анти-альфа-міозівних антитіл і їх специфічність для ДКМП була підтверджена цілою низкою клінічних досліджень (A. Caforio з співавт., 1992; J. Goldman з співавт., 1995, і ін.)

Виявлено підвищена зустрічальність антіміозінових антитіл у хворих сімейної ДКМП порівняно з несімейної (24% і 15% відповідно), і у асімптоматічних родичів хворих у порівнянні зі здоровими особами контрольної групи (відповідно у 20% і 3 , 5%, за даними A. Caforio з співавт., 1996). При цьому родичі хворих ДКМП, у яких виявлялися антіміозіновие антитіла, в порівнянні з родичами, у яких вони не виявлялися, були молодші і мали великі величини КДО і меншу ФВ лівого шлуночка. Це дозволяє припустити, що такі антитіла можуть служити найбільш ранніми, доклінічними, маркерами ДКМП, що вимагає, однак, підтвердження даними проспективних спостережень.

Освіта аутоантитіл до міозин, який, будучи внутрішньоклітинним білком, тим не менш, здатний експресуватися клітинної мембраною при посередництві молекул HLA, може мати місце при зриві імунологічної толерантності до нього під впливом вірусної інфекції або будь-яких інших стимулів при наявності генетичної схильності. Встановлено збільшення експресії комплексів міозину з молекулами HLA в моделі аутоімунного міокардиту (S. Smith і Р. Alien, 1992).

Хоча антіміозіновие антитіла є, безсумнівно, важливими маркерами ДКМП, їх здатність викликати пошкодження міокарда при цьому захворюванні, мабуть, невелика. Про це свідчить неможливість відтворення міокардиту при імунізації цими антитілами генетично сприйнятливих мишей (N. Neu з співавт., 1990).

Безсумнівний інтерес представляють виявлені в крові хворих ДКМП специфічні антитіла до виділеного Н. Schultheiss з співавторами (1983) аденіннуклеотідному транслокатора-ферменту внутрішньої мембрани мітохондрій серця, який здійснює перенесення АТФ і АДФ між цитоплазмою кардиомиоцита і матриксом цих органел . Вони визначаються у 33-95% хворих вірусним міокардитом і ДКМП і відсутні у хворих на ІХС, гіпертрофічною кардіоміопатією і рядом інших серцево-судинних захворювань, що свідчить про їх високу специфічність для даної патології. Будучи специфічними для міокарда, антитіла до аденіннуклеотідному транслокатора володіють перехресної реактивністю по відношенню до антигенних детерминантам плазматичної мембрани кардіоміоцитів і білкам її кальцієвих каналів (М. Takemoto з співавт., 1993; Y. Uao з співавт., 1994; W. Zhiang з співавт. , 1996). Показано, що інгібування транспорту АТФ із мітохондрій до скоротливі білок при імунізації тварин антигенами транслокатора призводить до значного зменшення споживання міокардом кисню, коронарного кровотоку, серцевого викиду і роботи серця (К. Schuize з співавт., 1990). Зниження активності цього переносника, що виявляється у зменшенні транспорту АТФ / АДФ, продемонстровано в ізольованих серцях хворих ДКМП і не спостерігалося у порівнянних по тяжкості застійної серцевої недостатності хворих на ІХС.
При цьому концентрація переносника в міокарді хворих ДКМП була значно підвищена, очевидно, компенсаторно (Y. Uao, 1996).

Вступаючи у взаємодію з білками кальцієвих каналів, антитіла до аденіннуклеотідному транслокатора призводять до збільшення надходження Са2 + всередину міоцитів, що може викликати кальциевое пошкодження цих клітин та їх лізис у відсутності комплементу (L. Chen з співавт., 1995). Цей можливий механізм імунного цитолізу представляється досить цікавим, проте поки не піддається відтворенню при використанні як ефекторів антитіл, отриманих із сироватки крові хворих.

