загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Досвід клінічного застосування таргетних препаратів при раку яєчників

Враховуючи найважливішу роль гена ТР53 і його продукту білка р53 в патогенезі інвазивного раку яєчників були зроблені спроби відновити роботу нормального гена за рахунок перенесення його в пухлинну клітину за допомогою аденовірусного вектора. У результаті введення аденовірусного вектора в асцит при наявності метастазів по очеревині у частини хворих раком яєчників спостерігався короткочасне зниження рівня СА-125. Мутований ТР53 був використаний для селективного лізису пухлинних клітин раку яєчників з пoмoщью генетично модифікованого аденовірусу ONYX-015. При введенні цього препарату не відзначено протипухлинного ефекту.

Рецептор епідермального фактора росту (РЕФР) представлений в надмірній кількості на мембрані пухлинних клітин раку яєчника в 70% випадків. Гіперекспрессія РЕФР є однією з основних причин активації сигнального шляху PI3K. Доклінічні дослідження показали здатність інгібіторів РЕФР гальмувати пухлинний ріст клітин раку яєчника. Однак проведені клінічні дослідження з інгібіторами тирозинкінази РЕФР ерлотинібом і гефітинібом, а також МКА безпосередньо до РЕФР цетуксимабом і панітумумабу продемонстрували мінімальну клінічну активність. Приблизно у 5-7% хворих на рак яєчників спостерігається гіперекспресія HER-2. При призначення трастузумаба 47 хворих з гіперекспресією HER-2 частота протипухлинного ефекту склала лише 7%.

Не відмічено клінічного виграшу від використання іматинібу у хворих на рак яєчників, теоретичним показанням до призначення якого є активація рецепторів КIT і фактора росту, виділеного з тромбоцитів (PDGF), в пухлинних клітинах раку яєчника.

Було виявлено, що на мембрані клітин раку яєчників (за винятком Муцинозних) експресувати рецептор фолатів? (?-ФР). З'єднуючись з фолатами, рецептор індукує ендоцитоз, завдяки чому фолати потрапляють в цитоплазму пухлинної клітини і служать джерелом для синтезу ДНК. Фарлетузумаб (MORAb-03), є гуманізувати моноклональних анітелом до?-ФР, зв'язування з якому блокує транспорт фолатів в пухлинну клітину і процес пухлинної проліферації. Одночасно комплекс?-ФР-фарлетузумаб збільшує антитіло-залежну клітинну цитотоксичність, наслідком чого є лізис пухлинної клітини. У рамках II фази була вивчена протипухлинна ефективність фарлетузумаба у хворих з першим платіночувствітельним рецидивом, розвинувся в терміни від 6 до 18 місяців після припинення хіміотерапії з включенням карбоплатину і паклітакселу. Препарат призначали в дозі 100 мг/м2 в / в за тиждень 28 хворим, з них 25 отримували препарат щонайменше 9 нед. При оцінці ефекту у 3 хворих відзначено зниження СА-125, стабілізація процесу відмічена у 10 (40%) хворих. У 44 хворих фарлетузумаб був доданий до проведеної хіміотерапії другої лінії карбоплатином і таксанами. При завершенні терапії нормалізація СА-125 була відзначена у 89% хворих, частота об'єктивного протипухлинного ефекту і медіана часу до прогресування склали 70% і 10 міс. відповідно. У 9 (21%) хворих тривалість другої ремісії була довшою першою. За переносимості фарлетузумаб демонстрував мінімальну токсичність, в рідкісних випадках відзначена реакція гіперчутливості на перше введення препарату. Отримані дані вказують на можливий синергізм протипухлинної дії фарлетузумаба та хіміотерапії у хворих з платино-чутливим рецидивом. Ця гіпотеза в даний час вивчається в рамках багатоцентрового рандомізованого дослідження.

Інший перспективною мішенню при раку яєчників є ангіогенез - процес утворення нових судин у пухлині, необхідний для доставки поживних речовин і кисню до пухлинних клітин і службовець основним шляхом віддаленого метастазування. Ключовим регулятором пухлинного неоангіогенезу є фактор росту ендотелію судин (VEGF) і його рецептори, розташовані на мембрані клітин попередників ендотелію судин і гемопоетичних стовбурових клітин, які циркулюють в крові.

