загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

ОСНОВИ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ

Вінсент Т. де Віта (Vincent Т. De Vita, JR.)

Біологія пухлинного росту



Основи протипухлинної терапії базуються на наших знаннях про біології пухлинного росту. Два десятиліття тому уявлення про те, що навіть невеликі за розмірами первинні ракові пухлини відривають життєздатні пухлинні клітини в систему циркуляції і ці клітини здатні рости так само, як і в первинної пухлини, грунтовно змінили уявлення про ймовірність повного лікування раку шляхом застосування лише методом локального контролю первинного вогнища, що і призвело до розвитку системних методів впливу, таких як хіміотерапія і біологічні методи лікування. Виявилося, що раковий фенотип виникає в результаті порушень в генетичних механізмах, що мають значення для біології розвитку. У нормальному геномі існує група генів, що зберігаються з високим постійністю. Є відомості про те, що порушення їх структури або зміна локалізації в межах генома є відповідальними за порушення регуляції росту внаслідок продукції невластивих нормі протеїнів чи незвичайних їх кількостей. Хоча протоонкогени були спочатку виявлені в недосконалих онкогенних ретровірусів, існування протоонкогенов в нормальних тканинах і онкогенів в багатьох ракових пухлинах людини було доведено в дослідах з перенесенням ДНК (див. гл. 59). Зростання або порушення експресії було виявлено в дрібноклітинному раку легені, раку товстої кишки і молочної залози, лімфомах. Злоякісний фенотип найбільше схожий на кінцевий результат експресії каскаду цих генів. Той факт, що продукти цих генів є важливими для росту клітин, підкреслюється частковим їх відповідністю деяких факторів росту і їх рецепторів. Досліди на мишах, підданих генної мутації (миші вводилися поодинокі копії онкогенів шляхом вставки в запліднену яйцеклітину), забезпечили відкриття важливого шляху для виявлення каскаду генів, активованих для кожного гістологічного типу раку, і застосовні для контролю експресії цих генів як майбутніх засобів попередження, діагностики або лікування раку у людини. Наприклад, показано, що фосфорсодержащие похідні нуклеозидів, комплементарні ДНК відомих онкогенів, які можуть пенетріровать клітинні мембрани, здатні блокувати трансляцію м-РНК і перешкоджати функціонуванню цих генів in vitro.

Так як протоонкогени - це важливі елементи в регуляції ембріонального росту, то не дивно, що розлади регуляції можуть привести до неконтрольованого патологічного росту. Для пухлинних клітин характерні не тільки неконтрольоване зростання, а й здатність до міграції і метастазування в життєво важливі органи із заміщенням їх тканини. Деякі групи клітин клонують гени, відповідальні за регуляцію здатності до метастазування. Це дає підставу припустити, що, подібно механізмам регуляції росту, здатність до метастазування є порушенням генетичних механізмів, відповідальних за міграцію нормальних. Клітин. Властивість метастазировать, ймовірно, пов'язано зі здатністю злоякісних клітин експресувати рецептори до білка базальної мембрани - ламінін і таким ферментам, як колагенази (необхідною для фіксації клітин до базальної мембрані і її руйнування), тим самим створюючи можливість для видалення клітини від місця її первісної локалізації. У дослідженнях на людині було показано, що клітини раку молочної залози експресують величезна кількість рецепторів до ламінін. При цьому мається пряма залежність між експресією рецепторів і метастазуванням в пахвові лімфатичні вузли. Розвиток здатності до метастазування, можливо, є відносно пізньої щаблем в ланцюзі генетичних порушень, що призводять до розгорнутої клінічної картині пухлинного процесу. Цей факт слід враховувати, аналізуючи появу пізніх віддалених метастазів при пухлинах великих розмірів певного гістологічної будови. Вплив на здатність ракових клітин до міграції має терапевтичне значення. Блокування рецепторів ламинина фрагментами молекули ламинина in vitro зменшує здатність клітин до метастазування in vivo.







Рис. 79-1. Клітинний цикл.

Термінологія певних періодів клітинного циклу включає наступні фази - М, G1, S і G2. М - період клітинного ділення; G1 - період нормального клітинного метаболізму, але за відсутності синтезу реплікації ДНК; клітини, які протягом тривалого часу залишаються в G1-фазі, часто розцінюються як елементи, що знаходяться в G0-фазі; S-фаза, або фаза синтезу ДНК, - період редуплікаціі ДНК; за нею йде G2-фаза, або тетраплоїдних фаза, яка передує поділу клітини. Нормальні і ракові клітини характеризуються подібними тимчасовими циклами, зазвичай М-фаза - 0,5-1 год, G1 - від 2 год до нескінченності, S - від 6 до 24 год, G2 - від 2 до 8 ч.





При малігнізації клітин кінетика їх росту легко визначна і подібна до такої у клітинних елементів нормальних тканин. Залежно від особливостей росту нормальні тканини поділяються на три основні класи: возобновляющиеся (гермінативні клітини і клітини кісткового мозку), що розвиваються (печінка, нирки, ендокринні залози) і статичні (нейрони і поперечно-смугасті м'язові волокна). У статичних тканинних системах (наприклад, нейрони) клітини живуть протягом життя цілісного організму і не відновлюються у разі їх руйнування. У восстанавливающихся тканинах клітини набувають очевидну здатність до поділу тільки після зменшення клітинної маси (внаслідок травми або хірургічного втручання), і обсяг тканини відновлюється. Дорослі клітини возобновляющихся тканин мають певний, зазвичай короткий життєвий цикл і заміщуються за рахунок пулу стовбурових клітин. До тих пір поки інтенсивність розмноження клітин не починає домінувати над процесом їх загибелі, неопластичні процеси не виявляють себе (зауважимо, що й клітини нормального кісткового мозку здатні до «метастазування», розміщуючись за його межі). Незалежно від тканинного джерела злоякісного росту кінетика зростання популяції пухлинних клітин аналогічна такій у возобновляющихся нормальних тканинах. Особливості пухлини, що розвивається найкраще відображені як функція Compertzian. При збільшенні клітинної маси ріст пухлини порівняємо з експоненціальним відставанням росту. Час подвоєння пухлини (час, за який відбувається збільшення маси пухлини вдвічі) - складна величина, що залежить від часу клітинного циклу, кількості в популяції клітин у фазі поділу та гинуть клітинних форм. Фази клітинного циклу поділу представлені на рис. 79-1. Життєздатні клітини, що не беруть участь у циклі, але здатні за певних умов до поділу, перебувають у так званій-фазі спокою (G0). Частина клітин даної популяції, що знаходяться в циклі клітинного ділення (проліферативний пул, фракція росту), можна виявити підключенню 3Н-тимідину в ДНК (індекс мітки), чітко отражающему швидкість росту пухлини. Незважаючи на те що швидкість росту пухлини для даного гістологічного типу є відносно постійною величиною, існують значні відмінності в часі клітинного циклу пухлинної тканини та її нормального тканинного аналога. При однаковій тривалості клітинного циклу швидше подвоїться пухлина з вищим показником пролиферативного пулу у разі однакової кількості гинуть і метастазуючих клітин (втрата клітин). Саме більшою втратою клітин можна пояснити тривалий період подвоєння маси пухлини при високих показниках пролиферативного пулу (фракції росту). Втрата клітин починається на ранніх етапах росту пухлини. Навіть маленькі (розміром 1-2 мм) добре відмежовані пухлини втрачають клітини внаслідок їх проникнення в навколишні тканини (наприклад, пухлина товстої кишки втрачає клітини зі своєї поверхні в просвіт органа), лімфу або кров. Втрата клітин може бути пов'язана з їх міграцією внаслідок активного метастазування чи нездатністю клітин до утворення життєздатних колоній. Той факт, що деякі злоякісні пухлини піддаються місцевому лікуванню, підтверджує припущення про те, що багато клітини, відторгнуті від первинної пухлини, з різних причин не можуть утворити метастатичні вогнища. Однією з таких причин може бути відсутність розладів регуляції генів, відповідальних за клітинну міграцію.

Клональне розвиток раку. Концепція розвитку пухлини з єдиної трансформованої клітини або клону грунтується на цитогенетичних дослідженнях новоутворень людини. Класичним прикладом клонального походження пухлини є множинна мієлома, представлена ??пухлинними плазматичними клітинами, секретуючими у великій кількості один і той же тип молекули глобуліну, що виявляється в крові або сечі. Специфічні порушення структури хромосом виявлені більш ніж в 95% всіх пухлин. Першою була описана філадельфійська хромосома, яка трапляється майже у 95% хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) (гл. 289). У деяких випадках аномальна хромосома 22 виявляється в кровотворних клітинах-попередниках за кілька років до клінічного прояву лейкозу. Клональне походження цього захворювання надалі підтвердилося вивченням Х-інактивованої мозаїчності. Кожна клітина жінки детермінована на ранніх стадіях ембріогенезу і не залежить від активації або супресії батьківській або материнській Х-хромосоми. З Х-хромосомою пов'язаний фермент глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа (Г-6-ФД), який опинився хорошим маркером для вивчення клонального походження пухлин завдяки своєму поліморфізму в популяції чорношкірого населення. Жінки, гетерозиготні за локусом Г-6-ФД для загального гена GdA і варіантного GdА мають дві різні популяції клітин, що відбивається на картині електрофорезу. У той час як в лейкоцитах жінок, гетерозиготних по Г-6-ФД і не страждають на лейкоз, визначають обидва (А і В) типу ферменту. У пацієнтів з хронічним мієлолейкозом в пухлинних гранулоцитах виявляється тільки один тип ферменту, що передбачає розвиток хвороби з одного клона клітин. Для деяких онкогенів були виявлені місця розташування в зонах транслокаций, наприклад на хромосомах 9 (з-abl) і 22 (c-sis) при хронічному мієлолейкозі і хромосомі 14 (c-myc) при лімфомі Беркітта. В останньому випадку продукт гена C-myc не змінений, але експресувати досить істотно, оскільки підпорядкований контролю послідовності промотора гена імуноглобуліну важких ланцюгів на хромосомі 14. Показано, що цитогенетичні порушення при таких злоякісних захворюваннях, як гострий мієлолейкоз, можуть служити показником чутливості захворювання до лікування і, мабуть, типові для певного типу клітин. У хворих з рецидивами після стійкої ремісії, досягнутої в результаті хіміотерапії, зазвичай з'являються вихідні цитогенетичні порушення, які разом з тим можуть бути пов'язані і з додатковими транслокаціями. При дослідженні генів, що регулюють синтез глобулінів, виявлено біклональние походження фолікулярних лімфом. При нейрофіброма і трихоепітеліома, які є спадковими пухлинами, виявлено два ензимних фенотипу, що вказує на поліклональних генез цих новоутворень. Ці винятки припускають, що теорія соматичної мутації онкогенеза не може бути єдиною для пояснення виникнення всіх видів новоутворень.