На користь патогенетичного значення антитіл до переносники АТФ / АДФ при ДКМП свідчить виявлена ??відносно недавно тісна кореляція їх титру з ФВ, а також давністю і тяжкістю клінічного перебігу захворювання (F. Cetta і V. Michels, 1995 ; Y. Liao, 1996). Завдяки перехресної реактивності аутоантигенов транслокатора і антигенів вірусів Коксакі В (Р. Schwimmbeck з співавт., 1993), пускову роль щодо синтезу цих антитіл у схильних хворих може грати вірусна інфекція, що було блискуче підтверджено в експерименті (Н. Schultheiss, 1993).

Крім антитіл до переносники АТФ / АДФ, в сироватці хворих ДКМП визначаються антитіла до іншого антигену мітохондрій - М7 (див. табл. 5). Кардіоспеціфічних цих антитіл, однак, поки не доведена.

Ще однією групою антитіл, патогенетичне значення яких при ДКМП зараз активно обговорюється, є антитіла до? 1-адренорецепторам. Вони виявляються у 30-40% хворих ДКМП і лише у 12-15% хворих на ІХС та клапанними вадами серця, не зустрічаючись у здорових (С. Limas з співавт., 1989; S. Matsui і М. Fu, 1996). В експерименті показана здатність цих антитіл чинити на кардіоміоцити стійкий позитивний хронотропний ефект. Володіючи, таким чином, певними властивостями?-Агоністів, вони здатні викликати стійку стимуляцію? 1-рецепторів, яка може підтримувати тахікардію і сприяти розвитку аритмій, що і було відзначено в клініці Р. Chiale з співавторами (1995). З іншого боку, антитіла до? 1-адренорецепторам здатні надавати захисний ефект, блокуючи надмірне збудження рецепторів при значному підвищенні рівня катехоламінів в крові. Так, застосування протягом 12 міс метопрололу у хворих ДКМП, у яких визначалися ці антитіла, не приводило до істотної зміни ФВ, яка, однак, зростала у отримували плацебо, що свідчило про настання спонтанного поліпшення (Y. Magnusson з співавт., 1994) . Таким чином, роль антитіл до b1-адренорецепторів у патогенезі ДКМП залишається не цілком ясною. Не отримано також переконливі докази їх кардіоспеціфічних.

При визначенні антитіл до?-Рецепторам у асімптоматічних родичів хворих ДКМП виявлена ??підвищена частота їх виявлення у осіб з певним поліморфізмом генів HLA DR, а також зі схильністю до збільшення КДО лівого шлуночка і змінами на ЕКГ (С . Limas з співавт., 1994). Оскільки існує думка, що такі зміни вказують на підвищений ризик розвитку клінічної ДКМП, цей факт дозволяє припустити, що поява аутоантитіл може передувати клінічним ознаками захворювання.



  2. Специфічні порушення клітинної ланки імунної системи. Клітинно-опосередковані імунні реакції у хворих ДКМП відносно мало вивчені, а результати проведених досліджень часто суперечливі. Проте, у значної частини хворих ДКМП (до 30%) при морфологічному дослідженні ЕМБ виявляється акумуляція лімфоцитів. Частота їх виявлення зростає до 50-100% при використанні иммуноморфологических методів дослідження із застосуванням моноклональних антитіл до поверхневих маркерам лімфоцитів (V. Kuhl з співавт., 1996; С. Badorff з співавт., 1997). При культивуванні лімфоцитів з ЕМБ хворих ДКМП і міокардитом у присутності інтерлейкіну-2 вони виявлялися з однаковою частотою (53% і 54% відповідно) при повній відсутності у хворих есенціальною артеріальною гіпертензією та гіпертрофічною кардіоміопатією, що склали контрольну групу. Цей факт, як і ряд інших, може свідчити про спільність походження міокардиту і ДКМП.

  Більшість (до 95%) клітин в культурах, отриманих у хворих ДКМП, були CD-3 позитивними, тобто належали до Т-лімфоцитів. З них приблизно половина були CD-4-позитивними, тобто володіли хелперно властивостями, друга половина - CD-8-позитивними, тобто належали до цитотоксичних лімфоцитам і супрессорам. Значна частина виділених Т-лімфоцитів відповідала вираженою проліферацією (індекс стимуляції більше 3,0) на внесення в культуру аденіннуклеотідного транслокатора і вірусу Коксакі ВЗ, що свідчить про їх сенсибілізації до цих антигенів (Р. Schwimmbeck з співавт., 1996). Відсутність проліферативної відповіді в 100% випадків, можливо, зумовлено тим, що, крім вірусу Коксакі ВЗ і аденіннуклеотідного транслокатора, в етіології та патогенезі ДКМП беруть участь інші антигени.