Під впливом VEGF, продуцируемого пухлинними клітинами, що циркулюють клітини попередники ендотеліоцитів концентруються в зоні пухлинного росту і дають початок новим судинах.
трусы женские хлопок
Показано, що при пухлинах яєчника підвищення концентрації VEGF в крові є несприятливим прогностичним фактором. Одночасно VEGF задіяний у патогенезі утворення асциту при раку яєчників за рахунок збільшення проникності судин. Тому VEGF представляється перспективною мішенню для таргетной терапії у хворих на рак яєчників.

Бевацизумаб - гуманізувати моноклональних антитіл до VEGF, що має високу зв'язує здатність, що призводить до придушення функції VEGF. Використання бевацизумабу у експериментальних тварин з пересадженими пухлинами раку яєчника людини призводить до гальмування пухлинного росту і перешкоджає утворенню асциту. У хворих на рак яєчника з рецидивом захворювання після раніше проведених ліній хіміотерапії ефективність бевацизумабу склала 15-25%, медіана часу до прогресування 4,5-5,5 міс. Більшість хворих ставилися до групи платино-резистентних і раніше отримали 2 і більше ліній хіміотерапії, що змушує розглядати отримані результати як вельми цікаві. При проведенні цих досліджень з'ясувалося, що бевацизумаб володіє серйозною токсичністю. Окрім підвищення артеріального тиску і частоти венозного й артеріального тромбозів, у хворих на рак яєчника на тлі лікування бевацизумабом відзначена перфорація кишечника, частота якої в дослідженні Cannnistra et al. склала 11%. Було зроблено припущення, що призначення бевацизумабу в першій лінії, можливо, зменшить частоту цього небезпечного ускладнення.

У двох дослідженнях була вивчена ефективність і токсичність бевацизумабу в поєднанні з хіміотерапією першої лінії карбоплатином і паклітакселом. Частота об'єктивного ефекту склала 78-80%, при цьому не відзначено в жодному разі перфорації кишки. Додавання бевацизумабу не збільшив токсичність хіміотерапії і додало підвищення артеріального тиску у частини хворих. Дані дослідження послужили підставою для проведення рандомізованих досліджень спільного застосування бевацизумабу і першої лінії хіміотерапії. У дослідженні Гінекологічної онкологічної групи 218 (GOG-218) хворі III-IV стадіями раку яєчників після оптимальної або субоптимального ціторедукціі отримують стандартну хіміотерапії першої лінії карбоплатином і паклітакселом. Починаючи з другої курсу, хворі I групи отримують плацебо, хворі другої групи бевацизумаб в дозі 15 мг / кг кожні 3 тижні. на тлі 5 курсів хіміотерапії, хворі третьої групи отримуватимуть бевацизумабу на тлі хіміотерапії та після її закінчення (16 введень кожні 3 тижні.). Основними критеріями ефективності є тривалість життя, час до прогресування і якість життя.

Попередні підсумки дослідження GOG-218 були повідомлені на конгресі ASCO 2010 року. У дослідження було включено 1873 хворих (див. табл. 4). Додавання бевацизумабу на тлі хіміотерапії не привело до помітного поліпшення результатів лікування, але збільшило токсичність терапії за рахунок збільшення частоти підвищення АТ і перфорацій кишечника, яка, тим не менш, залишалася на прийнятному рівні. У групі з бевацизумабом і після закінчення хіміотерапії відзначається достовірне збільшення часу до прогресування на 3,8 міс. в порівнянні з контрольною групою. Однак цей виграш у часі до прогресування не привів до істотного збільшення тривалості життя.

Короткий термін спостереження (медіана якого склала всього 17,4 міс.) Не дозволяє зробити остаточні висновки і вимагає подальшого спостереження за пацієнтами. Комбінація хіміотерапії та бевацизумабу володіла хорошою переносимістю, хоча при додаванні бевацизумабу дещо збільшилася частота кишкових перфораций і епізодів підвищення АТ.

Таблиця 4

Попередні результати дослідження GOG 218





Значення бевацизумабу у хворих на рак яєчників буде продовжено в рамках дослідження ICON-7, де він буде доданий до хіміотерапії першої лінії, і спільно з хіміотерапією у хворих з платіночувствітельнимі рецидивами.

Результати цих досліджень, а також продовженого спостереження за хворими в дослідженні GOG-218, дозволять більш точно визначити доцільність використання моноклональних антитіл до VEGF для поліпшення результатів лікування хворих на рак яєчників на різних стадіях хвороби.


Крім моноклональних антитіл до VEGF, для блокування VEGF-сигнального шляху використовували інгібітори тирозинкінази рецептора VEGF. Проведені II фази вивчення пазопаніба, сунітінібу, сорафеніба і цедіраніба показали помірну протипухлинну активність (10-15% часткових регресій) при гарній переносимості у хворих з платино-резистентними рецидивами. Не відмічено епізодів кишкової перфорації при використання пероральних інгібіторів тірозінкіназ.

Фермент полі (ADP-рибоза) полімераза, скорочено PARP відіграє ключову роль у підтримці просторової структури молекули ДНК за рахунок зшивання розривів ланцюгів ДНК. Інгібування функції цього ферменту веде до множинних розривів ланцюгів ДНК з порушенням процесу реплікації і зупинці поділу. Здатністю репарації дволанцюжкових розривів молекули ДНК володіють продукти генів BRCA1 і 2.

Приблизно 10-15% епітеліального раку яєчників носить спадковий характер і обумовлено мутацією генів BRCA1 і 2 та відсутністю механізму репарації ДНК при її одночасному розриві. У разі вимкнення у носіїв мутації BRCA1 і 2 функції PARP пухлинна клітина втрачає здатність відновлювати просторову структуру ДНК, що призводить до зупинки клітинного поділу.

Олапаріб - пероральний синтетичний інгібітор PARP в предклініческіх дослідженнях продемонстрував здатність інгібувати ріст клітин раку яєчників, при цьому його ефективність була в 1000 разів більше при дефіциті функції продуктів генів BRCA1 і 2. У рамках II фази у 46 хворих на рак яєчників з мутацією генів BRCA1 і 2 частота об'єктивних ефектів склала 41% з медіаною тривалості ефекту 30 тижнів. Ефекти від призначення олапаріба спостерігалися як при платіночувствітельних, так і при платінорезістентних рецидивах захворювання. Олапаріб має гарну переносимість, викликаючи у частини хворих нудоту і блювоту, втрату смаку, анорексію і слабкість. В даний час триває вивчення відразу декількох інгібіторів PARP окремо або у поєднанні з хіміотерапією у хворих на рак яєчників з наявністю мутації генів BRCA1 і 2.

Теоретично використання інгібіторів PARP доцільно і у хворих спорадичним раком яєчників. Доведено, що при спорадическом раку яєчників більш ніж у 50% є вимикання функції генів BRCA1 і 2 за рахунок інших механізмів, зокрема гіпометіляціі їх промотеров.

Таким чином, виникає стан відсутності функції генів BRCA1 і 2 без їх мутаційних змін. Це є підставою для вивчення використання інгібіторів PARP при спорадическом раку яєчнику на різних етапах лікування.

Висновок

Результати проведених досліджень свідчать, що на молекулярно-генетичному рівні рак яєчників об'єднує групу захворювань, що відрізняються за своїм біологічним і клінічними властивостями і вимагають різних лікувальних підходів. Особливо, якщо ми маємо на увазі Таргетна терапію, вибір препаратів і очікувана ефективність якої залежить від наявності в пухлині мішені. Вимкнення даної мішені призведе до втрати найважливіших властивостей пухлинної клітини, таких як необмежена проліферація, інвазія, метастазування і т.д. Це робить актуальним визначення мішеней для різного виду таргетних препаратів в пухлинної тканини, виявлення біомаркерів пророчать ефективність її поразки, і, навпаки, резистентність до планованого призначенням Таргетна препарату. На це потрібно багато часу і сил, однак очевидно, що рано чи пізно ми підемо від емпіричного призначення цитотоксичної хіміотерапії (у разі епітеліального раку яєчника комбінації похідних платини і таксанов всім хворим незалежно від гістологічних і біологічних властивостей пухлини) до індивідуального підбору таргетних препаратів на підставі молекулярно-біологічних властивостей пухлинної тканини і строми.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна " Досвід клінічного застосування таргетних препаратів при раку яєчників "
  1. Синдром полікістозних яєчників
    Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  2. Лейоміома матки
    Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  3.  Ін'єкційним КОНТРАЦЕПЦІЯ
      В останні роки дослідження в області розробки гормональних протизаплідних засобів в основному спрямовані на те, щоб запропоновані споживачеві лікарські форми володіли високою контрацептивної ефективністю і в той же час не надавали небажаного впливу на показники обміну речовин, не підвищували ризик розвитку ускладнень і побічних реакцій і були б прийнятні. За даними
  4.  Хвороба Ходжкіна І Лімфоцитарна ЛІМФОМИ
      Вінсент Г. ДеВіто, Джон Е. Ултман Визначення. Лімфоми слід розглядати як пухлини імунної системи. До них відносяться лімфоцитарні пухлини і хвороба Ходжкіна, а іноді в групу лімфом включають і пухлини гістіоцитарної походження. Раніше лімфоми підрозділяли на хвороба Ходжкіна і неходжкінські лімфоми, але в даний час більш досконалі методи діагностики дозволяють
  5.  ОБМІН кальцію, фосфору і кісткової тканини: кальційрегулюючих ГОРМОНИ
      Майкл Ф. Холік, Стефеп М. Крепі, Джої Т. Поттс, молодший (Michael F. Holick, Stephen M. Krone, John T. Potts, Jr.) Структура і метаболізм кісткової тканини (див. гл. 337) Кость - це динамічна тканину, постійно перебудовували протягом життя людини. Кістки скелета добре васкулярізована і отримують приблизно 10% хвилинного об'єму крові. Будова щільною і губчастої кісток
  6.  Бігуанідів метформіну В КЛІНІЧНІЙ ОНКОЛОГІЇ: ДЕНЬ СЬОГОДНІШНІЙ І МОЖЛИВІ ПЕРСПЕКТИВИ
      Л.М. Берштейн ФДМ «НДІ онкології ім. Н.Н.Петрова Росмедтехнологій », Санкт-Петербург Про можливе застосування бігуанідів як протипухлинних засобів дослідники стали замислюватися досить давно, про що свідчить той факт, що доступні публікації такого роду з'явилися, принаймні, понад півстоліття тому. При цьому бігуаніди розглядалися в той період як хімічні
  7.  ВИКОРИСТАННЯ МОНОТЕРАПІЇ цисплатином У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ І ПУХЛИНОЮ НЕВІДОМОЇ ПЕРВИННОЇ ЛОКАЛІЗАЦІЇ з мутаціями BRCA1
      Н.В. Брежнев1, Е.Н. Імянітов1; 2, А.Г. Івлева1, А.П. Соколенко1, Е.Н. Суспіцин1, С.А. Проценко1, В.М. Моісеенко1; 2 1ФГУ «НДІ онкології ім. Н.Н.Петрова Росмедтехнології »2ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава, Санкт-Петербург Одним із шляхів поліпшення результатів терапії злоякісних новоутворень є індивідуалізація лікування, заснована на ідентифікації молекулярно-біологічних
  8.  СИСТЕМНІ ВАСКУЛІТИ
      Вузликовий періартеріїт Вузликовий періартеріїт (УП) - системний некротизуючий вас-кулит за типом сегментарного ураження артерій дрібного і середнього калібру з утворенням аневризматичних випинань. Хворіють переважно чоловіки середнього віку. Вперше описаний А.Кусмауль і К.Майер (1966). ПАТОМОРФОЛОГІЯ. Найбільш характерним патоморфологическим ознакою є ураження артерій
  9.  Хронічного гепатиту
      У всьому світі захворювання печінки займають істотне місце серед причин непрацездатності та смертності населення. З кожним роком спостерігається зростання захворюваності гострими і хронічними гепатитами, які все, частіше трансформуються в цирози печінки. Термін «хронічний гепатит» об'єднує, рбшірний коло захворювання печінки різної етіології, які відрізняються за клінічним перебігом
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...