Хіміотерапевтичні засоби, що використовуються для системного лікування раку



Цитотоксические препарати. Опромінення і хірургічні методи лікування застосовуються для зменшення маси пухлини при її локалізації в доступних для променевого впливу і висічення областях людського організму. Ні той, ні інший метод не придатний для впливу на широко розсіяні або циркулюючі пухлинні клітини, які так характерні для більшості злоякісних новоутворень. Поштовхом до розвитку системного протипухлинного лікування послужили відкриття антибіотиків, які використовуються, для лікування бактеріальних інфекцій, і антипротозойних протималярійних засобів. Розвиток лікарської терапії раку почалося з випадкового виявлення цитотоксичної дії на лімфоцити гірчичних газів, що застосовувалися під час I і II світових воєн. Протипухлинну речовину-азотистий іприт (похідне гірчичного газу іприту) використовувалося для лікування лімфом в 40-х роках. Так як в осіб, які страждають на хворобу Ходжкіна і лімфоцитарними лімфомами і,-здавалося б, з успіхом лікувалися азотистим іпритом, згодом спостерігали рецидиви захворювання., Виникли розчарування і скептицизм щодо ефективності медикаментозної терапії пухлин. Знову з'явилися надії на хіміотерапію пов'язані з ефективним застосуванням антиметаболіти метотрексату при лікуванні лейкозів у дітей, а потім і хороші 'результати лікування хоріонкарцінома. Ремісії, досягнуті з використанням метотрексату, мали стійкий характер. У 50-х 'роках була усвідомлена необхідність стандартизації в розвитку і виробництві протипухлинних засобів. С. тих пір було відкрито безліч синтетичних, ферментних і рослинних речовин, що мають протипухлинну ефектом при новоутвореннях у гризунів. Ці сполуки були отримані як цілеспрямованим синтезом, так і випадковим шляхом. В даний час існує шість основних класів протипухлинних речовин: алкілуючі речовини, антиметаболіти, рослинні алкалоїди, протипухлинні, антибіотики, гормони, біологічно активні речовини, а також змішані форми. Всі ці кошти або вже використовуються як комерційних препаратів, або проходять фазу клінічних випробувань. Перелік цих препаратів з описом можливих гострих і хронічних токсичних ефектів наведено в табл. 79-1 і 79-2. Детальне обговорення механізмів їх фармакологічної дії дано в посиланнях на літературні джерела.

  Розвиток лікарської стійкості. Межі можливостей хірургічного методу лікування злоякісних пухлин визначаються обсягом нормальної тканини, який можна видалити без збитку для функції органу. Стійкість до променевого впливу залежить від радіаційної толерантності прилеглих до пухлини нормальних тканин, тоді як застосування протипухлинних препаратів в дуже великих дозах перешкоджає не тільки їх токсичний вплив на нормальні тканини, але і та обставина, що самі пухлинні клітини мають резистентність (тимчасової або постійної ) до впливу протипухлинних засобів. Тимчасова резистентність може бути пов'язана з тим, що клітини пухлини знаходяться в різних фазах клітинного циклу поділу, в зонах, недоступних для дії, лікарських засобів (наприклад, центральна нервова система або яєчко), або в центрі слабоваскулярізованних новоутворень, тобто ділянках, недосяжних для активної дози препарату. Стійка резистентність пояснюється особливостями механізмів транспортування лікарських речовин в організмі людини, їх дезактивації та відновлення збитку, нанесеного дією хіміопрепаратів. Способи подолання тимчасової резистентності були успішно розроблені і включають в себе: початок лікування пухлинного захворювання на ранніх етапах його розвитку, подолання фармакологічного бар'єру за допомогою введення лікарських речовин безпосередньо в уражений орган (наприклад, внутріоболочечное введення метотрексату при лейкозі) і, нарешті, в зменшенні маси пухлинних клітин шляхом застосування променевої терапії або хірургічного втручання. Останній шлях подолання лікарської стійкості застосовується при раку яєчника і включає в себе видалення великого сальника. Мабуть, зменшення маси пухлини підвищує чутливість ракових клітин до подальшого терапевтичному впливу. Спроби пояснити зворотну залежність між виліковна процесу і кількістю пухлинних клітин особливостями клітинної кінетики при інвазивних утвореннях успіху не мали, так як в цих випадках резистентність розвивається при збільшенні числа пухлинних клітин з 103 до 108. У цьому інтервалі кінетика клітинного циклу залишається постійною. У подальших дослідженнях впливу хіміотерапії на перебіг пухлинного процесу у людини було показано, що користь цього виду впливу на ранніх стадіях розвитку раку дещо більше, ніж при застосуванні тих же препаратів у хворих з розгорнутою клінічною картиною захворювання незалежно від сприятливої ??кінетики в мікрометастази.

  У 1979р. Goldie і Goldman припустили, що механізм розвитку стійкої резистентності до протипухлинних препаратів має багато спільного з розвитком резистентності бактерій до бактеріофагу і є спонтанним генетичним ефектом. У цій моделі є кілька суттєвих моментів. По-перше, існує найтісніший зв'язок між імовірністю зменшення виліковності і швидкістю збільшення маси пухлини, необхідної для 6-кратного подвоєння або 2-х log збільшення кількості пухлинних клітин. Якщо швидкість мутації дорівнюватиме 10-6 або вище, то майже безсумнівним буде утворення однієї або двох клітинних ліній, резистентних до хіміопрепаратів при розмірі пухлини 109, розмірі, при якому злоякісне новоутворення стає клінічно виявляються. Цей факт дозволяє припустити, що неефективність протипухлинних засобів залежить від існування безлічі резистентних пухлинних клітинних ліній. Якщо рівень мутацій нижче 10-6 абсолютне число резистентних клітинних ліній в пухлині буде достатньо низьким для отримання хорошого ефекту хоча б на перших етапах хіміотерапії. В принципі були б можливі й повні ремісії, але резистентні клітинні лінії можуть збільшуватися в об'ємі і викликати рецидиви захворювання при триваючому впливі хіміотерапії (рис. 79-2). Це цілком узгоджується з клінічними спостереженнями пухлин, що піддаються лікуванню на початкових етапах хіміотерапії і знову відновлюються при триваючому її впливі. Рівень мутацій у бактерій - випадкове явище, що, ймовірно, справедливо і для генетично нестабільних пухлинних клітин. У пухлин одного і того ж типу і однієї стадії процесу рівень мутацій може бути різним, від чого, ймовірно, неабиякою мірою і залежить ефект проведеного лікування і різна виживаність у однорідної групи хворих (з однаковою стадією захворювання і пухлинами одного і того ж гістологічного типу ).







  Рис. 79-2. Популяційний склад і взаємовідносини між популяціями в гіпотетичній пухлини.



  Багаторічної загадкою є резистентність до хіміотерапії новоутворень внутрішніх органів у дорослих в порівнянні з пухлинами у дітей або новоутвореннями кровотворної системи. Причому при багатьох пухлинах внутрішніх органів взагалі не спостерігається ефекту від хіміотерапії. І хоча на перший погляд це зовсім не узгоджується з гіпотезою Goldie-Goldman, існує кілька пояснень цьому явищу. По-перше, пухлинні клітини можуть мати вроджену стійкість до хіміопрепаратів, властиву нормальним тканинам, що послужило джерелом розвитку пухлини. Вони можуть зберігати механізми детоксикації природних токсинів, з яких були отримані багато протипухлинні засоби. По-друге, рівень мутацій розвинулися з цих тканин пухлин може бути досить високим в результаті впливу потенційних канцерогенів, таких як куріння і ін По-третє, враження про те, що пухлина діаметром 1 см пройшла 30 подвоєнь для того, щоб досягти 109 клітин (рис. 79-3), грунтується на припущенні про експоненційному характері зростання, досить рідкісне явище в пухлинах людини і тварин. Так як у багатьох добре вивчених пухлинах внутрішніх органів людини втрата клітин становить 90%, то потрібно ні багато ні мало 1200 подвоєнь, щоб пухлина досягла розміру, рівного 109 клітин. Якщо резистентність дійсно пов'язана з мутацією і визначається числом клітинних поділів, то такі пухлини до моменту постановки клінічного діагнозу будуть складатися з великої кількості клітинних ліній, резистентних до безлічі хіміотерапевтичних агентів. Ці факти узгоджуються з клінічними даними про час подвоєння таких високорезистентних пухлин людини, як рак товстої кишки, для якої час подвоєння становить близько двох років. Клінічні підтвердження теорії Goldie-Goldman досить грунтовні. По-перше, це єдине прийнятне пояснення ефективності комбінованої хіміотерапії і незміненій зворотного зв'язку між числом пухлинних клітин і виживанням. По-друге, вона підкреслює, необхідність лікарської терапії на самих ранніх етапах розвитку захворювання. По-третє, можна з упевненістю вважати, що зволікання в лікуванні навіть на короткий термін від декількох тижнів до одного місяця може значно змінити чутливість пухлини до препаратів. Це припущення і було підтверджено клінічними спостереженнями за перебігом пухлинного процесу при раку молочної залози, коли відстрочка в лікуванні на місяць негативно вплинула на результат ад'ювантної хіміотерапії. Ця теорія пояснює також і невдачу хіміотерапії там, де чекали позитивних результатів. Причина цього полягає в тому, що, ймовірно, загальна маса мікрометастазів перевищує 109 клітин.

  Багато механізмів стійкою специфічної резистентності до доступним хіміопрепаратів вже визначені, і більшість з них базується на генетичній основі, що було продемонстровано в експериментах з перенесення генів. Це положення проілюстровано в табл. 79-3. Внесемо дві необхідні уточнення. Політропні резистентність (резистентність до безлічі різних класів хіміопрепаратів без попереднього впливу) була описана при раку гризунів і людини. Політропні резистентність породжує перехресну резистентність до-більшості кращих і найбільш часто вживаних протипухлинних засобів, що представляють собою величезний арсенал речовин рослинного походження і похідних мікроорганізмів. Нерідко така резистентність пов'язана з появою поверхневого глікопротеїну з мовляв. масою 170 000, причому його кількість і визначає ступінь резистентності. Виявлення цього глікопротеїну може виявитися ефективним для виявлення резистентних клітинних ліній до початку хіміотерапії. Видається, що політропні резистентність може бути також викликана недостатнім накопиченням лікарських речовин у зв'язку з їх швидким виведенням з організму. Відомо, що багато препаратів самі по собі не мають протипухлинну активність, але при дослідженні в експериментальних системах потенціюють цитотоксичний ефект деяких хіміотерапевтичних засобів (табл. 79-4). Антагоністи кальцію, інгібітори кальмодулина, наповнені антибіотики, аналоги тріпаронала (Triparonal) і противоаритмические агенти володіють загальною властивістю хоча б частково збільшувати локальне накопичення протипухлинних препаратів в резистентних пухлинних клітинах. Оскільки політропні лікарська резистентність багато в чому пов'язана зі зменшенням накопичення протипухлинних засобів, речовини, що збільшують рівень їх вмісту в клітинах, привертають увагу як потенційні засоби боротьби з первинної та політропні резистентністю, особливо у хворих з рецидивом захворювання.







  Рис. 79-3. Схематичне зображення життєвого циклу пухлини людини. Кількість пухлинних клітин, наявних в організмі, показано на осі ординат, кількість подвоєною маси пухлини - на осі абсцис. Клінічні феномени, що мають відношення до очікуваному розміру маси пухлини,-на лінії графіка. До моменту постановки діагнозу (1 см маси) більшість пухлин проходять принаймні 2/3 періоду свого зростання (32 подвоєння).



  Таблиця 79-3. Механізми резистентності до цитотоксичних препаратів





  Таблиця 79-4. Модуляція лікарської стійкості





  Отже, явище ампліфікації генів пов'язано з лікарською резистентністю. Мабуть, така пластичність генома людини є результат процесу редуплікації і транскрипції при його уповільнення або зупинку, який може бути викликаний речовинами, які пригнічують синтез ДНК, наприклад, такими як алкілуючі агенти або опромінення.

  Таким чином, сильнодіючі протипухлинні препарати та / або іонізуюче випромінювання можуть викликати розвиток лікарської стійкості до таких препаратів, як метотрексат, ще до початку його застосування, що слід враховувати при складанні програми лікування цими речовинами.