  Відомості про зміну активності клітинних ефекторів в крові хворих ДКМП нечисленні. Хоча В. Maisch з співавторами (1983) відзначив підвищення клітинно опосередкованої цитотоксичності проти гетерологичних серцевих клітин-мішеней у 30% хворих ДКМП, специфічність цих Т-лімфоцитів для ДКМП вельми сумнівна. Крім того, цей факт не підтвердився в більш пізньому дослідженні Р. Lowry з співавторами (1985). Не можна виключити, однак, можливість минущого підвищення клітинної цитотоксичності на більш ранній стадії захворювання, що було показано при первинному імунній відповіді мишей, інокульованої вірусом Коксакі ВЗ (С. Kishimoto з співавт., 1985; S. Huber і Р. Lodge, 1986).

  Висловлювалося припущення про патогенетичну роль при ДКМП зменшення вмісту та активності природних кілерів (В. Б. Чумбурідзе з співавт., 1986; К. Yamakama з співавт., 1986). Це було відзначено також А. П. Юренева з співавторами (1987) і нами (Е. Н. Амосова із співавт., 1988) і не виявлялося J. Anderson з співавторами (1985) при застійної серцевої недостатності іншої етіології. Зниження функціональної активності циркулюючих лімфоцитів, що володіють цитотоксическим потенціалом і здатністю здійснювати противірусний захист, може сприяти підвищенню сприйнятливості до вірусної інфекції та збільшення глибини і поширеності ураження міокарда.

  Причинами пригнічення активності природних кілерів можуть служити первинне порушення їх дозрівання, детерміноване антигенами системи HLA, а також вторинне по відношенню до основного захворювання - ДКМП - вплив специфічних антитіл і імунних комплексів (Е. Olsen, 1986).

  Є певні підстави вважати, що розвитку і прогресуванню аутоімунних реакцій у хворих ДКМП може сприяти порушення иммунорегуляторной функції Т-лімфоцитів з пригніченням супрессорной і підвищенням хелперной активності (J. Sanderson з співавт., 1985; Y. Koga з співавт., 1987, і ін .). Дефіцит Т-супресорів при ДКМП може бути генетично детермінованим, про що може свідчити, зокрема, більш низький вміст цих клітин в сімейних випадках захворювання в порівнянні з несімейним (Y. Koga з співавт., 1987).

  Висловлюється також припущення про зв'язок порушення функції Т-супресорів з впливом на їх рецептори специфічного сироваткового фактора, виділеного у хворих ДКМП (R. Fransescini з співавт., 1984), який, можливо, є специфічним антитілом або імунним комплексом.

  Дані про специфічність змін супрессорной і хелперной активності Т-клітин для ДКМП, на відміну від ІХС та інших серцево-судинних захворювань (R. Gerii з співавт., 1986), підтверджуються, однак, не всіма дослідниками (Р. Lowry з співавт., 1987). Цілком можливо, що гноблення Т-системи є вторинним феноменом, властивим застійної серцевої недостатності будь-якої етіології в силу хронічного перебігу захворювання.

  В даний час важлива роль у розвитку клітинно-опосередкованого імунного ушкодження міокарда відводиться цитокинам (А. Matsumori, 1996, і ін), хоча їх продукція серцем, очевидно, відносно невелика. В експерименті показана здатність фактора некрозу пухлин - а та інтерлейкіну-1 викликати аутоімунне пошкодження міокарда та освіта антіміозінових антитіл після зараження вірусом Коксакі В генетично резистентних мишей і посилювати некроз і запальну клітинну інфільтрацію міокарда схильних до хвороби тварин (J. Lane з співавт., 1992 ). Цей ефект обумовлений, ймовірно, як активацією цитотоксичних лімфоцитів, так і стимуляцією NO-синтетази з підвищеним утворенням макрофагами окису азоту і вільних радикалів кисню, що володіють кардіоцітотоксіческім дією (N. Rose і S. Hill, 1994). Здатність фактора некрозу пухлин викликати стійке пригнічення скоротливості міокарда продемонстрована в експерименті in vitro і in vivo (M. Finkel з співавт., 1992; Т. Yokoyama з співавт., 1993). У тварин моделях систематичне введення фактора некрозу пухлин-альфа призводило до розвитку ДКМП (S. Hegewisch з співавт., 1990).

  До розвитку органоспецифічних аутоімунних реакцій привертає і гіперпродукція інтерлейкіну-2. У клініці J. Marriott з співавторами (1996) виявив підвищений вміст цього інтерлейкіну у 65% хворих ДКМП і 60% їх асімптоматічних родичів, що було значно частіше, ніж у хворих на ІХС (5%) і здорових осіб (15%). Це відповідає результатам інших авторів, що відзначив збільшення концентрації обох цитокінів, а також інтерлейкіну-1 у 23-46% хворих ДКМП і вірусним міокардитом (A. Matsumori з співавт., 1994).

  M. Satoh з співавторами (1996) виявив експресію генів інтерлейкінів-1, -6 і -8, і фактора некрозу пухлин-а у 100% ЕМБ хворих вірусним міокардитом і у 24-57% хворих ДКМП при її відсутності у всіх обстежених пацієнтів іншими серцево- судинними захворюваннями.

  Підвищення плазмового вмісту прозапальних цитокінів у хворих ДКМП може бути обумовлено декількома причинами. До них відносяться стимулюючу дію вірусів Коксакі, активація Т-хелперів і специфічних клітинно-опосередкованих імунних реакцій, а також неспецифічна активація імунної та нейроендокринної систем у відповідь на циркуляторную гіпоксію та порушення гемодинаміки. Про значення цих останніх незапальних факторів можуть свідчити, зокрема, результати дослідження M.
 Munger з співавторами (1996), які не змогли виявити істотних відмінностей у змісті інтерлейкіну-1, фактора некрозу пухлин-а і розчинних рецепторів інтерлейкіну-2 в крові хворих ДКМП і подібних за тяжкості застійної серцевої недостатності пацієнтів ІХС, які перенесли інфаркт міокарда.



  3. Виявлення передбачуваних аутоімунних ефекторів в серце. За допомогою прямого і непрямого иммунофлюоресцентного аналізу біопсійного та некропсійного матеріалу депозити кардіоспеціфічних Ig G виявляються в міокарді 25-33% хворих ДКМП (D. Neumann з співавт., 1990; A. Caforio з співавт., 1992, і ін), що значно частіше, ніж у здорових (2,5%) і хворих на ІХС, ревматичними пороками серця, гіпертрофічною кардіоміопатією і застійної серцевої недостатністю іншого генезу (0-2%). Більше половини антигенів, з якими взаємодіяли ці антитіла, представляли собою a-важкі ланцюги міозину, що свідчить про високу кардіоспеціфічних цих фіксованих антитіл. Антитіла до важких ланцюгів міозину, адениновую транслокатора і b1-адренорецепторів виділені також з сердець мишей з вірус-і міозініндуцірованним міокардитом і не виявлялися у тварин контрольної групи (D. Neumann з співавт., 1994). Ці експерименти свідчать про експресію відповідних антигенів на поверхні кардіоміоцитів як під час активного запалення, так і після нього. Цитотоксичну дію антікардіальних антитіл у хворих ДКМП у присутності комплементу було встановлено S. Fukuta з співавторами (1984) в культурі кардіоміоцитів щура.

  Незважаючи на те, що можливість фіксації протівоміокардіальних антитіл в серцевому м'язі при ДКМП і міокардиті в експерименті та клініці в даний час не викликає сумнівів, здатність цих антитіл надавати істотний ушкоджує ефект і викликати порушення функції міокарда in vivo остаточно не доведена. Це стосується і Т-лімфоцитів, які виявляються в міокарді деяких хворих ДКМП.