  Отже, стійка специфічна лікарська стійкість носить спонтанний характер. Це явище слід вивчати і йому можна протидіяти різними методами, такими як рання хіміотерапія, іноді. До оперативного втручання (наприклад, у випадку виникнення раку в області голови та шиї, молочної залози), визначення вродженої резистентності, застосування більш коротких та інтенсивних курсів ад'ювантної хіміотерапії для отримання максимального ефекту з мінімальним часом впливу на ті, що вижили клітини, так як тривалий контакт таких клітин з протипухлинною агентом може підвищити рівень їх мутації.



  Засоби, що впливають на диференціювання клітин. Зростає число заслуговують уваги повідомлень про те, що при деяких злоякісних процесах, таких як лейкози, відбувається затримка диференціювання клітин. Деякі препарати, наприклад, похідні гексаметілбісацетаміда, ретиноїди і біологічні засоби (інтерферон) можуть впливати на процеси диференціювання лейкозних клітин in vitro, викликаючи їх дозрівання. У поодиноких повідомленнях показано здатність ретиноїди 13-цис-ретиноєвої кислоти викликати деяке посилення диференціювання при гострому мієлолейкозі у людини.

  Створено два лікарських засоби-диметилформамід (Dimethylformamide) і гексаметілбісацетамід (Hexamethylbisacetamide), що володіють більш вираженим властивістю підвищувати рівень диференціювання пухлинних клітин, ніж цитотоксическим ефектом. Ці кошти проходять клінічні випробування.

  Ендокринна терапія. Чутливістю до гормонального впливу володіють пухлини передміхурової залози, ендометрію або лімфоїдної тканини. Механізми взаємодії гормонів та їх рецепторів ретельно вивчені. Гормони зв'язуються рецепторами цитоплазми і ядра, змінюючи просторову конфігурацію самого рецепторного білка, що взаємодіє з ДНК і відповідає за активацію специфічної транспортної РНК і синтез білка. Внаслідок цієї взаємодії вміст рецепторів в цитоплазмі відновлюється і цикл може повторюватися. Кортикостероїди наднирників унікальні в порівнянні з іншими стероїдними гормонами, так як надають невеликої протипухлинний ефект на тканини, в нормі не належать до ендокринних органам, наприклад на клітинні елементи при гострому лейкозі. У цитоплазмі лейкозних клітин були знайдені рецептори до кортикостероїдів, що саме по собі (поза зв'язку з іншими неспецифічними ефектами кортикостероїдів) може пояснювати їх протипухлинну дію. Крім того, в цих же клітинах виявлені, рецептори до прогестерону та андрогенів.

  Найбільш добре вивчена кореляція між кількістю гормонсвязивающіх білків цитоплазми пухлинних клітин і відповіддю на гормональну терапію при раку молочної залози, хоча і при раку передміхурової залози і тіла матки в цитоплазмі пухлинних клітин також виявлені білки, що зв'язують відповідні гормони. Незважаючи на те що гормони ефективні самі по собі, вони все більш і більш використовуються спільно з іншими лікувальними засобами як для синхронізації клітинного циклу, так і для підвищення уразливості. Пухлинних клітин до цитотоксичних препаратів (у випадку раку молочної залози) або в якості нетоксичного компонента при проведенні комбінованої лікарської терапії (лейкози, лімфоми, рак молочної та передміхурової залози).

  Агоністи гіпоталамічних нейропептидів знайшли застосування в якості регуляторів, що впливають на рецептори гормонально-залежних тканин. Цей новий підхід до гормональної блокаді іноді комбінується із застосуванням антагоністів гормонів. Останнє дозволило отримати клінічно виражений швидкий ефект при лікуванні раку передміхурової залози і уникнути кардіоваскулярної токсичності від застосування естрогенів.

  Біологічні засоби і терапія раку. З моменту відкриття ролі імунної системи в контролі над розвитком злоякісних процесів імунологічні підходи до лікування пухлин перебували поза зоною досліджень більше двох десятиліть. Обробка унікальною комплексної інформації про функції імунної системи вселяє певні надії щодо розвитку напрямку з використання імунних процесів як специфічної інтегральної частини в систематизованих розробках терапії раку. З розвитком гібридомної техніки з 1975 р. отримано велику кількість моноклональних антитіл до пухлиноасоційованих антигенів при раку товстої кишки, легенів, підшлункової залози, меланоми, лейкозах і лімфомах. Необхідні подальші клінічні випробування для з'ясування ролі цих антитіл в якості самостійних лікувальних агентів або пов'язаних з токсинами (наприклад, з токсином Pseudomonas) або з радіоізотопами, особливо з?-Випромінюванням.

  Більш ранні клінічні дослідження показали, що моноклональні антитіла можуть викликати тимчасові регресії лейкозів і лімфом. З розвитком техніки по створенню рекомбінантних ДНК стало можливим клонування генів, відповідальних за вироблення високоактивних лимфокинов, і отримання високоочищених біологічно активних речовин у кількостях, достатніх для клінічних випробувань, в той час як раніше вони були доступні лише в мінімальних кількостях. Це фактор росту Т-лімфоцитів (інтерлейкін-2), пухлина-некротизуючий фактор і інтерферон. В експериментальних системах біологічні фактори найбільш ефективні при невеликих обсягах пухлинних клітин, і тому їх застосування після хірургічного втручання, опромінення або під час ремісії, викликаної хіміопрепаратами, виявиться важливим напрямком у подальших клінічних дослідженнях.

  Протипухлинні препарати є імунодепресантами, і тому застосування біологічно активних речовин, що викликають нормалізацію імунного статусу, в подібній ситуації було б доцільним. Очищений інтерлейкін-2 (ІЛ-2) може використовуватися як засіб, здатного відновлювати і збільшувати популяцію лімфоцитів, що відносяться до лімфокінін-активованим клітинам (ЛАК-клітини), що відрізняються від нормальних клітин-кілерів значно більш вираженою здатністю до знищення аутологічних пухлинних клітин як у гризунів, так і у людини незалежно від їхньої імунної приналежності. Спільне застосування ІЛ-2 і ЛАК-клітин дозволило отримати позитивний результат (одужання тварин) в експериментах на гризунах з метастазуючими пухлинами.

  У процесі вивчення дії зазначених засобів у людини вдалося отримати повну або часткову ремісію при призначенні великих доз препаратів хворим з поширеними формами меланоми з метастазами, пухлинами товстої кишки, легенів і нирок. Ці експерименти дозволяють сподіватися на те, що ІЛ-2 і ЛАК-клітини з'являться новими формами біологічних засобів в терапії раку на ранніх стадіях захворювання.
трусы женские хлопок


  У ряді випадків позитивний ефект надає місцева неспецифічна імунотерапія, в основі якої лежить феномен реакції гіперчутливості уповільненого типу в зоні розташування пухлини на шкірі. Ін'єкції вакцини Кальметта - Герена (БЦЖ) в зони підшкірних рецидивів при раку молочної залози або меланомі є непоганим, хоча і рідко використовуваним методом лікування місцевих рецидивів. Феномен сповільненої гіперчутливості може бути викликаний і шкірними аплікаціями дінітрохлорбензена (Dinitrochlorobenzene). При поверхневому плоскоклітинному раку і базаліома шкіри багаторазові аплікації дінітрохлорбензена дають таку ж ступінь вилікування, як і місцеве застосування 5-фторурацилу.

  У гризунів важливу роль сенсорних клітин в модуляції імунної відповіді на вплив пухлинних антигенів грають макрофаги. Успіхи у вивченні способів активації системи макрофагів пов'язують з левамізіном, препаратом для лікування протозойних інфекцій. Він посилює подавлену функцію лімфоцитів за рахунок стимуляції макрофагів і, пов'язаний з 5-фторурацилом, значно знижує частоту виникнення рецидивів і підвищує виживаність при ад'ювантної хіміотерапії раку товстої кишки.

  Вплив маси пухлини на виліковність захворювання і величину тест-дози. Швидкість росту пухлини і її розмір зазвичай вимірюються у вигляді логарифмічною величини. Наприклад, у людини може бути клінічно виявлено пухлину при її розмірі близько 1 см, до цього часу пухлина містить приблизно 1 більйон клітин. У той же час для деяких форм злоякісних новоутворень кількість пухлинних клітин 1012 може вже призводити хворого до смерті (летальна маса). Маса пухлини - найважливіша змінна величина, що враховується при всіх модифікаціях протипухлинної терапії.

  Хірургічне лікування. Маса первинної пухлини знаходиться в прямій залежності від ступеня місцевої інвазії, а ступінь інвазії є досить жорстким показником ймовірності наявності віддалених метастазів при більшості злоякісних новоутворень, особливо при раку товстої кишки, молочної залози і меланомі. У межах даної гістологічної форми пухлини її маса - найважливіший фактор виліковності процесу при хірургічному методі лікування.

  Тест-доза і променеве лікування. Для клінічних потреб променевої терапії крива дозової чутливості даної форми пухлини може бути побудована як функція дози; чим більше маса пухлини, тим менше ймовірність усунення її без значного шкідливого дії на навколишні тканини. Крива дозової чутливості променевого впливу представлена ??на рис. 79-4. Фракція виживаючих клітин знаходиться на логарифмічною шкалою проти дози опромінення. Нахил експоненційної частині кривої - середня летальна доза - звичайно позначається До і є стандартним орієнтиром. До - умовна доза, необхідна для того, щоб викликати початок загибелі клітин будь-якої біологічної системи. Чим вище радіочутливість клітини, тим крутіше крива. Через випадкового розподілу променевої енергії частина її буде витрачатися на вже зруйновані клітини, частина пропаде зовсім. Згідно з правилом Poisson розподілу променевої енергії, замість очікуваного руйнування всіх клітин До знищить тільки 63% з них. Доза, яку необхідно підвести до вогнища Для того, щоб додатково зруйнувати 37%, що залишилися клітин, називається Д37 і вважається індексом радіочутливості. Для більшості клітин значення індексу радіочутливості лежать в діапазоні 0,80-2 Гр (80-200 рад). Фракція виживаючих клітин після двох середніх летальних доз складе 37% від вихідних 37, тобто 13,7%, а після трьох - 5,1% і т. д. На практиці логарифмічна крива не є строго прямою лінією: перш ніж крива стане експоненціальної, їй передує лінія підйому. Для строго експоненційної лінії Д0=Д37. Лінія підйому відображає ті дози, при яких клітини можуть відновлюватися від променевих ушкоджень. Доза, при якій крива стає експоненційної, є порогової (Дq). Відновлення променевих ушкоджень можливо протягом 2 год після опромінення. Ідентифікація відновного періоду для Дq, Д0 і Д37 і механізми репаративних процесів є найважливішими клінічними аспектами для розробки методів фракційного опромінення та комбінованого променевого впливу в поєднанні з лікарськими засобами.

  Дозовая чутливість (тест-доза) і хіміотерапія. Хіміотерапія вперше була запропонована як резервний засіб для лікування поширеного пухлинного процесу, коли хірургічне втручання і опромінення вже вичерпали свої можливості. У більшості випадків хіміотерапія може зменшити кількість пухлинних клітин від 2 до 3 логарифмів і викликає лише невелике паліативне дію навіть у хворих з кількістю пухлинних клітин 10 ^. Слід враховувати і той факт, що майже всі хіміопрепарати діють на клітини пухлини, що перебувають або в фазі росту , або поділу, тоді як багато клітини знаходяться поза цих станів і тому не є мішенями для дії більшості лікарських засобів. При поширених метастатичних ураженнях ретельного знищення пухлинних клітин домогтися неможливо навіть у випадках лікарсько-чутливих злоякісних новоутворень.