  4. Перенесення імунних ефекторів. Важливим свідченням на користь аутоімунної природи будь-якого захворювання є можливість відтворення його симптомів і ознак у раніше здорових особин після введення їм імунних медіаторів від хворих. У численних експериментах доведена можливість перенесення міокардиту від мишей, інфікованих вірусом Коксакі ВЗ, після зникнення вірусу з міокарда здоровим тваринам за допомогою сенсибілізованих Т-лімфоцитів. Аналогічним чином за допомогою лімфоцитів периферичної крові або ураженого міокарда або культури клітин селезінки відтворюється аутоімунний міокардит, викликаний первісної імунізацією тварин серцевим миозином (С. Pummerer з співавт., 1991; S. Smith і Р. Alien, 1991). У більшості подібних експериментів однією з умов переносу міокардиту було попереднє введення реципієнтам бактеріального липополисахарида, стимулюючого продукцію прозапальних цитокінів (N. Rose і S. Hill, 1996). Слід зазначити, що морфологічні зміни в міокарді і його дисфункція, властиві ДКМП, жодного разу не відтворювалися.

  Вагоме доказ гіпотези аутоімунного походження власне ДКМП було отримано Р. Schwimmbeck з співавторами (1996). Дослідники вводили мишам з генетично обумовленим відсутністю Т-і В-лімфоцитів лейкоцити периферичної крові хворих з підтвердженим імуноморфологічними методами хронічним міокардитом давністю більше 6 міс, але без персистенції вірусу в міокарді, у яких визначалися підвищені титри аутоантитіл до аденіннуклеотідному транслокатора і стійка дисфункція лівого шлуночка. Через 60 днів більш ніж у 90% тварин визначалися підвищені рівні Ig G і М-антитіл до аденіннуклеотідному транслокатора в крові і інфільтрати з людських Т-клітин (CD 3) в міокарді при їх відсутності в скелетних м'язах і інших органах і тканинах, а також ознаки серцевої недостатності за даними катетеризації серця. Як показують отримані дані, принаймні, одним з антигенів, який "дізнаються" Т-клітини хворих в мишачому серце, є аденіннуклеотідний транслокатор, проти якого, очевидно, частково спрямований і клітинний імунну відповідь тварин. Результати проведеного дослідження підтверджують важливу роль сенсибілізованих Т-лімфоцитів у патогенезі міокардиту і ДКМП.

  Незважаючи на численні докази значущості різних аутоантитіл у розвитку міокардиту і ДКМП, спроби відтворення цих захворювань за допомогою перенесення гуморальних імунних ефекторів залишаються поки безуспішними.



  5. Зв'язок захворювання з антигенами системи HLA. На можливість генетичної схильності хворих ДКМП до порушень иммунорегуляции вказують наведені вище результати низки генетичних досліджень про підвищену зустрічальності у них антигену DR 4 системи HLA і його певних субтипов. Слід зазначити, що здатність до експресії цього антигену набувають також клітини міокарда та ендотелій судин цих хворих, що не властиво здоровим (A. Ansari з співавт., 1991; Y. Li з співавт., 1993).



  6. Зв'язок змін ефекторів імунної системи з функцією органу-мішені і клінічним перебігом захворювання. На можливість такого зв'язку вказують лише поодинокі факти. Так, К. Schuize з співавторами (1990) показав здатність антитіл до аденіннуклеотідному транслокатора викликати погіршення функції ізольованих кардіоміоцитів хворих міокардитом і ДКМП шляхом зміни в них метаболізму АТФ. Видалення антитіл до b1-адренорецепторів з крові хворих шляхом специфічної іммуносорбціі до 8% від їх вихідного рівня (G. Wallukat з співавт., 1996) супроводжувалося істотним зменшенням вираженості клінічних ознак застійної серцевої недостатності, в результаті чого функціональний стан всіх лікувалися пацієнтів покращився не менше ніж на один клас за класифікацією NYHA.

  В цілому наведені клінічні та експериментальні дані дають підстави вважати, що, принаймні, у частини хворих - не менше 30-40% - міокардит і ДКМП представляють послідовні стадії аутоімунної хвороби міокарда, яка, очевидно, в значній частині випадків "запускається" кардіотропну вірусною інфекцією. При цьому основна роль у пошкодженні міокарда, ймовірно, належить клітинному ланці імунної системи, тоді як аутоантитіла більшою мірою служать маркерами або свідками події цитолізу. Так, є відомості про переважне виявленні цих антитіл у відносно ранній стадії ДКМП і їх зникнення з крові хворих при прогресуванні захворювання (A. Caforio з співавт., 1992, і ін.)

  Варіабельність і часом неспецифичность змін імунного статусу дозволяють припускати неоднорідність патогенезу ДКМП за участю аутоімунних реакцій лише в частині випадків цього захворювання, що, мабуть, пов'язано з його поліетіологічностью.



  Роль порушень мікроциркуляції



  Припущення про провідну роль у патогенезі ДКМП минущого спазму судин мікроциркуляції з подальшим розвитком вогнищ некрозу і замісного склерозу було висловлено S. Factor і Е. Sonnenblick в 1982. Як докази цієї гіпотези автори вказували на фокальний характер незворотною альтерації клітин скорочувального міокарда сирійських хом'яків лінії В 10. 14. 6 - природною тваринної моделі ДКМП. Крім того, при наповненні коронарних артерій сокращающегося серця цих тварин розчином силіконової гуми виявлялися ділянки звужень артеріол і прекапилляров, що чергуються з їх розширенням. Причиною минущого спазму судин мікроциркуляторного русла дослідники вважають підвищену чутливість до катехоламінів, а обов'язковою умовою для розвитку некрозу кардіоміоцитів - генетично обумовлену патологію сарколеми, що сприяє надмірному накопиченню іонів Са2 + і загибелі клітин в результаті повторюваних епізодів реперфузії (S. Factor і Е. Sonnenblick, 1985) .

  При аналізі вазоспастичній гіпотези виникають, однак, серйозні заперечення. Оскільки микроциркуляторное русло серця являє собою густу мережу широко анастомозирующих судин, можливість розвитку некрозу м'язових волокон виключно в результаті минущого спазму артеріол представляється малоймовірною. Залишається невирішеним також питання про причини вазоконстрикції. Зважаючи на відсутність морфологічних змін в судинному руслі нерівномірність його просвіту може бути обумовлена ??реакцією на наповнення або посмертними змінами тонусу. Відсутні і клінічні докази поширеного коронароспазма.

  Хоча чільна роль спазму судин мікроциркуляції серця в патогенезі ДКМП є малоймовірною, цей механізм, можливо, певною мірою присутній і може сприяти збільшенню первинного некоронарогенного пошкодження міокарда. Так, минуще звуження вінцевих мікросудин відзначено при вірусному міокардиті у мишей, спричиненому вірусом Коксакі В (М. Silver і D. Kovalczyk, 1989; Т. Martino з співавт., 1994). Показано, що лікування цих тварин блокатором кальцієвих каналів, верапамілом, інгібітором АПФ каптоприлом і а, - адреноб-локаторами дозволяє зменшити явища спазму і обсяг ураження міокарда (S. Rezkalla з співавт., 1990; R. Dong з співавт., 1992; М . Sole і Р. Liu, 1993).