  Цитотоксичну дію протипухлинних препаратів підпорядковане суворому правилом: вони руйнують не так певне число пухлинних клітин, скільки певну фракцію. Курс хіміотерапії, що веде до знищення 103 пухлинних клітин, зменшить масу пухлини з 1010 до 107 або з 105 до 102. Більшість відомих протипухлинних препаратів (застосовуваних в якості монотерапії) мають обмеженою протипухлинну активність. Сенс фракційного цитотоксичної дії полягає в тому, щоб ефективно знищити популяцію пухлинних клітин, чутливих до хіміопрепаратів. Це необхідно враховувати при збільшенні доз у випадку низької толерантності організму хворого до дії препарату або при лікуванні новоутворення з невеликою кількістю чутливих клітин в дозах, нешкідливих для нормальних органів і тканин. У порівнянні з нормальними пухлинні клітини є більш чутливими до цитотоксичної дії протипухлинних засобів. Клінічні дослідження, що доповнюються експериментами, проведеними на тварин, показують, що при достатньому ступені відмінності цитотоксичної дії лікарських речовин на пухлинні і нормальні клітини можна уникнути побічної дії препаратів на кістковий мозок, шлунково-кишковий тракт, нерідко спостережуваного навіть у осіб з лікарсько-чутливими формами новоутворень.







  Рис. 79-4. Крива дозової чутливості променевого впливу (див. текст).



  По реакції на хіміопрепарати пухлинні клітини умовно можна поділити на три класи (див. рис. 79-2). Перший клас-це клітини з активним ростом, вони найбільш чутливі до впливу хіміотерапії. Другий - популяція клітин, в даний момент не ділиться, але здатна до поділу, тобто що знаходиться у фазі G1 і G0 клітинного циклу. Ця популяція менш чутлива, ніж перша, до протипухлинних засобів, особливо до впливає на клітинне розмноження метаболитам. Разом з тим слід пам'ятати, що цей тип резистентності нерідко носить тимчасовий характер. І, нарешті, третій клас клітин, нездатних до поділу, але які є невід'ємною частиною маси пухлини аж до своєї загибелі. Криві тест-дози токсичності та терапевтичного ефекту при раку за формою є крутими. У ході деяких експериментів на гризунах зниження дози на 20% вело до зменшення лікувального ефекту на 50%. Ці дані отримані в результаті вивчення дії дозування препарату при складанні ефективної комбінації лікарських засобів. У більшості варіантів комбінацій ефективних хіміопрепаратів, складених з метою зменшити токсичний вплив кожного з них, спостерігається також і зменшення лікувальної дії. Дозовий ефект хіміотерапії вимагає введення необхідної кількості препарату протягом певного відрізка часу. Так як більшість хіміотерапевтичних засобів надає токсичну дію на діляться клітини, між курсами повинні дотримуватися інтервали, достатні для відновлення популяції клітин нормальних органів і тканин. Найчастіше це стосується клітин кісткового мозку, для поновлення яких у людини необхідно від 18 до 28 днів. Тривалі перерви між курсами хіміотерапії, навіть якщо препарати вводяться в повній дозі, зменшують дозовий ефект регресії пухлини і можуть викликати розвиток постійної лікарської стійкості. Це було доведено на експериментальних моделях і в умовах клінічної практики у випадках гострого мієлолейкозу, хвороби Ходжкіна і дрібноклітинного раку легені.

  З тих пір як ефект впливу більшості програм лікарського лікування реєструється на основі певного рівня фіксованої дози, бажано зменшити ad hoc пошкодження при використанні специфічних режимів введення лікарських засобів в клініці з метою успішного застосування в усіх типових випадках ефективної лікувальної програми.



  Лікування локалізованих форм пухлин



  Хірургічне лікування. В даний час хірургічний метод лікування як і раніше залишається основним у лікуванні ранніх форм раку, проте багато операбельні пухлини не можуть бути видалені повністю, і навіть у тих випадках, коли це вдається зробити (під контролем кордонів резекції та стану лімфатичних вузлів) можливо наявність мікрометастазів поза пухлинного поля. Це положення може бути найкращим чином проілюстровано на прикладі раку товстої кишки і молочної залози. Залучення в метастатичний процес лімфатичних вузлів при раку молочної залози (стадія II) і раку товстої кишки (стадія С по Duke) є показником потенціалу метастазування пухлини, і йому, як правило, відповідають показники виживаності менше 5 років у випадках без додаткових методів лікування. Розширення обсягу оперативного втручання в цих випадках не веде до поліпшення результатів. Невеликі операції, наприклад туморектомія, в поєднанні з променевим впливом на молочну залозу дозволяють отримати такий же клінічний ефект, як і різні модифікації радикальної мастектомії. Поряд із зменшенням радикальності операції зростає кількість комбінованих хірургічних підходів, наприклад органосохраняющая операція при саркомі кінцівки.

  Лазерна хірургія. Лазерна хірургія - ще один шлях видалення доброякісних і злоякісних поразок. Біологічний ефект лазерної хірургії з використанням 02-лазера унікальний. Лазерне випромінювання при своєму впливі на будь-які біологічні об'єкти практично не розсіюється. При добре сфальцьованому лазерному пучку висічення може бути виконано з мінімальним пошкодженням сусідніх тканин. У поєднанні із застосуванням мікроскопа лазерна хірургія відрізняється високою точністю. Біологічні рідини під дією лазера НЕ коагулируются, а випаровуються. Кровоносні і лімфатичні судини до 0,5 мм в'діаметре закупорюються. Все це робить травматичне вплив операції мінімальним, прискорює загоєння рани і зменшує час перебування в стаціонарі. Основним недоліком лазерної хірургії є неможливість закриття просвіту більш великих судин, а отже, і розширення обсягу операційного поля. Лазер на основі двоокису вуглецю використовується при висічення новоутворень в області голови, шиї і трахеобронхіального дерева. В останньому випадку операція виконується з урахуванням глибини проникнення лазерного випромінювання для того, щоб уникнути перфорації. В даний час цей метод оцінюється з точки зору можливості застосування його для лікування пухлин мозку.

  При закритті просвіту трахеобронхіального дерева або стравоходу пухлиною руйнування новоутворення за допомогою лазера, виконане із застосуванням жорсткого ендоскопа, не призводить до повного виліковування, але значно полегшує життя хворого. 'Лазерної хірургії перевага віддається також у разі лікування пацієнтів із захворюваннями системи згортання крові та тяжкохворих.

  Основними ускладненнями дії лазера є вплив термічного фактора і світловий вплив на очі оперує персоналу, проте обидва вони легко переборні.

  При визначенні стадії пухлинного процесу у первинно звернулися хворих хірурги нерідко віддають перевагу інвазивних методів, таким як лапаротомія при хворобі Ходжкіна та інших лімфомах (див. гл. 294); лапаротомія застосовується також для контролю за динамікою процесу при раку яєчника і товстої кишки. Вибір цих методів завжди грунтується на особливостях клінічного перебігу захворювання, і рішення ніколи не приймається хірургом самостійно, а лише після консультації з лікарем іншої спеціальності або після консиліуму.

  В даний час у зв'язку з розвитком комбінованих методів лікування різко звужені показання для таких калічать операцій, як гемікорпоректомія, резекція кісток тазу і радикальні операції в області голови та шиї. Подібні операції пропонуються хворим з поширеним місцевим пухлинним процесом, коли ніякі інші лікувальні впливи не можуть бути. застосовані. Якщо хворий добре розуміє ступінь можливого каліцтва після операції, ретельне обстеження не виявило віддалених метастазів, ймовірність рецидиву невелика, операція технічно здійсненна, то шанс зберегти життя хворому може переважити. Ці проблеми вирішуються індивідуально хворим, його сім'єю і лікарем. В даний час вдалося досягти деяких успіхів у реконструктивної хірургії голови, шиї і області тазу; з'явилися протези більш зручній конструкції. Можливо, все це зробить великі калічать операції більш прийнятними.

  Променева терапія. Іншим методом лікування локалізованих форм пухлин служить опромінення. Теоретично променева терапія передбачає повну загибель пухлинних клітин в осередку ураження, тоді як оточуючі нормальні тканини повинні залишитися або зовсім не пошкодженими, або з мінімальними структурними і функціональними порушеннями. Тому відмінність в радіочутливості між пухлинними і нормальними тканинами є важливим фактором, що визначає успіх лікування і насамперед залежить від здатності нормальних і пухлинних клітин до внутрішньоклітинного відновленню і від здатності неуражених органів функціонувати при частковому пошкодженні. Пухлина вважається радіочутливі, якщо толерантність навколишніх тканин в два рази перевершує лікувальну дозу. Однак при поразці легенів пухлиною навіть з високою радіочутливістю (30 Гр або 3000 рад) не можна очікувати хорошого клінічного ефекту, так як здорова тканина легені ще більш чутлива до дії опромінення. Аналогічно нормальним тканинам, різні новоутворення мають неоднакову радіочутливість; одні руйнуються при дозі в кілька сотень радий, інші - резистентні до дії і в дозі 10000 радий (100 Гр). Зауважимо, що коливання чутливості до іонізуючого випромінювання можуть спостерігатися і при одній і тій же формі пухлини.

  Типи обладнання для променевої терапії. Термін «Х-промені», «рентгенівські промені», застосовується для позначення електромагнітного іонізуючого випромінювання, одержуваного за допомогою приладів, в яких?-Промені утворюються з штучних або природних елементів, наприклад радію або кобальту-60. Ці речовини дають випромінювання з дуже короткою довжиною хвилі, але з високою проникаючою здатністю в матеріалах з низькою мовляв. масою (вода і біологічні тканини) і добре затримуються речовинами з високою мовляв. масою (свинець). Дія іонізуючого випромінювання пов'язане з утворенням вільних радикалів води в середовищі микроокружения клітин. Вільні радикали і оксиданти взаємодіють з молекулами ДНК, викликаючи велику кількість різноманітних порушень і пошкоджень її структури. Точні механізми пошкоджень, що викликаються Х-променями, поки залишаються нерозкритими. Одного разу виниклі порушення нуклеотиднихпослідовностей ведуть до змін транскрипції, дефектам відновних функцій і в підсумку до загибелі клітини.

  В даний час кращі прилади для глибокого впливу випромінювання - це апарати потужністю в діапазоні 200-250 кВ, звані апаратами кіловольтажного рівня. Енергетичний рівень, званий супервольтажним, досягається в приладах потужністю в 2-10 MB; мегавольтажний-понад 10 MB.

  Джерела?-Випромінювання володіють енергією порядку 1 MB, а випадково відкритий ізотоп кобальту - кобальт-60 (Со) має енергію випромінювання близько 1,4 MB. Однак невеликий вміст Зі не дає можливості використовувати це джерело випромінювання для створення дійсно супервольтажного приладу.

  Глибокого проникнення в тканини, характерного для супервольтажних випромінювачів, можна домогтися, тільки видаливши випромінювач на значну відстань від хворого (від 70 см до 1 м). Так як при збільшенні відстані від джерела випромінювання інтенсивність впливу зменшується, то для отримання хорошого клінічного ефекту на відстані 1 м при нетривалому часу впливу необхідні з'єднання з дуже великим вмістом 60З (від 7,4 - 1013 до 11,1 - 1013 Bq або 2000 - 3000 Ci). З'єднання з меншою кількістю 60З і діючі на відстані 50 см і менше не можна віднести до супервольтажним, хоча лікувальний вплив потоку їх?-Променів порівнянно з таким супервольтажних випромінювачів. Для генерації випромінювання з високою енергією без великої напруги застосовуються лінійні прискорювачі, що випускаються у вигляді комерційних приладів потужністю від 4 до 10 MB. Аналогічним чином діють і?? Трони, що прискорюють електрони по замкнутому колу у вакуумній трубці до енергії від 18 до 30 MB. В даний час в терапії раку обладнання з мегавольтних випромінюванням майже повністю витіснило кіловольтної випромінювачі. Джерела мегавольтной енергії дозволяють підводити до пухлини більш високі дози опромінення, дія якого не залежить від глибини розташування осередку ураження, так як практично відсутній негативний вплив на шкірні покриви і розсіювання пучка зведено до мінімуму. Найбільш широко застосовуються лінійні прискорювачі від 4 до 35 MB і кобальтові джерела випромінювання. Лінійні прискорювачі дозволяють отримувати більш чітко сфокусований пучок випромінювання, ніж кобальтові пристрою. Крім того, лінійні прискорювачі дозволяють отримувати спрямований електронний пучок з інтервалом дії від 0,25 до 0,5 см на кожен мегаелектронвольт енергії випромінювання, що практично запобігає розсіювання його. Тканинами і веде до того, що тканини, розташовані глибше пухлини, знаходяться поза зоною дії радіації.

  Електронний пучок з невеликою глибиною проникнення виявився корисним при интраоперационном способі опромінення; в цьому випадку радіація не діє на нормальні тканини і органи, розташовані дистальніше видаляється об'єкта.

  Існують і інші форми випромінювання частинок з більш вираженою, ніж у електронів, проникаючою здатністю, мають вельми корисні фізичні та біологічні властивості для терапії пухлин. До них відносяться швидкі нейтрони, такі цілеспрямовані частинки, як протони і іони гелію, негативні??? Мезони, що володіють більш інтенсивним характером розподілу енергії на одиницю пройденого в тканини шляху (лінійне розподіл енергії), ніж Фотоновини випромінювання. Теоретичне обгрунтування більш ефективного біологічної дії частково зв'язується з більш низьким рівнем ефекту оксигенації (ЕО), що дозволяє більш ефективно впливати на фракцію пухлинних клітин у стані гіпоксії. У клінічних випробуваннях використовуються швидкі нейтрони, отримані спеціально створеними для медицини генераторами. Попередні результати свідчать про деякі успіхи в лікуванні пухлин області голови та шиї, отримані чіткі докази ефективності їх застосування при раку слинних залоз. Спроби уникнути шкідливого впливу на нормальні тканини привели до розробки фракційних режимів опромінення, включаючи і інтраопераційне опромінення у хворих з новоутвореннями в черевній порожнині, коли Неуражені кишечник як би віддаляється з опромінюється поля.

  У США та Японії в процесі клінічних випробувань було показано, що при интраоперационном опроміненні, зокрема, хворих на рак шлунка і підшлункової залози доцільніше використовувати режим фракціонування дози, а не умов опромінення, однак ефект такого лікування на показники виживаності поки невідомий.

  Дози опромінення прийнято вимірювати в одиницях, званих грей (Гр) (1 Гр=100 рад. 1 рад=0,01 Гр). Ці одиниці свідчать про кількість поглиненої енергії на одиницю об'єму тканини. Біологічний ефект опромінення залежить від часу впливу і дози фракції. Зазвичай фракційна доза становить 10 Гр (1000 рад) протягом одного тижня, розділена на фракції від 1,5 до 2,5 Гр (від 150 до 250 рад). При використанні кіловольтної джерел випромінювання для досягнення девіталізуючої дози потрібно тривалий період дії і значна кількість фракцій опромінення, що не завжди можливо через побічну дію на шкірні покриви. Мегавольтних випромінювання і менш тривало, і дозволяє підводити до пухлини більш високі фракційні дози, тому напрямок з його застосування продовжує розвиватися і ретельно вивчається.

  Засоби, що збільшують чутливість пухлини до дії іонізуючого випромінювання, цитостатики. Як було показано, пухлина містить фракцію клітин, що знаходяться в умовах гіпоксії, тому що при збільшенні обсягу пухлини не відбувається адекватного постачання її кров'ю. Під впливом потоку іонізуючого випромінювання вільні радикали кисню зв'язуються з утворюються продуктами, і тому променева терапія тим ефективніше, чим вище оксигенація пухлини. В експериментальних дослідженнях показано, що від розміру фракції клітин пухлини, які перебувають у стані гіпоксії, залежить ступінь неефективності місцевого променевого впливу. Зусилля, спрямовані на знищення гіпоксичних клітин, привели до використання речовин, що підвищують чутливість клітин у стані гіпоксії до дії іонізуючого випромінювання. Найбільш ефективними виявилися 2-нітроімідазол, які, незважаючи на погане кровопостачання, накопичуються в центральних відділах пухлини. Метронідазол та іншої дериват - мізонндазол (Misonidazole) ефективні при новоутвореннях у тварин. Ці препарати зв'язуються замість кисню в місцях пошкоджень ДНК, викликаних випромінюванням. У дослідах in vivo і in vitro доведено, що вони дійсно підвищують радіочутливість клітин у стані гіпоксії. Похідні 2-нітроімідазолу не впливають на чутливість клітин з нормальним рівнем оксигенації, і тому відбувається збільшення розриву порогової чутливості між нормальними і пухлинними клітинами. На жаль, в клініці застосування засобів, що підвищують чутливість гіпоксичних клітин до іонізуючого випромінювання, обмежено їх вираженою нейротоксичностью.

  В даний час на ранніх стадіях клінічних випробувань знаходяться нові засоби, проводяться дослідження щодо застосування різних доз, режимів фракціонування для зменшення побічної дії з використанням препаратів з меншими ліпофільними властивостями.

  Існує ще одна група речовин, що не підвищують радіочутливість гіноксіческіх клітин, але разом з тим поліпшують ефект променевого впливу. Одні з них, наприклад, виснажують запас тіолових груп. Всі клітини містять тіолові групи, частина з яких не пов'язана з білками. Тіолові групи оберігають ДНК від променевих ушкоджень. Такі препарати, як N-етілмалеімід (N-ethylmaleimide) або бутіонін-сульфоксімін (Buthionine sulfoximine), можуть змінити чутливість клітин до радіації.

  Деякі речовини є радіопротектора і теоретично можуть охороняти нормальні тканини від побічної дії іонізуючого випромінювання. Однак поки синтезований тільки один радіопротектор - сульфгідрильний препарат етіофос. У дослідах на тваринах показано, що він охороняє в рівній мірі і нормальні, і пухлинні тканини. Здатність підвищувати чутливість нормальних і пухлинних клітин до дії радіації володіють також цитотоксичні препарати. Цілий клас речовин, що підвищують радіочутливість, складають аналоги піримідину, особливо бромдіоксіурідін (Bromodeoxyuridine) і йоддіоксіурідін (iododeoxyuridine), використовувані в нецітотоксіческіх дозах. Збільшення радіочутливості пов'язано із заміщенням тимідину "ДНК на галогенові сполуки пиримидина. Клінічні випробування на пухлинах мозку з використанням тривалого внутрішньовенного введення цих препаратів дали обнадійливі результати. Як показало вивчення осередку ураження і показників виживаності, в деяких випадках дрібноклітинного раку легені, раку молочної залози II стадії доцільно поєднане застосування цитотоксичних доз протипухлинних препаратів і опромінення. У той же. час слід пам'ятати, що при поєднанням використанні променевого лікування і таких препаратів, як адріаміцін, дактіноміцін і блеомицин, токсичну дію на шкіру, серце і легені посилюється.

  Гіпертермія. Чутливість клітин до нагрівання в діапазоні 43-45 ° С збільшується при низьких значеннях рН середовища, гіпоксії, поганого кровопостачання і живлення, тобто в умовах, характерних для центральних відділів багатьох пухлин. Виявилося, що пухлинні клітини набагато більш чутливі до підвищених температур, ніж нормальні. Нагрівання призводить до загибелі клітини у фазі S, найбільш резистентної фазі клітинного циклу до впливу іонізуючого випромінювання. В експериментах на тваринах поєднане вплив гіпертермії і радіації дає більш виражений протипухлинний ефект і в деяких випадках дозволяє знизити дози опромінення. Експериментальні дані свідчать про те, що дія гіпертермії включає також і пригнічення процесів репарації пошкоджень, викликаних іонізуючим випромінюванням. В даний час відомо тільки три напрямки для створення і використання локальної дії гіпертермії на пухлину (мікрохвилі, ультразвук, радіочастотні випромінювачі) незалежно від її розмірів і глибини розташування, а також термометрической техніки вимірювання температурного впливу. Потенціал гіпертермії в лікуванні раку ясний. Федеральне Аптечне управління США схвалило застосування мікрохвильової гіпертермії в поєднанні з Фотоновини радіотерапією, і не виключено, що в недалекому майбутньому будуть проводитися важливі клінічні випробування. Гіпертермія також підвищує чутливість пухлини до хіміопрепаратів, у зв'язку з чим необхідно розвивати клінічні дослідження з використання загальної гіпертермії в різних комбінаціях (хіміопрепарати, іонізуюче випромінювання), з тим щоб розширити можливості цього методу лікування стосовно до локалізованим формам пухлини.

  Фотосенсибилизирующего терапія. Новим методом лікування локалізованих злоякісних пухлин є фотодинамічна терапія (ФДТ), що представляє собою комбінацію світлового випромінювання видимої частини спектру і нецітотоксіческой лікарської терапії. Препарати, сорбирующие світлові хвилі (Гематопорфірин), селективно накопичуються пухлинними клітинами, які потім гинуть під впливом світлових хвиль певної довжини. Чудовий результат був отриманий в дослідах на людину і гризунах з поверхневими пухлинними ураженнями, наприклад, шкіри, трахеобронхіального дерева, в яких на клітинні елементи новоутворень, сенсибілізованих Гематопорфірин, впливали лазерним опромінюванням з потрібною довжиною хвилі. Експерименти на гризунах продемонстрували, що при світловому дії на всі відділи черевної порожнини можна досягти повної резорбції асцитної форм пухлин. ФДТ є нетоксичним методом протипухлинної терапії, але, подібно променевому лікуванню, має ті ж обмеження, так як для досягнення успіху необхідно, щоб всі пухлинні клітини піддавалися впливу світла, що неможливо у випадку циркулюючих пухлинних клітин.

  Вибір методу лікування локалізованих форм пухлини. Опромінення з застосуванням складної апаратури краще оперативного втручання, так як в порівнянні з останнім заподіює меншу каліцтво при однакових результатах лікування. Вибір методу лікування багато в чому залежить від тактики, прийнятої в даному медичному закладі. Наприклад, будь-який варіант лікування 1 стадії раку шийки матки дає однаково гарні віддалені результати лікування. При локалізованої формі раку голосових зв'язок перевага віддається опроміненню, так як цей метод дозволяє отримати хороші результати і зберегти голосові зв'язки. Для лікування стадій А і Б раку передміхурової залози також бажано використовувати променеве вплив, так як ефективність його дорівнює хірургічного, але останнє супроводжується значно більшим ризиком розвитку імпотенції. У жінок при розмірах пухлини молочної залози менше 4 см в діаметрі кращі результати дає туморектомія, а потім опромінення на молочну залозу і пахвові лімфатичні вузли (у тому випадку, якщо даний медичний заклад має у своєму розпорядженні відповідним обладнанням). При низько розташованих і поверхневих ураженнях прямої кишки досить ефективно ізольоване опромінення на пухлинний осередок в невеликих дозах, що не викликають виразки; у випадках ж пухлин великого розміру для досягнення хороших результатів опромінення необхідно поєднувати з оперативним лікуванням і хіміотерапією. При плоскоклітинному раку прямої кишки поєднана променева і хіміотерапія витіснила застосування черевно-промежинна резекції прямої кишки і виконання колостоми, так як виживаність при обох варіантах лікування однакова. Разом з тим у деяких випадках слід відмовитися від необдуманого післяопераційного використання опромінення. Так, при раку молочної залози опромінення на грудну стінку і зони лімфовідтоку після радикальної мастектомії не впливає на виживаність, але приносить хворий додаткові страждання. Якщо віддалені метастази відсутні, місцеві рецидиви захворювання виникають рідко, у випадках ж їх появи буде виправдано як опромінення, так і хіміотерапія. При раку яєчника стадії IIB (поширення пухлинного процесу в межах малого таза) променева терапія неефективна, тому в схему лікування необхідно включати і хіміопрепарати. Дуже сумнівною користь від променевого лікування раку яєчника III стадії (поширення пухлини по черевної порожнини). За рідкісним винятком рутинне опромінення неефективно і при раку легені. У разі дрібноклітинного раку легені доцільний тільки комбінований підхід з використанням опромінення і ефективних хіміопрепаратів. В даний час особам, які страждають на рак яєчок (виключаючи Сьомін), після виконання лімфаденектомії опромінення заочеревинної області не проводять. При оперативному лікуванні I стадії раку тіла матки немає необхідності у виконанні рутинного до-і післяопераційного опромінення.



  Лікування прогресуючих форм раку



  Хіміотерапія. Одним з найбільш важливих досягнень експериментальної хіміотерапії пухлин, розпочатої в 60-х і реалізованої в 70-х роках, є демонстрація можливостей випромінювання хворих деякими формами пухлинних захворювань за допомогою лікарських засобів.
 Основна початкова мета будь-якої програми інтенсивної хіміотерапії збігається з такою при хірургічному та променевому методах лікування локальних форм пухлин. Вона полягає в тому, щоб домогтися зникнення всіх клінічних проявів хвороби, тобто повної ремісії. Тривалість нетривалих при будь-якому вигляді терапії періодів, під час яких у хворого відсутні ознаки захворювання, служить показником ступеня зменшення кількості пухлинних клітин. Цей показник успішного лікування має дійсну силу. Показники виживаності соизмеряются з тривалістю періоду повної ремісії при метастатичному процесі і в тих випадках, коли порівнюється дію поєднання лікарських препаратів з дією якого-небудь одного з них. Злоякісні пухлини можуть бути систематизовані за ступенем ефективності системної хіміотерапії. Форми злоякісних новоутворень, при яких хіміотерапевтичне лікування володіє вираженим клінічним дією, перераховані в табл. 79-5. У деяких випадках лікування ефективно навіть при дуже великих кількостях пухлинних клітин. Але, як правило, найкращі результати можна отримати лише при використанні поєднань різних препаратів. Тривалість періодів ремісії після припинення лікування може досягати 15 років при таких захворюваннях, як хвороба Ходжкіна, гострий лейкоз у дітей, дифузна великоклітинна лімфома, пухлини яєчок. Зважаючи великі розміри пухлини у більшості хворих до початку клінічних проявів захворювання (± 1011 клітин), слід вважати ці результати дійсно видатними. Для кожної хвороби існують свої паузи. Наприклад, для таких злоякісних швидкозростаючих пухлин, як хоріонепітеліома, лімфома Беркітта, дифузна великоклітинна лімфома, задовільними вважаються ремісії тривалістю близько 2 років від закінчення циклу лікування, в той час як при хворобі Ходжкіна, гострому лейкозі у дітей, раку молочної залози і яєчок - більше 4 років. Широке використання ефективних лікувальних програм призвело до збільшення показників виживаності і відповідно зменшення смертності при хворобі Ходжкіна та інших лімфомах, пухлинах яєчок, новоутвореннях у дітей, в тому числі і гострих лейкозах, а також раку яєчника та молочної залози у жінок в пременопаузі. Варіанти хіміотерапії з помірною активністю, але приносить значне полегшення хворому, представлені в табл. 79-6;. проте за наявності метастазів домогтися лікування цими засобами, як правило, неможливо. Тривалі спостереження довели доцільність застосування хіміотерапії при недрібноклітинному раку легені, пухлинах в області голови та шиї, що викликало значні зміни клінічної картини в більшості випадків цих захворювань. Пухлини, представлені в табл. 79-7, зазвичай вважаються резистентними, але проте і при їх лікуванні можна домогтися вираженого паліативного ефекту. При достатньому досвіді лікар і в цих випадках зможе підібрати відповідні препарати. Так, дослідження щодо застосування ад'ювантної терапії 5-фторурацилом з левамізолом показали статистично достовірне збільшення періодів ремісії (час без рецидивів хвороби) і підвищення рівня виживаності до 4 років при раку товстої кишки (стадії В2 і С по Duke), а також при поєднанні хіміотерапії та опромінення в разі не підлягають резекції пухлин підшлункової залози. Ці результати були підтверджені аналізом виживаності на великих групах хворих.

  Застосування біологічних засобів - інтерклейкіна-2 і активованих лімфоцитів - викликає виражену регресію метастазів у хворих на рак товстої кишки, нирок, легенів і меланомою. Поодинокі спостереження щодо застосування моноклональних антитіл у лікуванні раку товстої кишки, підшлункової залози і меланоми свідчать про позитивний ефект впливу.

  Пролонгована інфузійна хіміотерапія. Два технічних досягнення пробудили інтерес до методології доставки хіміопрепаратів до вогнищ пухлинного ураження: вдосконалення методів інфузії і розробка чутливих способів вимірювання активності самих препаратів та їх концентрації в клітинах-мішенях в межах біологічно активних концентрацій. Хіміотерапія, що за мету впливати на певний орган, обіцяє значні успіхи і в якості складової частини мультимодального лікування, так як. можливо, будуть розроблені способи доставки препаратів у більш високих концентраціях протягом тривалого періоду. Такий підхід дозволить вирішити фармакокінетичні проблеми, що виникають при використанні препаратів з коротким періодом активності та пов'язані з клітинної кінетикою, тобто з необхідністю впливати препаратами в потрібної концентрації в певну фазу клітинного циклу. Щоб уникнути систематичного токсичного впливу при перфузії печінки, слід вибирати ті препарати, які інактивуються нормальної печінкової тканиною. Проте в даний час поки залишається неясним перевага пролонгованих внутрішньовенних інфузій в порівнянні з одноразовим або короткочасним введенням протиракових засобів. Виняток становить поєднане застосування пролонгованих інфузій бромдіоксіурідіна і йоддіоксірудіна з опроміненням при лікуванні гліом. Знову стала застосовуватися внутрішньоартеріальна терапія при раку прямої кишки з метастазами в печінку. Незважаючи на те що при цьому начебто б відбувається збільшення показників излеченности, більшість досліджень не проконтрольовані в тій мірі, щоб рекомендувати цей, поки експериментальний, вид терапії для широкого застосування в клініці. Комбінована терапія, що поєднує інфузій 5-фтордіоксіурідіна (5-fluorodeoxyuridine) із зовнішнім опроміненням області печінки, видається більш вдалим способом лікування, ніж хірургічний. Певні успіхи досягнуті і в області розробки способів перемикання кровотоку печінки з метою більш інтенсивного кровопостачання метастазів шляхом використання судинозвужувальних засобів. Для досягнення ефективної концентрації хіміопрепаратів у вогнищах пухлинного ураження печінки створена особлива лікарська форма у вигляді Крахмалова гранул, що скупчуються в судинах метастатичних вузлів, а потім розчиняються під дією амілази. Необхідно продовжувати дослідження, розробку підходів до хірургічного видалення метастазів печінки з подальшою інфузійної терапією для боротьби з мінімальними залишковими проявами метастатичної хвороби.





  Таблиця 79-6. Захворювання, при яких хіміотерапія характеризується помірним ефектом



  Доступні тільки для дослідницьких робіт.

  Препарати, що проявляють найбільшу активність при поєднанні з хірургічним видаленням пухлини, променевою терапією або тим і іншим методами (первинна муль.тімодальная терапія).

  Джерело: з Медичного листи (15.02.85 р.).



  Таблиця 79-7. Захворювання, при яких хіміотерапія найменш ефективна



  , Доступні тільки для дослідницьких робіт.

  Клінічно ефективні тільки у хворих з місцевими пухлинами, що не підлягають резекції.





  При раку яєчників успішним виявилося внутрішньоочеревинне введення хіміопрепаратів (особливо жіронерастворімих, мають великі молекули) з використанням техніки діалізу, що забезпечують швидке дію багатьох ліків і повільне їх виведення з черевної порожнини. Поки цей спосіб - експериментальний, застосовуваний на ранніх стадіях захворювання.

  Для тривалого контрольованого введення лікарської речовини використовуються імплантовані пористі еластичні волокна з самоуплотняющимися силіконовими перегородками, що зменшує ризик виникнення інфекції, пов'язаний з катетеризацією центральних вен. Вихід за межі судини під час інфузій через пори залишається поки нерозв'язною проблемою при застосуванні таких препаратів, як адреаміцін. Деякі нові портативні інфузійні системи можуть бути використані з метою харчування. Повністю імплантована інфузійна система, просувається за допомогою внутрішнього фторуглеродного джерела енергії, є ефективним засобом в оцінці прямого лікувального впливу на орган. Імплантні пористі волокна і пристосування для інфузій вже допускають велику варіабельність при проведенні експериментальних робіт і більш зручні для хворого.

  Хірургічне лікування і опромінення в якості доповнюючого засобу у пацієнтів з прогресуючим пухлинним процесом. Оперативне втручання і опромінення - визнані методи лікування локалізованих форм пухлинного ураження, але значення їх поєднаного застосування істотно підвищується при лікуванні хворих з поширеними метастазами, приносячи полегшення або лікуючи хворобу. Поодинокі метастази в мозок, наприклад, повинні віддалятися хірургічним шляхом, особливо, якщо це можливо, у молодих людей, так як без подібної спроби велика ймовірність швидкого смертельного результату. Метастази різних сарком в легке повинні січуть навіть у випадках множинних вогнищ ураження, особливо у хворих новоутвореннями з тривалим періодом подвоєння. Видалення метастазів в легені необхідно і при пухлинах яєчок, тому що внаслідок їх гетерогенності висока ймовірність розвитку метастазів з тканинного зачатка, резистентного до лікарських засобів. Резекція локальних метастазів раку товстої і прямої кишки поліпшила віддалені результати лікування у 25% хворих. Аналіз цих результатів і отримана надалі інформація про біохімії метастазування порушила універсальні песимістичні уявлення про перспективи лікування рецидивів хвороби. У разі ракового ураження яєчників не виправдала себе часткова резекція пухлини, що виконувалася з метою зменшення її маси для підвищення ефективності подальшої хіміотерапії. Не впливала на результати хіміотерапії та часткова резекція пухлини при раку яєчок, виконана як етап клінічного експерименту на групі хворих.

  До хірургам часто звертаються з проханням полегшити страждання приреченого хворого, коли стає очевидним, що інші методи лікування безуспішні. Часто ризик операції дуже великий, але можливість полегшити страждання людини і повернути його додому, щоб провести там останні дні життя, роблять такі операції можливими. Полегшити таким чином стан хворого вдається, наприклад, при кишкової непрохідності, викликаної раком яєчника або підшлункової залози, при шлунково-кишковій кровотечі та порушеннях сечовиділення, а також для зменшення больового синдрому в нейрохірургії. Нерідко від головного лікаря залежить рішення про можливість виконання такої паліативної операцій.

  При високій радіочутливості пухлини може виявитися ефективною променева терапія, яка зменшує розміри пухлинного поля в осередку первинної пухлини у хворих з обширними метастазами і здатна підвищити чутливість пухлинних клітин до дії хіміопрепаратів (наприклад, при деяких типах лімфом). У разі системного ураження (наприклад, лейкоз або дрібноклітинний рак легені) до моменту постановки діагнозу в якості доповнюючого хіміотерапію лікування можна застосувати профілактичні курси опромінення на головний мозок і його оболонки до того, як їх поразка буде виявлено клінічно. Цей підхід виявився успішним і привів до збільшення періодів ремісії. У хворих з метастазуючими пухлинами паліативна радіотерапія має багато точок докладання. У критичних ситуаціях опромінення можна поєднувати з хіміотерапією і запобігти загрозі здавлення верхнього середостіння або уретри у хворих, що страждають лікарсько-стійкими формами лімфом і раку яєчка відповідно. Опромінення приносить швидку і дієву допомогу при болях в кістках і застосоване як профілактичний на опорні кістки може запобігти переломи. У цих випадках основне лікування проводиться хіміопрепаратами, а поле дії іонізуючого випромінювання повинно бути вибрано відповідно з передбачуваними розмірами осередку ураження. У разі вже наявних в опорних кістках остеолітичних вогнищ ураження більше 2,5 см, особливо при залученні коркового шару, променева терапія просто необхідна. Опромінення головного та спинного мозку також служить прикладом успішного паліативного дії опромінення, раннє і ефективне застосування якого допоможе запобігти катастрофічно наростаючі неврологічні ускладнення в останні місяці хвороби.



  Мультимодальна первинна ад'ювантна хіміотерапія



  Є підстави вважати, що зниження смертності від найбільш частих форм злоякісних пухлин внутрішніх органів у хворих зі схильністю до виникнення рецидиву при лікуванні тільки хірургічним шляхом або опроміненням пов'язано з проведенням системної до-і післяопераційної хіміотерапії.

  Мультимодальна терапія свого часу починалася в поєднанні стандартних хірургічних або / і променевих методів лікування із застосуванням нових системних хіміопрепаратів без будь-яких модифікацій. Цей спосіб, у багатьох випадках виявився ефективним, відрізнявся, крім того, і достатньої токсичністю. В даний час відбулася еволюція в підході до мультимодальних лікуванню в тому відношенні, що кожен його компонент використовується з максимальною ефективністю і мінімальною токсичністю. Такий підхід не тільки підвищив виживаність, а й значно змінив методики локального контролю пухлини і ступеня больового синдрому при багатьох формах раку. Особливо виражений ефект системної хіміотерапії у хворих з вже виявляються метастазами. Наприклад, при хоріонепітеліоме хіміотерапія витіснила гистеректомію; при хворобі Ходжкіна хіміотерапія застосовується до лікування III стадії захворювання, а в поєднанні з опроміненням-в ряді випадків при II стадії; дозволяє отримувати гарні результати при лікуванні пухлин у дітей. Так, при пухлинах Вільмса у разі сприятливого результату гістологічного дослідження у 60% хворих хірургічне втручання і двокомпонентна хіміотерапія замінила операцію, опромінення і трикомпонентну хіміотерапію, яка містить адріаміцін, що дозволило уникнути затримки росту дитини в результаті опромінення і кардіотоксичної дії адриамицина. При дифузній крупноклеточной лімфомі хіміотерапія виявилася настільки ефективною, що замінила опромінення при II стадії захворювання, а в деяких випадках - і при I. При несеміномних пухлинах яєчка орхектомія можна замінити хіміотерапією з використанням чутливих біологічних маркерів.

  Найкращі результати лікування первинної пухлини і збільшення ступеня излеченности отримують при комбінації опромінення та хіміотерапії. У тих випадках, коли не можна домогтися лікування поширеного метастатичного процесу, комбінована хіміотерапія, дія якої спрямована проти мікрометастазів, все ж дозволяє підвищити виживання і здійснювати контроль за розповсюдженням місцевого процесу. Так, у випадку раку молочної залози при розмірі пухлини менше 4 см задовільного контролю за місцевим осередком ураження можна домогтися шляхом застосування туморектоміі та опромінення, а додавання хіміопренаратов знижує смертність і збільшує виживаність хворих з метастазами в лімфатичні вузли. Поєднання опромінення та хіміотерапії дозволило уникнути калечащего хірургічного втручання при-саркомах кінцівок, а при пухлинах анальної області та прямої кишки призвело до можливості забезпечити гарні показники виживаності без накладення колостоми.

  Існує чотири основних правила розробки програми до-і післяопераційної хіміотерапії: 1 - ідентифікація групи хворих, у яких навіть при виконанні оптимальної операції та опромінення зберігається значний ризик розвитку рецидиву захворювання і смертельного результату (наприклад, II стадія раку молочної залози, стадія С раку товстої кишки по Duke), 2 - наявність апробованої схеми системної хіміотерапії; 3-необхідність узгоджувати потенційну користь від лікування з можливими відстроченими проявами негативного впливу додаткового введення лікарських засобів, пам'ятаючи про те, що в ряді випадків хворі, які піддалися ад'ювантної терапії, могли б уникнути рецидивів ; 4 - необхідність правильного визначення стадії захворювання.

  Так як виміряти зменшення маси пухлини в процесі ад'ювантної хіміотерапії неможливо, то в цих випадках користуються прийомом формального порівняння з групою контролю, тобто нелікованих хворими з тими ж вихідними клінічними проявами хвороби до початку лікування. Якщо ж ймовірність рецидиву надзвичайно велика і прогресування хвороби відбувається в короткий термін, то необхідність у додаткових факторах до призначення хіміотерапії відпадає. Наприклад, при меланомі для призначення ад'ювантного лікування вирішальним чинником є ??стадія захворювання, а саме II стадія (T1, N1, М0). Стать, вік хворого, рівень інвазії, кількість уражених лімфатичних вузлів служать показниками ймовірності і термінів розвитку рецидивів хвороби, які можуть виникнути протягом періоду часу від декількох місяців до декількох років. У хворих з поширеними метастазами до початку ад'ювантної терапії надзвичайно складно визначити, чи буде терапія досить ефективна. Клінічні дослідження показали, що зміни величини загальної маси пухлини у хворих з обширними метастазами надзвичайно варіабельні, а досягнення зменшення маси пухлинних клітин на 10% і менше в результаті проведеного лікування еквівалентно «біологічному шуму». Дійсно, лише поодинокі засоби протипухлинного впливу, лікарські та біологічні препарати або їх поєднання дозволяють добиватися зменшення маси пухлини на 20% і більше і можуть бути застосовані в післяопераційних програмах лікування. Привабливість обраної програми значно підвищується, якщо в результаті її застосування у групи хворих вдається досягти повного, а не часткового вилікування. Зовсім не обов'язково, що препарати, ефективні при поширених пухлинних процесах, виявляться такими ж дієвими при застосуванні їх у післяопераційному періоді, коли цілком ймовірно наявність у хворого декількох резистентних ліній пухлинних клітин з дуже можливою різної лікарською чутливістю.

  Послідовність застосування хіміотерапії та опромінення варіює від випадку до випадку: опромінення може проводитися до, після і під час проведення хіміотерапії. Раніше опромінення, як правило, передувало хіміотерапії. В даний час проводиться велика кількість клінічних випробувань за вибором найкращого варіанту поєднання зазначених методів. Керівним принципом для кращого вибору хіміотерапії є обмежена толерантність нормальних тканин до опромінення, а нечутливість пухлини і бажання з'ясувати, як діє комбінація променевого та лікарського лікування, доповнюють вони один одного, діють синергічно, або інгібують один одного. Останнім часом зростає кількість свідчень того, що доповнює один одного дію хіміотерапії та опромінення дозволяє отримувати найкращі результати при пухлинах мозку, раку молочної залози, саркомах, пухлинах у дітей, в тому числі і лімфомах. Ці результати відповідають гіпотезі Goldie - Goldman, згідно з якою поєднане або попеременное дію опромінення та хіміотерапії веде до максимального зменшення резистентності клітинних ліній при більшості пухлин. У той же час видається, що поєднання цих двох видів лікування токсичнее і тому були б бажаними розробки варіантів дозування і фракційних режимів для зменшення загального токсичного ефекту.



  Можливі ускладнення при лікуванні злоякісних новоутворень



  Перед початком лікування необхідно зважити потенційний ефект і можливу побічну дію планованої терапії. Хворі повинні бути інформовані про всі наслідки як самого лікування, так і відмови від нього. При пухлинному захворюванні, високочутливому до хіміотерапії, рідко буває, щоб нудота, блювота або випадання волосся послужили причиною повної відмови від лікування або його переривання. Багато способи лікування самі по собі канцерогенні. Однак можливість реалізації канцерогенного ефекту може з'явитися лише в тому випадку, якщо успішне лікування хворого з розповсюдженим метастатичним процесом призведе до тривалого періоду ремісії, вільному від прояву хвороби. Як відомо, опромінення має канцерогенну ефектом, але ризик його прояви в облучаемой зоні невеликий. Проте поєднання хіміотерапії та рентгенівських променів підвищує ризик розвитку вторинних злоякісних новоутворень (гострий міелоцітарний лейкоз в зоні дії радіації). Це було відмічено у довгожителів з хворобою Ходжкіна, які отримували комбіновану хіміотерапію (за схемою МОРР) і опромінення. У деяких дослідженнях було показано, що при такій схемі у 5-10% хворих протягом 10 років спостереження виникав гострий міелоцітарний лейкоз. Хворі з пухлиною Вільмса, що піддавалися опроміненню та хіміотерапії, при тривалому періоді виживання також мають високий ступінь ризику розвитку вторинних новоутворень в опроміненої зоні. Крім того, у хворих, які отримували тривале лікування алкилирующими агентами, на місці нормального кісткового мозку розвиваються диспластичні зміни, які згодом можуть перейти в гострий міелоцітарний лейкоз. Проте користь від ад'ювантної хіміотерапії значно перевершує ймовірність розвитку подібних ускладнень. Так, на великих серіях спостережень раку молочної залози було встановлено, що ймовірність розвитку лейкозу становить менше 0,5%, що не йде ні в яке порівняння з ефективністю терапії. Лікар повинен бути добре знайомий з толерантністю нормальних тканин і безпосередніми і відстроченими результатами впливу опромінення. Як правило, ускладнення від дії радіації виникають в оновлюються тканинних системах: шкірі, слизовій оболонці ротоглотки, сечового міхура, піхви, тонкої і прямій кишці. Гострі (безпосередні) ускладнення променевого впливу-це шкірні реакції, втрата ваги, нудота і блювання, запалення слизових оболонок і пригнічення кровотворення, які можуть виникати або під час проведення, або наприкінці курсу опромінення і, як правило, носять тимчасовий характер. Інші ускладнення, такі як пневмоніти, можуть з'являтися по закінченні декількох тижнів або місяців після лікування, а потім проходять. Так як токсичний вплив на швидко оновлюються тканини визначається взаємовідношенням між розмноженням клітин та їх загибеллю, то воно і буде залежати від часу, відведеного на відновний період, і, крім того, від кількості клітин, що гинуть протягом перших фракції опромінення, у зв'язку з чим надзвичайно важливо правильно визначити величину фракційної дози. Радіотерапевт нерідко виявляє надмірну реакцію на слизовій оболонці порожнини рота і прекрасно знає, що невелике зменшення фракційної дози або невелику перерву в лікуванні приведуть до зникнення цих симптомів, так як дозволять тканинам відновитися до нормального стану.

  Пізні наслідки променевого впливу є тими факторами, які обмежують дозу опромінення, часто прогресують з часом і зазвичай не проходять після його припинення. Це некроз, фіброз, незагойні виразки, свищі і специфічні пошкодження органів, наприклад, поперечне перериваніе спинного мозку або сліпота. Нормальні тканини володіють різною радіочутливість. Ризик ускладнень зростає із збільшенням дози. Якщо опромінення відбувається від мегавольтних джерел випромінювання в звичайних дозах, то ускладнення з'являються при досягненні наступних величин: для легких - 15 Гр; нирок - 24 Гр; печінки - 30 Гр; серця - 35 Гр; спинного мозку - 40 Гр; тонкої кишки - 55 Гр; головного мозку - 60 Гр; кісток - 75 Гр. Незважаючи на те що механізми пізніх ускладнень неясні, ймовірно, вони не залежать від швидкості проліферації клітин оновлюються тканинних систем. Найімовірніше, що пізніше дію опромінення залежить від повної дози і розмірів фракційної дози.

  Безпосередні та пізні ускладнення можуть корелювати один з одним. тільки за умови, якщо під час курсу використовуються одні й ті ж схеми фракційного режиму, поле опромінення нормальних тканин, фракційні дози і обладнання. У тому випадку, якщо хоча б один з цих параметрів змінюється в процесі лікування, то гостра реакція на опромінення перестає збігатися з пізніми ускладненнями. Замість того щоб полегшити завдання, картина безпосередніх гострих ускладнень тільки заплутає лікаря. Досить багато прикладів, коли загальна доза підвищувалася, фракційна - підвищувалася незначно або залишалася незмінною, але час впливу опромінення з метою зменшення гострих побічних реакцій збільшувалася, а в підсумку розвивалися небажані пізні ускладнення. Існують дві гіпотези механізмів розвитку пізніх променевих ускладнень. Перша припускає, що вони пов'язані з ушкодженнями судин і сполучної тканини строми. Варіацією цього припущення є гіпотеза про те, що пізні ускладнення викликані пошкодженням ендотеліальних клітин. Альтернативна гіпотеза припускає, що як ранні, так і пізні побічні реакції на опромінення і цитотоксичну лікування викликані виснаженням клітин оновлюються тканин. Відповідно до цієї гіпотези, ранні ускладнення залежать від співвідношень між кількістю загиблих клітин, компенсаторним розмноженням стовбурових клітин і пулу клітин, що зберегли здатність до поділу. Розвиток пізніх ускладнень залежить від обмеженої здатності стовбурових клітин до проліферації. Компенсаторні процеси, необхідні при повторних або виражених впливах, що викликають загибель клітин, виснажують проліферативний пул і викликають в кінцевому рахунку «дефіцит тканини».

  Хіміотерапія та опромінення призводять до стерилізації у обох статей, яка може бути скороминущої, але частіше необоротна. Якщо ж стерилізація і носить тимчасовий характер, то для її зникнення найчастіше необхідні роки. Протипухлинні препарати та променеве лікування тератогенні. Ніколи не можна думати про те, що саме по собі протипухлинну лікування є ефективним контрацептивним засобом. Усі хворі в дітородному віці, які отримують хіміотерапію або опромінення, повинні бути проінформовані про наслідки і їм необхідно зробити відповідні рекомендації про протизаплідні заходи. У разі виникнення вагітності під час курсу хіміотерапії або опромінення необхідно виконати переривання вагітності через ризик тератогенної дії протипухлинного лікування, особливо в перші місяці вагітності, незважаючи на те що відомо значна кількість спостережень про народження нормальної дитини у жінок, які отримували в цей період хіміопрепарати. Лікування пухлин, що розвиваються протягом вагітності, слід провести після пологів, а самі пологи необхідно прискорити. Хіміотерапію з успіхом застосовують в останні три місяці вагітності, але так як її відстрочене вплив на плід непередбачувано, то без крайньої потреби краще від нього утриматися.



  Харчування і рак



  Одним з найбільш послаблюють хворого проявів пухлинного процесу є глибокі порушення харчування - пухлинна кахексія. У багатьох випадках-кахексія викликається анорексією, пов'язаної з порушенням смакових відчуттів або придбаним відразою до деяких видів їжі, наприклад м'яса. Однак у деяких хворих втрата маси тіла значно перевищує дефіцит в якості і кількості поживних речовин, що надходять з їжею. У додавання до зменшення запасів жирової тканини і білка у таких хворих відзначають стійку резистентність до інсуліну та зміна толерантності до глюкози. Показано, що злоякісні процеси можуть викликати вторинне посилення синтезу глюкози в печінці і нирках внаслідок збільшення активності циклу Cori та підвищення рівня утилізації жирних кислот і метаболічних енергетичних речовин, які теоретично сприяють втраті енергії нормальними тканинами. Посилене харчування з парентеральним введенням розчинів на 50% розчині глюкози з додаванням незамінних амінокислот і вітамінів забезпечує 3000 кал на день і використовується для відновлення виснажених хворих, у яких є шанс на успіх операції, хіміотерапії або опромінення. Парентеральне харчування через катетер, поміщений у верхню порожнисту вену, показано хворим, що страждають болями при ковтанні, мають фістули або непрохідність тонкої кишки. Проте якщо стан хворого дозволить, переважніше й ефективніше вводити живильні речовини через рот.

  Застосувавши посилене парентеральне харчування, можна домогтися хоча б часткового відновлення зниженою маси тіла хворого навіть у тих хворих, яким одночасно проводиться хіміотерапія або опромінення. Немає підстав вважати, що посилена парентеральне харчування прискорює ріст пухлини. Однак слід пам'ятати про те, що катетеризація може ускладнюватися розвитком сепсису (приблизно, у 2% хворих), а поступове підвищення концентрації глюкози може привести до розвитку гиперосмолярной коми.



  Гіперурикемія та інші наслідки швидкої загибелі клітин пухлини



  Підвищення змісту сечової кислоти в крові найбільш часто зустрічається у хворих на гострий лейкоз, але іноді може спостерігатися і при інших злоякісних процесах. Високий рівень сечової кислоти в сироватці крові пов'язаний із збільшеним утворенням пухлинних клітин та їх загибеллю і супроводжується руйнуванням ядерних білків. Хіміотерапія та променеве лікування можуть ще більше підвищити рівень сечової кислоти в сироватці крові та посилити секрецію уратів з сечею. Сечова кислота активно секретується нирками і найкраще розчиняється при лужної реакції сечі. При підвищенні концентрації сечової кислоти до рівня, що перевищує її розчинність, преципітати закупорюють канальці, зменшують клубочкову фільтрацію, що може ускладнюватися розвитком анурії. Алопуринол перешкоджає утворенню сечової кислоти з ксантину і гіпоксантину. У хворих, що мають пухлини великого розміру до початку лікування, для лікування нефропатії, викликаної сечовий кислотою, необхідно використовувати відповідні препарати, що запобігають утворенню великої кількості уратів. Нефропатії, викликаної уратами, можна уникнути і шляхом забезпечення певного рівня діурезу за рахунок відповідного водного режиму. Корисно і введення бікарбонату натрію, що підвищує рН сечі вище 7,0. Вторинна подагра зустрічається рідко, виняток становлять хворі з полицитемией:

  Збільшення вироблення молочної кислоти субоксігенірованнимі пухлинними клітинами викликає ацидоз у хворих лейкозами та лімфомою Беркітта. Ацидоз внаслідок надлишку молочної кислоти може бути оборотним під дією цитотоксичної протипухлинної терапії. У цьому випадку відбувається утилізація великої кількості лактатдегідрогенази. Цитотоксическая терапія при високочутливих новоутвореннях викликає швидкий лізис пухлини і виділення внутрішньоклітинних фосфатів, калію, що в свою чергу веде до вираженої гіперкаліємії, гіпокальціємії і потенційно смертельного кардіотоксичного ефекту. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ОСНОВИ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ"
  1.  ЛІКУВАННЯ
      1. Загальні заходи, спрямовані на роз'єднання хворого з джерелом антигену: дотримання санітарно-гігієнічних вимог на робочому місці, технологічне вдосконалення промислового і сільськогосподарського виробництва, раціональне працевлаштування хворих. 2. Медикаментозне лікування. У гострій стадії - преднізолон 1 мг / кг на добу протягом 1-3 днів з наступним зниженням дози в
  2.  Хронічна серцева недостатність
      Спроби дати повноцінне визначення даному стану робилися протягом декількох десятиліть. У міру розвитку медичної науки змінювалися уявлення про сутність серцевої недостатності, про причини призводять до її розвитку, патогенетичних механізмах, процеси, які відбуваються в самій серцевому м'язі і різних органах і тканинах організму в умовах неадекватного кровопостачання
  3.  МЕДИЧНА ІМУНОЛОГІЯ
      Тема: Імунологія як наука про способи і механізми захисту від генетично чужорідних речовин з метою підтримання гомеостазу організму Виникнення і становлення імунології як науки, етапи формування імунології. Роль вітчизняних та зарубіжних вчених у розвитку імунології, нобелівські лауреати в галузі імунології. Основні напрямки сучасної імунології: клітинна, молекулярна,
  4.  Хронічний мієлолейкоз
      Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - мієлопроліферативному хронічне захворювання, при якому спостерігається підвищене утворення Гранули-цитов (переважно нейтрофілів, а також промиелоцитов, мієлоцити-тов, метамиелоцитов), які є субстратом пухлини. У більшості випадків закономірним результатом хвороби є владний криз, що характеризується появою великої кількості бластних клітин,
  5.  Множинна мієлома
      Множинна мієлома (ММ), що позначається також як мієломна хвороба або плазмоклеточная мієлома, - пухлина, що виникає на рівні ранніх попередників В-лімфоцитів, при цьому моноклональний пул нащадків первинно трансформованої клітини зберігає здатність до диференціювання до кінцевого етапу - плазматичних клітин, секрети-ючий імуноглобуліни . Отже, субстратом пухлини є
  6.  Залізодефіцитна анемія
      Сутність залізодефіцитної анемії (ЗДА) складається в нестачі заліза в організмі (виснаження запасів заліза в органах-депо), внаслідок чого порушується синтез гемоглобіну; тому кожен еритроцит містить менше гемоглобіну, ніж у нормі. ЗДА зустрічаються найчастіше інших форм анемій, що пояснюється безліччю причин, що ведуть до дефіциту заліза в організмі. Етіологія. Виділяють основні причини
  7.  ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ
      У лікуванні ФКБ провідне місце займає системний підхід, який передбачає обов'язкове лікування екстрагенітальної патології, корекції функцій найважливіших органів і систем (у тому числі печінки), нормалізації психоемоційного статусу жінки. Відомо, що однією з найважливіших складових жіночого здоров'я є нормальне функціонування репродуктивної системи. Однак складна
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...