  Роль апоптозу клітин міокарда



  Для пояснення прогресуючого характеру загибелі кардіоміоцитів у хворих ДКМП в останні роки висловлено припущення про розвиток апоптозу як "самогубства" клітин міокарда, які не страждають від нестачі енергії і поживних речовин. Морфологічні ознаки цього процесу були недавно виявлені у віддалених при трансплантації серцях у таких хворих з вираженою застійною серцевою недостатністю (М. Yao з співавт., 1996), а також у міокарді собак з експериментальною моделлю ДКМП, спричиненої частою електричною стимуляцією шлуночків (Y. Liu з співавт., 1995). Вважають, що до числа стимулів, що викликають "розгальмовування" генів апоптозу та програмовану загибель кардіоміоцитів при ДКМП, відносяться ангіотензин II,??? Агоністи, фактор некрозу пухлин-альфа і окис азоту (М. Satoh з співавт., 1996).?? ? Адреноблокатори та інгібітори АПФ, навпаки, здатні гальмувати транскрипцію цих генів (A. Katz, 1995), що, можливо, частково пояснює позитивний вплив цих препаратів на виживання хворих ДКМП в клініці. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Патогенез дилатаційною кардіоміопатії: факти і гіпотези"
  1.  ХВОРОБА (СИНДРОМ) Рейтера
      Хвороба Рейтера (синдром Рейтера, синдром Фіссенже-Леруа, уретро-окуло-синовіальний синдром) - запальний процес, який розвивається в більшості випадків в тісному хронологічній зв'язку з інфекціями сечостатевого тракту або кишечника і виявляється класичної тріадою - уретритом, кон'юнктивітом, артритом. Хворіють найчастіше молоді (20 - 40) чоловіки, які перенесли уретрит. Жінки, діти і літні
  2.  КЛАСИФІКАЦІЯ ЛЕГЕНЕВИХ ГІПЕРТЕНЗІЙ
      Первинна легенева гіпертензія Первинна легенева гіпертензія (ПЛГ) - захворювання неясної етіології, критеріями діагностики якого є наступні ознаки за М. Riedel і J. Widimsky (1987): 1. Підвищення тиску в легеневій стовбурі і нормальний тиск заклинювання. 2. Відсутність захворювань серця і легенів. 3. Відсутність локальних аномалій легеневих судин за даними
  3.  Віруси грипу та грип
      Е. Д. Кільбурн (Е. D. KILBOURNE) I. ВСТУП. ГРИП - ЗАХВОРЮВАННЯ З Незмінних симптоматики, викликає Змінюється ВІРУСОМ Величезний інтерес, який притягається до сучасної вірусології до грипу і вірусів, відповідальним за його виникнення, вимагає пояснення, якщо врахувати ординарний характер симптоматики цього, зазвичай дуже помірного, інфекційного захворювання дихальних шляхів
  4.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  5.  Міокардит
      МІОКАРДИТ - запальне ураження міокарда, викликане інфекційними, токсичними або алергічними впливами. Міокард пошкоджується при прямому впливі інфекційного або токсичного агента або непрямим шляхом - опосередкованим за механізмом попередньої алергізації або аутоімунізації серцевого м'яза. У даному розділі розглядається неревматичний міокардит (про ревматичному
  6.  Миготлива аритмія
      Миготлива аритмія (МА) буває постійною і пароксизмальній. За міжнародними рекомендаціями (2001) з постійної форми МА виділяється персистуюча форма, проте доцільність такої класифікації вимагає перевірки в клінічній практиці. Як правило, МА ускладнює органічні захворювання серця: ІХС (атеросклеротичний і постінфарктний кардіосклероз), артеріальну гіпертонію, придбані і
  7.  Пороки тристулкового клапана
      Серед вад тристулкового (трикуспидального) клапана недостатність діагностується найбільш часто, однак в ізольованому вигляді зустрічається вкрай рідко: зазвичай недостатність тристулкового клапана поєднується з вадами мітрального або аортального клапана. Недостатність тристулкового клапана. Розрізняють органічну (клапанну) і відносну недостатність тристулкового
  8.  Дилатаційна кардіоміопатія
      Дилатаційна кардіоміопатія (ДКМП) характеризується дифузним розширенням камер серця, переважно лівого шлуночка, в поєднанні з необов'язковим помірним розвитком гіпертрофії міокарда. Хвороба частіше зустрічається у чоловіків середнього віку у всіх географічних зонах, при цьому можливі етіологічні чинники (якщо виявиться) М0ГУт бути дуже різними. Так, ДКМП може розвиватися віслюку
  9.  Стенокардія
      Стабільна стенокардія характеризується загрудинної болем стискає характеру, що виникає при фізичному навантаженні, емоційному стресі, виході на холод, ходьбі проти вітру, у спокої після рясного прийому їжі. Цей тип стенокардії називається «стабільною стенокардією напруги». 251 Поширеність стенокардії залежить від віку і статі. Так, у віковій групі населення 45-54
  10.  ФІЗІОЛОГІЯ І ФАРМАКОЛОГІЯ вегетативної нервової системи
      Льюїс Ландсберг, Джеймс Б. Янг, Lewis Landsberg, James В. Young Функціональна організація вегетативної нервової системи Вегетативна нервова система іннервує судини, гладку мускулатуру внутрішніх органів, екзокринні та ендокринні залози і паренхіматозні клітини у всіх системах органів. Функціонуюча на підсвідомому рівні, вона швидко і безперервно реагує на обурення,
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека