загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

ОБМІН кальцію, фосфору і кісткової тканини: кальційрегулюючих ГОРМОНИ

Майкл Ф. Холік, Стефеп М. Крепі, Джої Т. Поттс, молодший (Michael F. Holick, Stephen M. Krone, John T. Potts, Jr.)





Структура і метаболізм кісткової тканини (див. гл. 337)



Кость - це динамічна тканину, постійно перебудовували протягом життя людини. Кістки скелета добре васкулярізована і отримують приблизно 10% хвилинного об'єму крові. Будова щільною і губчастої кісток створює оптимальне для рухів поєднання сили і міцності. Крім того, кістка забезпечує організм кальцієм, магнієм, фосфором, натрієм та іншими іонами, необхідними для підтримки гомеостатических функцій організму.

Властивості кістки визначаються її позаклітинним речовиною. Кость включає твердий мінеральний компонент, тісно пов'язаний з органічним матриксом, який на 90 - 95% складається з колагену I типу (див. гл. 319). Неколлагенових частина органічного матриксу представлена ??білками сироваткового походження (альбумін і? 2-НS-глікопротеїди), білком, що містить?-Карбоксіглутаміновую кислоту (який називають кістковим ГЛА-білком, або Остеокальцин), гликопротеидом, званим остеонектін, а також кістковим протеігліканом та іншими гликопротеидами , фосфопротеіди і сіалопротеідамі. Функція деяких з цих білків може полягати в ініціації мінералізації і зв'язуванні мінеральної фази з матриксом. Мінеральна фаза кісткової тканини представлена ??кальцієм і фосфатом [емпірична формула Са10 (РО4) 6 (ОН) 2]. Крім того, в кості присутні й інші іони, переважно в поверхневих шарах. Мінеральна фаза тісно контактує з колагеновими волокнами і локалізується переважно в специфічних ділянках всередині «осередків», утворених цими волокнами. Така структурна організація мінеральної фази і матриксу формує двухфазное речовина, точно відповідне завданню протистояння механічних навантажень. Освіта і локалізація неорганічної фази, мабуть, частково визначаються органічним матриксом.

Кость формують клітини мезенхимального походження, які синтезують н секретують органічний матрикс. Мінералізація матриксу, особливо в остеон (гаверсови системи), починається незабаром після його секреції клітинами (первинна мінералізація), а закінчується лише через кілька тижнів (вторинна мінералізація). Оскільки що піддається мінералізації матрикс секретується остеобластами, ці клітини оточуються їм і перетворюються на остеоцити, що забезпечуються кров'ю через ряд канальців. Резорбцію кістки здійснюють в основному остеокласти. Це багатоядерні клітини, які утворюються в результаті злиття клітин-попередників, які в свою чергу диференціюються з гемопоетичних стовбурової клітини, що дає початок мононуклеарних фагоцитів. Резорбція кістки відбувається в фестончатих просторах (лакуни Хаушіпа), де остеокласти прикріплюються до кістковому матриксу через кільце скорочувальних білків (прозора зона) і утворюють своєрідну гофровану облямівку. Там, де облямівка формує складки і контактує з кісткою, остання втрачає як мінеральний компонент, так н матрикс. У мембрані гофрованої облямівки присутній

АТФаза протонового насоса, що створює особливу кисле середовище в обмеженому позаклітинному просторі, що призводить до солюбілізації мінеральної фази. Остеобласти беруть участь у синтезі і секреції основної маси органічного матриксу і регулюють його мінералізацію. Лужна фосфатаза кістки локалізується в остеобластів. Активне з'єднання, яке врешті-решт забезпечує формування кістки, називається кістковим морфогенетическим білком. Ріст і / або синтез матриксу остеобластами стимулюється додатковими факторами (ряд ростових факторів кісткового походження, Соматомедин,?? Трансформуючий фактор росту).

У ембріона і зростаючої дитини кістки формуються або шляхом реконструкції та заміщення раніше кальцифікованими хряща (ендохондрального формування кістки), або без хрящового матриксу (внутрімембранное формування кістки). У новій кістки, будь то у ембріона або дитини, або у випадку загоєння переломів у дорослих ставлення клітин до матриксу досить велике. Кісткова тканина характеризується присутністю переплітаються і рідко розташованих грубих пучків колагенових волокон (гладка кістка). У дорослих утворюється більш зріла кістка, в якій пучки волокон розташовані впорядкування паралельними лініями або концентричними колами (пластинчаста кістка). У довгих кістках пластинки укладені концентрично навколо кровоносних судин і утворюють гаверсови системи. У довжину кістка росте в результаті проліферації хрящових клітин і ендохондрального послідовності в ростової платівці. Зростання в ширину і потовщення здійснюються внаслідок формування кістки на периостальною поверхні і резорбції поверхні ендоста, причому швидкість формування повинна перевищувати швидкість резорбції. У дорослих після закриття епіфізів ріст кістки в довжину і ендохондрального її формування припиняються, якщо не вважати певною активності хрящових клітин суглобових поверхонь. Однак навіть у дорослих осіб реконструкція кістки (як гаверсових систем, так і трабекулярної кістки) відбувається протягом усього життя, у чому можна переконатися, реєструючи включення радіоізотопів або флюоресценцію тетрацикліну, що фіксуються в ділянках свіжої мінералізації кістки. За допомогою кількісних гістоморфометріческіх методів показано, що новостворюваних поверхні гладкі, характеризуються здатністю поглинати тетрациклін і відносно низькою щільністю мінерального компонента. Створювані поверхні покриті активними остеобластами. Товщина шару, що утвориться через відносного відставання мінералізації нового органічного матриксу, в нормі не перевищує приблизно 12 мкм. Про швидкість формування кістки можна судити за результатами дослідження недемінералізованних зрізів кісткових біоптатів від осіб, які отримували тетрациклін з деяким інтервалом. На зрізах відстань між флюоресцирующими шарами відповідає новоствореної кістки. Ділянки розробці нерівній конфігурації і містять остеокласти (рис. 335-1). Резорбція передує утворенню і протікає більш інтенсивно, але коротше за часом, ніж освіта кістки. У дорослих осіб у процес активної резорбції втягується приблизно 4% поверхні трабекулярної кістки (такий як гребінь клубової кістки), а остеоід покриває 10-15% поверхні цієї кістки. Кінетичні дослідження за допомогою радіоактивного кальцію (47Са) показали, що в скелеті щорічно обмінюється до 18% загального вмісту кальцію. Таким чином, кістка - це тканина з активним метаболізмом, і цілісність її клітин залежить від интактности кровопостачання. Реконструкція кістки якимось чином пов'язана з постійними механічними навантаженнями на неї. Кость служить також резервуаром мінеральних іонів, особливо кальцію, необхідних для різних фізіологічних процесів.

Реакція кістки на переломи, інфекції, припинення кровопостачання, а також на інші патологічні процеси порівняно обмежена. Мертва кістка резорбується, а нова формується, що супроводжується вростанням нових кровоносних судин в уражену область. При пошкодженнях, що порушують цілісність тканини, наприклад при переломах з розбіжністю та зміщенням решт, остеопрогеніторние клітини строми диференціюються в клітини з іншими функціональними властивостями, ніж у остеобластів, і загоєння супроводжується утворенням фіброзної тканини і хряща. При правильній фіксації уламків і малої рухливості в місці перелому загоєння відбувається переважно шляхом формування нової кістки без утворення рубцевої тканини. Реконструкція цієї кістки відбувається уздовж силових ліній, що визначаються механічними навантаженнями, які якимось чином транслюються в біологічну реакцію.

При прогресуючих процесах, наприклад при пухлинах, на поверхні кістки, що контактує з пухлиною, виникає резорбція. Вигин посилює новоутворення кістки на увігнутій поверхні з резорбцією на опуклою, що, очевидно, спрямоване на формування найбільш міцного механічного структури. Навіть при настільки руйнівних процесах, як хвороба Педжета, реконструкція кістки визначається механічними силами. Таким чином, пластичність кістки обумовлюється реакцією клітин, що взаємодіють один з одним і з навколишнім середовищем.







Рис. 335-1. Схематичне зображення реконструюються поверхонь трабекулярної кістки.

Велика частина кісткової поверхні у дорослих не піддається ні новоутворенню, ні резорбції. Такі ділянки зазвичай гладкі, позбавлені остеоїдної шару і покриті або невидимими, або сплощеними клітинами. Поверхні активного новоутворення - гладкі і покриті остеобластами, що формують остеоїдна шар (прозорий) товщиною не більше 12 мкм. Фронт кальцификации проходить по місцях контакту остеоїдної шару і мінералізованої кістки (затемнена). Поверхні неактивного костеобразования не покриті остеобластами і на них присутня лише трохи сплощені клітин. Поверхні активної резорбції - нерівні або торочкуваті і покриті багатоядерними остеокластами. На поверхнях з неактивною резорбцією останні не видно.





Механізми формування і резорбції кістки. Освіта кістки - це впорядкований процес, при якому неорганічні речовини відкладаються в органічний матрикс. Мінеральна фаза складається з кальцію і фосфору, і на швидкість її утворення впливають концентрації цих іонів у плазмі і позаклітинної рідини. Якщо концентрація кальцію і фосфору схожа з такою в ультрафільтраті плазми, мінералізація і зростання кристалів гідроксиапатиту можуть відбуватися in vitro. Однак концентрація цих іонів в ділянках мінералізації невідома, і локальну концентрацію кальцію, фосфору та інших іонів якимось чином регулюють клітини (остеобласти, остеоцити). Колагени з різних джерел каталізують формування вогнищ випадання кальцію і фосфору з рас 1 злодіїв цих іонів, і спочатку мінеральна фаза відкладається в специфічних ділянках осередків, утворених особливо упакованими молекулами колагену. Організація колагену, ймовірно, впливає на кількість і характер мінеральної фази кістки. Існує по одному гену для кожної з двох? 1-ланцюгів і однієї? 2-ланцюга, з яких побудований колаген I типу. Первинна структура колагену I типу в шкірі і кісткової тканини подібна. Проте є розходження в посттрансляційних модифікаціях колагену I типу, таких як гідроксилювання, гликозилирование, а також у характері, числі і розподілі міжмолекулярних поперечних зв'язків. Крім того, нормально мінералізований колаген кістки і дентину володіє більшими осередками, ніж немінералізованние коллагени, наприклад, в сухожиллях. Неколагенові органічні компоненти, такі як кісткової ГЛА-білок або остеонектін, також можуть брати участь у формуванні мінеральної фази кістки. Лужна фосфатаза-це маркер остеобластів, і її рівень в клітинах корелює з їх потенціалом мінералізації. Хоча в осіб зі зниженим рівнем лужної фосфатази (гіпофосфатазія) відзначаються порушення мінералізації, функція цього ферменту в процесі мінералізації залишається не зовсім зрозумілою. Для пояснення здатності колагену немінералізованних тканин каталізувати утворення вогнищ неорганічної фази з розчинів, подібних за складом з нормальною позаклітинної рідиною, залучають припущення про регулювання мінералізації інгібіторами цього процесу. Неорганічний пирофосфат в концентраціях, нижче необхідних для зв'язування іонів кальцію, виявляється потужним інгібітором мінералізації. Оскільки лужна фосфатаза, присутня в остеобластів та інших клітинах, при нейтральному рН здатна каталізувати гідроліз неорганічного пірофосфату, цей фермент міг би регулювати мінералізацію, змінюючи концентрації пірофосфату. Крім того, на швидкість і ступінь мінералізації можуть впливати і макромолекулярні інгібітори, такі як агрегати протеогліканів. У піддається кальцифікації хрящі поза клітин присутні пов'язані з мембраною бульбашки, що містять мінеральні речовини, і передбачається, що це і є початкова мінеральна фаза.

У кістки тверда фаза. фосфату кальцію на початку мінералізації представлена ??СаНРО4 - 2Н2О. У міру мінералізації тверда фаза перетворюється на погано кристалізований гідроксиапатит з відносно низьким (близько 1,2) молярним ставленням кальцій / фосфор. З віком і дозріванням ступінь кристалізації і ставлення кальцій / фосфор збільшуються. Якщо в мінеральну фазу включаються іони фтору, то частка аморфного фосфату кальцію знижується, а кристалізація його збільшується.

Існує межа концентрації іонів кальцію і фосфору в позаклітинній рідині, нижче якого мінералізація не виникає. «Твір розчинності» для мінеральної речовини кістки розрахувати важко, так як склад мінеральної фази непостійний і природа присутніх у розчині речовин, що визначають цей твір розчинності, невідома. Проте при надмірній концентрації кальцію і фосфору в позаклітинній рідини мінеральна фаза може з'явитися і там, де в нормі її не буває.

При резорбції кістки іони кальцію і фосфору з твердої фази переходять в позаклітинне рідина, а потім вже розсмоктується органічний матрикс. Як протікають ці процеси, не зовсім ясно. Вихід мінеральних речовин з кістки можна було б пояснити зниженням рН, наявністю Хелір агента і функціонуванням механізму клітинного насоса, сдвигающего рівновагу між твердою фазою і розчином. Той факт, що резорбція кістки відбувається в ділянках прилягання до її поверхні остеокластів, де рН позаклітинної рідини має низьку величину, підтверджує припущення про те, що для солюбілізації мінералів кістки необхідна кисле середовище. Хоча остеокласти багаті резистентної до тартрату кислої фосфатазою, конкретна функція цього ферменту невідома. Якщо при збільшенні числа або посиленні функції остеобластів активність сироваткової лужної фосфатази підвищується, то для кислої фосфатази подібні зрушення відсутні. Матрикс резорбируется під дією протеїназ, що вивільняються остеокластами. Проте поки не буде видалена мінеральна фаза, білки кісткового матриксу не можуть бути зруйновані. На швидкість резорбції кістки впливають такі гормони, як паратиреоїдного гормон і 1,25 (ОН) 2 - вітамін D, а також місцеві чинники, наприклад простагландини, гепарин з огрядних кліток і різні цитокіни, які або підвищують активність вже наявних остеокластів, або прискорюють їх диференціювання з гематопоетичних попередників. Деякі з цих чинників впливають безпосередньо на остеокласти, тоді як інші діють опосередковано через інші клітини, такі як остеобласти або фібробласти строми. Наприклад, рецептори паратиреоїдного гормону присутні на остеобластах, але не на остеокластів; отже, прискорення резорбції кістки під дією паратиреоїдного гормону опосередковується остеобластами.

  Інтерлейкін-1 (монокін, що підвищує резорбцію кістки in vitro) активує остеокласти також опосередковано, діючи через остеобласти або фібробласти строми. В-і Т-лімфоцити можуть продукувати та інші аналогічні фактори. Прискорювальник резорбцію ефект таких лігандів, як?? Трансформуючий фактор росту, в деяких кістках обумовлюється стимуляцією синтезу і вивільнення простагландинів. З іншого боку, головний інгібітор кісткової резорбції кальцитонін діє прямо на рецептори остеокластів. На які клітини впливають інші інгібітори резорбції кістки, такі як гамма-інтерферон, поки невідомо.



  Метаболізм кальцію



  В організмі дорослої людини міститься в середньому близько 1-2 кг кальцію, з яких більше 98% припадає на кістки скелета. Кальцій мінеральної фази на поверхні кристалів знаходиться в рівновазі з іонами позаклітинної рідини, але лише невелика частина загального кальцію (приблизно 0,5%) піддається обміну. Кальцій, що знаходиться в позаклітинній рідині, необхідний для багатьох функцій організму, і його зміст тут вельми стабільно. У здорової дорослої людини концентрація кальцію в плазмі коливається в межах 88-104 мг / л (2,2-2,6 мМ). У плазмі він присутній у вигляді вільних іонів, у зв'язаному з білками вигляді і - трохи - у вигляді здатних до дифузії комплексів. Концентрація вільних іонів кальцію впливає на нейром'язову збудливість і інші функції клітин і знаходиться під суворим гормональним контролем (головним чином, як описано нижче, з боку паратиреоїдного гормону). Важливим фактором, що визначає концентрацію іонів кальцію, є концентрація білків в сироватці; головний білок, що зв'язує кальцій, - альбумін. Одна з формул, що дають приблизне уявлення про кількість зв'язаного з білками кальцію, має наступний вигляд:

  % Білковозв'язаного Са=8 - альбумін (г / л) + 2 - глобулпн (г / л) + 3. Інший спосіб розрахунку полягає в відніманні 10 мг / л з сироваткової концентрації кальцію для кожних







  Рис. 335-2. Гомеостаз кальцію.

  Схематичне зображення вмісту кальцію у позаклітинному рідини (ВКЖ), кістках, а також їжі і калі. Величини кальцієвих потоків за добу, розраховані різними методами, наведені поряд з коліями транспорту в кишечнику, нирках і скелеті. Вказані приблизні межі коливань, що ілюструють деякі положення тексту. Ефективність всмоктування в кишечнику знаходиться в зворотній залежності від вмісту кальцію в дієті (хронічна адаптація). Це проявляється характерними коливаннями всмоктуються і виводяться з калом кількостей. Показано, що при прийомі 0,5 г всмоктування становить 50% (0,25 г), але при прийомі 1.5 г воно знижується до 30% (0,5 г). Кількість ендогенного кальцію, секретируемого в просвіт кишечника і поступає в кал, постійно і становить 0,1-0,2 г на добу. Воно не залежить ні від прийому, ні від всмоктування кальцію. Фільтровані, неабсорбіруемие і екскретіруемие нирками кількості кальцію вибрані довільно, щоб підкреслити той факт, що при низьких швидкостях фільтрації кальцію (тобто при низьких швидкостях клубочкової фільтрації) більша його частина реабсорбується (наприклад, 5,85 з 6 г) і екскреція з сечею становить 150 мг і при більш високих швидкостях фільтрації (при високому споживанні кальцію з їжею) реабсорбируется кілька менша його частина (наприклад, 9,7 з 10 г) і екскреція з сечею виявляється більш високою - 300 мг. У будь-яких умовах реабсорбція кальцію в нирках перевищує 95% фільтрованої навантаження. Тому, незважаючи на те що приріст споживання кальцію складає 1,0 г, екскреція з сечею збільшується тільки на 150 мг. В умовах кальцієвої рівноваги швидкості вивільнення кальцію з кісток і поглинання його кістковою тканиною рівні.





  10 г / л сироватковогоальбуміну нижче 40 г / л. Таким чином, концентрація ультрафільтруемого кальцію становить зазвичай близько половини загальної концентрації кальцію. У більшості лабораторій визначають тільки загальний кальцій, і для оцінки концентрації іонів кальцію важливо знати концентрацію білків. Вміст вільних іонів можна визначити за допомогою специфічних для кальцію електродів.

  Концентрація іонів кальцію в позаклітинній рідини зберігається постійною в результаті взаємодії процесів безперервного надходження та виходу кальцію з неї. Кальцій надходить в плазму внаслідок його всмоктування в кишечнику і резорбції кістки, а покидає позаклітинне рідина з секретом шлунково-кишкового тракту, сечею, шляхом відкладення в кістковій тканині і - в невеликій кількості - з потом. Процеси резорбції та формування кістки тісно пов'язані; щодоби кістки скелета поглинають і виділяють приблизно 0,5 мг кальцію (рис. 335-2).

  У США середня дієта забезпечує прийом близько 0,6-1 г кальцію на добу, головним чином з молочними продуктами. Однак у дорослої людини всмоктується менше половини надходить з їжею кальцію. У дітей в періоди швидкого зростання, у жінок при вагітності та лактації всмоктування кальцію збільшується, а з віком знижується. При достатньому надходженні в організм вітаміну D і нормальному його метаболізмі з їжі всмоктується більшу кількість кальцію (адаптація). Основна частина кальцію всмоктується в проксимальних відділах тонкого кишечника, в більш дистальних сегментах ефективність всмоктування знижується. Всмоктування обумовлено як процесом активного транспорту, так і процесом обмеженою дифузії; перший з цих процесів має більше значення у верхніх, а другий - в нижніх відділах кишечника. На обидва впливають метаболіти вітаміну D. Не всі містяться в їжі форми кальцію всмоктуються однаково; має значення навіть складу солі, в якій присутній кальцій: у вигляді хлориду він всмоктується, очевидно, більш ефективно, ніж у вигляді інших солей.

  Кальцій також секретується в просвіт шлунково-кишкового тракту. При внутрішньовенному введенні радіоактивних ізотопів кальцію вони з'являються в калі, що дозволяє розрахувати кількість ендогенного кальцію калу (див. рис. 335-2). Інші методи дають завищені цифри втрат кальцію з вмістом кишечника. Секреція кальцію в просвіт кишечника постійна і не залежить від його всмоктування. При низькому вмісті кальцію в їжі (менше 500 мг на добу) для підтримки позитивного кальцієвого балансу потрібно всмоктування більше 30-40% його. Тільки в цьому випадку поглинання в кишечнику буде достатнім, щоб компенсувати втрати через секрецію шлунково-кишковим трактом і екскрецію нирками.

  У дорослих здорових людей екскреція кальцію з сечею при середньому споживанні його коливається в межах 100-400 мг на добу. Коли надходження кальцію з їжею менше 200 мг на добу, екскреція його з сечею, як правило, становить менше 200 мг на добу. Однак у більшості здорових людей широкі коливання споживання кальцію з їжею порівняно слабко впливають на його екскрецію з сечею. Це означає, що у осіб, які отримують мало кальцію з їжею, відносна неефективність затримки його нирками мала б обумовлювати негативний кальцієвий баланс, якби всмоктування кальцію не досягало максимальної ефективності (див. рис. 335-2).

  У сечі з'являється лише мала частина тієї кількості кальцію, яке фільтрується в клубочках (близько 6-10 г на добу), але не виключено, що якісь не пов'язані з білками неіонні форми кальцію (наприклад, цитрат кальцію) виводяться значно швидше, ніж інші. На екскрецію кальцію з сечею впливає і екскреція інших електролітів. Наприклад, вміст кальцію в сечі зазвичай пропорційно вмісту в ній натрію, інші іони, такі як сульфат, також збільшують екскрецію кальцію.

  Підтримання позитивного балансу кальцію (див. рис. 335-2) залежить від інтенсивності його всмоктування в кишечнику. Недостатність паратиреоїдного гормону або вітаміну D, захворювання кишечника або різкий дефіцит кальцію в їжі можуть пред'являти до кальцієвого гомеостазу такі вимоги, які не вдасться компенсувати затримкою кальцію нирками, що призведе до негативного кальцієвого балансу. Запобігти зниження вмісту кальцію в позаклітинній рідині навіть в умовах хронічного від'ємного кальцієвого балансу здатна посилена резорбція кісток, але тільки ціною прогресуючої остеопенії.

  Патофізіологія. Зниження концентрації вільних іонів кальцію призводить до підвищення нейром'язової збудливості і появи синдрому тетанії. При повному прояві цей синдром характеризується периферійними і періоральних парестезіями, спазмом кистей і стоп, збудливістю, судомами, бронхоспазмом, ларингоспазмом, симптомами Хвостека, Труссо і Ерба і подовженням інтервалу Q-Т на електрокардіограмі. У дітей тетанія може проявлятися дратівливістю і сонливістю. Рівень іонів кальцію, що визначає виникнення окремих ознак тетанії, у різних людей неоднаковий. На прояв тетанії впливає і концентрація інших компонентів позаклітинної рідини. Наприклад, гіпомагніємія та алкалоз знижують поріг тетанії, тоді як гіпокаліємія та ацидоз підвищують його.

  Збільшення рівня загального кальцію в сироватці крові супроводжується підвищенням і кількості іонів кальцію, що може проявлятися анорексією, нудотою, блювотою, закрепами, гіпотонією, депресією, а іноді сонливістю і комою. Тривала гіперкальціємія, особливо при нормальному або підвищеному рівні фосфату в сироватці, може призводити до відкладення твердої фази кальцію і фосфату в незвичайних для нього місцях, таких як стінки кровоносних судин, сполучна тканина навколо суглобів, слизова оболонка шлунка, рогівка очей і паренхіма нирок. Гіперкальціємія і сама по собі, крім патологічних кальцнй-фосфатних відкладень в просвіті ниркових канальців і інтерстиціальної тканини, здатна порушувати функцію нирок.



  Метаболізм фосфору



  Фосфор - не тільки найважливіший компонент кістки; він належить до числа тих елементів, якими найбільш багаті всі тканини. В певній формі він бере участь майже у всіх метаболічних процесах. Загальний вміст фосфору в організмі здорової дорослої людини - близько 1 кг, з якого приблизно 85% знаходиться в скелеті.

  У плазмі натще основна частина фосфору присутня у вигляді неорганічного ортофосфата з концентрацією фосфору 28-40 мг / л. Причому тільки 12% фосфору плазми пов'язане з білками. Приблизно 75% загального фосфору плазми в нормі представлено вільними НРО42-і NaHPO4-і 10%-вільним Н2РО4-. Через розмаїття присутніх в плазмі сполук фосфору, що залежить від рН та інших факторів, його концентрацію зазвичай виражають в одиницях маси або молярності елементарного фосфору. Загальний рівень фосфору вища у дітей і виявляє тенденцію до зростання у жінок після менопаузи. Добові коливання концентрації фосфору спостерігаються навіть при 24-годинному голодуванні; почасти вони опосередковуються активністю кори надниркових залоз. Прийом вуглеводів гостро знижує вміст фосфору в сироватці на 10-15 мг / л. Мабуть, це пояснюється поглинанням фосфору клітинами і утворенням фосфатних ефірів. Прийом фосфору підвищує його рівень в плазмі. Тому для правильної оцінки рівня фосфору в сироватці та екскреції його з сечею важливо брати проби натщесерце. Алкалоз також знижує вміст фосфору в плазмі.

  Якщо з надходить з їжею кальцію в кишечнику всмоктується лише невелика його частка, то фосфор всмоктується набагато ефективніше. При незначному споживанні фосфору (менше 2 мг / кг маси тіла на добу) всмоктується 80-90%) надійшов його кількості. Навіть при більш високому споживанні фосфору (більше 10 мг / кг маси тіла на добу) з молочними продуктами, кашами, яйцями і м'ясом всмоктується близько 70% його. Тому гипофосфатемии внаслідок недостатнього всмоктування 4зосфора в кишечнику майже не спостерігається, хіба тільки при прийомі великих кількостей невсасивающіхся антацидів; ці сполуки пов'язують фосфор і перешкоджають його всмоктуванню.

  Регуляція фосфорного гомеостазу здійснюється в основному нирками. Фільтрується в клубочках фосфор в значній мірі реабсорбується в проксимальних канальцях (існує також важлива для гомеостазу дистальна реабсорбція), так що в нормі з сечею виводиться всього лише 10-15% фільтрованої навантаження. При зменшенні останньої реабсорбція в проксимальних канальцях зростає. І навпаки, при збільшенні нагрузкіфосфором канальцевая реабсорбція зменшується і зростає швидкість його кліренсу. Таким чином, екскреція фосфору з сечею в нормі відображає його споживання з їжею, а затримка або виведення надлишкових кількостей цього іона визначається станом ниркових механізмів (рис. 335-3). Переконливих доказів канальцевоїсекреції фосфату в нирках немає. Реабсорбция фосфору в проксимальних канальцях залежить від одночасної реабсорбції натрію, але якщо натрій, нереабсорбірованний в цих канальцях, може реабсорбироваться дистальніше, то для фосфору такої можливості не існує. Тому збільшення об'єму рідини і зниження реабсорбції натрію супроводжуються збільшенням кліренсу фосфору: точно так само проксимально діючі діуретики, такі як ацетазоламід, надають фосфатуріческій ефект в тій же мірі, що і натрійуріческій.

  Патофізіологія. Не існує безпосередніх симптомів гиперфосфатемии. Однак коли вміст фосфору зберігається на високому рівні досить довго, мінералізація зростає і фосфат кальцію може відкладатися не там, де потрібно. Важко протікає гостра гіпофосфатемія також не завжди супроводжується клінічними симптомами, але якщо вони з'являються, то можна спостерігати анорексію, запаморочення, болі в кістках, слабкість проксимальної мускулатури і качину ходу. При важко протікає гипофосфатемии підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) у сироватці крові свідчить про можливість приєднання до міопатії рабдоміолізу. В аналогічній послідовності з'являються патологічні зміни у експериментальних тварин при позбавленні їх фосфату. При хронічній гипофосфатемии відмічається тяжка застійна кардіоміопатія. Заповнення дефіциту фосфору призводило до швидкого зникнення патологічних зрушень. Болі в кістках і качину ходу пояснюють остеомаляцією, яка розвивається в результаті зниження вмісту фосфату. М'язова слабкість - це наслідок або прямого впливу гипофосфатемии на нерви та м'язи, або - в деяких випадках-ефект гіперпаратиреозу (первинного або вторинного), який





  Рис. 335-3. Гомеостаз фосфату.

  Схематичне зображення вмісту неорганічного фосфору (званого тут фосфатом) в позаклітинній рідини (ВКЖ) і кістках, а також їжі і калі. Величини фосфорних потоків за добу, розраховані різними методами, наведені поряд з коліями транспорту в кишечнику, нирках і скелеті. Зазначені межі коливання величин ілюструють специфічні аспекти метаболізму фосфору, обговорювані в тексті. Всмоктування фосфору в кишечнику становить 85% при низькому його споживанні (0,5 г при споживанні 0,6 г) і 70% при більш високому споживанні (1,4 г при споживанні 2 г). Кількість ендогенного фосфату в калі встановлено не настільки точно, як для кальцію. При низькому рівні споживання фосфору до невсосавшихся його кількості додається не менше 0,15 г, що й обумовлює загальну екскрецію з калом 0,2 м. При високому споживанні фосфору з їжею поправка на ендогенний фосфат в калі не розрахована. За будь-яких рівнях споживання з сечею виводяться великі кількості фосфору, ніж це характерно для кальцію при відповідному його споживанні: виведене кількість тісно пов'язане з всмоктати кількістю, що і підтримує фосфорний баланс (на цій схемі відсутнє поправка на ендогенний фосфат у калі). Слід звернути увагу на те, що на відміну від високої і відносно постійною реабсорбції кальцію в нирках ниркова реабсорбція фосфору коливається від 75% фільтрованої навантаження до більше 85% її. Простір, позначене ЯЖ, відображає рівень внутрішньоклітинного органічного та неорганічного фосфору. Швидке надходження фосфору в клітини (і відповідно вихід його з клітин, який здійснюється. Ймовірно, повільніше) вносить свій внесок у зміну кількості фосфору під ВКЖ. Ці переміщення фосфору між ВКЖ і ЯЖ, а також вивільнення і поглинання фосфору кістковою тканиною в умовах фосфорного балансу рівні.



  може грати роль в етіології гипофосфатемии. Іноді зниження рівня фосфату обумовлює і порушення росту у дітей. Гіпофосфатемія призводить до зниження рівнів 2,3-дифосфогліцеринової кислоти і аденозинтрифосфату (АТФ) в еритроцитах, що в свою чергу веде до порушення дисоціації оксигемоглобіну, обумовлюючи меншу доставку кисню до тканин. В результаті порушення здатності еритроцитів деформуватися в дрібних судинах може розвиватися і гемолітична анемія.

  Недостатність всмоктування фосфору в кишечнику рідко призводить до негативного фосфорному балансу (див. рис. 335-3), і підтримка нормального балансу фосфору залежить від ефективності екскреції чи затримки його нирками. При тяжкій нирковій недостатності через порушення ниркового кліренсу фосфору розвивається гіперфосфатемія. Вроджені або набуті дефекти ниркових канальців можуть обумовлювати гіпофосфатемію внаслідок недостатньої затримки фосфору в організмі.



  Вітамін D



  Вітамін D насправді гормон, а не вітамін. При достатньому сонячному освітленні не потрібно ніяких добавок до дієти. Активний початок вітаміну D синтезується під метаболічним контролем шляхом послідовних гідроксилювання в печінці та нирках і переноситься кров'ю до своїх тканин-мішеней (тонкий кишечник і кістка), де воно підтримує гомеостаз кальцію. У регуляції метаболізму вітаміну D в нирках основну роль (прямо чи опосередковано) грають іони кальцію і фосфату, паратиреоїдного гормон і, можливо, інші пептидні і стероїдні гормони. Аналіз вроджених і набутих де (}) ектов цих метаболічних процесів дозволив краще зрозуміти патофизиологию деяких порушень обміну кальцію і фосфору і метаболізму кісткової тканини і зумовив прогрес у кількох областях, включаючи хімічний синтез активних метаболітів і аналогів вітаміну D, клінічне застосування 1?, 25 - дигідрокси-вітаміну D3 [1,25 (OH) 2D3] при багатьох резистентних до вітаміну D станах, розробку і впровадження методів визначення метаболітів вітаміну D в крові для підтвердження підозрюваних порушень його метаболізму, а також створення більш активних аналогів вітаміну D, придатних для клінічного застосування.



  Фотобіогенез вітаміну D



  Вітамін D3 - це похідне 7-дегідрохолестеріна (провітамін D3), найближчого попередника холестерину. При експозиції шкіри до сонячного світла або деяким штучним джерелами світла ультрафіолетові промені проникають в епідерміс і викликають різноманітні фотобіохімічсскіе зрушення, в тому числі і перетворення 7-дегідрохолестеріна у вітамін D3. Хвилі довжиною 290-315 нм поглинаються кон'югованими подвійними зв'язками С5 і С7 7-дегідрохолестеріна, що призводить до фрагментації кільця В між С9 і С10 з утворенням 9,10-секостерола (Секо означає «розщеплення») провітаміну D3 (рис. 335-4) . Провітамін D3 біологічно інертний, але термолабілен і спонтанно піддається залежною від температури молекулярної перебудові на ділянці своєї кон'югованій тріеновой системи (три подвійні зв'язки) з утворенням термостабільного 9,10-секостерола, вітаміну D3 (див. рис. 335-4). При температурі тіла повне перетворення провітаміну D3 на вітамін D3 відбувається приблизно за 3 дні. Різкі зміни температури поверхні шкіри не впливають на швидкість цього перетворення, так як воно відбувається в активно зростаючих шарах епідермісу, де температура відносно постійна; зміни температури внутрішніх структур організму також слабо впливають на цю реакцію. Після синтезу вітамін D3 з епідермісу переноситься в циркулює кров вітамін D-зв'язуючим білком. Таким чином, вітамін D3 утворюється в шкірі з провітаміну D3 протягом декількох днів після одноразового впливу сонячних променів (див. рис. 335-4). Хоча меланін конкурує з 7-дегідрохолестерин в шкірі за фотони ультрафіолету і тим самим може обмежувати синтез провітаміну D,, більш важливим для запобігання надлишкового освіти провітаміну D3 при тривалому впливі сонячного світла є, мабуть, фотохімічна ізомеризація провітаміну D3 в два біологічно неактивних продукту (люмістерол, і тахістерол,).

  З віком здатність шкіри виробляти вітамін D3 зменшується; після 70 років ця здатність знижується більш ніж удвічі. Захист окремих ділянок тіла від сонця знижує шкірну продукцію вітаміну D3. На синтез вітаміну D3 в шкірі впливає також висота місцевості над рівнем моря, її географічне положення, час дня і площа впливу світла. Коли все тіло піддається впливу сонячних променів в дозі, що викликає легку еритему, вміст вітаміну D, в крові збільшується так само, як після прийому всередину 10 000 ME вітаміну D3 (1 ME містить 0,025 мкг хімічно чистого вітаміну D). Необхідність в добавках до дієти для профілактики порушень мінералізації скелета виникає тільки тоді, коли опромінення шкіри недостатньо, щоб викликати утворення потрібних кількостей вітаміну D3. На початку нашого століття для лікування рахіту широко застосовували жир з печінки риб - природне джерело вітаміну D. В даний час до молока і крупам додають кристалічні вітаміни D2 (див. рис. 335-4) або вітаміну D3. Ці добавки запобігають рахіт і остеомаляція. Національна Рада США по Науковим дослідженням рекомендує споживати в день 400 ME вітаміну D.

  Потрапивши в кров або шляхом всмоктування з продуктів харчування, або з шкіри, вітамін D переноситься в печінку у зв'язаному зі специфічним альфа,-глобуліном (вітамін D-зв'язуючий білок) вигляді.



  Метаболізм вітаміну D



  У печінці вітамін D під дією мітохондріального та / або мікросомального ферменту (ферментів) перетворюється на 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D] (див. рис. 335-4). 25 (OH) D-один з основних присутніх в крові метаболітів вітаміну D; його період напівжиття становить приблизно 21 діб. Концентрацію 25 (OH) D і деяких його метаболітів у сироватці крові визначають методами конкурентного білкового зв'язування. Нормальна концентрація 25 (OH) D, no даними різних лабораторій, варіює від 5 до 80 нг / мл. У людей, що піддаються інтенсивному сонячному опроміненню, концентрація 25 (OH) D може досягати 150 нг / мл без будь-якого негативного впливу на обмін кальцію. Ті методи, в яких перед оцінкою зв'язування проводять хроматографічне розділення визначаються з'єднань, часто дають більш низькі показники «норми». Це, ймовірно, пояснюється тим, що білок зв'язує і інші метаболіти вітаміну D. Нормальні показники, явно не залежать від методу визначення, у Великобританії нижче, ніж у США, у Великобританії не прийнято збагачувати харчові продукти вітаміном D, а сонячних днів там менше, ніж у більшості районів США. Рівень 25 (OH) D в сироватці крові звичайно відображає зміст і 25-гидроксивитамина D2 [25 (OH) D2], і 25-гидроксивитамина D3 [25 (OH) D3].

  Співвідношення між цими двома 25-гідроксильоване похідними залежить від відносних кількостей вітамінів D2 і D3 в їжі та кількості провітаміну D3, що утворюється під дією сонячного світла.

  25-Гідроксілнрованіе вітаміну D в печінці регулюється механізмом зворотного зв'язку. Однак ця регуляція не дуже жорстка: при підвищенні прийому з їжею або ендогенної продукції вітаміну D3 концентрація 25 (OH) D в сироватці зростає. При прийомі великих кількостей вітаміну D концентрація 25 (OH) D може перевищувати 500 нг / мл. Зміст цієї сполуки в сироватці знижується при важких хронічних поразках паренхіми і жовчних шляхів печінки (табл. 335-1). 25 (OH) D у фізіологічних концентраціях біологічно неактивний, але in vitro у високих концентраціях активний. У нормі після утворення в печінці 25 (OH) D взаємодіє з володіє високою спорідненістю вітамін D-зв'язуючим білком, який синтезується в печінці і переноситься в нирки, де відбувається ще одне стереоспсціфіческос гідроксилювання або при С1, або при С24 (див. рис. 335 -4). Нирки відіграють найважливішу роль у перетворенні 25 (OH) D в біологічно активний метаболіт. При гіпокальціємії активність ниркової мітохондріальної 25 (OH) D-1?-Гідроксилази підвищується, і тим самим прискорюється перетворення 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2D. Однак гіпокальціємія може впливати на це гідроксилювання не пряма. Любoe зниження концентрації іонів кальцію в сироватці крові нижче норми-це стимул до підвищення секреції паратиреоїдного гормону. Останній у фізіологічних умовах виступає в ролі тропного гормону для проксимальних звивистих канальців нирок, де зростає синтез 1,25 (OH) 2D. Механізм, за допомогою якого паратиреоїдного гормон робить свою дію на нирковий метаболізм 25 (OH) D, невідомий. Однак продукція 1,25 (OH) 2D нирками корелює з впливом паратиреоїдного гормону на концентрацію фосфату в крові (і, ймовірно, в ниркових клітинах), яка в таких умовах знижується. Сам 1,25 (OH) 2D також впливає на метаболізм 25 (OH) D в нирках, знижуючи активність 25 (OH) D-1?-Гідроксилази і підвищуючи метаболізм 24R, 25-дигидроксивитамина D [24,25 (OH) 2D] .







  Рис. 335-4. Фотобіогенез і метаболічні шляхи освіти та обміну вітаміну D.

  Позначення: 7 - 7-дегидрохолестеринредуктаза, 25 - вітамін D-25-гідроксилази, 1? -

  25 (OH) D-1?-Гидроксилаза, 24R - 25 (ОН) D-24R.-гидроксилаза, 26 - 25 (ОН) D-26-гідроксилази.

  Окремо (у квадраті) показані основні? 5,7-дієнові стероїдні структури попередників вітаміну D, (ергостерол) і вітаміну D3 (7-дегидрохолестерин), а також 9,10-секостероідние структури вітаміну D2 (ергокальциферол) і вітаміну D3 (холекальциферол) .



  Цифрові індекси вітаміну D пов'язані з порядком, в якому були виділені і охарактеризовані ці сполуки. Те, що спочатку отримало назву вітамін D являє собою суміш сполук, і в даний час це позначення не застосовується. Наступні дві речовини групи вітаміну D - вітамін D2 і вітамін D3 - були виділені відповідно з продуктів опромінення ергостеролу (? 5,7-дієновий стероїд спочатку був виявлений в рослинах) і 7-дегідрохолестеріна (? 5,7-дієновий стероїдний попередник холестерину присутній в тканинах тварин, включаючи людину). Вітаміни D2 і D3 розрізняються своїми бічними ланцюгами. Бічні ланцюга вітаміну D2 містять? 22 і С24-метильную групу.

  Хоча вітамін D3 - єдина форма вітаміну D в шкірі, обидва вітаміну - D2 і D3 - метаболізуються однаково і мають рівний біологічною активністю у більшості ссавців. Якщо у вітаміну D не варто цифрового індексу, це позначення може ставитися до будь-якого з двох сполук.



  Таблиця 335-1. Концентрації 25 (OH) D у сироватці крові при порушеннях обміну кальцію і фосфору і метаболізму кісткової тканини





  24,25 (OH) 2D являє собою циркулюючий метаболіт 25 (OH) D, зміст якого в сироватці в нормі коливається від 0,5 до 5 нг / мл. Він також служить субстратом ниркової 25 (OH) D-1?-Гідроксилази і під її впливом перетворюється на 1?, 24R ,25-трігідроксівітамін D [1,24,25 (OH) 3D]. Цей тричі Гідроксильований метаболіт стимулює транспорт іонів кальцію в кишечнику слабкіше, ніж 1,25 (OH) 2D. І грает Чи він фізіологічну роль у підтримці кальцієвого гомеостазу, неясно. До клітин, які мають здатність перетворювати 25 (OH) D в 24,25 (OH) 2D, відносяться також культивовані хондроцити, фібробласти шкіри, клітини кишечника і гіпофіза. 24,25 (OH) 2D міг би мати значення для експресії ефектів вітаміну D, особливо в кістках скелета. Однак з питання про біологічної значущості самого 24,25 (OH) 2D поза ефектів, пов'язаних з його перетворенням в 1,24,25 (OH) 3D, існують розбіжності.

  Нирки метаболизируют 25 (OH) D і в 25S ,26-дигідроксивітамін D [25,26 (ОН) 2D]. Це з'єднання, подібно 24,25 (OH) 2D, перетворюється в нирках в 1?, 25S ,26-трігідроксівітамін D [1,25,26 (OH) 3D], який відносно індукції транспорту іонів кальцію в кишечнику менш активний, ніж 1,25 (OH) 2D, і фізіологічна функція якого залишається невідомою.

  1,25 (OH) 2D служить субстратом 25 (ОН) D-24R-гідроксилази і перетворюється на 1,25,25 (OH) 3D, але це перетворення не має вирішального значення для прояву біологічної активності 1,25 (OH) 2D. Ідентифіковано більше 20 метаболітів вітаміну D. Всі вони є похідними 25 (OH) D або 1,25 (OH) 2D, і більшість представляє собою продукти деградації вітаміну. Особливу увагу привертає метаболічна послідовність, що забезпечує інактивацію 1,25 (OH) 2D шляхом окисного відщеплення бічного ланцюга між С23 і С24 з утворенням біологічно інертного і водорозчинного сполуки - 1?-Гидроксивитамина D-23-карбонової кислоти.

  У номенклатурі стероїдів ті заступники на кільцевому скелеті, які орієнтовані в просторі нижче плану молекули (показано пунктирними лініями), називаються?-Заступниками, а ті, які розташовані над планом молекули (показано суцільними лініями), -?-Заступниками. Оскільки вітамін D це структурний похідне????-Дієнового стероїду, нумерацію атомів вуглецю і стереохимические позначення функціональних груп для зручності залишили тими ж, що і в стероїді-попереднику. У процесі перетворення? 5,7-дієн? провітамін D? вітамін D геометричне положення кільця А змінюється, що змінює і стереохимическую орієнтацію його заступників; проте збережені вихідні позначення гідроксильних функцій кільця А (як у стероидном попереднику). Букви R і S в позначенні речовини (наприклад, 24R ,25-дигідроксивітамін D3) вказують на просторову конфігурацію заступника стосовно асиметричних вуглецевих центру.



  Фізіологічна роль вітаміну D



  1,25 (OH) 2D, що продукується нирками, а під час вагітності і плацентою, - це єдиний відомий метаболіт вітаміну D, який грає фізіологічно значиму роль. Можливе значення інших метаболітів не встановлено. 1,25 (OH) 2D в комплексі з вітамін D-зв'язуючим білком переноситься до кишечнику, клітини якого поглинають вільну форму і транслоціруется її до специфічного рецепторному білку ядра. Взаємодія 1,25 (OH) 2D зі своїм специфічним рецептором призводить до фосфорилювання рецепторного комплексу, а подальша взаємодія з хроматином активує транскрипцію генів, продукти яких стимулюють транспорт іонів кальцію і фосфату з просвіту тонкого кишечника в кров. Вважають, що у фізіологічних умовах дія 1,25 (ОН) 2D синергично дії паратгормону па резорбцію кістки. Проте вплив фізіологічних концентрацій 1,25 (OH) 2D на кістку в відсутність паратиреоїдного гормону не встановлено. Тим не менше 1,25 (OH) 2D в сверхфізіологіческнх концентраціях здатний і незалежно від паратиреоїдного гормону мобілізувати кісткові мінерали, сприяючи диференціюванні моноядерних клітин-попередників в остеокласти. Чи володіє 1,25 (OH) 2D прямим ефектом на ниркову динаміку кальцію і фосфору, також невідомо.

  Цитоплазматичні рецептори 1,25 (ОН) 2D3 присутні в кістки, клітинах ниркових канальців, а також в тих тканинах і клітинах, які не прийнято відносити до класичних органів-мішеней цього гормону, у тому числі в шкірі, молочних залозах, гіпофізі, околощитовідних залозах ,?-клітинах острівців підшлункової залози, статевих залозах, головному мозку, скелетних м'язах, моноцитах крові і активованих В-і Т-лімфоцитах. Хоча фізіологічна роль 1,25 (OH) 2D в цих клітинах залишається неясною, in vitro він інгібуєпроліферацію фібробластів, стимулює останній етап диференціювання кератиноцитів людини; індукує продукцію інтерлейкіну-1 моноцитами і їх дозрівання в макрофаги і остеокластоподобние клітини, пригнічує продукцію імтерлейкіна-2 Т-лімфоцитами і стимулює синтез і секрецію тиреотропного гормону (ТТГ) клітинами гіпофіза. Крім того, рецепторами 1,25 (OH), D володіють клітинні лінії різноманітних пухлин, включаючи рак молочної залози і меланоми, а також проміелобласти.

  У культурі клітинні лінії пухлин, що володіють рецепторами до цього гормону, реагують на нього зниженням швидкості проліферації і підвищенням ступеня диференційованості. Наприклад, при додаванні 1,25 (OH) 2D3 до злоякісних володіє рецепторами проміелоціти людини (HL-60) ці клітини вже через тиждень дозрівають в функціонуючі макрофаги. Хоча механізм індукції дозрівання під дією 1,25 (OH) 2D3 невідомий, ця речовина зменшує експресію онкогена c-myc, що узгоджується з гальмуванням реплікації. Однак цей ефект нетривалий. Якщо видалити гормон із середовища дозріваючих промиелоцитов HL-60, то клітини повертаються до свого вихідного злоякісного станом, а експресія онкогена c-myc растормаживается.

  Значення 1,25 (OH) 2D в регуляції диференціювання і процесів імунного контролю невідомо. У хворих з вітамін D-залежним рахітом II типу, які нездатні реагувати на фізіологічні концентрації 1,25 (OH) 2D3 (через дефіцнта або патології рецепторів цього гормону), явних порушень клітинної імунної відповіді in vivo не виявляється; 1,25 ( OH) 2D3 міг би індукувати диференціювання стовбурових клітин кісткового мозку в остеокласти. .

  У більшості випадків концентрацію 1,25 (OH) 2D в крові при різних фізіологічних і патологічних станах у людини визначають за допомогою рецепторного методу конкурентного зв'язування (табл. 335-2). Вміст вітаміну D і 25 (OH) D у сироватці крові змінюється в залежності від сезону року та від споживання вітаміну D. Однак концентрація 1,25 (OH) 2D в сироватці, мабуть, не залежить ні від сезону, ні від підвищення прийому вітаміну D з їжею, ні від впливу сонячного світла; поки надходження вітаміну D і концентрація 25 (OH) D в крові достатні, метаболічні впливу, осуществляющиеся на рівні ниркової 25 (OH) D-1?-гідроксилази, забезпечують сувору регуляцію рівня 1,25 (OH) 2D в крові. Зміст 1,25 (OH) 2D в сироватці крові коливається від 25 до 75 пг / мл, а період його напівжиття в сироватці - від 3 до 6 ч.

  При падінні рівня кальцію в сироватці нижче норми зростає секреція паратиреоїдного гормону, що призводить до посилення продукцію 1,25 (OH) 2D. Основний механізм фізіологічної регуляції продукції 1,25 (OH) 2D включає, мабуть, вимірюв-



  Таблиця 335-2. Концентрації 1,25 (OH) 2D. в сироватці крові при порушеннях обміну кальцію і фосфору і метаболізму кісткової тканини





  1 У окремих хворих з доведеною при біопсії остеомаляцією і невизначені або низьким рівнем 25 (OH) D в крові концентрація 1,25 (OH) 2D в сироватці в межах норми або підвищена. У таких хворих є також вторинний гіперпаратиреоз, і вони можуть перебувати в частково компенсованому стані; навіть при надходженні з їжею або освіті в шкірі невеликих кількостей вітаміну D він ефективно перетворюється в 1,25 (OH) 2D. У результаті на тлі низьких або не піддаються визначенню концентрацій 25 (OH) D в крові будуть мати місце нормальні або підвищені концентрації 1,25 (OH) 2D. Однак при крайньому дефіциті вітаміну D концентрація 1,25 (OH) 2D в крові низька або не піддається визначенню. СКФ - швидкість клубочкової фільтрації.

  нения рівня кальцію в сироватці, що призводять до реципрокним змінам секреції паратиреоїдного гормону, який, діючи, можливо, на концентрацію фосфору в сироватці або тканинах, контролює швидкість продукції 1,25 (OH) 2D. До інших факторів, що підвищує продукцію 1,25 (OH) 2D у тварин, відносяться естрогени, пролактин і гормон росту. У людини підвищена потреба в кальції у період росту, при вагітності та лактації задовольняється шляхом посилення всмоктування кальцію в кишечнику внаслідок, ймовірно, збільшення активності 25 (OH) D-1?-Гідроксилази. Протягом I і II триместрів вагітності вміст 1,25 (OH) 2D зростає пропорційно збільшенню концентрації вітамін D-зв'язуючого білка; рівень вільного 1,25 (OH) 2D не змінюється. Протягом же останнього триместру, коли відбувається максимальна мінералізація кісток скелета плода, підвищена потреба в кальції задовольняється шляхом збільшення концентрації вільного 1,25 (OH) 2D, який у свою чергу посилює всмоктування кальцію в кишечнику.



  Патофізіологія порушень надходження вітаміну D з їжею і його обміну



  Гіповітаміноз D розвивається внаслідок недостатньої ендогенної продукції вітаміну D3 в шкірі, недостатнього його надходження з їжею і / або при порушенні здатності тонкого кишечника всмоктувати вітамін D з харчових продуктів. Патологічні стани, еквівалентні гіповітамінозу D, обумовлюються: 1) дією фармакологічних засобів, що перешкоджає здійсненню ефектів вітаміну D, 2) порушенням обміну вітаміну D або 3) дефіцитом або патологією клітинних рецепторів метаболітів вітаміну D. Гіповітаміноз D призводить до порушення метаболізму мінеральних іонів і секреції паратиреоїдного гормону, а також порушенню мінералізації кісток скелета (наприклад, рахіту у дітей, остеомаляції у дорослих). Зміни в кістках скелета описані в гл. 337. Що стосується кальцієвого обміну, то випадання ефекту вітаміну D призводить до недостатності кишкового всмоктування іонів кальцію і гіпокальціємії. Останнє індукує компенсаторний вторинний гіперпаратиреоз. Підвищена секреція паратиреоїдного гормону, який вивільняє кальцій з кісток і уповільнює його кліренс в нирках, спрямована на пом'якшення гіпокальціємії. (На пізніх стадіях нелеченого гіповітамінозу D все ж розвивається важка гіпокальціємія.) При недостатності вітаміну D, особливо на її ранніх стадіях, гіпофосфатемія виступає яскравіше, ніж гіпокальціємія. При важкій недостатності вітаміну D всмоктування фосфату в кишечнику, подібно до того, що відбувається з всмоктуванням іонів кальцію, знижується. Підвищена секреція паратиреоїдного гормону, хоча почасти і обмежує гіпокальціємію, зумовлює втрату фосфату з сечею, знижуючи його реабсорбцію в ниркових канальцях. Останній ефект міг би грати найбільш значну роль серед причин гипофосфатемии. При достатній швидкості клубочкової фільтрації найбільш помітними змінами з боку крові є важка гіпофосфатемія, помірне або невелике зниження рівня кальцію в сироватці і підвищення вмісту паратиреоїдного гормону. Рівень 25 (OH) D в крові знижений (див. табл. 335-1), Як наголошується в гол. 337, ці порушення в метаболізмі мінеральних іонів можуть супроводжуватися зрушеннями у мінералізації кісток скелета.

  Хоча при захворюваннях печінки порушується перетворення вітаміну D в 25 (OH) D, тісної кореляції між низьким рівнем 25 (OH) D в сироватці і остеопенией ні; на метаболізм кісткової тканини впливають, мабуть, множинні наслідки основного захворювання. Є зв'язок між тривалої протисудомної терапією і розвитком остеомаляції або рахіту; дефекти мінералізації поглиблюються у хворих, які отримують велику кількість ліків, і у тих, хто споживає недостатню кількість вітаміну D або відчуває недостатнє сонячне освітлення. Ці лікарські засоби надають численні і складні ефекти на кальцієвий обмін. Фенобарбітал індукує синтез ферментів в печінці, змінює кінетику вітамін D-25-гідроксилази і стимулює секрецію жовчі, що призводить до зниження концентрації вітаміну D і 25 (OH) D в сироватці крові. Як фенітоїн, так і фенобарбітал впливають на обмін кальцію, інгібуючи його транспорт в кишечнику і мобілізацію кісткових мінералів незалежно від дії на метаболізм вітаміну D

  Високі дози глюкокортикоїдів викликають порушення кальцієвого обміну і остеопороз, але остеомаляція і рахіт як такі при глюкокортикоїдної терапії не розвиваються. Дія глюкокортикоїдів на вітамін D-залежний метаболізм кальцію включає прямий інгібіторний ефект на опосередковані вітаміном D всмоктування кальцію в кишечнику і мобілізацію кісткових мінералів, а також підвищення чутливості кісткових клітин до 1,25 (OH) 2D3 за рахунок або стабілізації рецепторів 1,25 (OH ) 2D3, або збільшення спорідненості або числа цих рецепторів. У хворих, які тривалий час одержують глюкокортикоїди, концентрація 1,25 (OH) 2D в сироватці може бути зниженою. Механізм (механізми) цього явища невідомі.

  Генетичний дефект печінкового 25-гідроксилювання вітаміну D не описаний. Однак при одному з вроджених порушень обміну кальцію і метаболізму кісткової тканини може бути порушена ниркова продукція 1,25 (OH) 2D. При синдромі псевдовітамін D-дефіцитного рахіту (відомому також під назвою вітамін D-залежного рахіту I типу; див. гл. 337) низьку концентрацію 1,25 (OH) 2D в сироватці і нормальну терапевтичну реакцію нафізіологіческіедози 1,25 (OH) 2D3 ( кальцитріолу) (0,25-1 мкг / добу) відносять за рахунок вродженої недостатності ниркової 25 (OH) D-1?-гідроксилазних активності. Крім того, у хворих з подібним фенотипом - псевдовітамін D-резистентним рахітом (вітамін D-залежним рахітом I типу) є, очевидно, дефіцит (або порушення) рецепторів 1,25 (OH) 2D, а не порушення метаболізму вітаміну. У таких хворих концентрація 1,25 (OH) 2D в сироватці підвищена; ефективність терапії високими дозами вітаміну D пояснюється подальшим збільшенням концентрації 1,25 (OH) 2D в сироватці.

  У хворих зі зчепленим з Х-хромосомою гіпофосфатемічному рахіт концентрація 1,25 (OH) 2D в сироватці нормальна або знижена. Оскільки гіпофосфатемія служить потужним стимулятором ниркової 25 (ОН) D-1?-Гідроксилази, концентрація 1,25 (OH) 2D в сироватці повинна бути високою. Тому навіть нормальна концентрація цієї сполуки в сироватці свідчить про функціональне порушення в системі 25 (OH) D-1?-Гідроксилази. У деяких випадках комбінація кальцитріолу з фосфатними добавками пропонує кращі терапевтичним ефектом, ніж сам фосфат (див. гл. 337). У хворих з хронічною нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня (швидкість клубочкової фільтрації вище 30 мл / хв) і зниженим кліренсом фосфату гіперфосфатемія і ацидоз відіграють важливу роль у зменшенні ниркової продукції 1,25 (OH) 2D, незважаючи на високу концентрціі паратиреоїдного гормону в крові . У міру прогресування деструкції коркового шару нирок резерви 25 (OH) D-1?-Гідроксилази виснажуються так, що нирки вже не в змозі виробляти достатні для підтримки кальцієвого гомеостазу кількості 1,25 (OH) 2D навіть при нормальній концентрації фосфору в сироватці. У таких умовах замісна терапія кальцитріолом особливо ефективна (див. гл. 337).

  У хворих з гіпофосфатемічний зміст 1,25 (OH) 2D в сироватці в середньому нижче норми, хоча розкид індивідуальних показників перекриває межі нормальних коливань. Призначення таким хворим з гіпокальціємія невеликих замісних доз кальцитріолу (0,25-1 мкг / добу; див. гл. 336) дає позитивний ефект навіть у випадках більш високих, ніж у нормі, концентрацій 25 (OH) D у сироватці. Ці дані узгоджуються з уявленням про те, що у хворих з гіпопаратиреозом або псевдогіпопаратиреоз через відсутність паратиреоїдного гормону або випадання нею впливу порушена функція ниркової 25 (OH) D-1?-Гідрокснлази. Поки неясно, до якої міри можна нормалізувати концентрацію 1,25 (OH) 2D в сироватці шляхом ліквідації гипофосфатемии.

  У хворих з остеомаляцією, викликаної пухлиною (онкогенної), вміст фосфору і 1,25 (OH) 2D в сироватці знижений; припускають, що ці пухлини секретують речовина (або речовини), зумовлюють втрату фосфору з сечею і гальмування синтезу 1,25 (OH ) 2D. Після видалення пухлини вміст фосфору і 1,25 (OH) 2D в сироватці нормалізується.

  При патологічних станах, аналогічних гіпервітамінозу D, таких як саркоїдоз (та інші Хроні ческие гранулематозні захворювання), лімфоми, ідіопатична гіперкальціурія і синдром Вільямса, порушено перетворення 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2D (див. табл. 335 - 2). Гіперкальціємія при саркоїдозі пов'язана з підвищеним рівнем 1,25 (OH) 2D в сироватці; саркоідние гранульоми нерегульованому перетворюють 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2D. Останній синтезується також макрофагами з легеневих альвеол хворих саркоїдоз. Крім того, навіть нормальні легеневі макрофаги в присутності липополисахаридов з клітинних оболонок грамнегативних бактерій або гамма-інтсрферона починають перетворювати 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2D. У більшості хворих з пухлинної гіперкальціємією концентрації 1,25 (OH) 2D в сироватці знижені (див. табл. 335-2). Виняток становлять хворі з деякими видами лімфом (включаючи Т-клітинні, змішані гістноцітарно-лімфоцітарпие і В-клітинні імунобластні лімфоми), гіперкальціємія у яких протікає на тлі підвищення концентрації 1,25 (OH) 2D. В одному зі спостережень після хірургічного видалення солитарной лімфоми селезінки зміст 1,25 (OH) 2D і кальцію в сироватці швидко знизилося до норми, що свідчите нерегульованому перетворенні 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2D клітинами лімфоми. У хворих з первинним гиперпаратиреозом існує прямий зв'язок між підвищеною концентрацією 1,25 (OH) 2D в сироватці, гіперкальціурією і нефролітіазом. Подібно до цього, всмоктування кальцію в кишечнику виявляється неадекватно високим в деяких випадках ідіопатичною гіперкальціурії. Приблизно у 30% таких хворих підвищена і концентрація 1,25 (OH) 2D в сироватці. Ці дані не суперечать гіпотезі, згідно з якою посилене всмоктування кальцію в тонкому кишечнику обумовлено надмірною продукцією 1,25 (ОН) 2D. У дітей, які страждають гіперкальціємією та Надклапанний стенозом аорти, затримкою психічного розвитку та з «обличчям ельфа» (синдром Вільямса) концентрація 1,25 (OH) 2D в сироватці також підвищена. Чи зумовлене це зміною синтезу або розпаду 1,25 (OH) 2D, неясно.



  Фармакологія вітаміну D і його метаболітів



  Наявні в продажі препарати вітамінів містять по 400 ME вітаміну D2 або D3. У великих дозах вітамін D (кальциферол) випускається у вигляді капсул і пігулок (50 000 ME), в олійному розчині (500 000 МО / мл) і в розчині для перорального застосування (8000 МО / мл). Після одноразового прийому всередину 50 000 ME вітаміну D концентрація його в крові підвищується через 12-24 год з менш 10 нг / мл до 50-100 нг / мл. Період його напіввиведення в плазмі дорівнює приблизно 2 днях. Концентрація 25 (OH) D і 1,25 (OH) 2D не змінюється. При дефіциті вітаміну D введення його двічі на тиждень по 50 000 ME протягом декількох тижнів відновлює нормальну концентрацію 25 (OH) D у сироватці; при наявності вторинного гіперпаратиреозу зміст 1,25 (OH) 2D зростає вище норми (до 250 нг / мл) . 25 (OH) D, (кальціфедіол) випускається в капсулах, що містять 20 або 50 мкг. Це з'єднання може бути корисним при дефіциті вітаміну D [низька концентрація 25 (OH) D] у хворих з тяжким порушенням функції печінки. У фармакологічних дозах його застосовують при порушенні метаболізму 25 (OH) D. Вважають, що в таких дозах 25 (OH) D3 надає ефект, взаємодіючи з рецепторами 1,25 (OH) 2D. 1,25 (OH) 2D3 (кальцитріол) випускається в капсулах по 0,25 або 0,5 мкг. Кальцитриол ефективний при лікуванні різних порушень кальцієвого обміну (див. гл. 341). Сильним агоністом 1,25 (OH) 2D3 є також 1?-Гидроксивитамина D3 [1 (OH) D3]. За будовою цей аналог ідентичний природному почечному гормону, за тим лише винятком, що позбавлений ОН-групи у С25 (рис. 335-5). У людини він швидко перетворюється в печінці в 1,25 (OH) 2D3. Цей аналог використовують у країнах Європи та в Японії.

  При хімічних впливах на молекулу вітаміну D, що призводять до повороту кільця А на 180 ", С3-?-ОН приймає геометричне положення, що імітує положення С1-?-ОН (див. рис. 335-5). До відповідних сполукам, званим аналогами псевдо -1?-гидроксивитамина D, відносяться дігідротахістерол і 5,6-транс-вітамін D3. При рівних кількостях (за вагою) ці аналоги слабкіше, ніж вітамін D або 1,25 (OH) 2D3, стимулюють транспорт іонів кальцію в кишечнику. Однак оскільки для придбання активності відносно кишкового транспорту кальцію немає необхідності в їх нирковому 1?-гидроксилировании, активність цих препаратів при патологічних станах, що роблять негативний вплив на ниркову 25 (OH) D-1?-гідроксилази (гіпопаратиреоз і хронічна ниркова недостатність), в 3-10 разів перевищує активність вітаміну D. У печінці ці аналоги швидко перетворюються у відповідні 25-гідроксіпроізводнис, які і являють собою біологічно активні форми.



  Паратиреоїдний гормон



  Фізіологія. Функція паратиреоїдного гормону полягає в підтримці концентрації кальцію в позаклітинній рідині. Він діє безпосередньо на кістки і нирки і опосередковано - на кишечник, впливаючи на синтез 1,25 (OH) 2D3, що підвищує рівень кальцію в сироватці. Продукція паратиреоїдного гормону строго регулюється концентрацією іонізованого кальцію в сироватці. Ця система зворотного зв'язку - один з найважливіших гемостатичних механізмів, жорстко регулюють рівень кальцію в позаклітинній рідині. Будь тенденції до гіпокальціємії, яка могла б виникнути при недостатньому вмісті кальцію в дієті, протидіє підвищення швидкості секреції паратиреоїдного гормону. У результаті: 1) зростає швидкість розчинення мінеральної речовини кістки, що призводить до збільшення надходження кальцію з кісток в кров; 2) знижується нирковий кліренс кальцію, що сприяє поверненню в позаклітинне рідина більшої кількості фильтруемого в клубочках кальцію; 3) збільшується всмоктування кальцію в кишечнику . Фізіологічне значення трьох цих ефектів паратиреоїдного гормону - стимуляції транспорту кальцію в кістках, нирках і кишечнику - неясно. Більшість даних свідчить про те, що швидкі зміни рівня кальцію в крові визначаються дією гормону на кістки і меншою мірою - на нирковий кліренс кальцію. З іншого боку, тривале підтримання кальцієвого балансу визначається, мабуть, впливом гормону на рівень 1,25 (OH) 2D3 і, отже, на ефективність всмоктування кальцію в кишечнику. Вивчення кінетики кальцію показує, що щодоби між позаклітинної рідиною і кісткою переміщається до 500 мг кальцію (величезна кількість, якщо врахувати загальний вміст кальцію в позаклітинній рідини), причому головним регулятором цього переміщення служить паратиреоїдного гормон. Дія останнього направлено на швидке відновлення концентрації кальцію







  Рис. 335-5. При обробці вітаміну D йодом (I2) або відновленням Н2 кільце А молекули вітаміну повертається на 180 °, що призводить до просторової переорієнтації 3?-ОН-групи в псевдо-1?-ОН-положення. Такі сполуки, 5,6-трансвітамін D3 і дігідротахістерол (ДГТ,), називають псевдо-1?-Гідроксіаналогамі вітаміну D. 1 (OH) D3 являє собою синтетичний аналог 1,25 (OH) 2D3, позбавлений С25ОН. Всі ці сполуки - 1 (OH) D3, 5,6-трансвітамін D3 і ДГТ3 - у печінці піддаються С25-гідроксилюванню і лише після цього набувають біологічну активність.



  в крові ціною деструкції кістки і вивільнення мінералів. Однак велике значення у швидкій регуляції рівня кальцію в крові може мати і вплив паратиреоїдного гормону на нирки, спрямоване на збереження кальцію шляхом посилення реабсорбції фильтруемого іона.

  Паратиреоїдний гормон робить на кістки двояке дію; під його впливом відбуваються заміщення кальцію та реконструкція кістки. Швидкість виходу кальцію з кістки в кров зростає вже через кілька хвилин після введення паратиреоїдного гормону, але вивільненню кальцію передує швидкий відтік його з крові, мабуть, в кісткові клітки. З іншого боку, більш тривалий вплив паратиреоїдного гормону, яке зводиться головним чином до збільшення числа та активності остеокластів і загальному прискорення реконструкції кістки, виявляється лише через кілька годин після його введення. Крім дії на кісткову тканину, паратиреоїдного гормон викликає підвищення синтезу білка, що зберігається протягом декількох годин після введення гормону. Поки неясно, чи відображають дві групи ефектів паратиреоїдного гормону безперервну послідовність його дії із загальним початковим біохімічним механізмом або вони не залежать один від одного. Прийнято вважати, що рецепторами паратиреоїдного гормону володіють тільки остеобласти, але не остеокласти.

  Хімія. Розшифровані повні амінокислотні послідовності основних форм







  Рис. 335-6. Схема, що ілюструє амінокислотнихпослідовність паратиреоїдного гормону людини, бика, щура та свині.



  паратиреоїдного гормону великої рогатої худоби, свині, щура та людини. Всі ці пептиди представляють собою одноцепочечную структуру, що складається з 84 амінокислотних залишків. Молекула гормону позбавлена ??цистеїну або цистину. Як показано на рис. 335-6, три види гормону мають подібні послідовності.

  Визначено ті структурні особливості, які необхідні для зв'язування гормону з рецепторами і, отже, його біологічної активності. Синтетичні фрагменти, що містять аміноконцевую послідовність, воcпроізводят відомі впливу гормону на транспорт іонів кальцію в нирках і кістках, а також (шляхом стимуляції ниркової 25-гидроксивитамина D-1?-Гідроксилази) на всмоктуванні кальцію в кишечнику. Оскільки рецепторами паратиреоїдного гормону володіють остеобласти і фібробласти, але не остеокласти, стимуляція цим гормоном резорбції кістки остеокластами - ефект непрямий.

  Вкорочення фрагментів з аміноконца спочатку призводить до втрати здатності викликати біологічну реакцію, а потім вже спорідненості до рецепторів. Пептид 7-34 є конкурентним інгібітором як зв'язування активного гормону з рецепторами in vitro, так і реакції нирок на гормон, в тому числі підвищення екскреції циклічного АМФ і кліренсу фосфату. У деяких тест-системах in vivo блокується і швидка мобілізація кальцію з кісток.

  Будь-який фрагмент паратиреоїдного гормону, щоб надати біологічну дію на кістки і нирки, повинен містити безперервну пептидную послідовність, починаючи з 2-го залишку - валіну і до 26-го залишку - лізину.

  Ці дані становлять особливий інтерес у зв'язку зі складністю біосинтезу і периферичного метаболізму паратиреоїдного гормону.







  Рис. 335-7. Схематичне зображення біосинтезу, секреції і периферичного метаболізму паратиреоїдного гормону, а також значення цих процесів для гетерогенності імунореактивного паратиреоїдного гормону в крові (див. текст).



  Біосинтез включає початкову трансляцію специфічної інформаційної РНК (іРНК) паратиреоїдного гормону в поліпептид, що складається з 115 амінокислот - препропаратіреоідний гормон (пре-проПТГ), слідом за чим відбуваються специфічні Посттрансляційні розщеплення. Перше розщеплення (1) здійснюється вже в перші секунди синтезу в ЕПР або поблизу нього; при цьому видаляється 25-членний специфічний для препроПТГ пептид, або лідерних послідовність (показана тонкої прямою лінією). На продукт, проПТГ, що складається з 90 амінокислот, діє друга специфічна пептідаза (пептідази), яка видаляє ще один специфічний пептид (показаний ламаною лінією) з утворенням ПТГ. (Можливий і інший шлях - проПТГ перетворюється на ПТГ після упаковки в секреторні гранули.) ПТГ, що складається з 84 амінокислотних залишків [показаний жирною лінією з М-(аміно) і С-(карбокси) кінцями] - головний продукт клітинної секреції, яка відбувається шляхом екзоцитозу містять гормон секреторних гранул (показано жирною стрілкою). Є деякі повідомлення, згідно з якими існує й альтернативний шлях секреції: аміноконцевие (N-) і карбоксіконцевие (С-) фрагменти молекули утворюються в ході подальшого протеолітичного процесингу в клітці з подальшим виходом їх в кров (пунктирні стрілки). Припущення (поки не доведені), що стосуються виходу з клітини в кров попередників або фрагментів, показані пунктирними стрілками зі знаком питання. Периферичний метаболізм включає поглинання интактного гормону деякими органами (найбільш ймовірно, печінкою і нирками), де відбувається третя розщеплення (3). Вважають, що це останнє розщеплення призводить до утворення аміноконцевого (N-) і карбоксіконцевого (С-) фрагментів. Карбоксіконцевоі фрагмент повертається в кров, звідки він елімінується повільніше, ніж інтактний гормон. Тому концентрація карбоксіконцевого фрагмента вище, ніж интактного ПТГ. Доля аміноконцевого фрагмента, імовірно утворюється в процесі периферичного метаболізму, залишається невідомою. Вимагає з'ясування також питання про відносне значення периферичного метаболізму і безпосереднього вивільнення фрагментів із залози для гетерогенності паратиреоїдного гормону в крові.





  Біосинтез, секреція, метаболізм і механізм дії. На шляху від транскрипції генів і трансляції до остаточної упаковки 84-членного пептиду в призначені до секреції гранули ідентифікований ряд більших молекулярних форм гормону (рис. 335-7). Найбільш рання з прекурсорних форм, звана препропаратіреоідним гормоном, складається з 115 амінокислотних залишків; ця молекулярна форма перетворюється в проміжну форму з 90 амінокислотних залишків, звану пропаратіреоідним гормоном. Подробиці внутрішньоклітинної регуляції біосинтезу невідомі. Такий складний шлях від первісного синтезу у вигляді більшої молекули, яка потім ще до секреції зменшується в розмірах в результаті декількох розщеплювань, властивий не лише паратиреоїдного гормону, а й іншим поліпептидам і білкам, призначеним до секреції з клітин. Гідрофобні ділянки препропаратіреоідного гормону подібні з преучасткамі інших секретується клітинами білків і можуть грати роль посередників, направляючих їх транспорт від місць синтезу на полірібосомамі через цитоскелет в секреторні гранули. Гени бичачого, щурячого і людського паратиреоїдного гормону клоновані, і їх структури розшифровані. У структурах генів різних видів, так само як і в кодованих ними білках, є високий ступінь гомології.

  Секреція паратиреоїдного гормону контролюється концентрацією іонів кальцію в крові, а саме фракцією іонізованого кальцію. При зниженні концентрації кальцію з нормальною до 75-80 мг / л (за даними визначення загального кальцію) швидкість секреції гормону поступово зростає до максимальної, яка в 5 разів перевищує початкову. Секреція гормону зростає під впливом?-Адренергічних агоністів і агоністів рецепторів-2 гістаміну, але фізіологічне значення цих стимуляторів не встановлено. Більше того, такі засоби, як пропранолол або циметидин, не завжди знижують рівень паратиреоїдного гормону в сироватці.

  Магній може змінювати секрецію в тому ж напрямку, що і кальцій. Хоча фізіологічні коливання концентрації магнію навряд чи відображаються на секреції околощітовідних залоз, різкий дефіцит внутрішньоклітинного магнію порушує секрецію гормону.

  Гормон, що секретується in vivo нормальними околощітовіднимі залозами бика і людини і паратиреоїдного аденомами, не відрізняється за імунологічними критеріями і розмірами молекули від 84-членного пептиду (мол. маса 9500), що екстрагується з залоз. Однак більша частина імунореактивного матеріалу, виявленого в периферичної крові людини і тварин (бик, свиня), має менші розміри, ніж екстрагуються або секретується гормон. Основні циркулюючі фрагменти імунореактивного гормону (мол. маса приблизно 7000) позбавлені найважливішою аміноконцевой послідовності, визначальною біологічну активність, і, отже, являють собою біологічно неактивні фрагменти гормону.

  Розщеплення нативного пептиду Ендопептідази мало б призводити до появи і другого фрагмента з мовляв. масою 2000-3000, який відповідає аміноконцевой біологічно активної частини гормону. Проте присутність в крові такого аміноконцевого фрагмента не доведене. Неясно також, що визначає появу в крові фрагмента (фрагментів) гормону - периферичний його метаболізм або безпосередня секреція (як і інтактного гормону) залозою, і чи є периферичний метаболізм тільки катаболическим процесом, провідним до руйнування гормону, або він призводить до утворення активного аміноконцевого фрагмента паратиреоїдного гормону. Останні дані вказують на те, що основними місцями периферичного метаболізму гормону служать печінка і нирки. Розщеплення його в цих органах могло б регулювати концентрацію гормонально-активних поліпептидів в крові (див. рис. 335-7). У свою чергу на периферичний метаболізм могли б впливати такі патологічні процеси, як ниркова недостатність або тяжка дисфункція печінки.

  Швидкість кліренсу секретируемого 84-членного пептиду в крові перевищує таку меншого біологічно неактивного фрагмента (фрагментів), що утворюються в результаті периферичного метаболізму. Отже, результати визначення рівня паратиреоїдного гормону в крові за допомогою більшості імунологічних методів дають лише приблизне уявлення про активність околощитовідних залоз, а не пряму оцінку кількості біологічно активного гормону, оскільки основну циркулирующую форму імунореактивного гормону складають саме біологічно інертні фрагменти, а не інтактний гормон. Зміна швидкості продукції пли кліренсу фрагментів може позначатися на концентрації імунореактивного гормону навіть у відсутність зрушень у швидкості гормональної секреції. Така розбіжність між концентраціями імунореактивного і біологічно активного гормону зустрічається, наприклад, при нирковій недостатності, так як нирки, мабуть, грають основну роль в екскреції гормональних фрагментів з організму.

  Біохімічне дію паратиреоїдного гормону включає його вплив на аденілатциклазу клітин-мішеней. Стимуляція активності цього ферменту при специфічному взаємодії гормону з мембраною клітини-мішені призводить до підвищення внутрішньоклітинного рівня циклічного АМФ (див. також гл. 67). Паратиреоїдний гормон взаємодіє з комплексом специфічний рецептор - аденилатциклаза на плазматичній мембрані клітини. Цей комплекс складається з гормонального рецептора, каталітичної ферментної одиниці (аденілатциклази) і регуляторного білка (G-або N-білок), який зв'язує Гуаніловая нуклеотиди (ГТФ або ГДФ) (див. гл. 67). Цей останній білок складається з?-Субодиниць, що пов'язують ГТФ або ГДФ, і?-Субодиниць, які дисоціюють відбілювати, коли?-Субодиниці пов'язують ГТФ і знову приєднуються до білка, коли?-Субодиниці зв'язують ГДФ. Будучи пов'язаною з ГТФ,?-Субъединицакомплексируется заденілатциклази, що призводить до активації останньою і збільшенню швидкості утворення циклічного АМФ з АТФ. Гідроліз ГТФ до ГДФ на?-Субодиниці обумовлює реассоціаціі субодиниць G-білка і зниження активності аденілатциклази. Коротко кажучи, зв'язування гормону з рецептором запускає цикл зв'язування ГТФ?-Субодиницею і активує фермент.

  Після введення паратиреоїдного гормону підвищення рівня циклічного АМФ у сечі передує скільки-помітного збільшення екскреції фосфату. Подібно до цього, дію на активність аденілатциклази кістки можна виявити вже протягом першої хвилини після додавання паратиреоїдного гормону до суспензії кісткових клітин. Крім того, введення дібутіріл-циклічного АМФ імітує дію паратиреоїдного гормону у паратіреоідектомірованних тварин. Дібутіріл-циклічний АМФ викликає підвищення рівня кальцію в сироватці, зниження вмісту в ній фосфату і збільшення екскреції кальцію, фосфату і гідроксипроліну з сечею.

  Механізм, за допомогою якого підвищена внутрішньоклітинна концентрація циклічного АМФ обумовлює зрушення в транслокації іонів кальцію і фосфату, невідомий. В окремих чутливих до гормону тканинах, де гормон діє через механізм циклічного АМФ, виявлена ??стимуляція протеинкиназ, які в свою чергу забезпечують фосфорилювання білків, що ініціюють гормональний ефект.

  Який би не був цей механізм, але перший фізіологічний ефект (виникає протягом декількох хвилин) паратиреоїдного гормону - це гіпокальціємія, пов'язана з відтоком кальцію з крові в клітини (по всій ймовірності, кісткові). Таким чином, «другим посередником» дії паратиреоїдного гормону в клітинах-мішенях може бути як циклічний АМФ, так і кальцій.

  Патофізіологія. При гиперпаратиреозе спостерігається надмірна продукція паратиреоїдного гормону пухлинами околощітовідной залози або гіперплазована залозами, причому гіперплазія зачіпає всі залози. Надлишок гормону призводить до гіперкальціємії внаслідок прискорення всмоктування кальцію в кишечнику [підвищення синтезу 1,25 (OH), DJ і зниження ниркового кліренсу кальцію. У більшості хворих зростає також резорбція кісткової тканини; кругообіг компонентів кістки збільшується у всіх хворих, але у багатьох з них процеси резорбції переважають над процесами утворення кістки. Реакції окремих тканин-мішеней (кишечник, нирки і кістки) на надлишок гормону у хворих виявляють індивідуальні коливання; фактори, що обумовлюють відмінність цих реакцій у різних хворих, залишаються невідомими (див. гл. 336).

  У результаті впливу надлишкових кількостей паратиреоїдного гормону па реабсорбцію фосфату в ниркових канальцях виникає гіпофосфатемія, яка в свою чергу підсилює гиперкальциемию почасти за рахунок підвищення як синтезу 1,25 (ОН) 2D3, так і чутливості кістки до резорбції. Гіпофосфатемія може також перешкоджати нормальній мінералізації кістки, що створює змішану картину підвищеної резорбції і недостатньою мінералізації на сусідніх ділянках кісток скелета.

  Гіпопаратиреоз супроводжується гипокальциемией і гіперфосфатемією, тобто зрушеннями, зворотними тим, які спостерігаються при надлишку гормону (див. гл. 336).



  Кальцитонін (див. гл. 334)



  Кальцитонін-це пептидний гормон, що володіє потужним гіпокаліємічний і гіпофосфатемічному дією, що у багатьох відносинах виступає в ролі фізіологічного антагоніста паратиреоїдного гормону. Кальцитонін зменшує резорбцію кісток і впливає на нирки протилежний порівняно до паратиреоїдного гормоном чином, тобто збільшує кліренс кальцію. Ефекти кальцитоніну опосередковуються стимуляцією пов'язаної з мембранами аденілатциклази в різних клітинах нирок і кісток, що володіють рецепторами до цього гормону. Чутливість різних клітин ниркових канальців до кальцитоніну, паратиреоїдного гормону і вазопрессину неоднакова. У деяких сегментах нефрона клітини реагують на всі три гормону, але в інших - тільки на один або два з них. Серед кісткових клітин рецепторами кальцитонина володіють остеокласти.

  У ссавців основним джерелом гормону служить щитовидна залоза, а клітини, що синтезують кальцитонін, відбуваються з тканини нервового гребінця. Під час ембріогенезу ці клітини мігрують в ультімобрахіальное тільце, яке утворюється з останнього брахиального мішка, чому і називається ультімобрахіальним. У нижчих хребетних ультімобрахіальное тільце залишається окремим органом, анатомічно непов'язаним зі щитовидною залозою. У ссавців ж це тільце або заліза, зливається зі щитовидною залозою і включається в неї. Кальцитонін виявлений у хребетних всіх класів.

  Природні кальцитоніни складаються з пептидного ланцюга, що нараховує 32 амінокислотних залишку. Амінокислотні послідовності в гормонах різних видів істотно розрізняються. В організмі для прояву біологічної активності необхідна, мабуть, вся 32-членна ланцюг, хоча в системах in vitro функціонують і фрагменти гормону. Фактори, що регулюють синтез кальцитоніну, невідомі. У рівних за вагою кількостях кальцитонін лосося в 25-100 разів сильніше знижує рівень кальцію в сироватці ссавців, ніж інші форми цього гормону. Наприклад, у людини лососевий гормон принаймні в 10 разів активніше людського кальцитоніну. Велика біологічна активність кальцитоніну лосося частково може пояснюватися його повільним кліренсом, але він і більш міцно зв'язується з рецепторами. Кальцитонін синтезується у вигляді молекули-попередника, яка в 4 рази більше самого гормону. При аналізі послідовності кодують ділянок гена кальцитонина щури виявили принаймні два сусідніх з кальцитонином пептиду, які відокремлюються від гормону основними залишками. За аналогією із загальним попередником для АКТГ і ендорфіну можна думати, що ці пептиди секретируются разом з кальцитоніну і роблять ефекти, які могли б пояснити, наприклад, деякі патофізіологічні особливості синдромів, обумовлених надмірною продукцією кальцитоніну. Є два гени кальцитоніну -? і?, розташовані на 11-й хромосомі в загальній області генів бета-глобіну і паратиреоїдного гормону. Транскрипція гена кальцитоніну - складний процес. С?-Гена транскрибуються дві різні інформаційні РНК; одна транслюється в попередник кальцитоніну, а інша - в особливий продукт: пептид, пов'язаний з геном кальцитоніну (ПСГК). Синтез ПСГК супроводжує будь-яку експресію мРНК кальцитоніну, наприклад, при медулярної раку щитовидної залози. Ген? транскрибується в інформаційну РНК ПСГК в центральній нервовій системі ссавців, де ПСГК може виконувати роль нейротрансмітера. У людини на відміну від тварин експресія?-Гена не виявлено, але імовірно існує.

  Секреція кальцитоніну знаходиться під безпосереднім контролем рівня кальцію в крові: при збільшенні вмісту кальцію концентрація кальцитоніну підвищується, а при падінні знижується. Потрапивши в кров, кальцитонін швидко зникає з неї, період його напівжиття 2-15 хв.

  Концентрація кальцитоніну в периферичної крові здорових людей нижче, ніж у тварин багатьох видів. Базальний і стимульований рівні імунореактивного кальцитоніну у жінок нижче, ніж у чоловіків, а тенденція до зниження цих рівнів з віком у жінок виражена більшою мірою.

  Фізіологічна роль кальцитоніну не зовсім зрозуміла. У тварин кальцитонін знижує вміст в крові як кальцію, так і фосфату; в основі цієї дії лежить гальмування резорбції кісткової тканини. Збільшення кліренсу кальцію і фосфору з сечею під дією кальцитонина лише підсилює прояви його впливу на резорбцію кісток. У свою чергу регуляція продукції кальцитоніну кальцієм сироватки крові модулює дію гормону на нирки і кістку. Таким чином, уявлення про роль кальцитоніну в захисті від гіперкальціємії засноване на гипокальциемических його ефектах, що реалізуються у відповідь на гіперкальціємію.

  Однак у здорових дорослих людей роль кальцитоніну залишається неясною. У людини навіть крайні коливання продукції гормону не супроводжуються помітними зрушеннями в метаболізмі кальцію і фосфату. Немає також певних симптомів, які можна було б віднести за рахунок недостатності (у тіреоідектомірованних хворих, які отримують замісну терапію тільки тироксином) або надлишку (у хворих з секретирующие кальцитонін пухлиною - медулярний рак щитовидної залози) кальцитоніну. При останньому захворюванні хворі страждають від безлічі найтяжких наслідків злоякісного росту (див. гл. 334), але кальцієвий або кістковий метаболізм у них не порушується, ймовірно, тому, що вони набувають резистентності до впливу кальцитоніну на кістки скелета.

  Тому в даний час інтерес лікарів зосереджений на застосуванні кальцитоніну як терапевтичний засіб або використанні результатів його радиоиммунологического визначення для виявлення медуллярного раку (див. гл. 334). Кальцитонін з успіхом застосовують для лікування хворих з кістковою хворобою Педжета.









  Г Л А В А 336. ХВОРОБИ околощітовідние ЗАЛОЗ ТА ІНШІ ГІПЕР-І гипокальциемическим СТАНУ



  Джон Т. Поттс, молодший (John Т. Potts, Jr.)



  Гіперкальціємія



  Проблема лікування хворих з гіперкальціємією набуває особливого значення при відсутності симптомів захворювання. Число виявлених хворих з безсимптомною гіперкальціємією за останні 20 років зросла в кілька разів; гиперкальциемию виявляють зазвичай при скринінгу в ході щорічної диспансеризації. Чи завжди потрібно шукати причини гіперкальціємії у відсутності її симптомів? Які найбільш ймовірні причини гіперкальціємії і яким чином їх можна встановити? Чи варто продовжувати спостереження за хворим з безсимптомною гіперкальціємією або краще відразу використовувати дієві засоби для її ліквідації?

  Немає сумнівів у тому, що в кожному разі підтвердженої гіперкальціємії слід намагатися з'ясувати її причину. Хоча гиперпаратиреоз, часта причина безсимптомної гіперкальціємії, є хронічне захворювання, прояви якого, якщо і виникають, то тільки через місяці і роки, але гіперкальціємія може служити також раннім вказівкою на наявність злоякісної пухлини, другий з найбільш поширених причин цього стану у дорослих осіб. У табл. 336-1 причини гіперкальціємії об'єднані в п'ять груп по патогенетичним механізмам її розвитку.

  Перш ніж почати з'ясовувати причини гіперкальціємії, важливо переконатися, що вона дійсно має місце, а не є похибкою лабораторного визначення. Гіперкальціємія - хронічний стан, і повторні визначення рівня кальцію в сироватці економічно виправдані. Ці дослідження необов'язково проводити натщесерце. Хибно позитивні результати отримують зазвичай, якщо не враховують можливість гемоконцентрации при відборі проб. крові або підвищення вмісту білків, особливо альбуміну, в сироватці. Визначення іонізованого кальцію технічно можливо, але, за винятком науково-дослідних завдань, воно не має переваг перед визначенням загального кальцію.

  На частку всіх причин гіперкальціємії, крім гіперпаратиреозу і злоякісних пухлин, припадає менше 10% випадків. Бессимптомная гіперкальціємія у дорослих осіб звичайно пов'язана з первинним гиперпаратиреозом, але іноді важко розмежувати первинний гіперпаратиреоз і приховану злоякісну пухлину. У більшості випадків гіперкальціємії, пов'язаної зі злоякісним ростом, захворювання не залишається прихованим; звертатися до лікаря хворого змушують саме симптоми злоякісного росту, а гіперкальціємія виявляється вже під час обстеження. У хворого із злоякісними захворюваннями інтервал між виявленням гіперкальціємії і смертю часто не досягає і 6 міс. Тому, якщо в відсутність симптомів гіперкальціємія або якісь її прояви (такі як нирковокам'яна хвороба) існують більше 1-2 років, її зв'язок зі злоякісним ростом можна виключити.

  Гіперкальціємія, не пов'язана з гиперпаратиреозом або злоякісними пухлинами, може бути наслідком надмірного дії вітаміну D, підвищеного з ряду причин кругообігу кісткової тканини або ниркової недостатності (див. табл. 336-1). Чутливість і специфічність різних тестів, що застосовуються для диференціальної діагностики, не надто високі. Радіоімунологічні визначення паратиреоїдного гормону і 1? ,25-Дигидроксивитамина D [1,25 (ОН) 2D], активного метаболіту вітаміну D, дозволяють розмежувати деякі групи причин гіперкальціємії, наприклад первинний гіперпаратиреоз і злоякісний ріст. Встановити окремі менш часті причини нерідко допомагає опитування щодо дієти і прийому вітамінів і лікарських засобів. У всіх випадках гіперкальціємії, крім пов'язаної зі злоякісним ростом, зазвичай легко вдається її ліквідувати ще до початку етіологічного лікування. Характер лікування залежить від тяжкості гіперкальціємії і від природи супутніх симптомів.

  Гіперкальціємія будь-якого генезу може супроводжуватися стомлюваністю, депресією, помутнінням свідомості, анорексією, нудотою, запорами, оборотними порушеннями функції ниркових канальців, прискореним сечовипусканням, електрокардіографічними зрушеннями (укорочення інтервалу Q-Т) і у деяких хворих серцевими аритміями. У різних хворих зв'язок між тяжкістю гіперкальціємії і наявністю або відсутністю симптомів виражена по-різному. Як правило, симптоми частіше виникають при рівні кальцію, що перевищує 11,5-12 мг/100 мл (115-120 мг / л), але іноді навіть в таких випадках симптоми відсутні. При вмісті кальцію вище 13 мг/100 мл (130 мг / л) можуть розвинутися ниркова недостатність і кальцифікація нирок, шкіри, судин, легенів, серця і шлунку, особливо якщо цей рівень кальцію має місце на тлі нормального або підвищеного внаслідок порушення ниркової функції змісту фосфату в крові. При важкій гіперкальціємії, до якої відносять зазвичай рівні кальцію 15 мг/100 мл (150 мг / л) і вище, потрібні невідкладні медичні заходи. При концентрації кальцію 15-18 мг/100 мл (150-180 мг / л) і вище може розвинутися кома і відбутися зупинка серця.



  Таблиця 336-1. Класифікація причин гіперкальціємії



  Пов'язані з паратиреоїдного гормоном

  1. Первинний гіперпаратиреоз а) солітарні аденоми б) множинна ендокринна неоплазія

  2. Літієва терапія

  3. Сімейна гіпокальційуріческая гіперкальціємія



  Пов'язані зі злоякісним ростом

  1. Солідна пухлина з метастазами (молочна залоза)

  2. Солідна пухлина з гуморальним опосредованием гіперкальціємії (легке, нирка)

  3. Гематологічні злоякісні процеси (множинна мієлома, лімфома, лейкоз)



  Пов'язані з вітаміном D

  1. Інтоксикація вітаміном D

  2. Підвищення рівня 1,25 (OH) 2D; саркоїдоз та інші гранулематозні захворювання

  3. Ідіопатична гіперкальціємія у дітей



  Пов'язані з високим кругообігом кісткової тканини

  1. Гіпертиреоз

  2. Іммобілізація

  3. Прийом тіазидів

  4. Інтоксикація вітаміном А



  Пов'язані з нирковою недостатністю

  1. Важкий вторинний гіперпаратиреоз

  2. Інтоксикація алюмінієм

  3. Молочно-лужний синдром





  Гіперкальціємія, пов'язана з паратиреоїдного гормоном



  Первинний гіперпаратиреоз. Природний перебіг і поширеність. Первинний гіперпаратиреоз являє собою генералізоване порушення кальцієвого, фосфатного і кісткового метаболізму, зумовлене підвищеною секрецією паратиреоїдного гормону. Надмірна концентрація гормону в крові зазвичай призводить до гіперкальціємії і гипофосфатемии. Клінічні прояви різні, включаючи рецидивуючий нефролітіаз, пептичні виразки, психічні відхилення і, рідше, надмірну резорбцію кісткової тканини. Однак при більшій лікарської настороженості щодо цього захворювання і більш широкому застосуванні тестів багатофазного скринінгу діагноз первинного гіперпаратиреозу нерідко вдається встановити у хворих, що не пред'являють скарг і, крім гіперкальціємії і підвищеного рівня паратиреоїдного гормону, практично не мають ознак захворювання. Якщо частота діагностування первинного гіперпаратиреозу у провідних клінічних центрах відображає справжню поширеність цієї хвороби, то вона зустрічається частіше, ніж вважали раніше. Дійсно, первинний гіперпаратиреоз зустрічається, мабуть, з частотою 1:1000 в рік серед чоловіків старше 60 років і 2:1000 серед жінок того ж віку. Це перевищує колишні оцінки, які становили 1:10 000 на рік і базувалися на обліку лише тих хворих, які мали симптоми захворювання, такі як кальцієві камені в нирках. Клінічні прояви іноді дуже незначні, і хвороба може протікати доброякісно багато років або все життя. У рідкісних випадках вона проявляється гостро, п у хворого виникають важкі ускладнення, такі як виражена дегідратація і кома (так звані гіперкальціємічний паратиреоїдний криз). Найбільш часто захворювання зустрічається серед дорослих людей; максимум частоти припадає на проміжок між третім і п'ятим десятиліттям життя, але хвороба виявляли також у дітей молодшого віку і літніх осіб.

  Етіологія і патологічні зміни. Солітарні адеіоми. Ураження однієї околощітовідной залози зустрічається приблизно у 85% (81% - аденома і 4% - рак), а гіперплазія всіх залоз - у 15% хворих (зазвичай гіперплазія головних клітин). Аденоми рідко локалізуються в декількох залозах. Вирішення питання про поразку однієї або всіх залоз допомагає хірургу планувати операцію. Резекція одиночній аденоми приводить звичайно до вилікування хворого.

  Найчастіше аденоми локалізуються в нижніх околощитовідних залозах, але у 6-10% хворих локалізація їх незвичайна: у вилочкової і щитовидної залозах, перикарді або за стравоходом. Зазвичай маса аденом 0,5-5 г, але вони можуть досягати і 10-25 г (в середньому маса околощитовідних залоз в нормі близько 25 мг). Як при гіперплазії, так і в аденомах переважають головні клітини. Іноді аденома оточена капсулою з шару нормальної тканини. Гіперплазія головних клітин особливо часто зустрічається в сімейних випадках гіперпаратиреозу, а також у тих випадках, коли вона являє собою частину синдромів множинної ендокринної неоплазії (див. гл. 334). Іноді присутні і клітини іншого гістологічного виду, наприклад оксифільні. Підчас нелегко провести відмінність між гіперплазією і аденомою. При гіперплазії збільшення залози може бути настільки асиметричним, що деякі уражені залози макроскопически виглядають нормальними. При гістологічному дослідженні в таких випадках виявляють тільки головні клітини і зникнення жиру, навіть коли маса залози не збільшена. Тому мікроскопія біоптатів декількох залоз - істотний фактор правильної інтерпретації хірургічних знахідок. При наявності аденоми інші залози нормальні і містять всі типи клітин в нормальному співвідношенні (а не тільки головні клітини) і нормальна кількість жиру.

  Рак околощитовідних залоз зазвичай протікає неагресивно. Якщо в ході першої операції видалена вся уражена заліза без порушення цілості капсули, хворі зазвичай живуть довго і рецидиви у них не розвиваються. Навіть рецидивуючий рак околощитовідних залоз, як правило, росте повільно, поширюється тільки на структури шиї, і хірургічне лікування в таких випадках може бути ефективним. Іноді рак околощитовідних залоз тече більш агресивно, і вже при першому операції виявляються віддалені метастази (в легені, печінку і кістки). Спочатку буває важко вирішити, чи є первинна пухлина рак; інвазивного росту можуть передувати збільшення числа фігур мітозу і посилений фіброз строми залози. Гіперпаратиреоз внаслідок раку околощитовідних залоз не завжди відрізнити від інших форм первинного гіперпаратиреозу. Однак запідозрити діагноз можна за ступенем підвищення рівня кальцію. При раку його зміст часто досягає 14-15 мг/100 мл (140-150 мг / л).

  Множинна ендокринна неоплазія. Гіперпаратиреоз може бути сімейним і у відсутності інших ендокринологічних порушень. Частіше, однак, вроджений гиперпаратиреоз-це частина полігландулярна ендокринології (див. гл. 334). Існує кілька синдромів множинної ендокринної неоплазії (МЕН). Захворювання I типу (МЕН I, синдром Вернера) включає гиперпаратиреоз, пухлини гіпофіза і острівцевих клітин підшлункової залози, що часто супроводжуються появою пептичних виразок і підвищенням шлункової секреції (синдром Золлінгера-Еллісона). Захворювання II типу (МЕН II) включає гиперпаратиреоз, феохромоцитому і медулярний рак щитовидної залози. Характер успадкування аутосомно-домінантний. Пухлини щитовидної залози і мозкового шару надниркових залоз відсутні у хворих з МЕН I, а пухлини підшлункової залози і гіпофіза - у хворих з МЕН II. Оскільки пухлини різних органів ендокринної системи можуть розвиватися з великими часовими інтервалами, в сім'ях з синдромами МЕН слід наполегливо і повторно шукати ознаки гіперпаратиреозу і супутніх ендокринних порушень.

  Ознаки та симптоми. У 50%) хворих або більше з гиперпаратиреозом захворювання протікає безсимптомно. Такі хворі або перебувають під наглядом, або їх оперують з метою ліквідувати патологічний стан. Специфічні ознаки і симптоми гіперпаратиреозу виявляються головним чином з боку нирок і скелета. До 1970 р. у 60-70% про хворих знаходили патологію нирок, обумовлену або відкладенням кальцію в нирковій паренхімі, або рецидивуючим нефролітіазом. З ростом виявлення безсимптомних випадків частота ниркових ускладнень зменшилася.

  Ниркові камені зазвичай складаються з оксалату або з фосфату кальцію. Повторне каменеутворення або формування великих каменів може призводити до обструкції сечовивідних шляхів та інфекції і порушувати функцію нирок. Нефрокальциноз також знижує ниркову функцію і викликає затримку фосфату. Поєднання нефролітіазу і нефрокальциноза у одного і того ж хворого спостерігається рідко.

  Для гіперпаратиреозу характерно своєрідне ураження кісток - кістозно-фіброзний остеит. Кілька десятиліть тому частота кістозно-фіброзного остеіту серед хворих з гиперпаратиреозом оцінювалася в 10-25% о або більше. Гістологічно це поразка характеризується зменшенням числа трабекул, скупченням гігантських багатоядерних остеокластів на рубчастих ділянках кісткової поверхні (лакуни Хаушіпа) і заміщенням нормальних елементів кістки і кісткового мозку фіброзної тканиною. До інших кістковим змін відносяться резорбція потовщень пальцевих фаланг і зміна обрисів кісток пальців на рентгенограмі (субперіостальних резорбція). Менш специфічна втрата твердої зубної пластинки. На черепі можуть бути видно дрібні «дірчасті» пошкодження, що додають йому вид «солі з перцем».

  В даний час кістозно-фіброзний остеит зустрічається рідко навіть у випадках тривалого протікання хвороби. Зменшення частоти цього ускладнення залишається непоясненим. Однак інші прояви кісткової патології зустрічаються часто. При гістоморфометріческом аналізі біоптатів кістки виявляють порушення її кругообігу у більшості хворих навіть у відсутність ознак прогресуючого зменшення кісткової маси. У таких випадках швидкості руйнування і утворення кістки можуть бути підвищені в рівній мірі. У багатьох хворих, однак, не мають симптомів кісткової патології або кістозно-фіброзного остеіту, ці швидкості нерівні, і прогресуюча втрата мінеральної маси кістки викликає остеопению, що вимагає хірургічного втручання. Не існує патогномонічних критеріїв, які дозволяли б відрізнити остеопению, напевно пов'язану з патологією околощитовідних залоз, від остеопорозу «високого кругообігу», який зустрічається в осіб без гіперпаратиреозу.

  В даний час розроблені більш досконалі методики визначення мінеральної щільності кістки. Комп'ютерна томографія хребта дозволяє отримувати відтворювані кількісні дані про щільність хребців (з помилкою всього в кілька відсотків). Подібно до цього при визначенні щільності кортикальних кісток в кінцівках надійні кількісні дані дозволяє отримати фотонна денситометрія; щільність кісток хребта можна вимірювати також за допомогою фотометрії-подвійного пучка. При серійних вимірах ці методики дозволяють виявляти остеопению досить рано. Деяким хворим через прогресуючу втрати кісткової маси рекомендують операцію, виходячи з пропозиції, що остеопенія залежить від вмісту паратиреоїдного гормону і тому зникне після лікування гіперпаратиреозу. З іншого боку, у ряду хворих, що спостерігалися протягом декількох років, не було ніяких ознак зменшення кісткової маси. Таким чином, кісткова патологія при первинному гиперпаратиреозе досить різноманітна.

  Третє по частоті місце після симптомів з боку скелета і сечостатевого тракту при гиперпаратиреозе займає патологія центральної нервової системи, периферичних нервів, м'язів, шлунково-кишкового тракту і суглобів. Знання ознак і симптомів далеко зайшов захворювання допомагає його діагностиці. У хворих з концентрацією кальцію в сироватці вище 12 мл/100 мл (120 мг / л) найчастіше порушені функції центральної нервової системи і шлунково-кишкового тракту; ще більш важка гіперкальціємія може проявлятися дегідратацією. Важко зрозуміти, чому у одних хворих з гиперпаратиреозом симптоми відсутні, тоді як у інших при тій же тяжкості біохімічних зрушень розвивається явна клінічна картина захворювання.

  Симптоми з боку центральної нервової системи варіюють від легких порушень до важких психічних розладів, загальмованості або коми. У деяких випадках велика кількість невизначених скарг можна прийняти за прояв психоневрозу. Однак слід підкреслити, що легка депресія, яка часто має місце і без гіперпаратиреозу, - недостатня підстава для хірургічної операції на околощитовідних залозах.

  Нервово-м'язові прояви включають слабкість проксимальної мускулатури, швидку стомлюваність і атрофію м'язів. Електроміограма порушена, а атрофія м'язових волокон протікає без симптомів міопатії. Клінічні прояви можуть бути настільки явними, що наводять на думку про первинне ураження нервово-м'язового апарату. Відмітна особливість - повна регресія цих симптомів після хірургічної ліквідації гіперпаратиреозу.

  Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту іноді виражені непевний і включають невизначені скарги на болі в животі, порушення функції шлунка і підшлункової залози. Виразки дванадцятипалої кишки зустрічаються частіше, ніж серед загальної популяції. У хворих з гиперпаратиреозом, який є частью'МЕН I, дуоденальні виразки пов'язані з супутніми пухлинами підшлункової залози, секретуючими надлишкові кількості гастрину (синдром Золлінгера-Еллісона). 'При гиперпаратиреозе спостерігається і панкреатит, але його частота і механізми розвитку залишаються нез'ясованими.

  Хондрокальциноз і псевдоподагра при гиперпаратиреозе зустрічаються досить часто, щоб виправдати їх пошуки. Іноді псевдоподагра служить першим проявом захворювання.

  Діагностика. Діагноз встановлюють насамперед за клінічними ознаками захворювання. Імунологічне визначення паратиреоїдного гормону (ПТГ) безсумнівно, має діагностичне значення, але трактування результатів таких визначень утруднена. У характерних випадках рівень імунореактивного ПТГ (ІПТГ) явно підвищений або неадекватно високий для даної ступеня гіперкальціємії (рис. 336-1). Так як гіперкальціємія може бути проявом злоякісних пухлин або інших серйозних захворювань, навіть у безсимптомних випадках необхідні ретельні пошуки її можливих причин, включаючи і гіперпаратиреоз. Якщо після такого обстеження запідозрений діагноз гіперпаратиреозу, то деякий час слід спостерігати хворого, а не відразу рекомендувати операцію. '

  Гіперкальціємія, будь то постійна або періодична,-найбільш часте прояв хвороби. Потрібно з дуже великою обережністю ставитися до експлоратівной операції в відсутність гіперкальціємії. Так званий нормокальціеміческій гиперпаратиреоз, тобто випадки хірургічно доведеного гіперпаратиреозу з нормальною концентрацією кальцію в крові, але підвищеним рівнем ІПТГ, якщо немає ниркової недостатності або уражень шлунково-кишкового тракту, зустрічається дуже рідко. Якщо у хворого є стан, що перешкоджає кальційповишающему дії ПТГ, наприклад хронічна ниркова недостатність, тяжке порушення всмоктування або дефіцит вітаміну D, то відсутність гіперкальціємії не може служити аргументом проти істинного гіперпаратиреозу. Однак у випадках рецидивуючого нефролітіазу при підозрі на гіперпаратиреоз за підвищеного рівня ІПТГ при нормальному вмісті кальцію в сироватці точний діагноз утруднений. У таких хворих можливий істинний нормокальціеміческій гиперпаратиреоз. У тих випадках, коли стан хворого вимагає швидкого і певного діагнозу, доцільно визначити вміст кальцію в крові після їжі (гіперкальціємію після їжі виявляють у деяких хворих в відсутність гіперкальціємії натще) або провести провокаційний тест з бензотіадіазідамі (див. нижче).

  При гиперпаратиреозе часто спостерігається гіперкальціурія. Однак насправді ПТГ знижує кліренс кальцію, і його добова екскреція з сечею виявляється нижче, ніж у хворих з тим же ступенем гіперкальціємії, але викликаної іншими причинами.

  Рівень фосфату в сироватці звичайно знижений, але може бути і нормальним особливо при розвитку ниркової недостатності. Гіпофосфатемія - менш значимий діагностичний критерій, ніж гіперкальціємія, з двох причин. По-перше, рівень фосфату залежить від його вмісту в їжі, добових коливань і інших чинників; тому для отримання надійних даних проби крові потрібно брати вранці і натщесерце. По-друге, низький вміст фосфату в сироватці може мати місце у хворих з тяжкою гіперкальціємією будь-якого генезу.

  Інші електролітні порушення недостатньо специфічні і не мають діагностичного значення. Вміст магнію в сироватці має тенденцію до зниження, рівень хлориду і цитрату часто підвищений, а бікарбонату знижений. Поєднання підвищеної концентрації хлориду з низьким рівнем фосфату (що відображає відповідно ацидоз і втрату фосфату з сечею) може бути діагностичною ознакою.

  При значних кісткових ураженнях в крові зростає вміст лужної фосфатази (кісткового походження), а в сечі - гідроксипроліну. Ураження нирок може проявлятися зниженням їх здатності концентрувати сечу, специфічними канальцевийрозладами порушеннями (такими як канальцевий ацидоз) або явної нирковою недостатністю з азотемією.







  Рис. 336-1. Залежність між вмістом кальцію в крові і рівнем ІПТГ у здорових осіб (а) і хворих з вторинним гіперпаратиреоз (б).

  Представлена ??модель вторинного гіперпаратиреозу, пов'язаного із збільшенням маси паратиреоїдної тканини. Жирною лінією показаний нормальний характер секреції, а більш тонкої - посилена секреція (крутіший нахил), типова для вторинного гіперпаратиреозу (секреція представлена ??у вигляді залежності концентрації ПТГ від рівня кальцію в крові). При підвищенні або зниженні рівня кальцію за допомогою інфузії кальцієвих розчинів або ЕДТА і багаторазових визначеннях змісту ПТГ і кальцію видно, що секреція гормону у здорових і хворих людей в якийсь період залишається стабільною, незважаючи на високий рівень кальцію в крові (неподавляемая секреція), причому при гиперпаратиреозе вона вища. Підвищення кальцію в крові з низького (8 мг%, позначено зірочкою) до більш високого рівня (9 мг%, позначено точкою) призводить до зниження вмісту ПТГ як у здорових осіб, струм і у хворих з гиперпаратиреозом. Однак справжній регрес вторинного гіперпаратиреозу при адекватної терапії доводиться лише поверненням посиленою реакції до норми.





  Для диференціації гіперкальціємії, пов'язаної з гиперпаратиреозом, від підвищення рівня кальцію внаслідок саркоїдозу, множинної мієломи, інтоксикації вітаміном D і деяких злоякісних процесів з метастазами в кістки доцільно оцінювати реакцію кальцію сироватки на введення глюкокортикоїдів. При таких станах введення гідрокортизону в дозі 100 мг на добу (або еквівалентної дози преднізону) протягом 10 днів часто призводить до зниження рівня кальцію в сироватці, тоді як для гіперпаратиреозу це нехарактерно. Дана проба іноді дає хибнопозитивні і помилково негативні результати. Ефект глюкокортикоїдів при Гіперкальціємічний станах може пояснюватися антагонізмом між цими гормонами і вітаміном D (в разі інтоксикації вітаміном D і саркоїдозу) і Супресивна впливом глюкокортикоїдів на пухлинний ріст (при деяких формах злоякісного процесу).

  Тести на функцію околощитовідних залоз засновані на впливі паратиреоїдного гормону на нирковий метаболізм фосфату. ПТГ знижує канальцеву реабсорбцію фосфату. Стандартними методиками визначають кліренс фосфату за 1-2-годинний період. У нормі він становить 10,8 ± 2,7 мл / хв. При гиперпаратиреозе він може зростати на 50% і вище. У здорових осіб канальцевая реабсорбція фосфату перевищує 85%, а при гиперпаратиреозе вона може падати до 50-60%.

  Діагностичну цінність має визначення нефрогенного циклічного АМФ. Для цього потрібно по годинах збирати проби сечі і визначати вміст циклічного АМФ в плазмі та сечі. Однак застосовність тесту обмежують не лише технічні труднощі, но.і недостатня специфічність. Так, наприклад, у хворих з гуморальної гіперкальціємією пухлинного генезу рівень нефрогенного циклічного АМФ можуть досягати кордонів, характерних для первинного гіперпаратиреозу. За іншими даними, рівень нефрогенного циклічного АМФ погано корелює з наявністю або відсутністю гіперкальціємії і у деяких онкологічних хворих може бути підвищений незалежно від наявності метастазів в кістки і гіперкальціємії.

  Лікування. Консервативне лікування. Консервативне лікування при гиперпаратиреозе має два аспекти. При важкій і симптоматичної гіперкальціємії рівень кальцію необхідно знизити (застосовувані заходи описані нижче в загальному розділі, присвяченому консервативному лікуванню при гіперкальціємії будь-якого генезу). У більшості хворих з гиперпаратиреозом гіперкальціємія протікає безсимптомно, і її, як правило, неважко усунути. Вже простий гідратації має бути достатньо, щоб концентрація кальцію впала нижче 11,5 мг/100 мл (115 мг / л). Раніше були деякі розбіжності з питання про доцільність хронічного лікування при гіперкальціємії, обумовленій гиперпаратиреозом, пероральним прийомом фосфату. Хоча у більшості хворих фосфат знижує концентрацію кальцію, це супроводжується підвищенням рівня ІПТГ в крові. Обумовлює підвищений рівень ПТГ в цих випадках будь-які пошкодження органів, неясно. Систематичні спроби оцінити ефекти специфічного консервативного лікування при гіперкальціємії не вживалися.

  Зазвичай же перед лікарем виникає питання про необхідність хірургічного втручання у конкретного хворого. Якщо це питання вирішується негативно, то хворого просто спостерігають, не застосовуючи специфічного лікування, але періодично перевіряють у нього стан кісткової системи і нирок, щоб переконатися у відсутності їх прихованих ушкоджень. При появі супутніх ознак або симптомів можна рекомендувати хірургічну операцію.

  У ряді центрів вивчали природний плин захворювання, однак великих рандомізованих проспективних досліджень в клініці не проводили. Спостерігали кілька сот хворих, щоб вирішити, чи слід вдаватися до операції і чи небезпечно обмежуватися простим спостереженням. Головні побоювання були пов'язані з можливістю прогресуючого зниження щільності кісток, що особливо важливо для жінок, у яких і без гіперпаратиреозу спостерігається вікова і залежна від естрогенів втрата кісткової маси. Небезпека полягає в тому, що у таких хворих навіть у відсутність симптомів надлишок ПТГ міг би обумовлювати деяку ступінь остеопенії, котра прискорює появу симптоматичного остеопорозу. У цьому відношенні не можна зробити ніякого висновку, крім того, що у частини хворих, у яких неінвазивними методами визначали щільність кісток, не було ознак значної втрати кісткової маси. Однак в інших хворих виявляли прогресуючу її втрату. Руйнівне здатність наявних неінвазивних методик визначення щільності кісток складає 1-2%, і, якщо прогресуюча остеопенія стає значною (наприклад, втрата 10% маси скелета), більшість лікарів рекомендують операцію для запобігання подальшої втрати кісткової маси. Такі рішення досить довільні, оскільки втрата кісткової маси, особливо у літніх осіб, може і не бути пов'язаною з гиперпаратиреозом і відновлення еупаратіреоза у хворого може не зупинити її. Немає жодних гарантій, що паратиреоїдектомії зупинить прогресуючу остеопению, але немає впевненості і в тому, що, за винятком хіба що дуже літніх хворих, збереження гіперпаратиреозу не збільшить ризику прискорення кісткової патології.

  Ні показників, які допомагали б передбачити, чи буде прогресувати остеопенія або маса кісткової тканини залишиться стабільною. Тому, якщо хворий відмовляється від негайної операції, необхідно систематично з інтервалами в 6-12 міс визначати у нього масу кісткової тканини. Функція нирок за відсутності каменів і інфекції зазвичай зберігається.

  Не можна дати єдиних рекомендацій щодо консервативного (нехірургічного) ведення хворих з гиперпаратиреозом. Рішення потрібно приймати з урахуванням віку хворого, а також соціальних і психологічних факторів.
трусы женские хлопок
 Більшість лікарів схильні оперувати хворих молодого віку, щоб уникнути необхідності довічного спостереження, що вимагає часу і коштів, і особливо тому, що хірургічне лікування зазвичай виявляється успішним і не пов'язане із значним ризиком смертності чи інвалідності. Хворих у віці старше 50 років, якщо це збігається з бажанням хворого і втрата кісткової тканини не прогресує, можна вести консервативно. Будь-якому хворому з доведеною прогресуючої остеопенией та іншими симптомами захворюваннях або в тих випадках, коли незручності тривалого спостереження переважують для хворого страх перед хірургом, слід рекомендувати операцію.

  Хірургічне лікування. Огляд околощитовідних залоз повинен виконувати тільки досвідчений хірург за допомогою досвідченого патолога. Деякі клінічні особливості допомагають передбачити характер патології. Наприклад, в сімейних випадках з більшою ймовірністю зустрічаються множинні аномалії околощитовідних залоз. Однак остаточне рішення щодо обсягу операції приймається тільки в її процесі. Безпосередньо під час операції необхідно гістологічно досліджувати заморожені відколи видаленої тканини. Звичайна процедура, рекомендована в клініці автора, полягає в наступному: при виявленні ураженої залози її видаляють і, крім того, оглядають принаймні ще одну. Якщо друга залоза має нормальні розміри і нормальна гістологічно (заморожені відколи), вважають, що гиперпаратиреоз обумовлений одиночній аденомою, і обстеження припиняють. Деякі хірурги вважають, що, як правило, уражається кілька залоз і необхідно проводити субтотальную паратиреоїдектомії. Небезпека першого підходу - відсутність ефекту операції або ранній рецидив; небезпеку другого - гіпопаратиреоз. Ми вважаємо, що видалення однієї залози в більшості випадків забезпечує тривалу ремісію.

  Гіперплазія ставить перед хірургічним лікуванням ще більш важкі питання. Якщо діагноз гіперплазії підтверджений, необхідно обстежити всі околощітовідние залози. Як правило, рекомендують повністю видаляти три залози і частково резецировать четверту. Слід приділяти особливу увагу збереженню достатнього кровопостачання залишилася залози. Деякі хірурги пересаджують частина віддаленої та подрібненої тканини в м'язи передпліччя, щоб виключити наслідки пізньої недостатності харчування залишилася в області шиї паратиреоїдної тканини. Якщо виявляється рак околощитовідних залоз, слід виробляти широку резекцію тканин. Необхідно ретельно оберігати цілість капсули, щоб не викликати локальної дисемінації пухлини.

  При відсутності патології в залозах, що розташовуються на звичайному місці, необхідно продовжити обстеження шийних тканин. Документовані випадки існування п'яти або шести околощитовідних залоз, а також незвичайної локалізації аденом. Запропоновано різноманітні методи передопераційної локалізації аномальної паратиреоїдної тканини. Раніше використовували або селективну внутрішньоартеріальну ангіографію, або селективну катетеризацію тиреоїдного венозного сплетення і прилеглих областей з радиоиммунологическим визначенням рівня ПТГ в отриманих пробах крові. Нерідко такі методи приносили успіх, але це траплялося рідше, ніж у тих випадках, коли досвідчений хірург вже при першій операції міг виявити змінену тканину, і тому не виправдовувало тяжкості та ускладнень відповідних маніпуляцій. Потім були запропоновані неінвазивні методи, особливо ультразвукове дослідження, комп'ютерна томографія шиї та середостіння, диференціальне сканування з одночасним введенням радіоактивного талію та техніці, а також внутрішньоартеріальна цифрова ангіографія. Всі ці методи, за можливим винятком ультразвукового дослідження, потрібно використовувати тільки в тих випадках, коли перше обстеження околощитовідних залоз виявляється безуспішним.

  За наявними даними, ультразвукове дослідження дозволяє виявити змінену паратиреоїдних тканину в 60-70% випадків, але воно найбільш ефективно, коли патологічний процес локалізується поблизу щитовидної залози, і менш надійно при його локалізації в передньому середостінні. Ця методика може допомогти хірургу навіть при першої операції, направляючи скальпель на ту сторону шиї, де розташована змінена заліза. Комп'ютерна томографія настільки ж ефективна і перевершує ультразвукове дослідження стосовно змін в передньому середостінні. Однак у цьому випадку можливі хибнопозитивні результати. Перед повторним обстеженням околощитовідних залоз комп'ютерну томографію іноді поєднують з пункційної біопсією і радиоиммунологическим визначенням ПТГ в аспірованої тканинної рідини. Віднімання зображення щитовидної залози, отриманого за допомогою техніці, з зображення і щитовидної, і околощітовідной залоз, отриманого за допомогою радіоактивного талію, давало можливість локалізувати процес приблизно у 50% хворих, яким стояла повторна операція.

  Слід зробити ряд узагальнень. Вже при першій операції можна виявити і видалити одиночну змінену околощітовідние залозу, причому успіх залежить від досвідченості хірурга (більше 90% в руках досвідченого хірурга). Методики передопераційної локалізації слід було б використовувати лише у випадках невдачі першої операції. При показаннях до повторної операції ультразвукове дослідження, комп'ютерну томографію та сканування з талієм-технецием доцільно, мабуть, поєднувати з селективної палацовий ангиографией в клінічних центрах, що спеціалізуються на цих методиках. В одному з таких центрів накопичений досвід по ангіографічних видаленню медіастинальних аденом, причому повідомлялося про довготривале лікуванні шляхом селективної емболізації або повільного введення надлишку контрастної речовини в закінчення артерій, що живлять пухлину околощітовідной залози. Такі підходи в поєднанні з безперервним визначенням в ході процедури рівня циклічного АМФ у сечі як маркера успішності впливу можуть доповнювати способи лікування хворих, у яких перша операція була невдалою.

  Після успішної операції рівень кальцію в сироватці знижується вже в перші 24 ч. Зазвичай протягом 2-3 днів, поки що залишилися околощітовідние залози не відновлять свою активність, він знаходиться на нижній межі норми. При наявності кістозного остеіту або пошкоджень нормальних околощитовідних залоз при операції можлива тяжка післяопераційна гіпокальціємія.

  Як правило, хворі з хорошою функцією нирок і шлунково-кишкового тракту, у яких відсутні симптоми ураження кісток і значний дефіцит мінеральної речовини кістки, майже не відчувають наслідків післяопераційної гіпокальціємії. Ступінь останньої залежить від характеру операції. Якщо проведена біопсія всіх залоз, гіпокальціємія може бути більш тривалою і викликати минущі симптоми. Симптоми гипокальциемии з більшою ймовірністю виникають після повторного хірургічного втручання, коли при невдалої першої операції могла бути вилучена здорова паратиреоїдного тканину і коли в спробах знайти пропущену аденому пальпацію та / або біопсію залишилися нормальних залоз проводять досить грубо. У хворих з гиперпаратиреозом всмоктування кальцію в кишечнику посилено, так як внаслідок надлишку паратиреоїдного гормону у них підвищений рівень 1,25 (OH) 2D. Після успішної операції, що виявляється гипокальциемией, хворих можна перевести на збагачену кальцієм дієту або призначити їм кальцієві добавки. Незважаючи на наявність легкої гипокальциемии, більшість хворих не потребують парентеральної терапії і не пред'являють серйозних скарг. Якщо рівень кальцію падає нижче 8 мг/100 мл (80 мг / л), особливо на тлі підвищення вмісту фосфату, слід думати про можливість більш важкого гипопаратиреоза. Потрібно перевіряти також рівень магнію, оскільки гіпомагніємія порушує секрецію ПТГ і викликає відносний гіпопаратиреоз. При появі симптомів гіпокальціємії, таких як загальне тривожний стан і позитивні симптоми Хвостека і Труссо на тлі стабільної концентрації кальцію нижче 8 мг/100 мл (80 мг / л), доцільно вдатися до парентерального введення невеликих кількостей кальцію. Для парентеральної терапії використовують розчини глюконату або хлориду кальцію в концентрації 1 мг / мл 5% розчину глюкози у воді. Швидкість і тривалість внутрішньовенної терапії визначаються тяжкістю симптоматики і зміною рівня кальцію в сироватці. Для ліквідації симптомів звичайно достатня швидкість інфузії 0,5-2 мг / кг в 1 год або 30-100 мл / год розчину з концентрацією 1 мг / мл. Парентеральная терапія потрібна, як правило, лише кілька днів. Якщо симптоми наростають або якщо необхідність в парентеральному введенні кальцію зберігається довше 2-3 днів, слід почати замісну терапію вітаміном D і / або призначити кальцій перорально в дозі 2-4 г в день (див. розділ, присвячений лікуванню гипокальциемии). Краще використовувати кальцитріол (в дозах 0,5-1 мкг на день), так як він швидше починає і швидше припиняє діяти, ніж сам вітамін D (див. нижче). Гостре підвищення рівня кальцію в крові на тлі прийому вітаміну D протягом декількох місяців вказує на нормалізацію функції околощітовідних залоз.

  Післяопераційний протягом може ускладнюватися і магнієвої недостатністю. Остання порушує секрецію ПТГ, і тому гіпомагніємію необхідно ліквідувати, коли б вона не виявлялася. При пероральному застосуванні ефективний хлорид магнію, але це з'єднання не скрізь є. Тому зазвичай застосовують парентеральну терапію. Під позаклітинної рідини присутній лише частина загальної кількості магнію, що міститься в організмі, але недостатність останнього проявляється гіпомагніємією. Оскільки в концентраціях нижче 4 мекв / л магній не робить гнітючої дії на функції центральної і периферичної нервової системи (в нормі рівень магнію складає 1,5-2 мекв / л), парентеральне його введення можна здійснювати швидко. У випадках важкої гіпомагніємії загальна доза магнію може досягати 1-2 мекв / кг маси тіла, проте часто достатньо всього 25-30 мекв. Магній вводять або внутрішньовенно протягом 8-12 год, або дробовими дозами внутрішньом'язово (сульфат магнію, фармакопея США).

  Літієва терапія. Літій, застосовуваний у звичайних дозах протягом довгого часу для лікування при циклотимии та інших психічних захворюваннях, приблизно у 10% хворих викликає гіперкальціємію. Мабуть, цей ефект опосередкований околощітовіднимі залозами. У деяких випадках доведено підвищення рівня ПТГ; повідомлень про зміст метаболітів вітаміну D і циклічного АМФ у сечі немає. Гіперкальціємія виникає в результаті тривалої безперервної літієвої терапії. Вона зникає при відміні і з'являється при поновленні прийому літію, однак при обстеженні хворих знаходять аденому околощітовідной залози. У наявних публікаціях гістологічна картина неуражених околощитовідних залоз не описана.

  Частота виникнення гіперкальціємії досить висока, щоб не вважати цей зв'язок випадкової; причинно-наслідкові відносини підтверджуються залежністю гіперкальціємії від безперервності літієвої терапії, але наявність гіперкальціємії не корелює з вмістом літію в плазмі. Тривалих катамнестичних спостережень не проводили; більшість хворих постійно отримують літій з приводу психічних захворювань. Незалежно від введення літію при лікуванні цих хворих слід, мабуть, керуватися принципами терапії безсимптомної гіперкальціємії. При появі скарг або несприятливих ознак, таких як прогресуюча демінералізація кісток або нирковокам'яна хвороба, може виникнути необхідність у видаленні аномальної паратиреоїдної тканини, щоб зберегти можливість продовження літієвої терапії.

  Сімейна гіпокальціуріческая гіперкальціємія. Сімейна гіпокальціуріческая гіперкальціємія (РГД, сімейна доброякісна гіперкальціємія) передається в спадщину як аутосомно-домінантний ознака. Цю хворобу важливо знати, так як у хворих часто виявляють бессимптомную гиперкальциемию, а хірургічне втручання на околощитовідних залозах їм ні в якому разі не показано, оскільки не призводить до вилікування. Тому необхідно відрізняти таких хворих від осіб з первинним гиперпаратиреозом.

  Патофізіологія цього стану неясна, і не існує якого-небудь одного біохімічного маркера, що дозволяє розмежувати РГД і первинний гіперпаратиреоз. Проте поєднання ознак дозволяє це зробити. Для хворих з РГД характерно кілька ознак і симптомів. На відміну від синдромів МЕН при РГД інших ендокринних порушень немає. Гіперкальціємія може з'являтися вже в перші 10 років життя, тоді як при синдромі МЕН вона рідко зустрічається у дітей до 10-річного віку. При РГД зміст ІПТГ може бути підвищено, але воно зазвичай нижче, ніж при первинному гиперпаратиреозе. Реабсорбция кальцію в нирках посилена. У більшості хворих з первинним гиперпаратиреозом вона не досягає 99%, ay більшості хворих з РГД перевищує цю цифру. Вміст магнію в сироватці при РГД вище, ніж при первинному гиперпаратиреозе.

  Більшість хворих виявляють в ході сімейного скринінгу після того, як в одного з членів даної сім'ї встановлено діагноз. На жаль перші хворого часто піддають операції, яка не приводить до ліквідації гіперкальціємії. При операції виявляють помірну гіперплазію всіх околощитовідних залоз. Ні в одному з випадків після операції гіперкальціємія не зникла, якщо тільки у хворого помилково не видаляли все околощітовідние залози, прирікаючи його на гіпопаратиреоз, що є найбільш небажаним результатом. Висока реабсорбція кальцію в нирках і швидкий рецидив гіперсекреції паратиреоїдного гормону (якщо залишилася хоч якась тканина околощитовідних залоз) відбуваються на тлі зсуву відносини між концентраціями позаклітинного і внутрішньоклітинного кальцію або порушення сенсорних механізмів в клітинних мембранах епітелію околощитовідних залоз і ниркових канальців. Характер цього порушення і способи довготривалої терапії хворих залишаються неясними. Враховуючи відсутність симптомів, ні в якому разі не можна рекомендувати операцію; не слід також вдаватися до зниження рівня кальцію консервативними способами.



  Гіперкальціємія, пов'язана зі злоякісним ростом



  Клінічні синдроми та механізми гіперкальціємії. Гіперкальціємія, обумовлена ??злоякісною пухлиною, зустрічається часто (до 10-15% випадків при пухлинах деякого типу, наприклад, раку легені), нерідко виявляється важкою і важко піддається корекції і часом майже відрізнити від гіперкальціємії, викликаної первинним гиперпаратиреозом. Цю гиперкальциемию традиційно відносять на рахунок місцевої інвазії і деструкції кісткової тканини клітинами пухлини або, рідше, на рахунок вироблення такими клітинами гуморальних медіаторів гіперкальціємії.

  Хоча часто наявність пухлини не викликає сумнівів, іноді гіперкальціємія супроводжує і приховану пухлину. У таких випадках слід прагнути до швидкого встановлення діагнозу і початку специфічного лікування, щоб захистити хворого від ускладнень наявної злоякісної пухлини.

  Псевдогіперпаратіреоз. Для позначення синдрому гіперкальціємії у хворих із злоякісними пухлинами, особливо легень та нирок, при яких метастази в кістки мінімальні або взагалі відсутні, використовують термін «гуморальна пухлинна гіперкальціємія». Клінічна картина нагадує таку при первинному гиперпаратиреозе (гіпофосфатемія, що супроводжується гіперкальціємією), але екстирпація або резекція пухлини призводить до зникнення гіперкальціємії. Спочатку припускали, що причиною гіперкальціємії служить ектопічна продукція пухлиною ПТГ або схожого з ним з'єднання, але механізми захворювання виявилися складнішими, ніж проста ектопічна продукція ПТГ злоякісної тканиною.

  Дослідження за допомогою безлічі діагностичних методик, вивчення обміну мінеральних іонів в сироватці крові та сечі, визначення вмісту гормонів і оцінка екскреції циклічного АМФ кілька прояснили питання. У більшості випадків гіперкальціємії, пов'язаної зі злоякісними пухлинами, рівень ІПТГ не підвищений, хоча, за даними більшості лабораторій, його все ж вдається визначити. Якби медіатором був ПТГ, ектопічні продукується пухлинної тканиною, то слід було б очікувати підвищення рівня ІПТГ, якщо тільки пухлина не секретує змінені форми гормону. З іншого боку, якби функція околощитовідних залоз була нормальною, а причиною гіперкальціємії служили гуморальніфактори, не мають відношення до паратиреоїдного гормону, то рівень ІПТГ в крові був би настільки низьким, що не піддавався визначенням. Наявність же, хоча і зниженого, але визначна кількості ІПТГ може означати хибнопозитивний результат аналізу або присутність в крові змінених форм гормону.

  У багатьох хворих з гіперкальціємією та злоякісною пухлиною, що відносяться, як правило, до групи псевдогіперпаратіреоза, екскреція не4) Роген циклічного АМФ з сечею підвищена, спостерігаються гіпофосфатемія і прискорений кліренс фосфату з сечею, тобто є ознаки дії гуморального агента, що імітує ефект ПТГ . З іншого боку, у тих же хворих, за даними численних імунологічних аналізів, рівень ІПТГ ледь визначимо, нирковий кліренс кальцію підвищений, а не знижений, а вміст 1,25 (OH) 2D знижене або нормально, що вказує на роль гуморальних факторів, відмінних від ПТГ.

  Значення кісткових метастазів у генезі пухлинної гіперкальціємії піддалося переоцінці. Для прогнозування гіперкальціємії важливіше виявився гістологічний характер пухлини, ніж ступінь її метастазування в кістки. Дрібноклітинний рак (овсяноклеточний) і аденокарцинома легенів, хоча і найбільш часто серед легеневих пухлин метастазують в кістки, але рідко викликають гіперкальціємію. Навпаки, майже у 10% хворих з чешуйчатоклеточним раком легенів розвивається гіперкальціємія. Гістологічні дослідження кісток хворих з чешуйчатоклеточним або плоскоклітинний рак легень виявляють реконструкцію кісткової тканини (включаючи зміни активності остеокластів і остеобластів) не тільки в ділянках, інвазованих пухлиною, а й у віддалених місцях. З іншого боку, при дрібноклітинному (овсяноклеточний) раку, незважаючи на великі метастази в кістки, виявляються лише мінімальні ознаки активації метаболізму кісткової тканини.

  Сукупність даних свідчить про те, що гіперкальціємія в даному випадку обумовлена ??не ПТГ, а іншими факторами, які продукуються пухлинами тільки деяких типів. Припускають наявність двох механізмів гіперкальціємії. Деякі солідні пухлини, що супроводжуються гіперкальціємією, особливо чешуйчатоклеточние пухлини і пухлини нирок, продукують клітинні ростові фактори, які, очевидно, підсилюють резорбцію кістки і опосередковують гиперкальциемию, діючи на всю кісткову систему системно. Речовини, які продукують клітинами кісткового мозку при злоякісних захворюваннях крові, резорбують кістка шляхом локальної її деструкції і можуть являти собою деякі з відомих лимфокинов та цитокінів або їх аналоги.

  Класифікація пухлинної гіперкальціємії довільна (табл. 336-2). Множинна мієлома та інші злоякісні захворювання крові, що зачіпають кістковий мозок, ймовірно, викликають деструкцію кістки і гіперкальціємію локальними механізмами. Рак молочної залози також зазвичай викликає гіперкальціємію шляхом локальної остеолітичної деструкції, ймовірно, опосередкованої місцево секретується продуктами пухлини, які відрізняються від таких при множинної мієломі або лімфомі. Нарешті, псевдогіперпаратіреоз (гуморальное опосередкування) може, мабуть, обумовлюватися не одним, а кількома різними медіаторами (див. табл. 336-2).

  Крім того що злоякісні клітини хворих з пухлинної гіперкальціємією виробляють безліч резорбирующих кістка факторів, секретуються пухлиною агенти, що діють на кісткову тканину, вступають один з одним у складні відносини синергізму і антагонізму. При гуморальної пухлинної гіперкальціємії мається генералізована активація остеокластів, але відсутній остеобластная реакція (формування кістки) на посилення резорбції, що говорить про якесь порушення нормального сполучення між освітою і резорбцією кістки. Кооперативность і антагонізм в дії цитокінів на кістку можуть включати блокаду інтерфероном кісткової резорбції, спричиненої цитокінами, причому обидві групи сполук можуть продукуватися одними і тими ж пухлинними клітинами. Таким чином, розвиток гіперкальціємії при даної пухлини може залежати від взаємодії декількох речовин, а не від секреції якого одного з факторів.



  Таблиця 336-2. Класифікація пухлинної гіперкальціємії



  I. Злоякісні захворювання крові

  А. Множинна мієлома, лімфоми:

  1 ФАО лімфокіни - локальна деструкція кісток

  Б. Деякі лімфоми:

  1 Підвищення змісту 1,25 (OH): D - системне опосередкування

  II. Солідні пухлини з локальної деструкцією кісток А. Рак молочної залози 1 Простагландини серії Е

  III. Солідні пухлини, гуморально опосередкована резорбція кісток

  А. Легкі (чешуйчато-клітинний рак) 1Опухолевие ростові фактори Б. Нирки (трансформують фактори В. Сечостатевої тракт росту); фактори, що стимулюють Г. Інші чешуйчато-клітинні пухлини аденілатциклазу (ПТГ-подібні); інші гуморальні агенти,



  1Помечени фактори або гормони, знайдені в пухлинах людини, активні у відношенні кісткової резорбції in vitro і імовірно грають етіологічну роль при пухлинної гіперкальціємії.





  При клінічних аналізах або визначеннях in vitro виявили ряд з'єднань, що можуть грати патогенетичну роль, - кілька різних гормонів, їх аналоги, специфічні цитокіни та / або фактори росту. При деяких лімфомах підвищено рівень 1,25 (OH) 2D в крові. Неясно, чи обумовлено це стимуляцією ниркової 1?-Гідроксилази або безпосередньої ектопічної продукцією даного метаболіту вітаміну D лімфоцитами. Основна увага серед етіологічних механізмів гіперкальціємії при злоякісних захворюваннях крові приваблює продукція резорбирующих кістка факторів активованими нормальними лімфоцитами і клітинами мієломи та лімфоми. Цей фактор (або фактори), званий фактором активації остеоцитів (ФАО), як вважають в даний час, являє собою суміш декількох різних цитокінів, включаючи інтерлейкін-1 і, можливо, лімфотоксин і фактор некрозу пухлин (два дуже близьких цитокіну).

  Вважається, що рак молочної залози викликає гіперкальціємію в більшості випадків шляхом прямої локальної стимуляції остеокластів продуктами, секретується клітинами метастазуючою пухлини і супутніми їм запальними клітинами.

  У хворих з солідними пухлинами гуморально опосередковану гиперкальциемию можуть викликати не один, а кілька факторів. З екстрактів пухлин людини виділені і частково очищені фракції, стимулюючі продукцію циклічного АМФ в умовах in vitro, що викликають резорбцію кістки in vitro і індукують гиперкальциемию у голих мишей. В інших дослідженнях в екстрактах пухлин виявлялася активність ПТГ при цитохімічним біологічному його визначенні, причому стимуляція утворення циклічного АМФ і цитохімічна реакція блокувалися конкурентним інгібітором ПТГ. З іншого боку, пухлинні екстракти, що діють подібно ПТГ, не реагували з антисироватки до цього гормону, а їх ефект не блокувалися антитілами до ПТГ. Тому вважають, що активним початком є ??речовина з іншої амінокислотної послідовністю, але чинне через рецептор ПТГ. Неідентичність ПТГ, ймовірно, пояснює відмінності в біологічних ефектах пухлинного речовини (речовин) і самого ПТГ.

  Інший напрям досліджень підкреслює значення клітинних ростових факторів у генезі пухлинної гіперкальціємії. Продукція, пухлиною ростові фактори, які відіграють, як вважають, головну роль у підтримці трансформації та зростання пухлинних клітин за рахунок аутокринного регуляторного дії, виявляються водночас in vitro потужними резорбується кістка агентами. Серед інших ефектів вони стимулюють продукцію простагландинів типу ПГЕ,. Епідермальний фактор росту (ЕФР) і пухлинний фактор росту викликають резорбцію кістки in vitro, діючи через один і той же рецептор, і в деяких системах резорбція кістки пухлинними екстрактами блокувалася антитілами до рецептора ЕФР. Тромбоцитарний фактор росту (ТФР), який часто продукується пухлинами, також стимулює резорбцію кістки in vitro. Для уточнення ролі ростових факторів, цитокінів та ПТГ-подібних сполук в генезі пухлинної гіперкальціємії необхідні подальші дослідження.

  Питання діагностики та лікування. Діагностика пухлинної гіперкальціємії, як правило, не викликає труднощів, так як симптоми самої пухлини до моменту прояву гіперкальціємії виражені вже досить чітко. Дійсно, гіперкальціємія може бути виявлена ??випадково при черговому обстеженні хворого з уже відомою злоякісною пухлиною. У хворих з такими пухлинами та гіперкальціємією одночасно можуть мати місце і аденоми околощитовідних залоз. За деякими даними, їх частота досягає 10%. Лабораторні аналізи набувають особливого значення при підозрі на прихований рак. При пухлинної гіперкальціємії рівень ІПТГ не завжди невизначений, як слід було б очікувати, якби гіперкальціємія опосередкованим якимось іншим з'єднанням (гіперкальціємія пригнічує активність нормальних околощитовідних залоз), але все ж виявляється більш низьким, ніж у хворих з первинним гиперпаратиреозом.

  Гіперкальціємія рідко супроводжує абсолютно не виявляється злоякісну пухлину. Підозра на те, що саме остання служить причиною гіперкальціємії, виникає в клініці тоді, коли у хворих знижується маса тіла, з'являється стомлюваність, м'язова слабкість, безпричинна шкірний висип, ознаки паранеопластичних синдромів або симптомів, специфічні для визначення пухлини. Пухлини так званого чешуйчато-клітинного типу найчастіше супроводжуються гіперкальціємією, причому найбільш часто вражаються органами є легені, нирки та сечостатевої тракт. Рентгенівське дослідження може бути націлене саме на ці органи. Виявленню остеолітичних метастазів сприяє сканування скелета з використанням міченого технецием дифосфонати. Чутливість цього методу висока, але він недостатньо специфічний, і, щоб переконатися в тому, що ділянки підвищеного поглинання обумовлені саме остеолітичних метастазами, дані сканування повинні бути підтверджені звичайної рентгенографией. У хворих з анемією або змінами в мазках периферичної крові встановленню діагнозу сприяє біопсія кісткового мозку.

  Лікування при пухлинної гіперкальціємії необхідно планувати з урахуванням анамнезу та передбачуваного перебігу хвороби у кожного окремого хворого. Основною метою є вплив на пухлину, і зменшення її маси має звичайно ключове значення для корекції гіперкальціємії. Якщо у хворого розвивається важка гіперкальціємія, але зберігаються хороші шанси на ефективне лікування самої пухлини, корекція гіперкальціємії повинна проводитися досить енергійно. З іншого боку, якщо гіперкальціємія супроводжує запущену пухлину, не піддається лікуванню, заходи проти гіперкальціємії можуть і не бути настільки активними, оскільки вона надає легкий седативний ефект. Для лікування гіперкальціємії у онкологічних хворих застосовні стандартні методи.



  Гіперкальціємія, пов'язана з вітаміном D



  Гіперкальціємія, пов'язана з дією вітаміну D, може обумовлюватися надлишковим прийомом вітаміну або порушенням його метаболізму. Порушення метаболізму вітаміну зазвичай супроводжує деякі поширені гранулематозні захворювання, але є і одна рідкісна вроджена форма підвищеної чутливості до вітаміну D, яка зустрічається у дітей з іншими вадами розвитку. Як підкреслюється в гол. 337, метаболізм вітаміну D строго регулюється, особливо це стосується активності ниркової 1?-Гідроксилази, що забезпечує утворення 1,25 (OH) 2D. Багато деталей регуляції 1?-Гідрокснлази залишаються неясними, але у дітей нормальне інгібуючий вплив 1,25 (OH) 2D на фермент за механізмом зворотного зв'язку проявляється, мабуть, слабкіше, ніж у дорослих, а в ектопічних місцях на відміну від ниркових канальців взагалі не проявляється.

  Клінічна інтерпретація результатів визначення метаболітів вітаміну D утруднена, особливо коли їх зміст знижене. Проте, пам'ятаючи про всіх цих обмеженнях, все ж можна побудувати працюючу модель патофізіології ряду станів, що супроводжуються гіперкальціємією і посиленим дією вітаміну D.

  Інтоксикація вітаміном D. Гіперкальціємію у здорових людей може викликати лише тривале споживання таких доз вітаміну D (більше 50 000 - 100 000 ОД на добу), які зазвичай не менше ніж в 50-100 разів вище нормальних фізіологічних потреб. Інтоксикація вітаміном D у тварин супроводжується посиленням резорбції кісток і всмоктування кальцію в кишечнику. У людини надлишкове дію вітаміну D також посилює всмоктування кальцію в кишечнику, але чи зростає при цьому і резорбція кісток, невідомо.

  Припускають, що гіперкальціємія обумовлюється в кінцевому рахунку надмірної продукцією 1,25 (OH) 2D внаслідок збільшення кількості субстрату ниркової 1?-Гідроксилази, а саме 25 (OH) D. Продукція 25 (OH) D регулюється менш жорстко, ніж продукція активного метаболіту 1,25 (OH) 2D. Тому в осіб, які отримують великі дози вітаміну D, будь то з терапевтичною метою (як при гіпопаратиреозі) пли випадково (як при інтоксикації вітаміном D), концентрації 25 (OH) D в середньому в 5-10 разів перевищують норму. 25 (OH) D володіє біологічною активністю в кишечнику і кісткової тканини. Отже, надмірна ефект вітаміну D можна частково віднести за рахунок високого рівня самого 25 (OH) D, а не тільки підвищення вмісту 1,25 (OH) 2D. Випадки інтоксикації вітаміном D рідкісні, і тому в літературі мало даних про справжній рівень 1,25 (OH) 2D у відповідних хворих. Ймовірно, при нормальній функції нирок і секреції паратиреоїдного гормону швидкість утворення 1,25 (OH) 2D повинна бути вище, ніж у випадках, наприклад, порушення ниркової функції або випадання секреції ПТГ, коли для корекції кальцієвої недостатності призначають великі дози вітаміну D.

  Діагноз грунтується на визначенні рівня 25 (OH) D, який перевищує верхню межу норми. Гіперкальціємію зазвичай вдається зняти шляхом обмеження споживання кальцію з їжею і відповідним увагою до ступеня гідратації. Ці заходи плюс припинення прийому вітаміну D зазвичай дають задовільні результати, але запаси вітаміну D в жирі можуть бути настільки великими, що явища інтоксикації зберігаються протягом декількох тижнів після припинення прийому вітаміну. Такі хворі добре реагують на глюкокортикоїди; гідрокортизон в дозі 100 мг або його еквівалент нормалізують рівень кальцію в сироватці вже через кілька днів.

  Саркоїдоз та інші гранулематозні захворювання. У хворих з саркоїдоз та іншими гранульоматозними захворюваннями порушується співвідношення між 25 (OH) D і його похідних - активним метаболітом 1,25 (OH) 2D. У таких випадках мається позитивна кореляція між рівнем 25 (OH) D (відбивають споживання вітаміну D) і концентрацією 1,25 (OH) 2D в крові [в нормі вміст активного метаболіту не збільшується при наростанні рівня 25 (ОH) D]. Місцем синтезу 1,25 (OH) 2D присаркоїдозі служать, мабуть, макрофаги або інші клітини гранулемних вогнищ. Гіперкальціємію, пов'язану з підвищенням рівня 1,25 (OH) 2D, відзначали у хворих з саркоїдоз навіть з віддаленої ниркою. У макрофагах, виділених з гранулематозной тканини, у присутності 25 (OH) D як субстрат 1,25 (OH) 2D утворюється з підвищеною швидкістю. Таким чином, у цих хворих порушується звичайна регуляція утворення активного метаболіту кальцієм або ПТГ, і високе споживання кальцію при саркоїдозі не приводить до зниження вмісту 1,25 (OH) 2D в крові. У одного хворого з саркоїдоз і гіпопаратиреозом продукція 1,25 (OH), D була нормальною. Не виключено, що в таких випадках знижується і кліренс 1,25 (OH), D.

  Навіть у відсутність гіперкальціємії у хворих з саркоїдоз регуляція продукції 1,25 (OH) 2D при навантаженні вітаміном D порушується. Вплив сонячного світла, наприклад, в літні місяці або прийом всього 9000 ОД вітаміну D на добу супроводжується підвищенням рівня активного метаболіту. Лікування помірними дозами стероїдів призводить до зникнення не тільки гіперкальціємії (як і в інших випадках надмірної дії вітаміну D, таких як інтоксикація цим вітаміном), але і посиленої реакції рівня 1,25 (OH) 2D на прийом вітаміну D. Введення стероїдів при даному захворюванні надає, мабуть, множинний ефект і знижує як надмірну продукцію метаболіту, так і реактивність органів-мішеней до нього.

  Різна частота народження гіперкальціємії при саркоїдозі (від 10 до 60%) частково пояснюється, ймовірно, переважною дією стероїдів, застосовуваних для корекції легеневих ускладнень та інших проявів самого гранульоматозного захворювання. У кістках хворих відзначають литические зміни, так що посилення резорбції кісткової тканини також могло б грати роль в деяких випадках. Однак у більшості хворих гіперкальціємія безпосередньо пов'язана з підвищеним всмоктуванням кальцію в кишечнику. З клінічної точки зору, гіперкальціємія служить зазвичай проявом дисемінований форми захворювання. Отже, легкі, як правило, залучаються до процесу. При рентгенографії грудної клітини можна виявити дифузний фіброузелковий інфільтрат і / або явний прикореневій лімфаденіт. Зміст гамма-глобуліну в крові також може бути підвищений. Найбільше діагностичне значення має виявлення неказеозних гранульом в біоптатах печінки і лімфатичних вузлів. Гіперкальціємію при саркоїдозі іноді важко віддиференціювати від інших форм гіперкальціємії, особливо в відсутність багатьох типових проявів хвороби (см.гл. 270).

  Зняти гиперкальциемию у відповідних хворих вдається шляхом обмеження сонячного опромінення та споживання вітаміну D і кальцію; глюкокортикоїдів в дозах, еквівалентних 100 мг гідрокортизону на добу або нижче, достатньо для корекції гіперкальціємії в таких випадках. Припускають, однак, що підвищена чутливість до вітаміну D і порушена регуляція синтезу 1,25 (OH) 2D зберігаються під час активного перебігу хвороби. Рівень ПТГ звичайно знижений, а вміст 1,25 (OH) 2D підвищено, але один і той же хворий може одночасно страждати і саркоидозом і первинним гиперпаратиреозом.

  Ідіопатична гіперкальціємія у дітей. Це рідко зустрічається порушення, зване іноді синдромом Вільямса, проявляється множинними вродженими вадами розвитку, включаючи надклапанний стеноз аорти, затримку психічного розвитку та «обличчя ельфа», в поєднанні з гіперкальціємією, обумовленою надмірною чутливістю до вітаміну D. Синдром був вперше виявлений в Англії після того, як до молока почали додавати вітамін D. Гіперкальціємія розвивається при прийомі вже 2000-4000 ОД вітаміну D на добу. Рівень 1,25 (OH) 2D підвищений і коливається в межах 150-500 пг / мл. Механізми надмірної чутливості до вітаміну D та підвищення рівня 1,25 (OH) 2D в крові невідомі. Гіперкальціємія у дітей розвивається внаслідок посиленого всмоктування кальцію в кишечнику. Після першого року життя порушення метаболізму вітаміну D і підвищена чутливість до нього зникають. Терапія зводиться до обмеження прийому кальцію. Іноді гіперкальціємія може бути важкою; відзначені рівні кальцію вище 16 мг/100 мл (160 мг / л). Лікування глюкокортикоїдами в дозах, що застосовуються при інтоксикації вітаміном D або саркоїдозі (з поправкою на масу тіла), швидко ліквідує гиперкальциемию.



  Гіперкальціємія, пов'язана з високим кругообігом кісткової тканини



  Гіпертиреоз. У хворих на гіпертиреоз часто спостерігають невелике підвищення рівня кальцію в сироватці і ще частіше - гіперкальціурія. Концентрацію кальцію на верхній межі норми або дещо вище відзначають майже у 20% хворих. Видимий гіперкальціємія обумовлена ??підвищенням кругообігу кісткової тканини з переважанням резорбції над костеобразованием. Причиною цього служить, мабуть, безпосередній вплив тиреоїдних гормонів на кісткову тканину. Однак висока гіперкальціємія нетипова для гіпертиреозу, і її присутність наводить на думку про супутньої патології, такої як гіперпаратиреоз. Дійсно, у хворих з тиреотоксикозом підвищена чутливість до ПТГ.

  Як правило, гіпертиреоз легко діагностувати і гіперкальціємія зникає під впливом специфічної антитиреоїдної терапії. Проте іноді, особливо у осіб похилого віку, гіпертиреоз може протікати приховано.

  Іммобілізація. Іммобілізація у дорослих осіб без супутніх захворювань рідко супроводжується гіперкальціємією, але у дітей і підлітків, особливо після ушкодження спинного мозку з параплегией і тетраплегією, може викликати підвищення рівня кальцію в крові. Після того як дитина знову почне пересуватися самостійно, гіперкальціємія зазвичай спонтанно зникає.

  Причиною гіперкальціємії в таких випадках є, мабуть, невідповідність між швидкостями костеобразования і резорбції, що виникає при раптовій втраті ефекту сили тяжіння. У здорових добровольців, які тривалий час знаходяться на постільному режимі, також можуть спостерігатися гіперкальціємія і мобілізація кальцію з кісток, хоча гіперкальціємія зазвичай відсутня. Гіперкальціємія після іммобілізації іноді розвивається внаслідок існування супутніх захворювань, що супроводжуються високим кругообігом кісткової тканини, таких як хвороба Педжета.

  Тіазиди. У хворих з високою швидкістю кругообігу кісткової тканини, як, наприклад, при гіпопаратиреозі, леченном великими дозами вітаміну D, введення бензотіадіазин (тіазидів) може викликати гіперкальціємію. Тіазиди вже давно пов'язують з посиленням гіперкальціємії при первинному гиперпаратиреозе і застосовують як провокаційного тесту для того, щоб в сумнівних випадках гіперпаратиреозу зробити гиперкальциемию більш явною. Однак аналогічний ефект може спостерігатися і при інших станах, що характеризуються підвищеним кругообігом кісткової тканини. Механізм дії цих речовин досить складний, але в цілому вони, мабуть, висувають підвищені вимоги до кальцієвого гемостазу, впливаючи на ниркову екскрецію кальцію, кругообіг кісткового кальцію, а також ефективність дії самого паратиреоїдного гормону. Введення тиазидов здоровій людині викликає тимчасове підвищення рівня кальцію в крові, зазвичай не виходить за межі нормальних коливань, яке зникає через тиждень - іншу, незважаючи на триваючий прийом цих речовин. В умовах нормальної гормональної функції та нормального обміну кальцію і кісткової тканини механізми гомеостатической регуляції протидіють підвищується рівень кальцію ефекту тиазидов. При гиперпаратиреозе або прискоренні кругообігу кісткової тканини іншого генезу гомеостатические механізми втрачають цю здатність. Тіазидну гиперкальциемию відносять до групи обумовлених підвищеним кругообігом кісткової тканини, а не до групи пов'язаних з паратиреоїдного гормоном тому, що тіазиди лише підсилюють, а не викликають гіперкальціємію при первинному гиперпаратиреозе. Вже через кілька днів після відміни тиазидов їх вплив на метаболізм кальцію зникає.

  Багато сторін дії тіазидів у здорових осіб та хворих з гиперпаратиреозом залишаються неясними. Хронічне введення тиазидов призводить до зменшення екскреції кальцію з сечею. При гіпопаратиреозі це не можна пояснити посиленням біологічної дії ПТГ. Водночас ці сполуки чітко підсилюють реакцію кісток і ниркових канальців на ПТГ. Гіпокальціуріческая ефект тіазидів відображає, мабуть, посилену реабсорбцію натрію і кальцію в ниркових канальцях у відповідь на зниження вмісту натрію і більш виражені у осіб із збереженою секрецією паратиреоїдного гормону, будь то нормальною або підвищеною. Тим не менш помітною гіпокальціуріческая ефект у хворих з гіпопаратиреозом, які отримують високі дози вітаміну D або пероральні добавки кальцію, виправдовує застосування тіазидів в якості додаткового засобу лікування таких хворих.

  Інтоксикація вітаміном А. Іноді, хоч і рідко, причиною гіперкальціємії служить інтоксикація вітаміном А. Більшість таких випадків - це результат експериментів з харчовими добавками. При прийомі 50 000-100 000 ОД вітаміну А на добу (що в 10-20 разів вище добових потреб) вміст кальцію може зростати до 12 - 14 мг/100 мл (120-140 мг / л). У хворих виникають типові прояви важкої гіперкальціємії - стомлюваність і анорексія. З'являються також сильні болі в м'язах і іноді розлиті болі в кістках. Припускають, що надлишок вітаміну А підсилює резорбцію кісток.

  Діагноз можна встановити по анамнезу і шляхом повторних визначень вмісту вітаміну А в сироватці, який може в кілька разів перевищувати норму. При рентгеноскопії скелета іноді виявляють періостальні кальцифікати, особливо у верхніх кінцівках. Скасування вітаміну зазвичай супроводжується швидким зникненням гіперкальціємії та змін скелета. Як і при інтоксикації вітаміном D, введення в 100 мг на добу гідрокортизону або його еквівалента призводить до швидкої нормалізації рівня кальцію в сироватці крові.



  Гіперкальціємія, пов'язана з нирковою недостатністю



  Важкий вторинний гіперпаратиреоз. Вторинний гіперпаратиреоз - це стан, при якому надлишкова продукція ПТГ обумовлюється частковою резистентністю до метаболічних ефектів гормону. Околощітовідние залози збільшуються і секретують підвищену кількість ПТГ тому, що через резистентності до нормального змістом гормону розвивається гіпокальціємія, яка в свою чергу служить стимулом до гіперплазії околощітовідних залоз. Це уявлення грунтується на результатах експериментів на тварин (в умовах експериментальної ниркової недостатності з затримкою фосфату) і спостережень за хворими, які отримують дифосфонати, які гостро блокують резорбтивную реакцію кістки. Наслідки цих зрушень проілюстровані на рис. 336-1, а і б. При оцінці секреторного резерву околощитовідних залоз шляхом навмисного зниження рівня кальцію в кров ступінь підвищення концентрації ПТГ на кожен мг/100 мл падіння кальцію плазми в умовах гіперплазії околощітовідних залоз виявляється більшою, ніж при нормальних залозах. Тому при будь-якій даній концентрації кальцію рівень гормону вище, ніж у нормі. Оскільки при будь-якому підвищенні концентрації кальцію в крові якась частина секреції ПТГ кожної окремої паратиреоїдної кліткою зберігається, більші залози (більше клітин) забезпечують викид більшої кількості гормону на Гіперкальціємічний відрізку кривої доза-реакція.

  Вторинний гіперпаратиреоз розвивається у хворих з нирковою недостатністю, остеомаляцією (дефіцит вітаміну D) і псевдогіпопаратиреоз (зниження реакції на ПТГ на рівні рецепторів). Клінічні прояви вторинного гіперпаратиреозу при цих станах різні. Однак загальною причиною вторинного гіперпаратиреозу залишається гіпокальціємія. Первинний і вторинний гіперпаратиреоз різняться тим, що в першому випадку збільшення околощитовідних залоз (ймовірно, необоротне) відбувається автономно, а у другому - як адаптивна реакція (ймовірно, оборотна). Дійсно, після лікування дифосфонати спостерігається нормалізація секреції ПТГ, що супроводжується, мабуть, зменшенням маси околощитовідних залоз до норми (див. рис. 336-1, б).

  Початкова тенденція до гіпокальціємії при прогресуючій патології нирок пояснюється, очевидно, двома причинами: затримкою фосфату через зниження здатності нирок екскретуватися його і зниженням концентрації 1,25 (OH) 2D, яке супроводжує прогресуюче ураження нирок. Ці два механізми обумовлюють зниження чутливості кісткової тканини до ПТГ. Дефіцит 1,25 (OH) 2D обмежує також всмоктування кальцію з кишечника, яке і без того при уремії порушено. Кінцеві патофізіологічні наслідки хронічної ниркової недостатності складаються з різноспрямованих ефектів стимулів до гіперплазії околощітовідних залоз і факторів, що модифікуються чутливість органів-мішеней (кісток, кишечника і збережених ниркових канальців) до паратиреоїдного гормону. Розвиток вторинного гіперпаратиреозу має відображати порушення балансу між підвищеною швидкістю секреції ПТГ через гіперплазію околощітовідних залоз і відновленням нормальної чутливості до периферичної дії гормону. У невеликої кількості хворих з важким вторинним гіперпаратиреоз розвиваються гіперкальціємія і гіперфосфатемія внаслідок гострого посилення кісткової резорбції; гіперсекреція ПТГ «переважує» ступінь резистентності до гормонального ефекту.

  Крім гіперкальціємії і гіперфосфатемії, у хворих можуть з'являтися болі в кістках, ектопічна кальцифікація і свербіж. Ураження кісток при вторинному гиперпаратиреозе і ниркової недостатності зазвичай називають ниркової остеодистрофією. Іноді спостерігаються супутня остеомаляція (недостатність вітаміну D) і кістозно-фіброзний остеит (надмірний ефект ПТГ). Дійсно, кістозно-фіброзний остеит при нелікованою ниркової недостатності зустрічається в даний час частіше, ніж при первинному гиперпаратиреозе.

  Розумне консервативне лікування, спрямоване на зниження підвищеного рівня фосфату в крові шляхом обмеження його споживання з їжею в поєднанні із застосуванням невсасивающіхся антацидів і обережним вибірковим додаванням вітаміну D (у вигляді кальцитріолу по 0,25-2 мкг на добу), може привести до пом'якшення важкого вторинного гіперпаратиреозу. Кілька парадоксальний факт полягає в тому, що рівні кальцію і фосфату в сироватці можуть нормалізуватися, незважаючи на введення підвищених кількостей метаболіту вітаміну D і кальцієві добавки. Як показано на рис. 336-1, б, імовірно походить інволюція околощитовідних залоз із зменшенням клітинної маси, внаслідок чого посилений секреторний відповідь повертається до норми. Рівень ПТГ при будь-якій даній концентрації кальцію в крові стає більш адекватним, і надмірне його дія припиняється.

  Інтоксикація алюмінієм. Інтоксикація алюмінієм зустрічається серед хворих, що знаходяться на хронічному діалізі, і виявляється гострою деменцією, яка не піддається лікуванню важкої остеомаляцією, болями в кістках, множинними незаживающими переломами, особливо ребер і тазових кісток, і проксимальної міопатію. При лікуванні цих хворих так само, як осіб з нирковою остеодистрофією і нирковою недостатністю (введення вітаміну D або кальцитріолу) розвивається гіперкальціємія. Гостра гіперкальціємія під дією вітаміну D виникає, очевидно, через зміну реактивності скелета. У ділянках мінералізації остеоіда з'являється алюміній і активність остеобластів значно знижується. Вважають, що у таких хворих відсутня здатність включати в кісткову тканину підвищену кількість кальцію крові. Профілактика зводиться до видалення надлишку алюмінію при діалізі. Лікування передбачає мобілізацію алюмінію шляхом використання Хелір агента-дефероксаміну. Алюміній виводиться з кісток і, будучи міцно пов'язаним з Хелір агентом, може бути вилучений за допомогою діалізу. Після ліквідації алюмінієвого токсикозу у хворих іноді відзначаються типові ознаки ниркової остеодистрофії і вторинного гіперпаратиреозу. Якщо описаний синдром залишається недіагностованим, розвивається інвалідність через ураження кісток, причому прогресуючі переломи або гіперкальціємія, пов'язана з помилковим призначенням вітаміну D, може призвести до смерті.

  Молочно-лужний синдром. Клінічні прояви молочно-лужного синдрому різні: гострі, підгострі і хронічні, і характеризуються гіперкальціємією, алкалозом і нирковою недостатністю. Синдром обумовлюється надмірним споживанням кальцію і всмоктуються антацидів, наприклад молока або соди. Після появи таких противиразкових засобів, як невсасивающіеся антациди і антагоністи Н-2-рецепторів (циметидин і ранітидин), це порушення зустрічається рідше.

  У патогенезі захворювання істотну роль грає індивідуальна сприйнятливість, так як у багатьох хворих, що приймають карбонат кальцію, цей синдром не розвивається. Одна з важливих змінних - це фракційне всмоктування кальцію як функція його споживання. У деяких осіб всмоктується значна кількість споживаного кальцію, навіть якщо в добу в організм потрапляє близько 2 г елементарного кальцію і вище, тобто не спостерігається зниження його всмоктування при високому споживанні, як це має місце у більшості здорових осіб. Що виникає в таких випадках легка гіперкальціємія після їжі може мати основне значення в генезі алкалозу. У більшості людей після прийому великих кількостей що не містять кальцій лугів, таких як бікарбонат натрію, алкалоз не розвивається. Однак на тлі гіперкальціємії спостерігаються легке підвищення екскреції натрію і деяке зменшення загальної кількості води в організмі. Цей феномен у поєднанні, ймовірно, з деяким зниженням ендогенної секреції ПТГ мав би призводити до підвищення реабсорбції бікарбонату. Затримка ж бікарбонату на тлі триваючого споживання карбонату кальцію призводила б до розвитку алкалозу. Сам по собі алкалоз супроводжується виборчим підвищенням реабсорбції кальцію в дистальних відділах нефрона, що підсилює гиперкальциемию. Таким чином формується цикл: легка гіперкальціємія? затримка бікарбонату?? алкалоз? затримка кальцію нирками? важка гіперкальціємія. В результаті ступінь гіперкальціємії і алкалозу наростає до тих пір, поки триває прийом кальцію і всмоктуваних лугів.

  Гострі гіперкальціємія і алкалоз, що розвиваються через кілька днів після початку споживання кальцію і лугів (гострий молочно-лужний синдром), проявляються слабкістю, міалгією, дратівливістю і апатією. Після припинення прийому кальцію і лугів порушення функції нирок, включаючи зниження їх здатності концентрувати сечу, дисфункція канальців, а також гіперкальціємія і алкалоз швидко зникають.

  Запущений молочно-лужний синдром, іноді званий синдромом Бернетт, являє собою результат тривалого споживання кальцію і лугів. Важка гіперкальціємія, необоротна ниркова недостатність і затримка фосфату можуть супроводжуватися ектопічної кальцификацией. При зменшенні прийому кальцію і лугів спостерігається деяке поліпшення, але до впровадження методики діалізу ниркова недостатність призводила до смерті. Існує також інтермітуюча, або підгостра, форма синдрому, при якій відміна надлишкового споживання кальцію і лугів забезпечує нормалізацію функції нирок через кілька тижнів.



  Диференціальна діагностика: спеціальні тести



  Диференціальну діагностику Гіперкальціємічний станів найкраще забезпечують клінічні критерії (рис. 336-2 і табл. 336-3). Лабораторні тести, якщо одночасно виробляти не один, а кілька, приносять користь, але кожен з них окремо має недостатньою чутливістю і / або специфічністю. Правильною діагностиці особливо допомагає облік наявності або відсутності симптомів, а також тривалості захворювання. У хворих з безсимптомною гіперкальціємією (якщо не вважати широко поширених серед населення стомлюваності і депресії) більш ніж в 90% випадків є первинний гіперпаратиреоз. Якщо гіперкальціємія пов'язана з раком, то, як правило, мається онкологічна симптоматика. Всі інші причини, крім гіперпаратиреозу і раку, визначають не більше 10% випадків гіперкальціємії, причому деякі непаратіреоідние причини мають специфічні прояви, наприклад ниркова недостатність, ознаки і симптоми якої виявляються вже при першому звичайному лабораторному дослідженні.

  Другим найважливішим клінічним орієнтиром служить тривалість стану. Якщо гіперкальціємія існує більше року, то з числа її причин можна виключити злоякісну пухлину. Відмінною особливістю гіперкальціємії, пов'язаної зі злоякісним ростом, є швидкість течії, в силу чого ознаки і симптоми наявної пухлини з'являються в межах місяців після першого виявлення гіперкальціємії. У хворих з хронічною гіперкальціємією найбільш вірогідний діагноз гіперпаратиреозу. Інші захворювання (наприклад, саркоїдоз) лише в рідкісних випадках бувають причиною хронічної гіперкальціємії. Ретельний опитування щодо особливостей дієти і ліків, що приймаються часто дозволяє з легкістю виявити інтоксикацію вітаміну D або А або прийом тіазидів.

  Хоча клінічні дані сприяють встановленню правильного діагнозу причин гіперкальціємії, діагностичною цінністю володіють і відповідні лабораторні тести. Теоретично відрізнити гиперпаратиреоз від усіх інших причин гіперкальціємії можна шляхом радиоиммунологического визначення ПТГ; при гиперпаратиреозе рівень ІПТГ повинен бути підвищеним, незважаючи на гіперкальціємію, а у хворих з пухлинної гіперкальціємією та іншими її причинами (крім пов'язаних з первинним гиперпаратиреозом, таких як літієва гіперкальціємія і сімейна гіпокальціуріческая гіперкальціємія) він повинен бути нижче норми або навіть не піддаватися визначенням. Варто було б очікувати підвищення рівня 1,25 (OH) 2D при первинному гиперпаратиреозе (як наслідок збільшення вмісту ПТГ), а також при інтоксикації вітаміном D і саркоїдозі. При інших станах, що супроводжуються гіперкальціємією, рівень 1,25 (OH) 2D мав би бути зниженим або в кращому випадку нормальним. Однак настільки чіткі відмінності лабораторних показників при диференціальної діагностики гіперкальціємії не є правилом.

  Як у гол. 335, присутній в крові ІПТГ гетерогенний. Тому за допомогою різних методів не завжди визначається одне і те ж речовина. Це залежить від ділянки молекули, що розпізнається різними антисироватками до гормону. Дійсно, при нирковій недостатності може зростати концентрація фрагментів ПТГ, що не означає відповідного підвищення рівня біологічно активного интактного гормону.







  Рис. 336-2. Схематичне зображення результатів одночасного визначення рівня імунореактивного паратиреоїдного гормону (ІПТГ) і кальцію в сироватці у здорових людей (Н), хворих з пухлинної гіперкальціємією (ОГ), гіпопаратиреозом (ГП), псевдогіпопаратиреоз (ПГП), хронічною нирковою недостатністю та вторинним гіперпаратиреоз (ХНН) і первинним гиперпаратиреозом (ПГПТ).

  Вказані межі коливань показників, типові для хворих кожної групи. Слід звернути увагу на взаємопроникнення різних областей і розриви в осі ординат (див. текст).





  Як показано на рис. 336-2, результати радиоиммунологического визначення ПТГ в клініці найлегше інтерпретувати за допомогою коваріантного аналізу [(ІПТГ) - (Са2 +)], поміщаючи на графіку рівні ІПТГ (визначені конкретним методом) у кожного хворого проти одночасно фіксується концентрації кальцію з подальшим порівнянням індивідуальних результатів тесту з оцінкою клінічних корелятів. При такому графічному зображенні прямокутна область охоплює показники, виявлені у багатьох здорових (контрольних) осіб; з боків ця область обмежується верхніми і нижніми межами коливань рівня кальцію в сироватці, а знизу і зверху - нижньою межею чутливості використаного методу і максимальною концентрацією ІПТГ в нормі.

  Якщо при хірургічно доведеному гиперпаратиреозе концентрація ІПТГ виявляється нижче верхньої межі норми, то (особливо при збігу результатів декількох



  Таблиця 336-3. Диференціальна діагностика гіперкальціємії: клінічні критерії



  1 У дужках показані рідко спостерігаються при даному захворюванні зрушення. 2 Дані про рівень циклічного АМФ при злоякісних пухлинах сильно варіюють

  (?,?,?) Незалежно від системної або локальної опосредованности кісткової резорбції, і навіть наявності або відсутності гіперкальціємії.

  Позначення: Фн - неорганічний фосфат, ІПТГ - Иммунореактивность паратиреоїдного гормон, НцАМФ - нефрогенний циклічний АМФ, МРФ - максимальна реабсорбція фосфату в ниркових канальцях, СКФ - швидкість клубочкової фільтрації. повторних визначень) її слід все ж вважати підвищеної, так як в умовах нормальної чутливості околощитовідних залоз до гіперкальціємії ІПТГ взагалі не повинен був би визначатися. Показники, характерні для хворих з різними видами гіперкальціємії, іноді перекривають один одного і особливо норму. За допомогою деяких методів при пухлинної гіперглікемії виявляються більш високі рівні ПТГ, ніж показані на рис. 336-2.



  Методи, засновані на розпізнаванні виключно кінцевій частині молекули, дозволяють обійти труднощі, що виникають при визначенні 4фагментов. Однак, як правило, все радіоімунологічні методи визначення ПТГ повинні «працювати» поблизу меж визначно, щоб охопити всі цифри, які виявляються у здорових осіб. У таких умовах на результатах визначення може позначатися вплив присутніх в плазмі факторів, особливо при нирковій недостатності і злоякісних захворюваннях. Саме це, мабуть, пояснює багато хибнопозитивні і помилково негативні результати. При визначенні 1,25 (ОН) 2D також можна зіткнутися з методичними труднощами.

  У деяких хворих з хірургічно доведеним гиперпаратиреозом концентрації ПТГ знаходяться на верхній межі норми (помилково негативні результати імунологічних визначень) (див. рис. 336-2). Концентрація гормону у хворих з пухлинної гіперкальціємією, за даними більшості методів, нормальна або навіть кілька підвищена (хибнопозитивні результати). Однак при тій же мірі підвищення рівня кальцію зміст ІПТГ у них нижче, ніж у хворих з гиперпаратиреозом. Отже, чим важче гіперкальціємія, тим більшого значення набуває імунологічне визначення паратиреоїдного гормону для розмежування первинного гіперпаратиреозу і пухлинної гіперкальціємії. У таких хворих рівні 1,25 (OH) 2D нормальні або знижені, що також відрізняє їх від більшості хворих з первинним гиперпаратиреозом, у яких вони підвищені.

  При хронічній нирковій недостатності зміст ПТГ підвищено. Частково це відображає накопичення фрагментів гормону внаслідок ниркової недостатності, а не справжню гиперсекрецию околощитовідних залоз, але почасти визначається істинним вторинним гіперпаратиреоз. У хворих з саркоїдоз рівні ІПТГ знижені або не піддаються визначенню. Для багатьох інших причин гіперкальціємії, не пов'язаної з паратиреоїдного гормоном (див. табл. 336-1), дані систематичних радіоімунологічних визначень ПТГ відсутні. В основному це пояснюється рідкістю відповідних захворювань.

  Таким чином, рівні ІПТГ підвищені більш ніж у 90% хворих з гіперкальціємією, пов'язаної з функцією околощітовідних залоз; нормальні або помірно підвищені при пухлинної гіперкальціємії; підвищені різною мірою (і тому, як правило, неінформативні) при гіперкальціємії, пов'язаної з нирковою недостатністю: і нормальні або нижче меж чутливості методу при гіперкальціємії, пов'язаної з вітаміном D і високим кругообігом кісткової тканини (хоча дані щодо останніх груп мізерні).

  Визначення рівня нефрогенного циклічного АМФ має обмежене значення для розмежування двох основних причин гіперкальціємії - первинного гіперпаратиреозу і злоякісних новоутворень. Високий вміст нефрогенного циклічного АМФ зустрічається у деяких хворих з пухлинної гіперкальціємією і практично у всіх хворих з первинним гиперпаратиреозом. Для підтвердження діагнозу конкретного захворювання застосовують і деякі інші лабораторні тести.

  У табл. 336-3 підсумовані лабораторні дані, характерні для первинного гіперпаратиреозу, злоякісних захворювань з локальної деструкцією кісткової тканини (остеолітичні метастази) і пухлинної гіперкальціємії, пов'язаної з виділенням гуморальних факторів (псевдогіперпаратіреоз). Аналіз наведених даних щодо ІПТГ і 1,25 (OH) 2D показує, що ці показники не завжди дозволяють чітко відрізнити первинний гіперпаратиреоз від пухлинної гіперкальціємії. Однак у середньому вміст ІПТГ при первинному гиперпаратиреозе підвищено, а при пухлинної гіперкальціємії нормально; такі ж результати характерні і для утримання 1,25 (OH) 2D.

  Відносно диференціальної діагностики гіперкальціємії можна дати ряд рекомендацій. Якщо гіперкальціємія супроводжує якесь явне клінічний стан, про який відомо, що воно викликає це ускладнення (див. табл. 336-1), то резонно припускати, що саме цей стан служить причиною гіперкальціємії. При необхідності гиперкальциемию можна коригувати спочатку загальними заходами, а підозрювану захворювання лікувати специфічними засобами. Якщо гіперкальціємія зникає у відповідь на специфічну терапію (як, наприклад, при хірургічному лікуванні гіперпаратиреозу або зменшенні надмірного споживання жиророзчинних вітамінів або лугів і кальцію в разі інтоксикації вітаміном D або молочно-лужний синдромі відповідно), то не потрібно шукати інші причини гіперкальціємії. Якщо специфічне лікування не призводить до зникнення гіперкальціємії, слід шукати інші причини, такі як первинний гіперпаратиреоз. Можуть мати місце ознаки злоякісного процесу, і з самого початку обстеження має бути зосереджена на його виявленні.

  Коли діагностичні вказівки відсутні або через безсимптомно випадку, або тому, що хронічне захворювання затушовує симптоми та ознаки, які могли б вказувати на наявність пухлини, можна керуватися наступним. Якщо у хворого немає симптомів і якщо гіперкальціємія має хронічний характер, її причиною майже напевно служить гиперпаратиреоз. Якщо поряд з типовими проявами гіперпаратиреозу, описаними вище, при декількох випадкових визначеннях ІПТГ виявляють підвищений його рівень, навряд чи необхідні які-небудь додаткові дослідження. Гіперпаратиреоз можна підтвердити тільки після того, як хірургічне видалення аномальної паратиреоїдної тканини призведе до зникнення гіперкальціємії. Хворих же з безсимптомною гіперкальціємією, у яких на підставі підвищення концентрацій ІПТГ припускають цей діагноз, можна просто спостерігати, як описано вище, або рекомендувати їм операцію з достатньою впевненістю в успіху. Якщо у таких хворих сімейний анамнез свідчить про наявність інших ендокринних розладів, слід провести більш ретельне обстеження як самого хворого, так і членів його сім'ї у пошуках множинної ендокринної неоплазії.

  Якщо у хворого відсутня чітка симптоматика і мається дуже короткий анамнез або взагалі немає вказівок на тривалість існування гіперкальціємії, шукати приховану злоякісну пухлину необхідно більш ретельно, ніж при хронічній гіперкальціємії. Навіть у випадку переконливої ??підвищення рівня ІПТГ у такого хворого з відсутністю симптомів доцільно, мабуть, визначити у нього і змісту 1,25 (OH) 2D і при меншій впевненості в діагнозі первинного гіперпаратиреозу продовжувати спостереження.

  При наявності у хворих загальних симптомів і / або відсутності підвищення рівня ІПТГ слід дуже ретельно шукати злоякісну пухлину, виробляючи рентгенографію грудної клітини, комп'ютерну томографію грудної клітки і живота і сканування скелета. Необхідно також звертати увагу на можливі ознаки гематологічних порушень, такі як анемію, підвищення вміст глобулінів в плазмі та зміни іммуноелектрофореграмми сироватки; у хворих з множинною мієломою результати сканування кісток можуть бути негативними. У відсутність будь-яких ознак пухлини у хворого може мати місце гиперпаратиреоз з сумнівним підвищенням рівня ІПТГ, і з часом діагноз гіперпаратиреозу може стати більш виразним.

  Нарешті, якщо у хворого є безсимптомна хронічна гіперкальціємія, але рівень ІПТГ не підвищений, доцільно спрямувати пошуки на інше хронічне захворювання, яке викликає гіперкальціємію, але може мати нетипові прояви (наприклад, прихований саркоїдоз).



  Консервативне лікування при гіперкальціємії



  Як правило, гіперкальціємію вдається зняти швидко. У більшості хворих концентрацію кальцію в сироватці можна знизити на 3-9 мг/100 мл (30-90 мг / л) за 24-48 год, що достатньо для ліквідації гострих симптомів, запобігання летального результату від гіперкальціємічного кризу і виграшу часу для проведення діагностичних заходів. Однак хронічне консервативне лікування при гіперкальціємії зазвичай малоефективно, якщо тільки не вилікувано основне захворювання, так як наявні кошти недоступні або токсичні.

  Гіперкальціємія розвивається тому, що з скелета вивільняється надмірна кількість кальцію, зростає всмоктування кальцію в кишечнику або нирки виводять недостатня його кількість. З'ясування патогенезу в кожному конкретному випадку допомагає планувати лікування. Наприклад, гіперкальціємія у хворих з остеолітичних метастазами або при гострій іммобілізації обумовлена ??головним чином надмірним вивільненням кальцію з скелета, і тому обмеження споживання кальцію з їжею впливатиме на неї лише в мінімальному ступені. З іншого боку, у хворих з підвищеною чутливістю до вітаміну D або інтоксикацією цим вітаміном різко посилено всмоктування кальцію в кишечнику, і в цих випадках обмеження кальцію в дієті виявиться еф4еектівним. Ослаблення функції нирок або зменшення обсягу позаклітинної рідини знижує екскрецію кальцію з сечею. Якщо при цьому є інші порушення, такі як посилений розпад кісткової тканини, розвинеться гіперкальціємія. Це може спостерігатися, наприклад, у випадку дегідратації у хворих-з посиленою резорбцією кісткової тканини. У таких умовах регидратация може привести до швидкого зникнення гіперкальціємії, незважаючи навіть на збереження надмірної резорбції кісток і підвищеної екскреції кальцію.

  Гідратація, підвищений прийом солей, легкий і форсований діурез. Основою лікувальних заходів є відновлення нормальної гідратації. У багатьох хворих з гіперкальціємією відбувається зневоднення організму через блювання, відмови від прийому їжі і води або викликається гіперкальціємією порушення здатності нирок концентрувати сечу. Що виникає в результаті падіння швидкості клубочкової фільтрації супроводжується додатковим зниженням кліренсу натрію і кальцію в ниркових канальцях. Відновлення нормального обсягу позаклітинної рідини коригує ці зрушення і збільшує екскрецію кальцію з сечею на 100-300 мг (2,5 - 7,5 ммоль) на добу. Посилення екскреції натрію з сечею до 400-500 мекв на добу збільшує екскрецію кальцію навіть більшою мірою, ніж проста регидратация. Нарешті, після повної реалізації ефекту простого заповнення рідини можна вводити сольовий розчин або двічі на день давати звичайні дози фуросеміду або етакринової кислоти, щоб пригнічувати механізм канальцевої реабсорбції кальцію (якщо тільки діуретики не викликатимуть зневоднення). Одночасне застосування таких засобів може призвести до підвищення екскреції кальцію з сечею до 400 мг на добу і вище у більшості хворих з гіперкальціємією. Оскільки це становить значну частку загального пулу обмінюється кальцію, його концентрація в сироватці зазвичай падає на 1-3 мг/100 мл (10 - 30 мг / л, 0,25-0,75 ммоль / л) за добу. Поєднання прийому рідини (всередину), натрію і фуросеміду або етакринової кислоти можна рекомендувати і для тривалого амбулаторного лікування, використовуючи при необхідності таблетки хлориду натрію. Необхідно контролювати концентрації калію і магнію при тривалому лікуванні і не допускати їх зниження; потенційним ускладненням такої терапії є кальцієві камені в нирках.

  У загрожують життю ситуаціях це лікування можна проводити більш інтенсивно, даючи по 6 л ізотонічного сольового розчину (900 мекв натрію) на добу плюс 4) уросемід в дозах до 100 мг кожні 1-2 год або етакринова кислоту в дозах до 40 мг кожні 1 - 2 ч. Екскреція кальцію з сечею може перевищувати 1000 мг (25 ммоль) на добу, а рівень кальцію в сироватці знижуватися на 4 мг/100 мл (40 мг / л) та більше за 24 ч. При цьому неминучі важкі втрати калію і магнію , які необхідно заповнювати. Може розвинутися і набряк легенів. Потенційних ускладнень вдається уникнути шляхом ретельного спостереження за центральним венозним тиском і рівнем електролітів у плазмі або сечі. Після 1-го дня зазвичай доводиться вводити в сечовий міхур катетер, щоб дати хворому можливість спати.

  Плікаміцін. Ефективним засобом швидкої ліквідації гіперкальціємії є плікаміцін (Plicamycin), [мітраміцін (Mithramycin)], який інгібує резорбцію кісток. Плікаміцін потрібно вводити внутрішньовенно або одномоментно, або шляхом повільної інфузії. Звичайна доза - 25 мкг / кг маси тіла. У деяких хворих ефект при хронічному лікуванні може бути досягнутий введенням 10 мкг / кг 1 і 2 рази на тиждень. Терапію плікаміцін не слід повторювати, поки не рецидивировала гіперкальціємія, так як токсичність цього засобу залежить від частоти його введення і загальної дози.

  При повторних введеннях необхідна велика обережність. Головні побічні ефекти включають тромбоцитопенію, некроз клітин печінки з підвищенням рівнів лактатдегідрогенази (ЛДГ) і аспартатамінотрансферази (ACT) і зниження вмісту факторів згортання крові, що призводить до нових кровотеч, синців і кровоточивості ясен. Можуть мати місце азотемія, протеїнурія і гіпокальціємія. Іноді розвиваються гіпофосфатемія і гіпокаліємія, а також нудота, блювання, стоматит і набряк обличчя. Токсичність рідко проявляється при використанні однієї або двох доз речовини, і її можна звести до мінімуму, вводячи по одній дозі тільки при рецидив гіперкальціємії. Всі токсичні ефекти, крім кровоточивості, зазвичай зникають після відміни препарату.

  Інші кошти. Фармакологічні дози глюкокортикоїдів (наприклад, 40-200 мг преднізону на добу дрібно) підвищують екскрецію кальцію з сечею і знижують його всмоктування в кишечнику, але зумовлюють також негативний баланс кальцію в скелеті. У здорових осіб і хворих з первинним гиперпаратиреозом концентрація кальцію в сироватці під впливом глюкокортикоїдів не змінюється. Однак при гіперкальціємії, пов'язаної з деякими остеолітичних злоякісними процесами, ці речовини можуть бути ефективними в силу свого протипухлинної дії. До злоякісних захворювань, при яких гіперкальціємія реагує на глюкокортикоїди, відносяться гематологічні неоплазми, такі як множинна мієлома, лейкоз, хвороба Ходжкіна і другіе.лімфоми; іноді це спостерігається і при раку молочної залози, принаймні на його ранніх стадіях. Глюкокортикоїди ефективні в корекції гіперкальціємії, пов'язаної з інтоксикацією вітаміном D або підвищеною чутливістю до нього при саркоїдозі. Механізм їх дії в останніх випадках неясний. У всіх перерахованих ситуаціях гипокальциемическим ефект розвивається протягом декількох днів, і звичайне дозування глюкокортикоїдів становить 40-100 мг преднізону (або його еквівалента) за 4 прийоми на день. У ряді випадків можуть виникати побічні ефекти хронічної глюкокортикоидной терапії.

  У деяких хворих із злоякісними пухлинами без безпосереднього метастазування в кістки гуморальним медіатором посиленого руйнування кісток може бути один з простагландинів серії Е. Оскільки індометацин та ацетилсаліцилова кислота блокують синтез простагландинів, ці лікарські речовини іноді знімають гиперкальциемию у таких хворих. Аналітичні методи визначення надлишку простагландинів малодоступні, і перевірка лікуванням - прийнятий спосіб діагностики. Індометацин в дозі 25 мг кожні 6 год або ацетилсаліцилова, кислота в дозах, що підвищують рівень саліцилатів у сироватці до 20-30 мг/100 мл (200-300 мг / л), як правило, знижують концентрацію кальцію в сироватці за кілька днів у тому випадку, якщо причиною гіперкальціємії дійсно є надлишок простагландинів.

  Гіперкальціємія, осложняющая важку ниркову недостатність, насилу піддається корекції; лікуванням вибору у таких хворих часто виявляється діаліз. За допомогою перитонеального діалізу можна за 24-48 год видалити 500-2000 мг кальцію (12,5-50 ммоль) і знизити його концентрацію в сироватці на 3-12 мг/100 мл (30-120 мг / л, 0,75 - 3 ммоль / л), якщо для діалізу використовують бескальциевом рідину. Під час діалізу втрачаються великі кількості фосфату, і концентрація неорганічного фосфату в сироватці звичайно знижується, що посилює гиперкальциемию. Тому після діалізу потрібно визначити концентрацію фосфату в сироватці і в разі необхідності додавати фосфат до дієти або до розчинів для діалізу.

  Кальцитонін вже через кілька хвилин після його внутрішньовенного введення знижує надходження в кров кальцію, фосфату і гідроксипроліну з кісток. Наступна зміна вмісту кальцію і фосфору в сироватці залежить від вихідної ступеня резорбції кісток: найбільше зниження концентрації кальцію відзначається в осіб з більш швидким кругообігом кісткової тканини. Під впливом кальцитонина збільшується також нирковий кліренс кальцію, фосфору і натрію. Найбільш вражаючі результати спостерігаються у хворих з гіперкальціємією на грунті іммобілізації, тиреотоксикозу або інтоксикації вітаміном D, тобто при ситуаціях, що характеризують високою швидкістю кругообігу кісткової тканини. Дивно, що кальцитонін менш ефективний, ніж фосфат або плікаміцін у хворих з пухлинної гіперкальціємією або гиперпаратиреозом, при яких кругообіг кісткової тканини підвищений. Через 12-24 год високодозової терапії кальцитонином або через кілька днів безперервного його введення у людини і тварин обов'язково проявляється «ускользание» під дії гормону. Механізм цього ускользания невідомий; є дані, що поєднане введення глюкокортикоїдів і кальцитоніну запобігає «ускользание». Ці багатообіцяючі спостереження виправдовують подальшу роботу щодо застосування кальцитоніну, оскільки він володіє мінімальною токсичністю. Кальцитонін ефективний при внутрішньовенному, внутрішньом'язовому та підшкірному введенні; його застосовують в дозах 25-50 ОД кожні 6-8 ч. Зазвичай використовують лососевий кальцитонін.

  Фосфат. У хворих з первинним гиперпаратиреозом часто спостерігаються гіпофосфатемію. Гіперкальціємія внаслідок інших причин також може ускладнюватися гіпофосфатемією. При цьому знижується швидкість захоплення кальцію кістковою тканиною, збільшується всмоктування кальцію в кишечнику і прямо або побічно стимулюється деструкція кісток, в результаті чого гіперкальціємія посилюється. При корекції гипофосфатемии концентрація кальцію в сироватці знижується. Зазвичай застосовують по 1-1,5 г фосфатного фосфору на добу протягом декількох днів. Дозу ділять на 4 прийоми, щоб звести до мінімуму можливість розвитку гиперфосфатемии. У деяких хворих таку терапію здійснюють протягом тривалого часу. Загальноприйнято (але не доведено), що, якщо при фосфатной терапії неорганічного фосфату в сироватці концентрація лише відновлюється до норми, а не підвищується понад нормальних значень, явища токсичності не виникають.

  При зростанні концентрації неорганічного фосфату в сироватці вище норми рівень кальцію продовжує знижуватися. Внутрішньовенне введення фосфату - один з найбільш швидких і ефективних способів лікування при важкій гіперкальціємії. Внутрішньовенне введення фосфатного фосфору в дозі 1500 мг або більше за 6-8 год призводить до швидкого зниження вмісту кальцію в сироватці на 2-10 мг/100 мл (20-100 мг / л) вулиць з початково нормальною концентрацією неорганічного фосфату в сироватці. Однак цей спосіб лікування слід застосовувати лише в самих крайніх випадках з двох причин. По-перше, при передозуванні фосфату може розвинутися смертельна гіпокальціємія; при внутрішньовенному введенні фосфату необхідно часто визначати рівень кальцію в сироватці. По-друге, на відміну від хлориду натрію фосфат натрію не виводить кальцій з організму. Більше того, вміст кальцію в сечі, як правило, знижується, а в калі або знижується, або не змінюється. Зменшення рівня кальцію в сироватці відображає його перерозподіл в організмі. Відтік кальцію з крові швидко зростає, тоді як його надходження в кров не змінюється, що вказує на відкладення кальцієво-фосфатної солі. У хворих, які отримують пероральну або внутрішньовенну фосфатну терапію з приводу гіперкальціємії, відзначаються кальцієві преципітати в кістках, а також метастатична кальцифікація. Дійсно, гіперфосфатемія може викликати метастатичну кальцифікацію у тварин навіть з нормокальціємії. Таким чином, внутрішньовенне введення фосфату виправдане лише у випадках крайньої необхідності.

  У продажу є неорганічний фосфат для перорального застосування у вигляді розчину, порошку або капсул і для внутрішньовенного введення у вигляді розчину. Важливо розраховувати дозу з одиницях фосфатного фосфору (табл. 336-4).

  Резюме. У табл. 336-5 наведені різні способи лікування при гіперкальціємії. Вибір залежить від основного захворювання, тяжкості гіперкальціємії, вмісту неорганічного фосфату в сироватці крові та функції нирок, печінки і кісткового мозку хворого. При легкій гіперкальціємії [12 мг/100 мл (120 мг / л) або 3 ммоль / л] призначають гідратацію, хлорид натрію і невеликі дози фуросеміду або етакринової кислоти. У разі тяжкої гіперкальціємії [15 мг/100 мл (150 мг / л) або 3,75 ммоль / л] потрібна швидка корекція. Інтенсивний натрій-кальцієвий діурез, викликаний великими дозами фуросеміду та етакринової кислоти, діє швидко, але до нього слід вдаватися лише при можливості відповідного спостереження за хворим і хорошою функції серця. Засобом вибору нерідко є плікаміцін, до переваг якого належать ефективність і простота застосування; основне протипоказання пов'язано з його потенційною токсичністю. Перешкодою для його застосування можуть служити захворювання нирок, печінки або кісткового мозку.

  Таблиця 336-4. Наявні в продажі фосфатні препарати





  З Neer і Potts (з дозволу).





  Оскільки тривала внутрішньовенна терапія, як правило, скрутна, а при довготривалому застосуванні плікаміцін зростає ймовірність його токсичних ефектів, певну роль у хронічному лікуванні хворих з гіперкальціємією набуває пероральна фосфатна терапія. Фосфат ні в якому разі не можна додавати при наявності гиперфосфатемии. При посиленому всмоктуванню кальцію в кишечнику слід різко обмежити його споживання з дієтою. Глюкокортикоїди та інгібітори синтезу простагландинів, навіть коли вони ефективні при певних захворюваннях, діють повільно (протягом декількох днів) і не повинні застосовуватися в якості єдиного засобу при загрозливою життя гіперкальціємії. Діаліз слід застосовувати лише при гіперкальціємії, яка ускладнює гостру або хронічну ниркову недостатність.

  Єдино задовільна тактика хронічного лікування полягає в поєднанні обмеження кальцію в дієті, введення хлориду натрію з фуросемідом і етакриновою кислотою (або без них) і прийому помірних доз фосфату всередину (у хворого потрібно підтримувати нормофосфатемію). Більш ефективні заходи (плікаміцін, глюкокортикоїди, високі дози фосфату всередину) при хронічному застосуванні чреваті високою токсичністю. Не виключено використання кальцитоніну в поєднанні з глюкокортикоїдами, але тут необхідний більший досвід.





  Гіпокальціємія



  Патофізіологія гипокальциемии: патогенетична класифікація



  Хронічна гіпокальціємія зустрічається рідше, ніж гіперкальціємія; до її причин належать хронічна ниркова недостатність, вроджений і набутий гіпопаратиреоз, а також гіпомагніємія. Транзиторна гіпокальціємія може розвиватися при таких важких станах, як бурхливий сепсис, опіки і гостра ниркова недостатність, або після переливання великих кількостей цитратной крові. У багатьох



  Таблиця 336-5. Способи лікування при гіперкальціємії





  Таблиця 336-6. Функціональна класифікація гіпокальціємії (за винятком неонатальних стані)



  I. Відсутність ПТГ

  А. Природжений гіпопаратиреоз Б. Придбаний гіпопаратиреоз В.Гіпомагніемія

  II. Неефективність ПТГ

  А. Хронічна ниркова недостатність Б. Дефіцит активного вітаміну D

  1. Недостатність в дієті і недостатність сонячного освітлення

  2. Порушення метаболізму:

  Протисудомна терапія Вітамін D-завіснмий рахіт I типу В. Неефективність активного вітаміну D

  1. Порушення всмоктування в кишечнику

  2. Вітамін D-залежний рахіт II типу Г. Псевдогіпопаратиреоз

  III. Подолання ефекту ПТГ

  А. Важка гостра гіперфосфатемія

  1. Лізис пухлини

  2. Гостра ниркова недостатність

  3.Рабдоміоліз Б. Фіброзний остеит після паратиреоїдектомії



  випадках, однак, гіпокальціємія швидше уявна, ніж реальна. Хоча концентрацію кальцію нижче 8,5 мг/100 мл (85 мг / л) виявляють майже у 50% хворих в палатах інтенсивної терапії, рівень іонізованого кальцію знижений лише менш ніж у 10% з них. Частою причиною зменшення концентрації загального кальцію служить гіпоальбумінемія. Крім того, при алкалозі може підвищуватися зв'язування кальцію з білками. Тому у хворих, що знаходяться в таких палатах, слід визначати безпосередньо рівень іонізованого кальцію.

  Транзиторну гипокальциемию може викликати і введення лікарських засобів. таких як протамін, гепарин і глюкагон. Ці форми гипокальциемии, будь то уявній чи реальній, зазвичай не супроводжуються тетанією і проходять при поліпшенні загального стану хворого. Транзиторна гіпокальціємія після повторних переливань цитратной крові також швидко дозволяється.

  Іноді зустрічається подострая гіпокальціємія. У хворих з гострим панкреатитом гіпокальціємія зберігається протягом всієї стадії гострого запалення, і її вираженість залежить від тяжкості панкреатиту. Причина гипокальциемии при панкреатиті залишається неясною. Зміст паратиреоїдного гормону (ПТГ) може бути низьким, нормальним або підвищеним; спостерігалася як резистентність до ПТГ, так і порушена його секреція, що не дозволяє зробити певного висновку щодо головного механізму розвитку гіпокальціємії. Є також окремі повідомлення про хронічному зниженні рівня загального кальцію в крові у літніх осіб, причому в цих випадках виявляється і зменшення концентрації іонізованого кальцію, неявна причина гипокальциемии відсутня, а її симптоми дуже мізерні.

  Найбільш частими проявами нелікованою хронічною гипокальциемии є нервово-м'язові або неврологічні симптоми. У хворих можуть мати місце м'язові спазми, спазми кистей і стоп, гримаси особи, а у важких випадках - спазми гортані і загальні судоми. Іноді виникає зупинка дихання. У деяких хворих з довго існуючої гипокальциемией підвищено внутрішньочерепний тиск, що нерідко супроводжується набряком соска зорового нерва. До іншим хронічним зрушень з боку центральної нервової системи відносяться дратівливість, депресія і психоз. Інтервал Q-Т на електрокардіограмі подовжений на відміну від того, що спостерігається при гіперкальціємії. З'являються аритмії, причому вони можуть бути стійкими до препаратів наперстянки. Іноді спостерігаються спазми кишечника і хронічне порушення всмоктування. Для підтвердження латентної тетанії можна користуватися ознаками Хвостека і Труссо.

  Наведена в табл. 336-6 класифікація гіпокальціємії виходить з того, що за утримання щохвилинних коливань рівня кальцію в плазмі у вузьких межах відпові ПТГ, тому виникнення гіпокальціємії має означати відсутність гомеостатического ефекту ПТГ. Це може мати місце у випадку простого відсутності ПТГ через вродженою чи набутою недостатності околощітовідних залоз, у разі неефективності гормону через яких перешкод для його дії на органи-мішені, а також у тому випадку, коли підвищує рівень кальцію в крові дію гормону виявляється недостатнім просто тому, що швидкість потерн кальцію з позаклітинної рідини перевищує швидкість його надходження в неї.



  Відсутність ПТГ



  Гіпопаратиреоз, як вроджений, так і набутий, має ряд загальних компонентів. Гострі та хронічні симптоми нелікованою гипокальциемии однакові при обох формах гипопаратиреоза, хоча, як правило, прояви вродженого гипопаратиреоза розвиваються більш поступово, а при придбаному гіпопаратиреозі часто відсутнє ураження зубів. За традицією вважають, що придбаний гіпопаратиреоз, пов'язаний з операціями на органах шиї, зустрічається частіше, ніж вроджений, але частота хірургічно спричиненої недостатності околощітовідних залоз знизилася після того, як була усвідомлена важливість їх збереження і були розроблені нехирургические підходи до лікування хворих на гіпертиреоз. І при вродженому, і при придбаному гіпопаратиреозі розвиваються кальцифікація базальних гангліїв і екстрапірамідні синдроми, але все ж вони частіше зустрічаються і раніше виникають при вродженому гіпопаратиреозі. Деякі прояви об'єднують гипопаратиреоз з псевдогіпопаратиреоз, який служить прикладом нееффетівності ПТГ, а не зниження його продукції околощітовіднимі залозами. Обидва захворювання характеризуються кальцификацией м'яких тканин і екстрапірамідними синдромами, що включають хореіформние посмикування і дистонію. При обох станах можливі набряк соска зорового нерва і підвищення внутрішньочерепного тиску, а також лентикулярні катаракти та хронічні порушення росту нігтів і волосся, які зазвичай зникають після ліквідації гіпокальціємії. Деякі шкірні прояви, в тому числі алопеція і кандидоз, спостерігаються тільки при вродженому гіпопаратиреозі.

  Гіпокальціємія внаслідок гіпомагніємії пов'язана як з недостатністю секреції ПТГ, так і з порушенням реакції на гормон. У таких хворих ІПТГ в крові або відсутня, або його зміст знижений, що вказує на дефіцит гормональної секреції, незважаючи на наявність максимального фізіологічного стимулу цієї секреції-гіпокальціємії. Після корекції гіпомагніємії рівень ПТГ в плазмі нормалізується. Таким чином, гіпопаратиреоз, що характеризується низьким рівнем ПТГ в крові, може бути наслідком вродженої недостатності околощітовідних залоз, придбаної їх недостатності або гострої, але оборотної дисфункції (гіпомагніємія). У хворих з набутим або уродженим гіпопаратиреозом розвивається також гіперфосфатемія і різко знижується вміст 1,25 (OH), D в крові.

  Природжений гіпопаратиреоз. Гіпопаратиреоз може зустрічатися як ізольоване стан без будь-яких інших ендокринних або шкірних проявів, але частіше він поєднується з недостатністю інших органів, наприклад порушенням розвитку тимуса, недостатністю яєчників або наднирників.

  Одна рідко зустрічається форма гипопаратиреоза, обумовлена ??вродженою аплазією околощитовідних залоз, проявляється незабаром після народження. Характер успадкування неясний;-якої простий спосіб спадкування не встановлений. Поєднання порушення розвитку тимуса і околощитовідних залоз спостерігається при синдромі Ді Джорджі, який включає ще й вроджені вади серцево-судинної системи та інших органів. Більшість хворих гинуть в ранньому дитинстві.

  Гіпопаратиреоз може бути частиною більш складного аутоімунного синдрому, при якому недостатність надниркових залоз і околощитовідних залоз поєднується з рецидивуючим кандидозом слизових оболонок і шкіри, алопецією, вітіліго і пернициозной анемією (див. гл. 334). У багатьох випадках присутні антитіла до ендокринною органам. Захворювання успадковується, мабуть, аутосомно-рецесивним способом, причому у деяких здорових членів сім'ї виявляються антитіла до ендокринних тканин без ознак недостатності останніх. Цей синдром зазвичай називають аутоімунної полігландулідной недостатністю. Відзначаються порушення клітинного імунітету.

  Природжений гіпопаратиреоз може бути і ізольованим захворюванням. Воно зазвичай проявляється в перші 10 років життя, але іноді - набагато пізніше, навіть у зрілому віці. Спосіб успадкування неясний.

  Лікування при вродженому гіпопаратиреозі подібно з таким при придбаному гіпофосфатемічний, хоча спеціфічсскіе особливості кожного з цих захворювань диктують необхідність застосування та додаткових заходів. Для відновлення рівня кальцію і фосфату в крові, як правило, достатня замісна терапія вітаміном D або його активним метаболітом 1,25 (OH) 2D в поєднанні з високим споживанням кальцію. Необхідно запобігати надлишкову екскрецію кальцію з сечею. В результаті пероральної терапії кальцієм і вітаміном D відновлюється загальний кальцій-фосфатний баланс, але не нормалізується знижений кліренс кальцію з сечею, характерний для гипопаратиреоза. При замісній терапії гипопаратиреоза вітаміном D і кальцієм через надмірне виведення останнього з сечею можуть утворюватися камені в нирках. У лікуванні хворих з гіпопаратиреозом, які отримують вітамін D і кальцій, застосовують тіазидні діуретики в дозі до 100 мг на добу, які знижують вміст кальцію в сечі. Це, мабуть, запобігає важку гіперкальціурія і полегшує ведення деяких хворих (див. нижче розділ «Лікування»).

  Набутий гіпопаратиреоз. Набутий хронічний гіпопаратиреоз найчастіше розвивається в результаті ненавмисного хірургічного видалення всіх околощитовідних залоз; навіть якщо вилучені не всі залози, їх функція псу ж порушується, оскільки після операції можливий фіброз шийних тканин, що перешкоджає кровопостачанню залишилися залоз. Раніше придбаний гіпопаратиреоз найчастіше був наслідком хірургічної операції з приводу гіперплазії головних клітин околощитовідних залоз, коли хірург, побоюючись видалити занадто мало тканини і тим самим не вилікувати гиперпаратиреоз, видаляє занадто багато, що призводить до гіпопаратиреозу.

  Не у всіх хворих з післяопераційним гіпопаратиреозом повністю відсутня функція околощитовідних залоз. Мабуть, при збереженні нехай навіть незначної паратиреоїдної активності обсяг необхідних лікувальних заходів зменшується, однак він сильно варіює від хворого до хворого незалежно від виду гипопаратиреоза або від залишкової паратиреоїдної активності.

  Набагато рідше придбаний хронічний гіпопаратиреоз розвивається в результаті променевого ушкодження після радиойодтерапии гіпертиреозу або пошкодження околощітовідних залоз у хворих з гемохроматозом або гемосидерозом після повторних переливань крові. Хронічні інфекційні захворювання, хоча і можуть вражати одну або кілька околощитовідних залоз, зазвичай не викликають постійного гипопаратиреоза, оскільки, як правило, до процесу залучаються не всі чотири залози.

  Після хірургічного обстеження з приводу гіперпаратиреозу часто розвивається транзиторний гіпопаратиреоз, особливо в тих випадках, коли потрібні були повторні огляди або коли у хворих з множинним ураженням залоз необхідна ідентифікація і біопсія всіх околощитовідних залоз. Після того чи іншого періоду гипопаратиреоза нерідко відбувається гіпертрофія залишилася тканини і відновлюється нормальна паратиреоїдного функція. Іноді це спостерігається через місяці після операції. Терапія транзиторного післяопераційного гипопаратиреоза обговорювалася у зв'язку з хірургічним лікуванням при гиперпаратиреозе. Лікування хворих з хронічним набутим гіпопаратиреозом подібно з таким при ідіопатичному гіпопаратиреозі: заместительное введення вітаміну D і прийом кальцію всередину.

  Гіпомагніємія. Важка гіпомагніємія супроводжується і важкої гипокальциемией, а відновлення загального вмісту магнію в організмі призводить до швидкого зникнення гіпокальціємії. Існують принаймні дві різні причини останньої - порушення секреції ПТГ і зменшення периферичної чутливості до дії гормону.

  Розрізняють первинну і вторинну гіпомагніємію. Первинна гіпомагніємія обумовлюється вродженими порушеннями всмоктування магнію в кишечнику або реабсорбції цього елемента в нирках. Частіше зустрічається вторинна гіпомагніємія виникає на грунті харчової недостатності або набутих захворювань кишечника або нирок. Найбільш частою причиною вторинної гіпомагніємії служать синдроми порушення кишкового всмоктування, хронічний алкоголізм з недостатнім прийомом їжі і парентеральне харчування без магнієвих добавок.

  У експериментальних тварин магній позаклітинної рідини впливає на секрецію ПТГ аналогічно кальцію: гіпермагніємія пригнічує, а гіпомагніємія стимулює секрецію ПТГ. Однак у нормі вплив магнію на секрецію цього гормону не має великого фізіологічного значення, оскільки домінує ефект кальцію. Щоб вплинути на секрецію гормону, рівень магнію повинен змінюватися в набагато більшому ступені, ніж рівень кальцію. Проте варто було б очікувати, що якщо гіпомагніємія взагалі позначається на секреції ПТГ, то вона повинна посилювати цю секрецію. Дивно тому, що різка гіпомагніємія супроводжується послабленням секреції ПТГ. Пояснення цього парадоксу полягає в тому, що важка хронічна гіпомагніємія служить маркером загального дефіциту магнію в організмі; виражена недостатність магнію порушує нормальні секреторні механізми і нормальну чутливість до ПТГ, в обох випадках впливаючи на функцію аденілатциклази в залізистої тканини і органах-мішенях. Цей хронічний зрушення (зменшення внутрішньоклітинних запасів) повністю маскує будь-який ефект гострих змін рівня магнію в позаклітинній рідині, який міг би мати місце у осіб, які отримують достатню кількість магнію.

  При значному зниженні вмісту магнію в сироватці часто спостерігається важка гіпокальціємія. У нормі концентрація магнію в сироватці становить 2-3 мг / 100 мл (20-30 мг / л), або 1,5-2,5 мекв / л. У більшості випадків гіпомагніємії, що супроводжується гипокальциемией, ця концентрація не досягає 0,8 мекв / л, або 1 мг/100 мл (10 мг / л).

  Зміст імунореактивного ПТГ (ІПТГ) зазвичай визначити неможливо або неадекватно низько, враховуючи наявність найпотужнішого стимулу до його секреції-важкої гіпокальціємії. Навіть у випадках підвищеного рівня ІПТГ швидке заповнення кількості магнію призводить до подальшого його зростанню. Всі ці дані трактуються таким чином, що секреція ПТГ загальмована у всіх без винятку хворих з тяжкою гіпомагніємією. Іншими словами, у хворих з гіпокальціємія на грунті гіпомагніємії правилом, мабуть, є абсолютний або відносний гострий гіпопаратиреоз.

  У деяких хворих з тяжкою гіпомагніємією, крім порушення секреції ПТГ, знижена периферична чутливість до вводиться гормону. Є повідомлення про нормальної реакції екскреції фосфору і циклічного АМФ з сечею після введення ендогенного ПТГ хворим з гіпокальціємія і зниженою секрецією ПТГ. Гальмування секреції ПТГ і відсутність реакції нирок на вводиться ПТГ можуть спостерігатися у одного і того ж хворого. У багатьох, але, звичайно, не у всіх хворих з синдромом гіпомагніємії-гипокальциемии зазначалося і зменшення реакції кісткової тканини. При швидкому поповненні кількості магнію в організмі нормалізації рівня кальцію в сироватці на кілька днів передує відновлення концентрації ПТГ до норми або вище її.

  В цілому загальмована секреторна реакція ПТГ при гіпомагніємії служить, ймовірно, більш важливою причиною гіпокальціємії. Непостійне порушення периферичної чутливості, особливо реактивності нирок, може вказувати на те, що для індукції резистентності органів-мішеней потрібна велика ступінь недостатності магнію, ніж для зміни секреції гормону.

  Слід підкреслити і ряд інших особливостей. Швидка реакція гормональної секреції на заповнення магнію, іноді помітна вже через кілька хвилин після парентерального Ввведение великих доз магнію, свідчить про те, що синтез гормону не порушений, а порушена тільки його секреція. Рівень фосфату в сироватці не підвищений, як це часто спостерігається у хворих з гіпопаратиреозом, мабуть, тому, що недостатність харчування, що викликає гіпомагніємію, нерідко включає і дефіцит фосфату. Є декілька повідомлень про хронічні захворювання нирок, що супроводжуються втратою магнію. Хоча при гострій нирковій недостатності рівень магнію підвищений, хронічна ниркова недостатність лише в рідкісних випадках характеризується підвищенням концентрації магнію.

  Даний стан коригують заповненням кількості магнію, причому зусилля слід спрямовувати на відновлення його внутрішньоклітинного дефіциту, який може бути значним. Після внутрішньовенного введення магнію його концентрація в сироватці може нормалізуватися, але без продовження замісної терапії вона знову опуститься нижче норми. Іноді корисним показником заповнення дефіциту магнію служить його екскреція з сечею. Поки цей дефіцит не буде заповнений, нирки зазвичай затримують магній. Внутрішньоклітинний дефіцит може досягати 100 мекв і більше, але в багатьох випадках парентеральне введення приблизно 25 мекв магнію ліквідує ознаки його недостатності. Залежно від причини гіпомагніємії для запобігання рецидиву останньої може знадобитися хронічне введення магнію.



  Неефективність ПТГ



  ПТГ можна вважати неефективним тоді, коли посилення всмоктування кальцію в кишечнику під дією гормону перешкоджає первинна недостатність вітаміну D при станах, що обумовлюють неефективність цього вітаміну, а також при хронічній нирковій недостатності, коли кальційповишающему ефекту протидіє ряд різних процесів. При всій різноманітності патофізіологічних механізмів всі ці стану зводяться (хоча і не повністю) до відсутності вітаміну D в якості кофактора гормону і зазвичай характеризуються легкої гіпомагніємією. У типових випадках гіпофос4 »АТЕМ виражена сильніше, ніж гіпокальціємія, оскільки секреція ПТГ підвищена, а його дія на ниркову екскрецію фосфату на відміну від впливу на рівень кальцію в крові зберігається. Більш частим і важким наслідком хронічної ниркової недостатності, а також дефіциту або неефективності вітаміну D є кісткова патологія, яка полягає в порушенні мінералізації та / або явної остеомаляції.

  З іншого боку, псевдогіпопаратиреоз відрізняється від інших порушень, що відносяться до групи станів, що характеризуються неефективністю ПТГ. Псевдогіпопаратиреоз нагадує стану, при яких дійсно відсутні синтез і секреція ПТГ, що проявляється у нелікованих хворих з тяжкою гипокальциемией і гіперфосфатемією. Проте причиною захворювання служать недостатня периферична реакція на ПТГ внаслідок того чи іншого порушення в біохімічній послідовності, що включає зв'язування гормону рецептором, активацію білка, що зв'язує гуанінових нуклеотиди, і стимуляцію аденілатциклази, що веде до підвищення внутрішньоклітинного вмісту циклічного АМФ.

  Хронічна ниркова недостатність. При хронічній нирковій недостатності виникають різкі порушення метаболізму мінеральних іонів і кісткової тканини. Коли інтенсивна терапія хронічної ниркової недостатності або більше млявий перебіг хвороби нирок забезпечували багатьом хворим досить тривалий термін виживання (навіть ще до широкого застосування діалізу), істотною рисою захворювань часто була ниркова остеодистрофія - змішане ураження кісток, що супроводжує ниркову недостатність.

  Після впровадження програм хронічного діалізу багато порушень мінерального і кісткового обміну стали ще більш очевидними. В даний час встановлено, що основними факторами, відповідальними за дефіцит кальцію, вторинний гіперпаратиреоз і нерідко важкі ознаки уражень кісток, є затримка фос4зата і порушення продукції 1,25 (OH) 2D. He настільки ясна роль уремічного стану, який призводить до порушення кишкового всмоктування допомогою якихось інших факторів, крім зміни метаболізму вітаміну D. Проте при штучній підтримці фізіологічного рівня вітаміну D вдається забезпечити задовільний всмоктування кальцію. Це свідчить про те, що дефіцит вітаміну D служить більш важливою причиною порушення мінерального обміну при хронічній нирковій недостатності, ніж якісь власні дефекти у діяльності клітин кишечника.

  Концентрація кальцію в крові при гиперфосфатемии знижується внаслідок декількох причин. Це відкладення кальцію і фосфату поза кісткової тканини, порушення чутливості скелета до резорбує кістка дії ПТГ, зниження продукції 1,25 (OH) 2D збереженої ниркової тканиною і зменшення всмоктування кальцію через переведення його в нерозчинну форму кальцій-фосфатних комплексів. У тварин профілактика гиперфосфатемии дієтичними заходами можна запобігати розвитку вторинного гіперпаратиреозу, що підкреслює роль затримки фосфату в патогенезі цього стану і супутніх порушень мінерального і кісткового обміну. Важливу роль, особливо при хронічній нирковій недостатності, грає і знижений рівень 1,25 (OH) 2D.

  Терапія при хронічній нирковій недостатності (розглянута в інших розділах) передбачає ретельне медикаментозне лікування хворих до діалізу, так само як і ретельний підбір режимів діалізу, коли він стає необхідним. На всіх стадіях розвитку ниркової недостатності слід приділяти увагу обмеженню споживання фосфату з їжею, застосуванню зв'язують фосфат антацидів, таких як гідроокис алюмінію, забезпеченню адекватного прийому кальцію (зазвичай 1-2 г на добу) до добавок кальцитріолу в дозах 0,25-1 мкг в добу. За кожним хворим слід встановити ретельне спостереження. Мета терапії полягає у відновленні нормального кальцієвого балансу, щоб запобігти остеомаляцію і розвиток вторинного гіперпаратиреозу. Як зазначалося вище, ниркова остеодистрофія - це основне інвалідизуюче прояв хронічної ниркової недостатності, пов'язане з порушенням обміну кальцію. Зниження гиперфосфатемии і відновлення нормального всмоктування кальцію в кишечнику за допомогою добавок кальцитріолу може призвести до підвищення концентрації кальцію в крові і тим самим до ліквідації вторинного гіперпаратиреозу.

  Дефіцит активного вітаміну D. Незбалансоване харчування та / або недолік сонячного освітлення. В даний час недостатність вітаміну D в США зустрічається частіше, ніж раніше. Біопсія кісток у літніх хворих з переломом стегна, і також визначення у них концентрації метаболітів вітаміну D, ПТГ і самих мінеральних іонів показують, що гіповітаміноз D має місце майже у 25% літніх людей, особливо в районах з недостатнім сонячним освітленням. Концентрація 25 (ОН) D у них знаходять на нижній межі норми або нижче неї. При кількісної гістоморфометріі кісткових біоптатів виявляють розширення остеоїдними пластів, характерне для остеомаляції. Тому стає серйозною проблемою патологія кісток. Гіпокальціємія в кращому випадку досягає помірного ступеня. Тенденцію до зниження рівня кальцію в крові компенсує гіперсекреція ПТГ, але її наслідком є ??втрата фосфату з сечею і поєднане порушення обміну мінеральних іонів, що приводить до остеомаляції.

  В основі гіповітамінозу D лежить недостатнє споживання молочних продуктів, збагачених вітаміном D, відсутність вітамінних добавок до дієти літніх осіб і недостатнє сонячне освітлення, особливо в північних районах країни взимку.

  Лікування зводиться до введення вітаміну D і забезпечення споживання 1-1,5 г кальцію з їжею. Вітамінні добавки повинні в кілька разів перевищувати встановлені потреби у вітаміні D у більш молодих людей, що, мабуть, цілком безпечно. Досить вводити 1000-2000 ОД вітаміну D на добу. Як правило, дозування вітаміну D в наявних препаратах не надто різняться. Тому літнім людям з остеомаляцією можна приймати щомісяця по одній капсулі, що містить 50 000 ОД вітаміну D. Додатковий прийом кальцію, особливо жінками (навіть без додаткового прийому вітаміну D) може знизити частоту кісткової патології. Слід підкреслити, що при помірному гіповітамінозі D у літніх осіб важка гіпокальціємія розвивається рідко, але легку гипокальциемию в цих випадках потрібно враховувати при диференціальної діагностики.

  Порушення метаболізму вітаміну D. Протисудомна терапія. Будь-яке; з протисудомних засобів викликає стан придбаної недостатності вітаміну D, збільшуючи його перетворення у неактивні сполуки. Чим менше вітаміну надходить в організм з їжею, тим з біль ши ймовірністю протисудомна терапія викличе порушення мінерального та кісткового обміну. Синдром у своєму крайньому вираженні включає важкий рахіт з переломами кісток, гипокальциемию і гіпофосфатемію. Іноді спостерігається важка проксимальная міопатія. Найчастіше явна гіпокальціємія відсутній і єдиним клінічним проявом служить лише легка остеомаляція. У інших хворих, які тривалий час одержують протисудомні засоби, взагалі відсутні симптоми та ознаки хвороби, але щільність кістки виявляється нижче норми і вона відновлюється під впливом добавок вітаміну D.

  Протисудомні засоби стимулюють оксидази зі змішаними функціями в мікросомах печінки і тому збільшують швидкість кліренсу вітаміну D і його метаболітів. Фенітоїн порушує всмоктування кальцію в кишечнику і незалежно від дії вітаміну D. Ця речовина негативно впливає на функцію кісткових клітин in vitro, включаючи гальмування синтезу колагену. При адекватному лікуванні вітаміном D синдром зникає.

  Хоча у хворих, хронічно отримують антиконвульсанти, зміст 1,25 (OH) 2D для даної ступеня споживання вітаміну D нижче, ніж у здорових осіб, цей показник сильно варіює. Велика поширеність синдрому в деяких європейських країнах і серед дітей, які виховуються в будинках для розумово відсталих, відображає менше споживання вітаміну D цими групами населення. Відновити мінеральну масу кісток і ліквідувати гипокальциемию в тих випадках, коли вона має місце, можна добавками вітаміну D і кальцію. Дозу слід підбирати з урахуванням віку і розмірів тіла хворого, але зазвичай досить приймати по 50 000 ОД вітаміну D в тиждень плюс 1 г елементарного кальцію на добу протягом декількох місяців. При необхідності хронічної протисудомної терапії з профілактичною метою можна призначати по одній капсулі вітаміну D, що містить 50 000 ОД на місяць.

  Вітамін D-залежний рахіт I типу. Рахіт може бути наслідком не тільки нестачі вітаміну D, а й резистентності до його дії. Вітамін-D-залежний рахіт I типу, раніше званий псевдовітамін-D-залежним рахітом, відрізняється від рахіту, резистентного до вітаміну D, меншою вагою течії і тим, що властиві йому біохімічні та рентгенологічні порушення зникають під дією великих доз вітаміну.

  Клінічні прояви включають гипокальциемию, часто з тетанією або судомами, гіпофосфатемію, вторинний гіперпаратиреоз і остеомаляцію, нерідко супроводжується деформацією скелета і підвищенням рівня лужної фосфатази. Для ліквідації кісткової патології необхідні дози вітаміну D або 25 (OH) D, в 100-1000 разів перевищують звичайні, але кальцитріол надає лікувальний ефект вже у фізіологічних кількостях. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивним способом і обумовлюється дефектом перетворення 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2D. Зміст 1,25 (OH) 2D в плазмі знижене або визначити неможливо навіть після введення великих доз вітаміну D або 25 (OH) D. Ефективність великих доз вітаміну D або 25 (OH) D в лікуванні хворих пов'язана, ймовірно, з прямою дією високих концентрацій 25 (OH) D. Однак необхідно ретельно підбирати дози кальцитріолу, особливо в періоди зростання.

  Неефективність активного вітаміну D. Порушення всмоктування в кишечнику. Нерідко шлунково-кишкові захворювання супроводжуються легкої гипокальциемией, вторинним гіперпаратиреоз, важкої гіпофосфатемією і недостатністю різних харчових речовин. Порушення функцій клітин печінки можуть призводити до зниження вмісту 25 (OH) D, як це має місце при портальном або біліарному цирозі печінки. При різних ураженнях кишечника, вроджених або набутих, може порушуватися всмоктування вітаміну D і його метаболітів, в тому числі кальцитріолу. Гіпокальціємія і сама по собі може викликати стеаторею за рахунок зменшення продукції ферментів підшлункової залози і жовчних солей. У таких випадках вітамін D і його метаболіти слід вводити парентерально, що гарантує потрібний рівень активних метаболітів у крові.

  Вітамін-D-залежний рахіт II типу. Псевдовітамін-D-залежний рахіт може бути наслідком як порушення реактивності тканин, так і порушення продукції 1,25 (OH) 2D. Це захворювання - вітамін-D-залежний рахіт II типу - обумовлюється будь-яким з декількох видів резистентності органів-мішеней до дії активного метаболіту, включаючи відсутність або якісні зміни цитозольного рецепторного білка і пострецепторную блокаду дії гормону. Клінічна картина схожа з такою при захворюванні I типу: гіпокальціємія, гіпофосфатемія, вторинний гіпопаратиреоз і рахіт. Зміст 1,25 (OH) 2D в плазмі перевищує норму не менш ніж у 3 рази, що і повинно бути при рефрактерності органів-мішеней. У дитинстві може розвинутися важка тотальна алопеція. Хворі з цим захворюванням потребують, як правило, в більш високих дозах вітаміну D або його метаболітів, ніж хворі з вітамін-D-залежним рахітом I типу.

  Псевдогіпопаратиреоз. Псевдогіпопаратиреоз (ПГП) являє собою вроджене захворювання з симптомами та ознаками гипопаратиреоза, які в типових випадках поєднуються з явними кістковими змінами та вадами розвитку. Симптоми гипопаратиреоза обумовлені зниженням реактивності органів-мішеней по відношенню до ПТГ. Підвищена ж секреція ПТГ-це наслідок гіперплазії околощітовідних залоз у відповідь на резистентність до дії гормону. Насправді цей синдром проявляється у різних людей і в різних сім'ях різними порушеннями реакції на взаємодії гормону з рецептором.

  У табл. 336-7 наведено класифікацію різних форм псевдогіпопаратиреоз. Ця класифікація враховує ознаки неефективності дії паратиреоїдного гормону (низький рівень кальцію і висока концентрація фосфату), реакцію циклічного АМФ сечі на екзогенний ПТГ, наявність або відсутність спадкової остеодистрофії Олбрайта (НГО) і концентрацію Gc-суб'едіііц аденілатціклазного ферментного комплексу (див. гл. 67) . На підставі цих критеріїв розрізняють чотири форми захворювання: псевдогіпопаратиреоз (ПГП) I типу, що підрозділяється на підвиди «а» і «б»: ПГП-II і



  Таблиця 336-7. Класифікація псевдогіпопаратиреоз (ПГП) і псевдопсевдогипопаратиреоза (ППГП)





  Позначення:? - Зниження,? - Підвищення, НГО - спадкова остеодистрофія Олбрайта.



  псевдо-псевдогіпопаратиреоз (ППГП). У хворих з ПГП-I (самої часто зустрічається формою захворювання) реакція циклічного АМФ сечі на введення екзогенного паратиреоїдного гормону знижена. Псевдогіпопаратиреоз II типу діагностують у хворих з гіпокальціємія і гіперфосфатемією і нормальною реакцією вмісту циклічного АМФ у сечі на ПТГ. Вважають, що у цих хворих дефект локалізується нижче місця утворення циклічного АМФ. Хворі з синдромом ПГП-I діляться на дві групи: при типі «а» активність стимуляції субодиниці G-білка (Gс), за даними визначення in vitro, знижена, а при типі «б» кількість Gс в еритроцитах знаходиться в межах норми. У хворих з ПГП-Ia відзначаються скорочення кісток пястья і плесна, а також інші прояви синдрому спадкової остеодистрофії Олбрайта (НГО) і зазвичай є резистентність не тільки до ПТГ, а й до інших гормонів. У хворих з ПГП-Іб збережений нормальний фенотип без синдрому НГО та не виявляється резистентності до яких-небудь гормонам, крім паратиреоидного. У культурі фібробластів шкіри деяких хворих з ПГП-Іб накопичення циклічного АМФ під впливом стимулюючих аденилатциклазу факторів, таких як простагландини, форсколин і ПТГ, виявляється різко зниженим, що узгоджується з поданням про дефектність рецепторів. Однак у певної частини таких хворих виявляється нормальна реакція утворення циклічного АМФ в фібробластах in vitro.

  У хворих з ППГП є типові риси синдрому спадкової остеодистрофії, незважаючи на нормальний рівень кальцію в сироватці і нормальну реакцію циклічного АМФ сечі на екзогенний ПТГ. Деякі з таких хворих - найближчі родичі хворих з ПГП-Іа, і в осіб, у яких спочатку діагностують ППГП, пізніше розвивається легка гіпокальціємія. Рівень Gс-субодиниць у хворих з ППГП складає в середньому 50% нормального. Все це вказує на те, що ППГП являє собою легкий варіант ПГП-Ia, і ілюструє гетерогенність порушень чутливості до ПТГ. Для з'ясування патогенезу цих порушень необхідні подальші дослідження.

  Патофізіологія кісткових порушень вивчена недостатньо. Синдром НГО включає кругле обличчя, низькорослість, ожиріння, брахідактилією і гетеротопних кальцифікацію. Часто відзначається психічна відсталість.

  Способи успадкування цих різних порушень невідомі і теж можуть бути гетерогенними. У деяких сім'ях захворювання може успадковуватися як зчеплений з Х-хромосомою домінантна ознака, тоді як в інших воно відображає, мабуть, аутосомно-домінантну мутацію з різною експресивністю.

  З відкладення мінералів в ектопічних місцях може формуватися справжня кістка, чого ніколи не спостерігається при ідіопатичному гіпопаратиреозі. Майже у 50% хворих виявляються аморфні відкладення кальцію і фосфату в базальних гангліях. Дефекти кісток пястья і плесна іноді супроводжуються патологією фаланг, що відображає, можливо, передчасне заращение епіфізів. Характерно вкорочення IV і V кісток пястья і плесна зазвичай з обох сторін. Часто зустрічаються екзостози і викривлення променевої кістки. Відзначені порушення нюху і смаку, а також зміни дерматогліфіки.

  Навіть при адекватному лікуванні кальцієм і вітаміном D стан психіки поліпшується незначно.

  Діагностика зазвичай не зустрічає труднощів. Клінічної основою діагнозу є позитивний сімейний анамнез щодо вад розвитку та / або наявність вад розвитку, характерних для ПГП-Ia, включаючи брахідактилією, в поєднанні з ознаками гипопаратиреоза (низьким рівнем кальцію і високою концентрацією фосфату). З іншого боку, у хворих з ПГП-Іб або ПГП-II немає фенотипічних порушень. При ПГП-Іб введення екзогенного пара тиреоїдного гормону виявляє знижену реакцію циклічного АМФ; такі гест зазвичай використовують для підтвердження діагнозу навіть у разі ПГП-Ia.
 Хворих з ПГП-Ia можна відрізнити oт хворих з ПГП-Іб і за низьким рівнем субодиниць Gс в мембранах еритроцитів. При обох підтипах ПГП-I, особливо в присутності гипокальциемии, відзначається підвищений вміст ПТГ у сироватці. Діагностика ПГП-II складніша, оскільки реакція циклічного АМФ мочіу цих хворих, за визначенням, нормальна. Так як гіповітаміноз D сам по собі може приводити до дисоціації фосфатуріческой реакції та реакції циклічного АМФ сечі на екзогенний ПТГ, для встановлення діагнозу ПГП-II потрібно попередньо виключити недостатність вітаміну D. ПГП-II відрізняється від гипопаратиреоза підвищеним рівнем ПТГ, однак само по собі таке підвищення не дозволяє розмежувати секрецію аномального ПТГ і порушення його дії на етапі після утворення циклічного АМФ. У деяких хворих з фенотипом ПГП-II може бути і справжній гіпопаратиреоз, обумовлений секрецією аномального, біологічно неактивного ПТГ.

  Лікування хворих з ПГП і ППГП подібно з таким при гіпопаратиреозі, за тим винятком, що застосовувані дози вітаміну D і кальцію зазвичай нижче, ніж ті, які необхідні при істинному гіпопаратиреозі. У зв'язку з індивідуальними відмінностями в реакції хворих на терапію необхідно розробляти оптимальну програму лікування в кожному окремому випадку. Ця програма має базуватися на підтримці нормальної концентрації кальцію в крові та його екскреції з сечею.

  Подолання ефекту ПТГ. Іноді втрата кальцію з позаклітинної рідини (ВКЖ) досягає такого ступеня, що ПТГ просто не може компенсувати її. До таких ситуацій належать тяжка гостра гіперфосфатемія, часто супроводжує ниркову недостатність, і швидка втрата кальцію з ВКЖ, як це має місце при гострому панкреатиті. При швидкому розвитку важкої гипокальциемии рівень ПТГ зростає, але не нормалізує концентрацію кальцію в крові. Імовірність гипокальциемии збільшується в умовах деякого порушення функції органів-мішеней ПТГ, як це спостерігається при нирковій недостатності.

  Важка гостра гіперфосфатемія. Важка гіперфосфатемія розвивається у випадках обширного пошкодження тканин або деструкції клітин. Поєднання підвищеного виходу фосфату з м'язі порушенням здатності екскретуватися фосфор через ниркову недостатність призводить до гиперфосфатемии помірною або важкого ступеня. Втрата кальцію з крові призводить до гіпокальціємії легкого або помірного ступеня; в міру загоєння тканин і відновлення функції нирок (нормалізації вмісту фосфору і креатиніну) гіпокальціємія зазвичай зникає. У олігуріческом фазу відновлення функції нирок може виникати навіть легка гіперкальціємія. Така послідовність - зміна важкої гипокальциемии легкої гіперкальціємією - відбиває широке відкладення кальцію в м'язах з наступним переміщенням деякого його кількості в ВКЖ після відновлення нормального рівня фосфату.

  До інших причин гиперфосфатемии, обумовлює гипокальциемию, відносяться гіпотермія, масивне ураження нирок і злоякісні новоутворення крові (або через високу швидкість кругообігу клітин, властивої злоякісного захворювання, або через деструкції клітин після початку хіміотерапії).

  Лікування спрямоване на зниження рівня фосфату в крові шляхом введення зв'язують фосфат антацидів або діалізу, часто необхідного при нирковій недостатності. Хоча у випадку важкої і супроводжується клінічними симптомами гіпокальціємії може знадобитися введення кальцію, але в умовах гиперфосфатемии воно іноді підсилює відкладення кальцію поза кісток, тим самим посилюючи тканинні ушкодження. Рівень 1,25 (OH) 2D може бути знижений в гіперфосфатеміческую фазу і приходити до норми в олігуріческом фазі одужання, але основний патофізіологічний механізм полягає, мабуть, в порушенні балансу самих мінеральних іонів.

  Фіброзний остеит після паратиреоїдектомії. В даний час важка гіпокальціємія після операції на околощитовідних залозах зустрічається рідше, оскільки кістозно-фіброзний остеит перестав бути частим ускладненням гіперпаратиреозу. Однак при важкому кістозно-фіброзному Ості дефіцит кісткових мінералів може бути досить значним, і після паратиреоїдектомії вміст кальцію в крові іноді падає до гипокальциемическим рівня, залишаючись зниженим протягом декількох днів (без достатнього заповнення кальцію). Механізм гипокальциемии в цих випадках складний. При важкому кістозно-фіброзному Ості зростає число і остеобластів, і остеокластів. Високий рівень ПТГ посилює обмін між кістковою тканиною і кров'ю, причому резорбція переважає над костеобразованием. Різке зниження вмісту ПТГ після операції сприяє костеобразовании. Відтік кальцію з крові зростає, і до порушення балансу між резорбцією і утворенням кістки тимчасово додається знижена чутливість скелета до резорбує ефекту ПТГ. Для лікування може знадобитися парентеральне введення кальцію; при прийомі кальцитріолу і кальцію всередину можуть скорочуватися тривалість парентерального введення кальцію та / або необхідну його кількість.



  Диференціальна діагностика



  Перш за все слід переконатися в наявності істинної гіпокальціємії. Крім того, як зазначалося вище, гостра транзиторна гіпокальціємія може служити проявом різних важких гостро протікають захворювань. Однак хронічна гіпокальціємія зазвичай обумовлюється небагатьма розладами, пов'язаними з відсутністю або неефективністю ПТГ. Важливими клінічними критеріями служать тривалість гипокальциемии, ознаки і симптоми викликають її захворювань, а також вказівку на можливі спадкові порушення кальцієвого і кісткового метаболізму. Виявленню низького споживання вітаміну D і кальцію в осіб похилого віку сприяє аналіз характеру харчування, а зловживання алкоголем дозволяє запідозрити недостатність магнію.

  Гіпофосфатемічний - захворювання, що тривають все життя. Тому недавня поява гіпокальціємії у дорослих осіб лише дуже рідко вказує на гіпопаратиреоз і, швидше за все, пов'язано з порушенням харчування, нирковою недостатністю або захворюваннями кишечника, що приводять до недостатності або неефективності вітаміну D. Наявність судом в анамнезі дозволяє запідозрити застосування антиконвульсантів. Операції на шиї, навіть у минулому, наводять на думку про післяопераційному гіпопаратиреозі з пізнім початком. Вади розвитку, особливо у дітей та підлітків, можуть свідчити про наявність псевдогіпопаратиреоз. Рахіт і різні нервово-м'язові синдроми та порушення змушують думати про неефективність дії вітаміну D, що в США пов'язано зазвичай з вродженими дефектами метаболізму цього вітаміну, а не з його недостатністю.

  Низький рівень кальцію на тлі високого вмісту фосфору в відсутність ниркової недостатності або масивної деструкції тканин майже напевно вказує на гіпопаратиреоз або псевдогіпопаратиреоз. Низький рівень кальцію з низьким же рівнем фосфору говорить про відсутність або неефективності вітаміну D, що обумовлює неефективність дії ПТГ на кальцієвий метаболізм. Відносна неефективність ПТГ при гіповітамінозі D, протисудомної терапії, шлунково-кишкових захворюваннях і вроджених порушеннях метаболізму вітаміну D в якості компенсаторної реакції обумовлює вторинний гіперпаратиреоз. Зустрічаючий меншу протидію ефект надлишку ПТГ на транспорт фосфату в ниркових канальцях, який залежить від вітаміну D менше, ніж транспорт кальцію, визначає втрату фосфату через нирки і розвиток гипофосфатемии.

  З цієї послідовності можуть бути і винятки. Більшість форм гіпомагніємії пов'язано з тривалими порушеннями харчування, і, незважаючи на те, що гіпокальціємія визначається в основному гострим випаданням ефектів ПТГ, рівень фосфату звичайно знижений, а не підвищений, як при гіпопаратиреозі. Частою причиною гіпокальціємії і гиперфосфатемии, незважаючи на вторинний гіперпаратиреоз, служить хронічна ниркова недостатність.

  Діагноз встановлюють зазвичай за допомогою радиоиммунологического визначення ПТГ, дослідження метаболітів вітаміну D і оцінки реакції циклічного АМФ сечі на екзогенний ПТГ. При природженому і набутому гіпопаратиреозі і важкої гіпомагніємії рівень ПТГ або невизначений, або знаходиться в межах норми. Останнє іноді може бути хибнопозитивним результатом визначення, як у випадку пухлинної гіперкальціємії, але за наявності гіпокальціємії вказує на гіпопаратиреоз, що відрізняється від стану, що характеризується неефективністю дії ПТГ, коли навіть легка гіпокальціємія реєструється на тлі явно підвищеного рівня ПТГ. Отже, відсутність підвищення рівня ПТГ дозволяє діагностувати гіпопаратиреоз, підвищений рівень гормону говорить про наявність вторинного гіперпаратиреозу, що спостерігається при багатьох станах, коли гормон виявляється неефективним через супутніх порушень в дії вітаміну D. Вельми важливо визначати вміст 25 (OH) D і 1,25 (OH) 2D. Низький або нормальний рівень 25 (OH) D вказує на недостатність вітаміну D, пов'язану з дефіцитом сонячного освітлення, недостатнім споживанням вітаміну D або порушенням всмоктування в кишечнику. Низький рівень 1,25 (OH) 2D на тлі підвищеної концентрації ПТГ говорить про неефективність дії ПТГ, як у випадках хронічної ниркової недостатності, важкого дефіциту вітаміну D, вітамін-D-залежного рахіту I типу та псевдогіпопаратиреоз. Причинний роль хронічної протисудомної терапії при легкій гипокальциемии, рахіті і гипофосфатемии встановлюють по анамнезу.



  Лікування хворих з гипокальциемией



  Тривале лікування з приводу гипопаратиреоза або псевдогіпопаратиреоз, хронічної ниркової недостатності і вроджених порушень метаболізму вітаміну D здійснюють з використанням вітаміну D або його метаболітів і кальцієвих добавок. Застосування самого вітаміну D - це найдешевша форма замісної терапії, часто рекомендована у випадках неускладненого гипопаратиреоза і станів, пов'язаних з неефективністю дії вітаміну D. При профілактичному застосуванні вітаміну D, наприклад, у літніх людей або хворих, хронічно отримують протисудомні засоби, межі його безпечних доз набагато ширше, ніж при використанні більш активних метаболітів. З іншого боку, при більшості форм гипокальциемии, для хронічного лікування яких застосовується вітамін D, потрібні його дози, в 50-100 разів перевищують добову замісну дозу, оскільки в цих випадках порушено утворення 1,25 (ОН) 2D. У таких ситуаціях він стає не більше безпечним, ніж активний метаболіт, так як високодозова терапія вітаміном D сполучена з токсичним його дією. Кальцитриол починає діяти раніше і володіє більш коротким біологічним періодом напівжиття. Вітамін D у високих дозах відкладається в тканинах організму і виводиться повільно.

  Для профілактики рахіту потрібні 1-5 мкг на добу вітаміну D або кальціфедіола [25 (OH) D3] і дещо менші дози кальцитріолу (0,25-1 мкг / добу). На відміну від цього при гіпопаратиреозі, як правило, потрібно вводити 500-30 000 мкг вітаміну D2 або D3. Дози кальціфедіола також повинні бути набагато вище (кілька сот мікрограмів на добу) тих, які потрібні при еупаратіреозе. Доза кальцитріолу при гіпопаратиреозі не змінюється, так як дефіцит криється в гидроксилировании під дією 1?-Гідроксилази.

  Кілька більш висока терапевтична ефективність кальціфедіола порівняно з вітаміном D3 при порушенні метаболізму вітаміну може пояснюватися його більшої метаболічної доступністю для ниркової 1?-Гідроксилази або безпосереднім взаємодією 25 (OH) D з рецепторами тканин-мішеней. Вітамін D перетворюється не тільки в свій головний продукт - 25 (OH) D, а й у безліч інших з'єднань. Кальціфедіол «обходить» ці альтернативні шляхи і відразу перетворюється на 1,25 (OH) 2D. При гіпопаратиреозі і вроджених порушеннях ниркової гідроксилази ефективність освіти 1,25 (OH) 2D з 25 (OH) D знижена, але при високій концентрації субстрату якусь кількість активного метаболіту все ж таки утворюється. Активність кальціфедіола становить приблизно 1% активності кальцитріолу при оцінці чутливості до препаратів вітаміну D in vitro.

  Якщо тільки не вводити надмірні дози, то для досягнення максимального кальційвосполняющего ефекту вітаміну D або кальціфедіола необхідно 2-4 тижнів і навіть більше. Кальціфедіол починає діяти трохи швидше, ніж вітамін D. Кальцитриол при гіпопаратиреозі можна вводити в тій же дозі, що й для профілактики рахіту у еупаратіреоідних осіб, тобто 0,2-1 мкг на добу. Його ефекти проявляються вже через кілька днів, а не тижнів. Для зникнення біологічних ефектів при скасуванні вітаміну D або кальціфедіола потрібні тижні, а при скасуванні кальцитріолу - всього кілька днів.

  Хворі з гіпопаратиреозом повинні щодня приймати всередину 2-3 г елементарного кальцію. Два засоби - вітаміну D або його метаболіти і кальцій - можна варіювати незалежно один від одного. Великі дози вітаміну D або його метаболітів підвищують ефективність всмоктування кальцію в кишечнику; більше споживання кальцію створює можливість адекватного його засвоєння навіть при низькій ефективності кишкового всмоктування. У разі виникнення гіперкальціємії в процесі лікування хронічної гіпокальціємії скасування пероральних кальцієвих добавок призводить до достатнього зниження рівня кальцію вже протягом 24 год, тобто навіть швидше, ніж скасування кальцитріолу. Більшість хворих з гіпопаратиреозом можна лікувати високими дозами вітаміну D у поєднанні з щоденним прийомом всередину 2-3 г кальцію. Якщо гіпокальціємія епізодично змінюється гіперкальціємією, то використання кальцитріолу замість вітаміну D полегшує лікування.

  Прийом хворими гіпопаратиреозом тіазиднихдіуретиків в звичайних антигіпертензивних дозах призводить до зниження екскреції кальцію з сечею. Цей гіпокальціуріческая ефект дозволяє зменшити дози кальцію і вітаміну D. Діуретики можуть також надавати захисну дію відносно утворення каменів у нирках, потенційного ускладнення тривалого лікування з приводу гипопаратиреоза. Якщо хворим з хронічною нирковою недостатністю та гипокальциемией показаний діаліз, то замість добавок вітаміну D і кальцію можна підібрати потрібну концентрацію кальцію в діалізаті. Для лікування при псевдогіпопаратиреоз зазвичай потрібні менші дози вітаміну D і кальцію, ніж при гіпопаратиреозі, що відбиває неповну резистентність до дії ПТГ у разі псевдогіпопаратиреоз. Гостре лікування гіпомагніємії розглядалося вище; для відновлення вмісту магнію в крові можна обмежитися прийомом хлориду магнію всередину.







  Г Л А В А 337. МЕТАБОЛІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ

  Стефен М. Крейн, Майкл Ф. Холік (Stephen М. Krane, Michael F. Holick)





  Остеопороз



  Загальні зауваження. Терміном «остеопороз» позначають захворювання різної етіології, які характеризуються таким зменшенням маси кісткової тканини на одиницю її обсягу, яке перешкоджає здійсненню адекватної механічної функції скелета. Зменшення маси не супроводжується істотним зниженням відносини мінеральної та органічної фаз або яким-небудь порушенням структури мінерального компонента і органічного матриксу. Гістологічно остеопороз характеризується витончення кортикального шару, а також зменшенням числа і розмірів трабекул губчастої кістки при нормальній ширині остеоїдними шарів. Остеопороз - це найбільш часто зустрічається метаболічне захворювання кісток (при якому вражається весь скелет, очевидно, внаслідок дії на нього системних факторів) і важлива причина загальної захворюваності в літньому віці.

  Реконструкція кісткової тканини (її освіту і резорбція) - процес безперервний. Будь-яке сполучення зрушень у швидкості освіти і резорбції кістки, в результаті яких резорбція переважає над освітою, викликає зменшення кісткової маси. При остеопорозі кісткова маса знижена, і це значить, що швидкість резорбції кісток повинна перевищувати швидкість їх утворення. Остеопороз є гетерогенне захворювання. За даними більшості досліджень, швидкість костеобразования нормальна або знижена, хоча в деяких випадках вона може бути і високою, на тлі абсолютного прискорення кісткової резорбції (остеопороз «високого кругообігу»). У здорової людини протягом багатьох років після заращения епіфізів і припинення росту в довжину маса скелета залишається постійною, а освіту і резорбція кісток відбуваються з низькою і приблизно рівною швидкістю. У нормі резорбція і утворення кістки тісно поєднані. Однак після заращения епіфізів різні частини скелета перебудовуються з неоднаковою швидкістю. Більшість кісткових поверхонь втрачає активність і в будь-який даний час не бере ні в освіті, ні в резорбції кісткової тканини. Активні поверхні можуть мати випадковий розподіл, але на кожній ділянці костеобразование і резорбція зберігають тісний спряженість. Області активної резорбції покриті остеокластами; поверхні костеобразования характеризуються наявністю шарів остеоіда і покриті активними остеобластами. Резорбція передує формуванню нової кісткової тканини і протікає, мабуть, більш інтенсивно, але менш тривало, ніж процес кісткоутворення. Тому в нормі виявляють більше ділянок активного формування, ніж резорбції. Кругообіг кісткової тканини високий, коли є багато ділянок активного її формування, і низький, коли таких ділянок мало. Якщо костеобразование не компенсує резорбцію, кісткова маса знижується. Після 40-50-річного віку кісткова маса починає зменшуватися (причому у жінок швидше, ніж у чоловіків) з різною швидкістю в різних частинах скелета. Зниження кісткової маси в окремих ділянках документується за допомогою таких методик, як одно-і подвійна фотонна абсорбціометрія зап'ястя, шийки стегна і хребта, кількісна комп'ютерна томографія тіл хребців поперекового відділу і нейтронно-активаційний аналіз. Наприклад, швидкість втрати кісткової маси в П'ястів, шийці стегна і тілах хребців вище, ніж у середній частині стегна, великої гомілкової кістки і кістках черепа. Через 3-4 десятиліття загальна втрата кісткової маси може становити 30-50% тієї, яка була в 30 - або 40-річному віці. Кінетичні дослідження (за допомогою радіоактивних ізотопів кальцію та стронцію) і кількісна мікрорадіографії (яка охоплює як кортикальну, так і губчасту кістку) свідчать про те, що у більшості людей похилого віку швидкість резорбції кісток підвищена, тоді як швидкість костеобразования зберігається на рівні, властивому більш молодим людям.

  Той факт, що у деяких осіб з остеопорозом резорбція кістки низька, особливо в губчастих кістках, служить подальшим підтвердженням гетерогенності цього захворювання і вказує на відсутність єдиного для всіх випадків етіологічного фактора. У якийсь критичний момент при збереженні різниці в швидкостях костеобразования і резорбції втрата кісткової речовини стає настільки вираженою, що кістка більше не може чинити опір нормальним механічним силам, що діють на неї, і виникає перелом. Тоді остеопороз перетворюється в клінічну проблему. Ступінь зменшення кісткової маси, достатня для виникнення переломів при мінімальній травмі, варіює. Опірність такий кістки, як хребець, може залежати і від додаткових чинників, наприклад стану зв'язок і вікових змін міжхребцевих дисків. Порушується також нормальне будова трабекул. Наприклад, при остеопорозі переважно губляться горизонтальні трабекули хребців. Нерідко виникають і мікропереломи. ,

  У процесі перебудови пластинчастої кістки у дорослої людини резорбція відбувається переважно на кортікоендостальной поверхні. Те ж характерно і для патологічної перебудови при остеопорозі; втрата кісткової тканини відбувається в губчастих, кортикальних і інтракортикальна кістках, що призводить до збільшення кістковомозкових порожнин і витончення коркового шару. Оскільки з боку окістя триває дуже повільний процес кісткоутворення, діаметр кістки не зменшується, а периостальна поверхня зберігає гладкість. Крім того, губчаста кістка також піддається прогресуючої резорбції, причому одні трабекули резорбируются швидше, ніж інші; це стосується особливо трабекул хребців, що мають горизонтальну орієнтацію.

  Хоча вікове зниження кісткової маси - процес універсальний, у жінок він починається раніше і протікає швидше, особливо у перименопаузі, ніж у чоловіків. Відомі далеко не всі причини цього вікового зменшення кісткової маси, але у тих осіб, у яких вона досягає такого ступеня, що зумовлює виникнення переломів при мінімальній травмі, ідентифікований ряд факторів ризику. В цілому у жінок європеоїдної популяції ризик вище, ніж у представниць негроїдної популяції; то ж справедливо для чоловіків. Одне з пояснень цих популяційних відмінностей полягає в тому, що кісткова маса при дозріванні скелета визначає кісткову масу в наступні роки. До закінчення дозрівання скелета ця маса у представників чорної раси вище, ніж у білих. У осіб з остеопорозом часто виявляються менш розвинена мускулатура і менша середня маса тіла, ніж в осіб без остеопорозу. Фізичні навантаження можуть позитивно позначатися на збереженні кісткової маси. Дані про те, що у деяких жінок менопауза супроводжується прискоренням зниження кісткової маси і що у випадках двосторонньої оофоректоміі, виробленої до нормального менопаузального віку, розвивається передчасний остеопороз, свідчать про істотну роль естрогенів у запобіганні цього. Більше того, у жінок з остеопорозом менопауза в цілому настає раніше, ніж у жінок без остеопорозу. Серед жінок з остеопорозом більш поширене куріння. Воно могло б впливати на перебудову кісток як безпосередньо, так і через зміну функції яєчників. Споживання кальцію з дієтою та ефективність його всмоктування в кишечнику також впливають на кісткову масу. У зниженні всмоктування кальцію могли б грати роль порушення синтезу 1? ,25-Дигидроксивитамина D [1,25 (OH) 2D], пов'язані, ймовірно, з зменшенням вмісту паратиреоїдного гормону або зниженням активності ниркової 25 (OH) D-1?-Гідроксилази .

  Належить з'ясувати значення цитокінів в патогенезі остеопорозу, так як ці сполуки змінюють процеси резорбції і утворення кістки. Хоча синдром Кушинга супроводжується остеопорозом, роль стероїдів надниркових залоз у патогенезі остеопорозу, пов'язаного з менопаузою або віком, не встановлена.

  Не виключено також, що зниження кісткової маси пов'язане з надмірним споживанням кислот, особливо у формі збагаченої білком їжі, які викликають «розчинення» кісток, що відбиває спробу організму забуферіть надлишкову кислотність. Остеопороз супроводжує і тривале застосування гепарину як антикоагулянту, причому гепарин in vitro потенціює резорбцію кістки. У хворих з остеопорозом в кістковому мозку підвищений число огрядних клітин, здатних, мабуть, виробляти гепарин. При системному мастоцитоз спостерігаються обмежені і дифузні вогнища остеопорозу.

  Як зазначалося вище, перебудова кістки реагує на різні механічні сили. Нормальний скелет спочатку відповідає на іммобілізацію прискоренням розробці кісток, тоді як швидкість костеобразования не змінюється або знижується; пізніше відбувається компенсаторне прискорення костеобразования. При остеопорозі іммобілізація посилює наявні порушення, збільшуючи розрив між процесами новоутворення кістки і її резорбції. Не виключено тому, що сидячий спосіб життя у осіб з недостатньо розвиненою мускулатурою зменшує діють на скелет механічні сили і збільшує тенденцію до зниження кісткової маси.

  Класифікація (табл. 337-1). У ряді випадків остеопороз являє собою звичайний прояв інших захворювань, наприклад синдрому Кушинга. Порушення скелета, які також можна було б вважати остеопорозом (зниження кісткової маси при нормальній мінералізації), досить характерні і для деяких спадкових захворювань сполучної тканини (див. гл. 319). Однак у більшості випадків остеопорозу інші захворювання, мабуть, відсутні. Цю категорію остеопорозу зручно розділити на кілька форм. Одна з них зустрічається у дітей і осіб молодого віку обох статей з нормальною функцією статевих залоз. Її часто називають ідіопатичним остеопорозом, хоча насправді патогенез і більшості інших форм залишається невідомим. -Так званий остеопороз I типу знаходять у порівняно невеликий підгрупи жінок в постклімактеричному періоді (віком 51-65 років); він характеризується прискореною і непропорційною втратою трабекулярних кісток по відношенню до кортикальним. Найбільш частими ускладненнями у осіб цієї групи є переломи тіл хребців і дистальних відділів передпліччя. Зниження функції околощітовідних залоз у таких хворих може відображати компенсаторну реакцію на посилену резорбцію кістки. Так званий остеопороз II типу виявляють у великого числа жінок і чоловіків старше 75 років. У них найчастіше виникають переломи шийки стегна, проксимальних відділів великої гомілкової кістки і кісток таза. Ці ділянки скелета представлені як кортикальної.: (Щільною), так і трабекулярної кістковою тканиною. У таких хворих рівень паратиреоїдного гормону в крові звичайно вище, ніж у нормі. Хоча у хворих обох груп вміст 1,25 (OH) 2D в крові може бути в середньому нижче, ніж у контролі (у здорових осіб відповідного віку), але нерідко воно залишається в межах нормальних коливань.



  Таблиця 337-1. Класифікація остеопорозу



  I. Часто зустрічаються форми остеопорозу невідомої етіології, не пов'язаного з іншими захворюваннями

  Ідіопатичний остеопороз (у дітей і дорослих) Остеопороз I типу Остеопороз II типу

  II. Захворювання і стани, при яких часто зустрічається остеопороз або остеопороз з частково з'ясованим патогенезом Гипогонадизм гіперадренокортицизм Тиреотоксикоз Порушення всмоктування Цинга

  Дефіцит кальцію Іммобілізація

  Хронічне введення гепарину Системний мастоцнтоз гіпофосфатазія дорослих Пов'язаний з іншими метаболічними захворюваннями кісток

  III. Остеопороз як прояв спадкових захворювань сполучної тканини Незавершений остеогенез

  Гомоцістінурія при недостатності цістатіонінсінтази Синдром Елерса-Данло Синдром Марфана

  IV. Захворювання, яким супроводить остеопороз, але патогенез його не з'ясований Ревматоїдний артрит Недостатність харчування Алкоголізм Епілепсія Діабет

  Хронічні обструктивні захворювання легень Синдром Менкеса











  Рис. 337-1. Поперековий відділ хребта 54-річного чоловіка з ідіопатичним остеопорозом (вид збоку).

  Типовий передній компресійний перелом показаний стрілкою.





  Загальні клінічні прояви. Хоча остеопороз - це генералізоване ураження скелета, його основні клінічні прояви обумовлюються переломами хребців, кісток зап'ясть, стегнових, плечових і великих гомілкових кісток залежно від описані вище форм захворювання (остеопороз I або II типу). Найбільш характерні симптоми переломів тіл хребців - біль у спині і деформація хребта. Біль обумовлюється зазвичай сплющенням хребців переважно в нижньому грудному і верхньому поперековому відділах, виникає, як правило, гостро і часто іррадіює в передньому напрямку по обидва боки живота. Такі напади нерідко виникають після швидких поворотів тіла, вставання або стрибкових рухів, які начебто не виходять за рамки звичайної рухової активності; в деяких випадках больові напади взагалі не вдається пов'язати з травмою. Навіть легкі рухи, такі як повороти тіла або натуживание, можуть посилювати біль. Непорушність в ліжку на час знімає біль, але потім вона може поновитися у вигляді спазмів різної тривалості. Іррадіація болю в одну з нижніх кінцівок відбувається нечасто, а ознаки і симптоми здавлення спинного мозку - лише в рідкісних випадках. Гострі больові напади можуть супроводжуватися також здуттям живота і кишкової непрохідності, пов'язаної, мабуть, з зачеревним крововиливом, хоча непрохідність іноді обумовлена ??застосуванням наркотиків у період гострих болів. Підчас спостерігаються погіршення апетиту і явна м'язова слабкість, що пов'язано, ймовірно, з побоюванням рецидиву болю. Через кілька днів або тиждень напади болю зазвичай припиняються, і через 4-6 тижнів хворий цілком може ходити і повернутися до звичайного фізіологічної активності. На тлі мінімальних гострих болів у багатьох пацієнтів зберігаються ниючі глибокі й тупі неприємні відчуття в області перелому, що виникають при фізичних зусиллях або швидкій зміні пози. Хворому буває важко сідати в ліжку, і він встає шляхом складних поворотів, дотримуючись за навколишні предмети. У більшості хворих в періоди між переломами тіл хребців болю зникають або різко зменшуються. У інших взагалі не буває гострих хворий, але при вставанні або швидких рухах неприємні відчуття в спині часто посилюються. Ділянки над відростками уражених хребців або реберними дугами зазвичай болючі. Як правило, сплющуються передні частини тіл хребців, що викликає їх клиноподібну деформацію і зменшення зростання. Це особливо характерно для переломів в середині грудного відділу хребта, які можуть не супроводжуватися болями, але призводять до дорсальном кіфозу і посиленню шийного лордозу («горб аристократки»). Зменшення росту пов'язано також з характерною позою хворих, що збільшує існуючу кривизну хребта. У жінок з остеопорозом часто спостерігається і сколіоз. Генералізовані болі в кістках зустрічаються рідко, і у більшості хворих в періоди між переломами болю відсутні. Хоча при остеопорозі епізоди сплющивания тіл хребців зазвичай повторюються, а деформація хребта і зменшення зростання прогресують, перебіг захворювання у кожного конкретного хворого непередбачувано, і інтервали між переломами можуть досягати декількох років.

  Рентгенологічні дані. Ще до появи переломів і компресії остеопороз тіл хребців проявляється зменшенням їх мінеральної щільності, посиленням вертикальної исчерченности через відносно більшої втрати горизонтально орієнтованих трабекул і посиленням малюнка кінцевих пластинок. Тіла хребців можуть ставати все більш увігнутими зверху і знизу внаслідок ослаблення субхондральних пластинок і розширення міжхребцевих дисків, що надає їм вигляду так званих хребців тріски. При виникненні перелому (найчастіше в нижньому грудному і верхньому поперековому відділах хребта) висота переднього краю хребця зазвичай зменшується і передня поверхня кортикального шару втрачає гладкість (рис. 337-1). При старих компресійних переломах можуть бути видні реактивні зміни і остеофіти навколо переднього краю. Хоча кортикальний шар довгих кісток внаслідок посиленої ендостальною розробці може истончаться, зовнішні їх краї залишаються чіткими, що відрізняє ці зміни від типових наслідків суперіостальної розробці при гиперпаратиреозе. При остеопорозі без остеомаляції помилкові переломи, або зони Лоозера, відсутні, але по одним лише рентгенологічними даними відрізнити остеопороз від остеомаляції буває неможливо. Якщо ні переломів, то за допомогою звичайної рентгенографії не можна виявити втрату кісткової маси, так як ця втрата може досягати 30%, не проявляючись рентгенологічно. Щоб з'ясувати, чи досягає зниження кісткової маси у даного хворого тій мірі, яка пов'язана з небезпекою переломів, необхідні інші методики. До них відносяться одно-і подвійна фотонна абсорбціометрія, кількісна комп'ютерна томографія або нейтронно-активаційний аналіз загального вмісту кальцію в організмі.

  Результати лабораторних досліджень. У хворих з остеопорозом концентрації кальцію і неорганічного фосфору в крові звичайно нормальні; у жінок після менопаузи спостерігається легка гіперфосфатемія. У неускладнених випадках активність лужної фосфатази залишається нормальною, але при переломах вона може дещо зростати. Приблизно у 20% жінок з остеопорозом, викликаним постклімактеричний змінами, є значна гіперкальціурія. Екскреція з сечею містять гидроксипролин пептидів, що відображає ступінь резорбції кісткової тканини, зазвичай нормальна або злегка підвищена.

  Диференціальна діагностика. Оскільки зменшення маси кісткової тканини - явище вікове, остільки у літніх жінок важко оцінити значення безсимптомного зниження щільності кісток, особливо якщо воно не супроводжується різким посиленням двояковогнутого тіл хребців або переломами. При наявності болю в кістках з переломами та деформаціями або без них важливо встановити, чи є в даному випадку будь-яка з перерахованих в табл. 337-1 відомих причин остеопорозу, і переконатися в коректності самого діагнозу остеопорозу в широкому сенсі цього слова. До дифузної втрати кісткової тканини, особливо в трабекулярних кістках хребта, навіть без гіперкальціємії можуть призводити різного роду злоякісні захворювання, зокрема множинна мієлома, лімфома, лейкемія і карциноматоз. У відсутність анемії виключити множинну мієлому допомагають підвищена швидкість осідання еритроцитів, змінена Електрофореграма білків сироватки і наявність у сечі білка Бенс-Джонса. Однак у випадках важкого остеопорозу з переломами часто рекомендують пункційну біопсію кістки або аспірацію кісткового мозку. Для кількісної оцінки кісткової маси і виключення остеомаляції необхідно проводити гістоморфометрія біоптатів, одержуваних зазвичай з гребеня клубової кістки, але ця методика доступна не скрізь.

  Рентгенологічні ознаки остеопорозу часто виявляються у хворих первинним гиперпаратиреозом, у яких може і не бути фіброзного остеіту (локальні литические пошкодження різного розміру і субперіостальних резорбція) або підвищення вмісту лужної фосфатази в сироватці крові. Хоча гиперпаратиреоз міг би прискорювати розвиток остеопорозу і вносити свій внесок у його виникнення, неясно, чи є надмірна секреція паратиреоїдного гормону навіть у цих випадках не супутнім фактором, а єдиною причиною ураження кісток. Тому необхідно повторно визначати вміст кальцію і фосфору в сироватці натще. У деяких осіб літнього віку з остеопорозом II типу, а також в інших випадках при порушеній функції нирок, недостатньому споживанні кальцію з їжею або зниженому його всмоктуванні в кишечнику можуть бути присутніми елементи вторинного гіперпаратиреозу. У таких хворих в кісткових біоптатах виявляють підвищений число остеокластів.

  Остеомаляція може імітувати остеопороз або супроводжувати йому, причому не завжди спостерігаються її рентгенологічні ознаки. Хоча такі зрушення, як знижений або навіть не піддається визначенню рівень 25-гидроксивитамина D [25 (OH) D] в крові та / або гіпофосфатемія, повинні були б вказувати на можливість остеомаляції, але в деяких випадках немає і їх і, як зазначається нижче , для діагностики може знадобитися біопсія кісткової тканини. Оскільки остеомаляція краще піддається специфічної терапії, ніж звичайний остеопороз, такі діагностичні заходи виправдані і, крім того, дозволяють отримати достатньо матеріалу для аналізу на присутність злоякісних клітин.

  У окремих хворих з хворобою Педжета рентгенологічна картина майже повністю обмежується ознаками лізису кістки і дуже нагадує остеопороз. Однак високий рівень лужної фосфатази і в тій чи іншій мірі підвищена екскреція з сечею гідроксіпролінсодержащіх пептидів вказують на наявність хвороби Педжета. При переломах сканування з використанням остеотропних ізотопів не має диференційно-діагностичного значення, так як переломи при будь патології виявляють переважне накопичення ізотопу. Проте у відсутність переломів «гарячі плями» вказують на наявність пухлини або ранніх стадій хвороби Педжета, особливо якщо вони локалізуються в відростках кісток.

  Ідіопатичний остеопороз. Терміном «ідіопатичний остеопороз» позначають захворювання молодих чоловіків або жінок в пременопаузі, у яких не вдається ідентифікувати будь-якого етіологічного фактора остеопорозу. Ймовірно, такі хворі можуть страждати різними захворюваннями, що зовні нагадують один одного. У деяких жінок початок хвороби і погіршення стану скелета можна пов'язати з вагітністю, що відображає транзиторну недостатність таких гомеостатических механізмів, як підвищення рівня 1,25 (OH) 2D в крові, захищають скелет матері від впливів з боку плода (див. гл. 335) . У деяких хворих з ідіопатичним остеопорозом вміст лужної фосфатази в сироватці знижений, хоча й не настільки, щоб задовольняти діагностичним критеріям гіпофосфатазія. Лікування естрогенами не дає ефекту. Втрати кальцію і фосфору, ймовірно, перевищують норму, і жінкам з остеопорозом не слід дозволяти годувати дітей грудьми, так як з молоком додатково втрачається істотна кількість кальцію. У деяких хворих порушення нагадують легкі форми незавершеного остеогенезу, хоча такі ознаки, як сімейний анамнез, блакитні склери і глухота, відсутні. Перебіг захворювання варіює; хоча переломи зазвичай рецидивують, але прогресуюче погіршення спостерігається не у всіх хворих, а у деяких з них хвороба протікає цілком доброякісно. Рідко зустрічається ювенільний остеопороз, який починається зазвичай у віці між 8 і 14 роками і характеризується гострим появою кісткових болів і переломів після мінімальних травм. У багатьох випадках захворювання мимоволі зникає; спонтанне одужання спостерігається через 4-5 років.

  Надлишок глюкокортикоїдів. У патогенезі идиопатического остеопорозу або захворювання I і II типів надлишок глюкокортикоїдів, мабуть, не приймає участі. Однак ендогенний і екзогенний синдром Кушинга часто супроводжується остеопорозом, який у ряді випадків, особливо у дітей і у жінок у віці старше 50 років, швидко прогресує. Це швидке прогресування зниження кісткової маси при надлишку глюкокортикоїдів обумовлюється поєднанням низької швидкості кісткоутворення (придушенням активності остеобластів) з високою швидкістю резорбції кісток. Останнє частково може бути наслідком индуцируемого глюкокортикоїдами вторинного гіперпаратиреозу, хоча різними радіоімунологічними методиками не завжди вдається виявити підвищення вмісту в крові паратиреоїдного гормону. Однак глюкокортикоїди потенціюють ефекти паратиреоїдного гормону і 1,25 (OH) 2D в ізольованих кісткових клітинах. В інших тканинах ці гормони пригнічують синтез колагену, що проявляється уповільненням загоєння ран, витончення шкіри, виникненням стрий і тенденцією до блакиті склер. При деяких захворюваннях, що вимагають введення фармакологічних доз глюкокортикоїдів (наприклад, при ревматоїдному артриті), вже початково є тенденція до витончення шкіри і остеопорозу і кісткові ефекти глюкокортикоїдів стають особливо вираженими. У жінок з ревматоїдним артритом в постклімактеричний період навіть низькі дози глюкокортикоїдів можуть прискорювати втрату кісткової тканини. Надлишок глюкокортикоїдів призводить також до порушення метаболізму вітаміну D: рівень 25 (OH) D в крові залишається нормальним або знижується лише незначно, тоді як вміст 1,25 (OH) 2D у деяких хворих, особливо у дітей, падає. Порушення всмоктування кальцію частково пояснюється цими змінами, але глюкокортикоїди і безпосередньо інгібують всмоктування кальцію в кишечнику, незалежно від дії вітаміну D. Незважаючи на можливі порушення метаболізму цього вітаміну, гістологічні ознаки остеомаляції відсутні. При виникненні у дорослих хворих з синдромом Кушинга остеопорозу він може зберігатися невизначено довго і після ліквідації надлишку глюкокортикоїдів. У дітей, однак, лікування синдрому Кушинга може привести до різкого поліпшення стану хребта (що виявляють рентгенологічно), так як навколо менш щільною, ураженої остеопорозом старої кістки формується нова ендохондральная кістку. У дорослих цього не відбувається тому, що у них вже припинився процес ендохондрального утворення кісток. Єдиним способом зупинити прогресування остеопорозу може бути скасування глюкокортикоїдів або зниження їх дози шляхом переходу на схему введення через день. Анаболічні стероїди в цьому відношенні неефективні. Порушення всмоктування кальцію в кишечнику коригується введенням вітаміну D в дозі 50 000 ME 2 рази на тиждень з додатковим щоденним прийомом всередину 1-1,5 г кальцію. Більш ефективним може бути використання таких метаболітів вітаміну D, як 25 (OH) D. При застосуванні великих доз вітаміну D важливо кожні 2-4 міс перевіряти вміст кальцію в сироватці крові та сечі і 25 (OH) D у сироватці, особливо якщо одночасно знижують дози глюкокортикоїдів. При синдромі Кушинга навіть у відсутність вираженого остеопорозу хребта можуть виникати спонтанні безсимптомні переломи ребер і крил лобкових і клубових кісток. Ці переломи нерідко частково гояться з утворенням опуклою кальцифікованими мозолі, навколишнього рентгенопроніцаемую зону щілини між уламками, що зовні нагадує псевдопереломи при остеомаляції. Якщо вони виникають у грудній клітці, накладаючись на зображення легенів, то їх можна сплутати з вузликами, підозрілими на первинну чи метастатичну пухлину.

  Недостатність статевих залоз. У жінок з остеопорозом, обумовленим постклімактеричний станом, є дефіцит естрогенів, а введення ним естрогенів зменшує від'ємне значення кальцієвого балансу і екскрецію гідроксипроліну з сечею, що вказує на зниження резорбції кісткової тканини. Естрогени особливо ефективно уповільнюють втрату кісткової маси у жінок, які перенесли оофоректомію в молодому віці. Кісткова маса знижується і у жінок-спортсменок, у яких розвивається аменорея, наприклад, у займаються марафонським бігом. Ці жінки особливо схильні до травматичних переломів великих гомілкових кісток. У хворих обох статей, кастрованих в ранньому віці, скелет в зрілі роки має меншу масу, ніж у здорових людей, і тому в таких випадках вікова втрата кісткової маси проявляється різкіше.

  Тиреотоксикоз. У багатьох хворих на гіпертиреоз резорбція кісток підвищена, іноді в різкій ступеня, що набагато перевищує таку в звичайних випадках остеопорозу, що супроводжується підвищеною екскрецією кальцію і фосфору з сечею та калом. Посиленою розробці кісток зазвичай супроводжує компенсаторне посилення кісткоутворення. Секреція паратиреоїдного гормону знижена, а рівень 1,25 (OH) 2D нормальний або знижений. При невеликій тривалості гіпертиреозу втрата кісткової маси не призводить до небажаних наслідків, але у хворих з хронічним гіпертиреозом, особливо у жінок після менопаузи, ця прискорена втрата кісткової маси набуває клінічне значення, і важливо ліквідувати гіпертиреоз як додаткову причину остеопорозу. Хоча при біопсії можна виявити типовий фіброзний остеит (лакуни резорбції, що містять остеокласти і фіброзну строму), навіть у цих випадках рентгенологічна картина уражень скелета характерна для остеопорозу.

  Акромегалія. При акромегалії зустрічаються гіперкальціурія і загальний негативний баланс кальцію, а іноді і остеопороз. У патогенезі останнього може грати роль пангіпопітуітарізм, обумовлений аденомою гіпофіза, з супутньою недостатністю статевих залоз. У дорослих тварин гормон росту знижує ендостальною резорбцію і стимулює кісткоутворення. Тому сама по собі надлишкова секреція гормону росту навряд чи може викликати остеопороз.

  Цукровий діабет. У хворих на діабет ювенільного або дорослого типу маса кісткової тканини знижена. За деякими даними, у таких хворих зростає і частота переломів стегна, але при обстеженні великих груп хворих порушень кальцієвого обміну або кісткової патолог ні, які можна було б віднести саме за рахунок діабету, не виявлено.

  Недостатній вміст кальцію і порушення всмоктування. Хоча в деяких випадках недостатній вміст кальцію відіграє роль у патогенезі остеопорозу, воно не може бути єдиною причиною ідіопатичної, сенильной або постклімактеричний форми цієї кісткової патології. Остеопороз виявляють у значної кількості хворих з стеаторея, тривалої обструктивної жовтяницею і порушенням толерантності до лактози, а також у хворих, що перенесли гастректомію. У інших хворих може мати місце специфічний дефект всмоктування кальцію або недостатність механізмів адаптації до низького вмісту кальцію в дієті, що полягають або у збільшенні відсотка всмоктуваного з їжі кальцію, або в зниженні екскреції кальцію з сечею. Вміст вітаміну D в таких випадках, мабуть, досить, щоб запобігти остеомаляцію.

  Вроджена патологія сполучної тканини. Строго кажучи, кісткове захворювання, зване незавершеним остеогенезом, являє собою остеопороз (див. гл. 319). Незавершений остеогенез - це гетерогенне захворювання. Найбільш часто зустрічається його форма успадковується як аутосомно-домінантний ознака в поєднанні з блакитними склерами і пізніше виникає глухотою. Поразки кісток при цій формі відносно невеликі, і після статевого дозрівання схильність до переломів може зменшуватися. Інша форма, яка сама по собі є, ймовірно, аутосомно-рецесивною, виявляється зазвичай незабаром після народження і прогресує, призводячи до повторних переломів довгих кісток та кіфосколіози. Склери залишаються білими, а глухота зустрічається рідко. Спостерігається і третя (аутосомно-рецесивна) форма, яка обумовлює летальність в перинатальному віці. Організація колагену в кістках і шкірі порушена, і в деяких випадках виявляються дефекти синтезу колагену I типу в цих тканинах. Не виключено, що деякі випадки ідіопатичного остеопорозу являють собою нерозпізнаний незавершений остеогенез. Остеопороз зустрічається також серед хворих з гомоцистинурія, обумовленої недоліком цістатіонінсінтази; цей стан успадковується як аутосомний рецесивний ознака, що поєднується з ектопією кришталика, різноманітними деформаціями кінцівок, розумовою відсталістю, зниженням пігментації волосся і тіла і тромбоемболією. Діагноз встановлюють за наявністю гомоцистину в сечі. Остеопороз може бути наслідком впливу гомоцистину або інших метаболітів, що перешкоджають перехресного зв'язування молекул колагену.

  Лікування. Перш ніж розглядати лікування хворих з остеопорозом, слід підкреслити, що останній являє собою не одне, а групу захворювань. Навіть у хворих, що відносяться до однієї і тієї ж категорії, наприклад у осіб з ідіопатичним остеопорозом, його етіологія може бути різною. Нелегко також передбачити перебіг захворювання в кожному конкретному випадку, особливо коли воно з самого початку проявляється болями і компресійними переломами. У багатьох хворих з ідіопатичним постклімактеричний (тип I) і сенільним (тип II) остеопорозом кілька епізодів компресійних переломів тіл хребців поділяються безсимптомними періодами, триваючими місяці або роки, потім багато років симптоми можуть взагалі відсутні і подальшого зменшення зростання не станься р. Крім того, гострий біль, що супроводжує перелом тіла хребця, через кілька тижнів зазвичай слабшає, що може створити враження про ефективність будь-якого застосовуваного в цей період лікувального засобу. Всупереч ряду заяв, терапія остеопорозу далека від ідеалу.

  Загальні заходи. Хворі з гострим болем внаслідок перелому тіл хребців часто потребують госпіталізації з постільною режимом, положенням максимального комфорту, місцевим обігрівом, адекватним знеболенням і профілактикою закрепів. Витягування або гіпсові корсети не показані. Як тільки дозволить стан хворий повинен намагатися вставати, спочатку повільно, за допомогою, ймовірно, палиці або милиць. Почавши ходити, він не повинен надто стомлюватися. Зазвичай застосовують різного роду бандажі, але їх ефективність в плані профілактики подальшого викривлення спини не доведена. Добре підігнаний корсет може забезпечити утримання пози і комфорт. Доцільні фізичні вправи, коригуючі порушення пози і підвищують м'язовий тонус. Хворим слід навчитися уникати швидких хворобливих рухів, таких як стрибки, а також піднімати і переносити речі з мінімальним напругою спини. Після загоєння перелому з метою профілактики подальших втрат кісткової маси доцільно почати виконання програми фізичних вправ, що включають щоденні прогулянки, під наглядом лікаря.

  Естрогени і андрогени. Застосування естрогенів у жінок з остеопорозом в постклімактеричному періоді знижує екскрецію кальцію і гідроксипроліну з сечею, особливо в кілька перших місяців лікування (див. гл. 331). Естрогени зменшують швидкість резорбції кісток, але костеобразование не підсилюється, а зрештою й гальмується. Середній вміст 1,25 (OH), D в крові у хворих з остеопорозом, хоча і залишається в межах норми, але трохи нижче, ніж у здорових осіб, і під впливом естрогенів відновлюється. Таким чином, естрогени викликають істотну, хоча і помірну, затримку кальцію, зменшують різницю між костеобразованием і резорбцією і сприяють уповільненню розвитку остеопорозу, але вони не відновлюють масу скелета. Ступінь затримки кальцію при тривалій терапії також зменшується. Тому не дивно, що терапія естрогенами не змінює рентгенологічних ознак остеопорозу. Головне значення естрогенів полягає у профілактиці остеопорозу у жінок в постклімактеричний період, а не в лікуванні вже розвиненого клінічного стану, хоча вони можуть давати позитивний ефект у жінок з легким або помірним остеопорозом протягом перших 5-6 років після припинення функції яєчників. У лікуванні остеопорозу у чоловіків з недостатністю статевих залоз корисні препарати тестостерону, але переконливі дані про їх ефективність у чоловіків з нормальною функцією статевих залоз відсутні. Чи не доведено також перевага поєднаного призначення естрогенів і андрогенів.

  Препарати кальцію. Застосування пероральних препаратів кальцію в дозах 1-1,5 г елементарного кальцію на добу збільшує затримку його у деяких хворих з остеопорозом і гальмує резорбцію кісток. Зміст елементарного кальцію в наявних препаратах коливається залежно від присутнього аніону і добавок (табл. 337-2). Однак, як і при використанні естрогенів, така терапія зрештою призводить до гальмування костеобразования і швидше затримує розвиток остеопорозу, ніж виліковує його. Препарати кальцію можуть бути більш корисними у хворих з нормальною функцією статевих залоз і відносно легким остеопорозом. У разі порушення всмоктування доцільно додавати кальцій до вітаміну D, що призначається всередину в дозі 50 000 ME 1 раз на тиждень. Більш активні метаболіти вітаміну D можуть давати більш виражений ефект. Лікування 1,25 (OH) 2D (кальцитріол) по 0,25 мг на добу покращує всмоктування кальцію в кишечнику і пригнічує резорбцію кісток. Кожні кілька місяців слід перевіряти вміст кальцію, 25 (OH) D і 1,25 (OH) 2D в сироватці крові, а також екскрецію кальцію з сечею, щоб переконатися у відсутності розвитку гіперкальціємії і гіперкальціурії. Хворим з остеопорозом «високого кругообігу», що супроводжується гіперкальціурією і вторинним гіперпаратиреоз, доцільно призначати тіазидні діуретики. У відсутність вторинного гіперпаратиреозу тіазидні діуретики знижують екскрецію кальцію з сечею, пригнічують функцію околощитовідних залоз, гальмують синтез 1,25 (OH) 2D і зменшують всмоктування кальцію в кишечнику.



  Таблиця 337-2. Зміст елементарного кальцію в різних пероральних препаратах кальцію





  Фторид. Іони фтору відкладаються в кістках, включаючись в кристалічну решітку гідроксиапатиту замість гідроксильних іонів. Це призводить до підвищення кристалічності мінеральної фази. Хронічне споживання високих доз іонів фтору збільшує також новоутворення кісток і викликає розвиток особливої ??форми гіперостозу з ущільненням кісток, екзостозами, кальцификацией зв'язок і неврологічними ускладненнями внаслідок розростання кісток. Введення фториду в експерименті не дає однозначно задовільних результатів, ймовірно, через відмінності в застосовуваних дозуваннях, у затримці поглиненого з кишечника кількості іонів 4) тора і в споживанні кальцію в період лікування фторидом. Стимуляція новоутворення кісток - позитивний ефект, який відсутній при застосуванні інших згаданих вище засобів, призводить, на жаль, до формування погано мінералізованою і, мабуть, структурно неміцний кістки. При призначенні помірних доз 4) Торіде (25 мг на добу) з кальцієвими добавками не менше 1 г на добу і вітаміном D (по 50 000 ME 2 рази на тиждень) можна домогтися значного новоутворення кісткової тканини зі зниженням частоти переломів, особливо якщо ці кошти поєднувати з лікуванням естрогенами. Виражена токсичність відсутня, хоча під дією сили тяжіння можуть виникати болі, особливо в кісточках і колінах, зникаючі при скасуванні фториду. Ймовірно, фторид незабаром буде застосовуватися для лікування хворих з остеопорозом.

  Інші засоби. Хоча деякі автори рекомендують терапію кальцитонином, але вона, мабуть, не більше ефективна, ніж лікування з використанням добавок кальцію і вітаміну D. При пероральному прийомі фосфатів (більше 1 г елементарного фосфору в день дробовими дозами) екскреція кальцію з сечею знижується і поліпшується толерантність до кальцію у хворих з вираженою гіперкальціурією. Проте у хворих з постклімактеричний остеопорозом, у яких вміст фосфору в сироватці крові знаходиться в межах норми, фосфат неефективний.



  Рахіт і остеомаляція



  Термінами «рахіт» і «остеомаляція» позначають захворювання, при яких порушена мінералізація органічного матриксу кісток (табл. 337-3). При рахіті уражається зростаючий скелет; порушення мінералізації має місце не тільки в кістках, а й в хрящевидний матриксе пластинки зростання. Назва ж остеомаляція зберігають зазвичай за порушенням мінералізації зрілого скелета, коли зони епіфізарного росту вже закриті. До рахіту та / або остеомаляції приводять багато патологічні стани, такі як недостатнє споживання вітаміну D з їжею, недостатнє для ендогенного утворення вітаміну D ультрафіолетове освітлення, порушене всмоктування вітаміну D у кишечнику, придбані або вроджені порушення метаболізму вітаміну D, вроджені порушення рецепції 1,25 (OH) 2D в тканинах-мішенях, хронічний ацидоз, що супроводжуються гіпофосфатемією або ацидозом поразки ниркових канальців, а також хронічний прийом протисудомних засобів. При ураженні ниркових канальців рахіт і остеомаляція розвиваються на тлі нормальної функції кишечника і не піддаються лікуванню такими дозами вітаміну D, які достатні для терапії вітамін-D-дефіцитного рахіту. Тому в цих випадках використовують термін вітамін-D-резистентний (або рефрактерний) рахіт. Ниркова недостатність, особливо у дітей, також супроводжується рахіт або остеомаляцією.

  Патогенез і ГИСТОПАТОЛОГИЯ. Для мінералізації тканин скелета у відповідних ділянках має бути присутнім достатня кількість кальцію і фосфату. До інших умов нормальної мінералізації відносяться интактность метаболічної та транспортної функції остеобластів і хондроцитов, наявність достатньої коллагенового матриксу, можливість фосфорилювання або інших модифікацій компонентів матриксу і низька концентрація інгібіторних речовин, таких як протеоглікановие агрегати або неорганічний пірофосфат. Специфічна роль в процесі мінералізації містять?-Карбоксіглутаміновую кислоту білків, які синтезуються кістковими клітинами, не доведена, хоча ці білки і пов'язують іони кальцію. У хрящі початкова мінеральнаяфаза - це пов'язані з мембраною позаклітинні бульбашки. Якщо остеобласт продовжує виробляти компоненти матриксу, що не піддаються достатньою мінералізації, виникають рахіт і остеомаляція. Якщо недостатня кальцифікація триває, різко знижується і продукція органічного матриксу (остеоіда). У кістках повинні зрости частка формується поверхні, покрита неповністю мінералізованих остеоід, збільшитися обсяг остеоіда і його товщина (яка в нормі не досягає 12-14



  Таблиця 337-3. Класифікація рахіту та остеомаляції



  I. Недостатність вітаміну D Дефіцит в дієті Недостатній ендогенний синтез

  II. Шлунково-кишкова патологія

  Захворювання тонкого кишечника з порушенням всмоктування

  Часткова або повна гастректомія

  Захворювання печінки та жовчних шляхом

  Хронічна недостатність підшлункової залози

  III. Порушення метаболізму вітаміну D

  Вроджені: псевдонедостаточность вітаміну D або залежність від вітаміну DI і II типів



  Придбані

  Прийом протисудомних засобів Хронічна ниркова недостатність

  IV. Ацидоз

  Ацидоз внаслідок ураження дистальних ниркових канальців (класичний, або I типу)

  Вторинні форми ниркового ацидозу

  Анастомоз між сечоводами і сигмовидної кишкою

  Патологія, викликана прийомом лікарських засобів

  Хронічний прийом ацетазоламіду

  Хронічний прийом хлористого амонію

  V. Хронічна ниркова недостатність

  VI. Дефіцит фосфату

  Дієтичний: низьке споживання фосфату плюс прийом невсасивающіхся антацидів Порушення реабсорбції фосфату в ниркових канальцях

  Вроджені [зчеплений з Х-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт (вітамін D-резистентний рахіт); розвивається в зрілому віці внтамін-D-резистентна гіпофосфатемічному остеомаляція]

  Придбані [спорадична гіпофосфатемічному остеомаляція (фосфатний діабет); пов'язані з пухлинами (онкогенні) рахіт і остеомаляція; нейрофіброматоз; фіброзна дисплазія]

  VII. Генералізовані порушення ниркових канальців (синдром Фанконі) Первинна ниркова патологія Пов'язані з системними метаболічними порушеннями

  Цистиноз

  Глікогеноз

  Синдром Лоу Системні захворювання із супутнім ураженням нирок

  Вроджені [вроджені порушення метаболізму (хвороба Вілсона, тирозинемия); нейрофіброматоз]

  Придбані (множинна мієлома; нефротичний синдром; пересадка нирки)

  Інтоксикації (кадмій; свинець; тетрациклін з простроченим часом дії) VIII. Первинні порушення мінералізації Вроджені: гіпофосфатазія Придбані

  Прийом дифосфонати (двонатрієва сіль етідроновая кислоти) Прийом фторидів

  IX. Стан швидкого костеобразования з відносним дефектом резорбції кістки пли без нього

  Післяопераційний гиперпаратиреоз з кістозно-фіброзним остеіту Остеопороз

  X. Порушення синтезу матриксу: незавершений кістковий фіброгенез

  XI. Інші причини

  Магнійдефіцітние стану Аксіальна остеомаляція Парентеральне харчування Інтоксикація алюмінієм



  мкм) і зменшитися фронт кальцифікації або мінералізації. Остання виявляється на недостатньо мінералізованих зрізах по флюоресценції заздалегідь введеного тетрацикліну або за допомогою спеціальних барвників. Спостерігається виражене зниження швидкості росту мінералізованою кістки. Існують різноманітні методи визначення товщини остеоіда і фронту кальцифікації. На звичайних гістологічних зрізах, забарвлених гематоксиліном і еозином, більш щільні, мінералізовані ділянки виглядають фіолетовими або синіми, тоді як шари остеоіда мають рожевий колір. На звичайних препаратах остеомаляція легкого ступеня може бути і не видно, і для її виявлення потрібні недекальцінірованние тонкі зрізи (3-5 мкм), пофарбовані, наприклад, по трихромовими методу Голднер (рис. 337-2). Рахіт характеризується і недостатньою мінералізацією матриксу хряща в зоні росту епіфізів. Кальцифікація в інтерстиціальних ділянках гіпертрофованої зони порушена, товщина ростовой пластинки збільшена, стовпчики хрящових клітин (зазвичай у високому ступені орієнтовані) дезорганізовані, а епіфізи мають нерівні краї. Кістки при рахіті часто не витримують звичайних механічних навантажень і викривляються. При нелеченом рахіті сповільнюється зростання епіфізарних пластинок, і врешті-решт довжина кістки зменшується.

  Неясно, чи робить вітамін D через який-небудь зі своїх метаболітів виражений вплив на мінералізацію. Основна його роль після метаболічного перетворення в 25 (0 H) D і 1,25 (OH) 2D полягає в регуляції та підвищенні всмоктування іонів кальцію з просвіту кишечника і, можливо, у прискоренні диференціювання стовбурових клітин у остеокласти. Недостатність активних метаболітів вітаміну D призводить до зниження кишкового всмоктування кальцію і гальмування мобілізації кальцію з кістки, що обумовлює гипокальциемию. Це стимулює синтез і секрецію паратиреоїдного гормону (ПТГ) і веде до гіперплазії околощітовідних залоз. Зростання концентрації ПТГ в крові сприяє підвищенню рівня кальцію в плазмі, по водночас посилює нирковий кліренс фосфату, що в свою чергу призводить до гппофосфатеміі. При зменшенні концентрації фосфору в позаклітинній рідини менше критичного рівня мінералізація не може протікати нормально. При важкому дефіциті вітаміну D збереження нормальної концентрації кальцію в сироватці стає неможливим і відбувається подальше зменшення провідної сили мінералізації. У порушенні мінералізації при рахіті й остеомаляції може грати роль і відсутність якогось важливого метаболіту вітаміну D, який впливає на кістку безпосередньо.

  Зниження вмісту фосфату і саме по собі може викликати остеомаляцію, як це відбувається у осіб, які споживають великі кількості невсасивающіхся антацидів, або







  Рис. 337-2. Мікрофотографія пофарбованого за методом Голднер недемінералізованного зрізу з біоптату гребеня клубової кістки 45-річного чоловіка з хронічною нирковою недостатністю, що знаходиться на гемодіалізі. Майже вся поверхня покрита остеоід (О), легко відмітним від мінералізованої кістки (МК). Товщина остеоїдними шарів на деяких ділянках перевищує 100 мкм.



  у хворих з надмірними втратами фосфату через нирки внаслідок зниження його канальцевої реабсорбції. У таких хворих вторинний гіперпаратиреоз зазвичай відсутня. Гіпофосфатемія сама по собі порушує мінералізацію, незважаючи на те, що вона підвищує активність ниркової 25 (OH) D-1?-Гідроксилази, але вона не може визначати розвиток остеомаляції при всіх станах, перерахованих в табл. 337-3. При хронічній нирковій недостатності, наприклад, рівень фосфату в плазмі не тільки не знижений, але, як правило, підвищений. Подібно до цього, концентрація фосфору в плазмі у немовлят і дітей з остеомаляцією, обумовленої гіпофосфатазія - вродженою недостатністю лужної фосфатази, - не знижена. У деяких хворих з хронічною нирковою недостатністю остеомаляція пов'язана з накопиченням в кістках алюмінію, причому алюміній, ймовірно, грає роль у виникненні дефекту мінералізації.

  Клінічні прояви. Клінічні прояви рахіту обумовлені деформацією скелета, схильністю до переломів, слабкістю і гіпотонією, а також порушеннями зростання. В особливо важких випадках вітамін 0-дефіцитного рахіту гіпокальціємія досягає такого ступеня, що виникає тетанія, яка може супроводжуватися навіть спазмом гортані і судорожними припадками.

  У немовлят і дітей молодшого віку картина захворювання включає млявість, дратівливість і часто глибоку гіпотонію і м'язову слабкість. У міру прогресування захворювання дитина втрачає здатність ходити без підтримки. Череп ущільнюється, лоб стає опуклим. Розм'якшуються кістки склепіння черепа (краніотабес), і може спостерігатися розходження швів. Випинаються реберно-хрящові зчленування називають «Рахитическая чотками», а вдавлені нижні ребра біля місця прикріплення діафрагми - борозною Харрісона. Якщо хворого не лікувати, деформації таза і кінцівок прогресують, причому найчастіше викривляються гомілкові і стегнові, а також променеві і ліктьові кістки. Нерідко виникають переломи, зуби прорізуються пізніше, і часто є дефекти зубної емалі.

  Прояви остеомаляції у дорослих зазвичай не настільки важкі, як у немовлят і дітей. Деформація скелета не кидається в очі, і можуть переважати ознаки основного захворювання, як це має місце, наприклад, при втраті вітаміну D внаслідок стеатореї у дорослих. Якщо з'являються симптоми остеомаляції, то вони включають біль у кістках і їх болючість. Біль може бути особливо сильною в тазовому поясі і призводити до порушення ходи. Нерідко відзначається і м'язова слабкість, хоча її буває важко відрізнити від небажання рухатися через болі в кістках. Слабкість, проксимальних м'язів може імітувати первинне ураження м'язової системи та вносити свій вкладу поява «шкутильгає» ходи. Болі і слабкість бувають настільки сильними, що змушують хворого тільки лежати або сидіти. У генезі міопатії беруть участь багато факторів, включаючи вторинний гіперпаратиреоз. Специфічне лікування, наприклад добавки вітаміну D при остеомаляції харчового походження, добавки фосфату при нирковій гипофосфатемии або корекція ацидозу, приводить звичайно до ослаблення симптомів міопатії. Вже мінімальні травми можуть викликати переломи уражених кісток. При ураженні ребер іноді розвиваються різкі деформації грудної клітки, а компресійні переломи хребців можуть призводити до зменшення росту.

  Рентгенологічні дані. Рентгенологічні зміни скелета при рахіті й остеомаляції відображають морфологічні. При рахіті найбільш помітні зміни відзначають в епіфізарних ростових пластинках, які потовщуються, набувають форму чаші і неясні обриси у метафізарних краю внаслідок зниженої кальцификации гіпертрофованої зони і недостатньою мінералізації первинного губчастого шару. Трабекулярной характер метафізів порушується, коркові частини диафизов можуть истончаться, а сама кістка виявляється зігнутою.

  При остеомаляції зменшення щільності кістки пов'язано зазвичай з втратою трабекул і деяким стоншуванням кіркових частин. Рентгенологічні зміни можуть бути не відрізнятись від таких при остеопорозі. Трабекулярной характер кістки іноді змазаний, що надає їй гомогенний «скляний» вигляд. Специфічний ознака, що дозволяє запідозрити остеомаляцію, - це наявність рентгенопроніцаемих смуг завдовжки від декількох міліметрів до декількох сантиметрів, що йдуть зазвичай в напрямку, перпендикулярному поверхні кістки. Вони особливо часто видно в стегнових кістках поблизу шийки стегна, в газових кістках, на зовнішньому краї лопаток, верхній частині малої гомілкової кістки і в кістках плесна (рис. 337-3 і 337-4). Ці рентгенопроніцаемие смуги, звані псевдопереломи, або зонами Лоозера, найчастіше зустрічаються в ділянках перетину кісток великими артеріями; вважають, що вони є наслідком механічного впливу пульсації цих судин. У хворих з вторинним гіперпаратиреоз іноді видно субперіостальні ерозії вздовж кіркових поверхонь диафизов.

  У хворих з патологією ниркових канальців на відміну від хворих з недостатністю вітаміну D може спостерігатися підвищення, а не зниження щільності кісток, що приводить до різкого потовщення коркового шару і трабекул губчастих кісток. Незважаючи на збільшення маси кістки на одиницю об'єму, трабекули покриті потовщеними пластами остеоіда, типовими для остеомаляції. Аналогічні зміни можуть мати місце у хворих з хронічною нирковою недостатністю. Причина гіперостозу залишається неясною; архітектоніка кістки порушена, і переломи виникають вже при мінімальній травмі.

  Результати лабораторних дослідженні. Концентрації кальцію, неорганічного фосфору, 25 (OH) D і 1,25 (OH) 2D в сироватці по-різному змінюються при різних захворюваннях (див. гл. 325). При нестачі вітаміну D, будь то внаслідок його дефіциту в дієті, недостатнього сонячного освітлення або порушення всмоктування в кишечнику, вміст кальцію в сироватці залишається нормальним або знижується, тоді як вміст фосфору і 25 (OH) D чітко знижується. Концентрація 25 (OH) D зазвичай не досягає і 5 нг / мл, точність результату залежить від методу визначення. На відміну від цього рівень 1,25 (OH) 2D може і не знижуватися через розвиток вторинного гіперпаратиреозу (див. табл. 327-2). У дорослих осіб нижня межа концентрації фосфору в сироватці становить приблизно 2,8 мг / дл (28 мг / л). У дітей нижня межа норми близько 4-4,5 мг / дл (40-50 мг / л). При важкій недостатності вітаміну D гіпокальціємія може досягати такого ступеня, що виникає тетанія. Вторинний гіперпаратиреоз викликає також легкий ацидоз і генералізовану Аміноацидурія. У хворих з ураженням ниркових канальців рівень кальцію в сироватці, як правило, в межах норми, але характерна гіпофосфатемія. Інші лабораторні дані, такі як глюкозурія, аминоацидурия, ацидоз і гіпоурікемія, відображають ту чи іншу ступінь порушення функцій проксимальних ниркових канальців або прояви основного захворювання (наприклад, низький вміст церулоплазміну в плазмі при хворобі Вільсона або порушення імуноглобулінів при мієломної хвороби). При хронічній нирковій недостатності Гіперфосфатемія і деяку гипокальциемию реєструють зазвичай на тлі нормального рівня







  Рис. 337-3. Рентгенограма лопатки 58-річної жінки з фосфатним діабет.

  Стрілка вказує на локалізацію псевдопереломи, або зони Лоозера.







  Рис. 337-4. Рентгенограма стегон 47-річної жінки з синдромом Фанконі, що почався в зрілому віці.

  Наявність множинних ісевдопереломов показано стрілками.





  25 (OH) D і зниженого вмісту 1,25 (OH) 2D. При нефротичному синдромі рівень 25 (OH) D в сироватці може бути зниженим внаслідок первинності втрат білково-зв'язаного 25 (OH) D з сечею. При гіпофосфатазія рівні фосфору в сироватці також нормальні. Підвищену екскрецію пептидів, що містять гидроксипролин, відзначають при тих станах, коли порушення мінералізації супроводжують вторинний гіперпаратиреоз і надмірна резорбція кісткової тканини. Рівень лужної фосфатази в плазмі при рахіті й остеомаляції звичайно підвищений, але типова і навіть важка остеомаляція, особливо обумовлена ??патологією ниркових канальців, може мати місце на тлі нормального або лише злегка підвищеного рівня цього ферменту. На ранніх етапах лікування його зміст може збільшуватися.

  Дефіцит вітаміну D в їжі і недостатність його ендогенного синтезу. Більшість харчових продуктів, до яких не додають вітамін D, містять його занадто мало, щоб запобігти рахіту у зростаючих дітей або остеомаляцію у дорослих, що проживають в містах помірного клімату. Як у гол. 335, за відсутності екзогенних надходжень вітамін D повинен утворюватися ендогенно шляхом дії ультрафіолетового світла на попередник 7-дегидрохолестерин в шкірі. Багато факторів зменшують утворення вітаміну D з його попередника: посилена меланінового пігментація, гіперкератоз, захист від сонця, одяг, короткий сонячний день, малий кут падіння сонячних променів і такі атмосферні явища, як зміг, які перешкоджають проходженню ультрафіолетових променів. Оскільки збагачення молочних продуктів і звичайне використання добавок вітаміну D в дитячому харчуванні надає свій ефект, дефіцитний рахіт в США - явище рідкісне. Він найбільш поширений серед темношкірих дітей з бідних сімей, що проживають в густонаселених північних містах. Однак остеомаляція внаслідок дефіциту вітаміну D у дорослих все ще зустрічається, особливо серед літніх осіб, які не виходять з дому і одержують з їжею недостатня кількість вітаміну D (ймовірно, менш 7-100 ME в добу) через відмову від молочних продуктів внаслідок непереносимості лактози .

  Втрата вітаміну D і порушення його всмоктування в кишечнику. Остеомаляцію можна спостерігати у хворих з порушенням кишкового всмоктування, наприклад при стеатореї дорослих або регіональному ентериті. До відкриття чутливості до глютену в деяких з цих випадків стеаторея вважалася однією з найбільш частих причин остеомаляції. Всмоктування вітаміну D, яке в нормі здійснюється через хіломікрони, порушується при супроводжуються стеатореей захворюваннях, таких як хронічна закупорка жовчних проток, коли жир недостатньо емульгируєтся. У хворих з печінковим або позапечінкових холестазом можуть мати місце низький рівень 25 (ОH) D у сироватці і остеомаляція не тільки через погане всмоктування вітаміну D, але і внаслідок зниженого утворення 25 (OH) D в печінці і розриву ентеропеченочной циркуляції. При хронічній недостатності підшлункової залози остеомаляція зустрічається рідше. У хворих, які перенесли операцію на шлунку з приводу виразкової хвороби або шунтування кишечника з приводу ожиріння, також може розвинутися остеомаляція внаслідок, мабуть, порушення функції проксимальних відділів тонкої кишки. При захворюваннях тонкого кишечника в генезі остеомаляції може грати роль не тільки втрата здатності до всмоктування вітаміну D, але й недостатність всмоктуючої поверхні, а також ареактівность клітин кишечника стосовно активних метаболітів вітаміну D. При порушенні кишкового всмоктування, так само як і при дефіциті вітаміну D в дієті, зазвичай розвивається вторинний гіперпаратиреоз, який може бути особливо важким у хворих з остеомаляцією, пов'язаної з шунтирующими операціями на кишечнику. У деяких хворих з дефіцитом вітаміну D зазвичай внаслідок порушення кишкового всмоктування концентрація 1,25 (OH) 2D в крові нормальна, незважаючи на низький або навіть не піддається визначенню рівень 25 (OH) D. Нормальний вміст 1,25 (OH) 2D в таких випадках може бути пов'язано з тим, що в лікарнях їжа містить достатню кількість вітаміну D, а що утворюється з нього 25 (OH) D швидко піддається 1?-Гідроксилюванню під дією ниркового ферменту, активність якого через вторинного гіперпаратиреозу підвищена. У інших хворих рівень 1,25 (OH) 2D в крові може не відбивати його змісту безпосередньо поблизу найважливіших клітин-мішеней.

  Порушення метаболізму вітаміну D. Іноді при деяких паренхіматозних або обструктивних захворюваннях печінки рівень 25 (OH) D виявляється зниженим, але ці дані не корелюють з результатами кількісних гістологічних досліджень кісток. Рахіт і остеомаляція можуть розвиватися в осіб, які отримують такі протисудомні засоби, як фенобарбітал, фенітоїн або карбамазепін. При одному і тому ж споживанні вітаміну D у хворих, хронічно приймають протисудомні засоби, вміст кальцію і 25 (OH) D в сироватці виявляється нижче, ніж в осіб, що не користуються цими засобами. Прийом протисудомних засобів може відігравати особливу роль у випадках споживання ледь достатніх кількостей вітаміну D, у непередвігающіхся і не виходять з дому осіб, у хворих з хронічними рецидивуючими інфекціями або у тих, у кого є легке порушення всмоктування, наприклад, після резекції шлунка. Як у гол. 335, вплив протисудомних засобів на гомеостаз кальцію різноманітне.

  Синдром, на перший погляд нагадує вітамін D-резистентний рахіт, позначається як псевдонедостаточность вітаміну D. Оскільки такі хворі реагують на фармакологічні дози вітаміну D, це захворювання називають також вітамін D-залежним рахітом (див. гл. 336). У відповідних хворих спостерігаються рахіт або остеомаляція, тенденція до гіпокальціємії, але нормальний або лише злегка знижений рівень фосфору в сироватці; у них зазвичай зберігається виразна і повна реакція на помірні дози вітаміни D, а захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Будь-яких інших порушень ниркових канальців виявити не вдається. Ці хворі реагують і на невеликі дози 1,25 (OH) 2D (кальцитріол). У більшості з них рівень 1,25 (OH) 2D в сироватці знижений, що вказує на порушення ниркової продукції цього з'єднання; в таких випадках говорять про вітамін D-залежному рахіті I типу. Вітамін D-залежний рахіт II типу розвивається внаслідок порушення реактивності тканин-мішеней по відношенню до 1,25 (OH) 2D, оскільки в культивованих фібробластах шкіри більшості відповідних хворих виявляються зміни числа або функції рецепторів 1,25 (OH) 2D. У таких хворих рівень 1,25 (OH) 2D в сироватці підвищений і ще більше збільшується при введенні великих доз вітаміну D.

  У інших хворих з рахітом, нечутливих до 25 (OH) D (кальціфедіол) або кальцитріол, знижений вміст у сироватці 24,25 (OH) 2D; концентрація кальцію в сироватці їх крові нормалізується при введенні синтетичного 24,25 (OH) 2D.

  Остеомаляція може виникати і у хворих, які тривалий час знаходяться на парентеральному харчуванні. У деяких з них є гіпопаратиреоз, але це не може служити причиною остеомаляції. Рівень 25 (OH) D у сироватці нормальний, хоча зміст 1,25 (OH) 2D іноді знижене. У плазмі, сечі і кістках виявляються підвищені кількості алюмінію, який може грати в генезі остеомаляції ту ж роль, що і при хронічному гемодіалізі у хворих з нирковою недостатністю.

  Патологія ниркових канальців. Рахіт і остеомаляція супроводжують різних порушень функції проксимальних ниркових канальців. Загальним при цих порушеннях є підвищення ниркового кліренсу неорганічного фосфору, що веде до гипофосфатемии, і нормальна або близька до норми швидкість клубочкової фільтрації. Підвищення кліренсу фосфату і обумовлена ??цим гіпофосфатемія звичайно являють собою ізольований дефект без інших порушень, за винятком підвищеної екскреції з сечею гліцину (гіпергліцінурія). Зчеплене з Х-хромосомою стан гипофосфатемии (для позначення цих випадків, особливо коли захворювання проявляється в ранньому дитинстві, застосовують терміни фосфатний діабет і вітамін D-pезістентний рахіт) характеризується прогресивно наростаючою деформацією скелета, карликовість і зчепленої з Х-хромосомою домінантною успадковується. У багатьох з таких хворих відзначають своєрідне ураження сухожиль, зв'язок і оболонок суглобів у вигляді їх кальцифікації або частіше-вогнищ оссификации. У деяких хворих спонтанні ремісії можуть змінюватися рецидивами в зрілому віці, наприклад, у зв'язку з вагітністю та лактацією. Рівень 25 (OH) D в сироватці залишається нормальним, а зміст 1,25 (OH) 2D знаходиться на нижній межі норми. Воно може бути і невідповідно низьким, враховуючи гіпофосфатемію [хоча порушення транспорту фосфату в ниркових канальцях не визначається низьким рівнем 1,25 (OH) 2D], що повинно було б вимагати високих концентрацій 1,25 (OH) 2D для корекції остеомаляції. Аналогічними механізмами пояснюють порушення ниркових канальців і скелета. Поєднана терапія кальцитріолом і неорганічним фосфором призводить до лікування хворих з остеомаляцією поверхні трабекулярних кісток, а також до зникнення мікроскопічних дефектів періостеоцітарной мінералізації. Описано і спорадичні випадки гипофосфатемии у дорослих з відсутністю сімейного анамнезу захворювання; найбільш яскравим проявом хвороби в цих випадках є слабкість проксимальної мускулатури. Такі хворі також найкраще піддаються сочетанному лікуванню кальцитріолом і неорганічним фосфором. Як згадувалося вище, у більшості нелікованих хворих з патологією ниркових канальців, що супроводжується рахіт і остеомаляцією, вторинний гіперпаратиреоз відсутня.

  У інших хворих порушення канальцевих функцій може бути більш значним, залучаючи (крім транспорту фосфору) транспорт глюкози, калію, амінокислот і сечової кислоти. Різні комбінації цих порушень отримали назву синдрому де Тоні-Дебре-Фанконі. Спорадично або в сім'ях можуть зустрічатися і більш повні дефекти ниркових канальців. У деяких випадках дефект просто являє собою частину більш генералізованого захворювання, наприклад хвороби Вільсона і цістіноза. Ацидоз, обумовлений порушенням функції проксимальних канальців, також відіграє роль у розвитку остеомаляції, можливо, за рахунок зміни метаболізму вітаміну D або нирковою динаміки кальцію і фосфору. Тому остеомаляція супроводжує гіперхлоремічний ацидоз, що виникає після накладення анастомозу між сечоводами і товстою кишкою.

  Остеомаляція, пов'язана з пухлинами (онкогенна). Остеомаляція і гіпофосфатемія з високим нирковим кліренсом фосфату супроводжують різні мезенхімальні пухлини. До них відносяться гігантоклітинні пухлини (доброякісні н злоякісні), репаративні гранульоми, гемангіоми, 4:> іброми та інші новоутворення мезенхімального походження. Схожий синдром зустрічається у хворих на рак передміхурової залози. У деяких випадках видалення пухлини призводить до нормалізації ниркового кліренсу фосфату, підвищенню вмісту фосфору в сироватці та зникнення остеомаляції (або рахіту у дітей). Зміст 1,25 (OH) 2D в сироватці знижено іноді до невизначеного рівня, але тривале введення кальцитріолу в дозах, достатніх для підвищення концентрації цього метаболіту, не змінює кліренсу фосфору в нирках або концентрації фосфору в сироватці. Вважають, що пухлини виділяють якісь токсини, які порушують la-гідроксилювання і транспорт фосфату в проксимальних ниркових канальцях. Після видалення пухлини зміст 1,25 (OH) 2D і фосфату в сироватці відновлюється.

  Хронічна ниркова недостатність. Остеомаляція часто розвивається у хворих з хронічною нирковою недостатністю; у осіб молодого віку вона зазвичай являє собою переважаючий тип ниркової остеодистрофії, причому вона найчастіше зустрічається серед хворих з низьким вмістом в плазмі кальцію і фосфору. Порушення мінералізації майже завжди супроводжуються проявами вторинного гіперпаратиреозу і фіброзного остеіту. Сам по собі дефект полягає, ймовірно, в уповільненні перетворення 25 (OH) D в 1,25 (OH) 2D або через недостатню активність самої корковою тканини нирок, або внаслідок інгібіторного впливу гиперфосфатемии на активність ниркової 25 (ОН) D-1 ?-гідроксилази. Крім того, можливо первинне порушення всмоктування кальцію в кишечнику. Вторинний гіперпаратиреоз може частково обумовлюватися зниженням кліренсу фосфату з подальшою гіперфосфатемією. Якщо у хворого з гіперфосфатемією концентрація кальцію в плазмі близька до норми, то порушення мінералізації пов'язано, мабуть, з присутністю її інгібіторів. У деяких хворих остеомаляція піддається впливу великих доз вітаміну D або Дігідротахістерол або малих доз кальцитріолу або кальціфедіола. Однак у ряду хворих з нирковою остеодистрофією ні фармакологіческіедози вітаміну D, ні малі кількості кальцитріолу НЕ даютеффекта. У деяких з цих випадків рефрактерная до вітаміну D остеомаляція зумовлена ??накопиченням в кістках алюмінію. У таких хворих є відкладення алюмінію в ділянках мінералізації, що уповільнює її швидкість. Ці випадки можна розпізнати за ступенем зростання рівня алюмінію в плазмі крові хворого після стандартної інфузії Хелір агента-дефероксаміну. Останній здатний виводити алюміній з кісток і інших тканин і служить ефективним засобом лікування при алюмінієвої остеодистрофії. У деяких хворих з нирковою остеодистрофією загальна кісткова маса може бути збільшена (остеосклероз), що призводить до підвищення щільності кісток. Це особливо наочно проявляється у хребті, який набуває характерного вигляду з щільною кісткою по верхніх і нижніх краях хребців і більше рентгенопроніцаемой їх центральною частиною («симптом вовняного килима»). При гістологічному дослідженні видно, що хоча на одиницю площі припадає більше кісткової тканини, кожна трабекула покрита надто широким шаром остеоіда.

  Гіпофосфатазія. При недостатності лужної фосфатази - захворюванні, успадковане як аутосомно-рецесивний ознака, у немовлят і дітей розвивається рахіт. Однак те захворювання, яке вражає дорослих, мабуть, відрізняється від інфантильною та дитячої форм і успадковується як аутосомно-домінантний ознака з різною експресивністю. Точна природа порушень невідома, хоча в їх основі лежить недостатня активність тканинного ізоферменту неспецифічної лужної фосфатази в крові і тканинах. Незважаючи на наявність остеомаляції, рівень фосфору в сироватці не знижений.

  Із сечею виводяться надмірні кількості фосфорілетаноламіна, а в крові підвищений вміст піридоксаль-5-фосфату, хоча неясно, як ці зрушення пов'язані з недостатньою мінералізацією скелета. Між рівнями лужної фосфатази і пірофосфатази в плазмі мається пряма кореляція. Оскільки у хворих з гіпофосфатазія спостерігається і недостатність пірофосфатази, концентрація неорганічного пірофосфату - потужного інгібітора мінералізації - може бути занадто високою для нормального протікання цього процесу у вогнищах формування кістки. Підвищений рівень неорганічного пірофосфату при даному стані міг би визначати також розвиток артропатії, пов'язаної з хондрокальциноза. Кісткова патологія при гіпофосфатазія у дорослих може бути наслідком генералізованого дефекту остеобластів або інших продукують лужну фосфатазу клітин, а також якісних особливостей молекули ферменту.

  Інші стани, що супроводжуються порушенням мінералізації. Порушення мінералізації можуть спостерігатися у хворих, які споживають високі дози іона фтору, а також в осіб з хворобою Педжета, які отримують етідронат. Деяке зменшення мінералізації новоутвореного матриксу, збільшення поверхні, покритої остеоід, і ширини остеоїдними шарів зустрічається при станах, які зазвичай не відносять до остеомаляції поза цих критеріїв. Біопсія при деяких таких станах виявляє нормальний фронт кальцифікації. Це спостерігається, зокрема, у хворих з фіброзним остеіту на грунті гіперпаратиреозу через кілька тижнів або місяців після хірургічного лікування. У таких умовах тимчасово порушується баланс між швидкостями надходження в кістку мінеральних речовин і формування кісткового матриксу. Широкі верстви остеоіда і гіпофосфатемія спостерігаються також у дітей з остеопетрозом, у яких мають місце недостатня резорбція кісткової тканини і кальцифікація хрящів на тлі активного костеобразования.

  Стан, що нагадує остеомаляцію і характеризується грубістю і фрагментарністю кісткових трабекул, псевдопереломи і болями в кістках, але нормальним вмістом кальцію і фосфору в плазмі, - це незавершений кістковий фіброгенез. Гістологічна картина кістки в цих випадках відрізняється своєрідністю: широкі верстви остеоіда та спотворення властивого нормальної кістки характеру подвійного променезаломлення, що вказує на порушення в свіжих відкладеннях колагену. Природа захворювання залишається нез'ясованою.

  Лікування хворих на рахіт і остеомаляцією. При рахіті та остеомаляції, викликаних відсутністю вітаміну D в їжі або недостатнім сонячним освітленням, призначають перорально вітамін D2 (холекальциферол) або вітамін D3 (ергокальциферол) в дозах 2000-4000 ME (0,05-0,1 мг) на добу протягом 6 -12 тижнів, після чого дозу знижують до 200-400 ME, яких достатньо для про4> ілактікі цих захворювань у здорових людей. У немовлят і дітей при такому лікуванні через кілька тижнів збільшуються тонус і сила м'язів, підвищується рівень кальцію і фосфору в сироватці і знижується вміст лужної фосфатази. Уже в перші тижні відзначаються рентгенологічні ознаки одужання, яке стає повним через кілька місяців. При наявності тетанії можуть знадобитися добавки кальцію і більш високі початкові дози вітаміну D. У дорослих осіб з остеомаляцією харчового генезу зникнення псевдопереломи може спостерігатися вже через 3-4 тижнів після початку прийому всього 2000 ME (0,05 мг) вітаміну D на добу. Повне одужання настає зазвичай через 6 міс.

  Хворі з остеомаляцією на грунті порушення кишкового всмоктування не реагують па відносно малі дози вітаміну D, ефективні при остеомаляції, через незбалансованість дієти або нестачі сонячного освітлення. При активній стеатореї добові дози вітаміну D (перорально) можуть досягати 50 000-100 000 ME (1,25-2,5 мг), причому потрібні і великі дози кальцію (наприклад, 15 г лактату кальцію або 4 г карбонату кальцію всередину на добу ). У деяких випадках пероральний прийом вітаміну D неефективний і доводиться вдаватися до парентерального його введенню (наприклад, 10 000 ME внутрішньом'язово на добу). Інший підхід полягає в застосуванні ультрафіолетового опромінення додатково до кальцієвим добавкам. При цій формі остеомаляції зазвичай ефективні невеликі дози кальцитріолу (0,5-1 мкг на добу). Лікування неорганічним фосфатом не показане ні при недостатності вітаміну, ні при порушенні його всмоктування в кишечнику, оскільки це може призвести до гіпокальціємії, а всмоктування кальцію в кишечнику залишиться порушеним. У всіх хворих, які отримують високі дози вітаміну D, необхідно періодично перевіряти рівні кальцію та 25 (OH) D у сироватці. Звичайні напівкількісні визначення кальцію в сечі при цьому недостатні.

  Хворим, які отримують протисудомні засоби, як правило, доводиться продовжувати приймати ці ліки паралельно добавкам вітаміну D і стежити за рівнем кальцію і 25 (OH) D у сироватці, поки не буде отриманий терапевтичний ефект (рентгенологічні ознаки одужання, ослаблення симптомів) Рекомендуються дози від 4000 до 40 000 ME в добу.

  Лікування рахіту та остеомаляції за наявності порушень ниркових канальців представляє великі труднощі. Зчеплення з Х-хромосомою форма гіпофосфатемічному остеомаляції лікується зазвичай високими дозами вітаміну D (від 50 000 до декількох сотень тисяч ME або більше на добу). Замість вітаміну краще застосовувати дігідротахістерол - псевдоаналог l? (OH) D в дозах 0,2-0,6 мг або кальцитріол в дозах 0,5-2 мкг (див. нижче) всередину, оскільки ці кошти швидше починають діяти, а тривалість їх дії коротше, при їх використанні кісткова патологія зникає частіше. При ізольованому лікуванні тільки вітаміном D рентгенологічні ознаки одужання у багатьох хворих виявляються неповними; зберігається деяка гіпофосфатемія, ріст кісток у довжину залишається надто повільним і триває деформація кісток. Крім того, становлять небезпеку гіперкальціємія та її наслідки. Клінічно і рентгенологічно ефект лікування зростає при пероральному прийомі неорганічного фосфату в дрібних дозах (1-3,6 г фосфору на добу); це дозволяє застосовувати менші дози вітаміну D або кальцитріолу і у багатьох дітей прискорює лінійний ріст. У деяких дорослих хворих навіть ізольована терапія неорганічним фосфатом знімає м'язову слабкість і кісткові болі, а також викликає поява рентгенологічних та гістологічних ознак одужання. Додавання кальцитріолу покращує кальцієвий баланс і сприяє ослабленню вторинного гіперпаратиреозу, а також підтримує достатній для повного одужання рівень фосфору в сироватці. У деяких хворих на ранніх етапах лікування можуть тимчасово посилюватися кісткові болі і зростати вміст лужної фосфатази в сироватці крові. При остеомаляції, пов'язаної з хронічним ацидозом внаслідок ураження ниркових канальців, крім фосфату і кальцитріолу, доцільно застосовувати лугу. У хворих, які перенесли уретеросігмоідостомію, пероральний прийом бікарбонату натрію знімає ацидоз, підвищує рівень фосфату в сироватці і сприяє ліквідації кісткової патології; підтримуючі дози лугів перешкоджають рецидивированию симптомів.

  Хворим з нефротичним синдромом і низьким вмістом 25 (OH) D у сироватці допомагають добавки помірних доз вітаміну D. При хронічній нирковій недостатності застосовують високі дози вітаміну D, як у випадку остеомаляції, через ураження ниркових клубочків. Дігідротахістерол в дозах 0,2 - 1 мг на добу ефективний при лікуванні хворих з гіпокальціємія і остеодистрофією, пов'язаних з хронічною нирковою недостатністю. У більшості випадків ниркової остеодистрофії настільки ж ефективні малі дози кальцитріолу. Рекомендується починати лікування з дози 0,25 мкг на добу. Якщо через 2-4 тижнів прийому цієї дози біохімічні параметри не зміняться, дозу збільшують на 0,25 мкг на день кожні 2-4 тижнів, поки не будуть отримані задовільні клінічні та біохімічні результати (включаючи підвищення рівня кальцію в сироватці та зниження вмісту ПТГ) . Звичайна доза 0,5-1 мкг на добу. Через відсутність регуляторних механізмів, контролюючих біологічні реакції на кальцитріол, нерідко, особливо спочатку, розвиваються транзиторна гіперкальціурія і гіперкальціємія. Тому протягом перших 1-2 місяців лікування слід часто перевіряти рівень кальцію в сироватці; після встановлення стабільної дози ці визначення можна проводити рідше. Оскільки кальцитріол володіє малою тривалістю дії і не запасається в жирових депо, гіперкальціємія зазвичай зникає через 2-7 днів після відміни препарату або зниження його дози. Звичайному хворому з хронічною нирковою недостатністю добавки фосфату, природно, протипоказані. Однак іноді надмірне використання невсасивающіхся антацидів укупі з різкою втратою фосфату в процесі гемодіалізу призводить до гипофосфатемии.

  У хворих, які перенесли в дитинстві рахіт, механічний вплив важких деформацій може сприяти розвитку дегенеративного ураження суглобів, особливо тазостегнових і колінних. Остеотомія, виконана у відповідний час після одужання, попереджає це ускладнення і знижує необхідність у більш великої артропластике в наступні роки.





  Г Л А В А 338. КІСТКОВА хвороба Педжета



  Стефен М. Крейн (Stephen М. Ктпе)



  Кісткова хвороба Педжета (деформуючий остеоз) зазвичай являє собою осередкову патологію, але іноді може бути і поширеною. Початковий процес полягає в надмірній резорбції кістки остеокластами, після чого нормальний кістковий мозок заміщується васкуляризованной фіброзною сполучною тканиною. На якихось стадіях захворювання Резорбована кістка в тій чи іншій мірі заміщається грубоволокннстой щільною трабекулярної кісткою, що має хаотичну організацію. Неправильне і часто швидке відкладення цієї нової кістки, в значній мірі зберігає ламеллярную будова, призводить до збільшення числа рельєфних нерегулярних «цементних» смуг, які надають кістки характерний «мозаїчний» вигляд. Більшість пошкоджень виявляють ознаки надмірної резорбції і в той же час хаотичного новоутворення кістки.

  Поширеність. Поширеність захворювання визначити важко, так як воно часто протікає безсимптомно і виявляється при рентгенографії з інших приводів. На підставі патологоанатомічних даних вважають, що це захворювання зустрічається приблизно у 31% осіб старше 40 років. З віком ймовірність виявлення кісткової хвороби Педжета збільшується. У різних частинах світу вона зустрічається з різною частотою. Цифри, засновані на результатах рентгенологічних досліджень, свідчать про те, що серед дорослого населення США, Великобританії та Австралії її поширеність не досягає 1%. В Індії, Японії, на Середньому Сході і в Скандинавських країнах хвороба зустрічається рідко.

  Етіологія. Етіологія хвороби Педжета невідома. Будь-яких переконливих даних про ендокринних порушеннях немає. Подібно до цього, не доведена первинність і судинних змін, хоча в ураженої кістки виявляють надмірну васкуляризацію. Деякі прояви захворювання вдається лікувати глюкокортикоїдами, саліцилатами та цитотоксичними засобами, але припущення про запальному характері основного процесу не має достатніх підтверджень. За допомогою електронної мікроскопії в остеокластах ураженої кістки, але не в будь-яких кісткових клітинах (в тому числі остеокластах) здорових людей або хворих з іншими кістковими захворюваннями, за винятком пікнодізостоза виявляють внутрішньоядерні включення. Деякі з них морфологічно подібні з Нуклеокапсид вірусів, що належать до групи вірусу кору. Дослідження із застосуванням непрямої імунофлюоресценції і імунопероксидазному методу підтверджують припущення про те, що ці включення дійсно представляють собою нуклеокапсиди вірусу кору. Інші дані вказують на те, що вони обумовлені респіраторним синцитіальним вірусом. В одній з областей Англії серед хворих з кістковою хворобою Педжета виявилося більше власників собак, ніж серед контрольного контингенту; це могло б вказувати на роль собачого вірусу (наприклад, вірусу чуми м'ясоїдних) в якості первинного інфекційного агента. Таким чином, в різних випадках хвороба Педжета могла б викликатися різними вірусами.

  Патофізіологія. Характерною особливістю захворювання є посилення резорбції кістки, що супроводжується прискоренням і кісткоутворення, якого зазвичай достатньо для компенсації резорбції. На ранніх стадіях переважають процеси резорбції (наприклад, при варіанті хвороби, званому обмеженим остеопорозом), і кістка надлишково васкулярізуется. Це називають остеопоротичних, остеолітичної або деструктивної фазою хвороби, при якій баланс кальцію може бути негативним. Як правило, за надмірної резорбцією відразу ж слід утворення нової, але вже патологічної кісткової тканини. У так званої змішаної фазі захворювання швидкість костеобразования настільки відповідає швидкості резорбції, що збільшення кругообігу кістки не відбивається на загальному балансі кальцію.

  У міру зниження активності захворювання швидкість резорбції прогресивно зменшується, і врешті-решт з'являється міцна, щільна, менш васкуляризованная кістка (так звана Остеопластичні, або склеротична, фаза) і встановлюється позитивний баланс кальцію. При активній хвороби Педжета швидкість кругообігу кістки різко зростає і іноді перевищує норму в 20 разів. Кількісна гістоморфометрія біоптатів ураженої кістки підтверджує високу швидкість її реконструкції, виявляючи виражене збільшення поверхонь розробці з глибокими зубчастими лакунами, що містять гігантські остеокласти з безліччю ядер. Поверхні костеообразованіе також збільшені, і краю поразки вистелені великою кількістю остеобластів. Підвищено і швидкість кальцифікації. Нормальний кровотворний кістковий мозок заміщений пухкої стромой, яка може містити безліч судин. Ступінь зростання кругообігу кістки залежить від обсягу ураження та активності процесу і корелює з підвищенням в плазмі рівня кісткової лужної фосфатази, який при хворобі Педжета вище, ніж при будь-якому іншому захворюванні, крім вродженої гіперфосфатазіі. Хоча прискорення резорбції кістки обумовлює підвищений вивільнення з неї іонів кальцію і фосфату, використання їх при новообразовании кістки і, ймовірно, регуляція секреції паратиреоїдного гормону за механізмом зворотного зв'язку звичайно утримує концентрацію іонів кальцію в плазмі на нормальному рівні. Концентрація фосфату в плазмі нормальна або злегка підвищена. Коли рівновагу між костеообразованіе і резорбцією різко зсувається на користь останньої, як це буває при тривалій іммобілізації або переломах, екскреція кальцію з сечею може зростати, і зрідка виникає гіперкальціємія. З іншого боку, якщо костеобразование перевищує резорбцію (що зустрічається відносно рідко), може підвищуватися рівень паратиреоїдного гормону в крові. Резорбція захоплює як органічну, так і мінеральну фазу кістки. Якщо неорганічні іони мінеральної фази реутілізіруется в процесі кісткоутворення, то такі амінокислоти, як гидроксипролин і гідроксилізин, що вивільняються при розробці коллагенового матриксу кістки, утилізуються в процесі синтезу колагену. Екскреція з сечею невеликих пептидів, що містять гидроксипролин, зростає, відображаючи посилену резорбцію кістки. Екскреція з сечею пептидів з молекулярною масою 1500-2000, містять гидроксипролин та інші амінокислоти в характерному для колагену співвідношенні, також збільшується і корелює з прискоренням костеобразования. До інших маркерами підвищеного синтезу матриксу відносяться збільшення вмісту остеокальцину (кістковий ГЛА-білок) (див. гл. 335) і довгих фрагментів проколлагена в плазмі.

  Рентгенологічні зміни. Рентгенологічні дані відображають характер основного патологічного процесу і фазу захворювання, переважну в момент дослідження. Найчастіше уражаються кістки таза, потім слідують стегнові кістки, череп, великі гомілкові кістки, попереково-крижовий і грудний відділи хребта, ключиці і ребра (саме в такому порядку). Дрібні кістки уражаються рідше. Літична фаза захворювання виявляється не завжди, якщо тільки не уражаються кістки черепа, як при обмеженому остеопорозі, з появою різко окреслених рентгенопроніцаемих ділянок в лобовій, тім'яних і потиличних кістках. У довгих кістках ділянки лізису зазвичай виявляються спочатку з одного кінця, звідки вони поширюються до іншого у вигляді зростаючого V-образного краю. Пошкодження може супроводжуватися розростанням коркового шару та іншими ознаками злоякісного росту. Зазвичай за областю лізису слід зона підвищеної щільності, яка відображає процес новоутворення кістки в змішаній фазі захворювання. В цілому кістка представляється збільшеною і більш щільною з нерівномірно розширеним шорстким і смугастих кірковим шаром; іноді ці зміни мають вогнищевий характер. Часто спостерігаються поперечні рентгенопроніцаемие лінії (коркові надломи) на опуклій стороні вигнутих довгих кісток, особливо стегнових і великих гомілкових. Можуть мати місце і повні переломи, причому деякі з них починаються в місцях кіркових надломів. Реконструкція ураженої кістки здійснюється звичайно по напряму тянущей м'язової сили або сили тяжіння, які визначають характерні бічні вигини стегнових кісток або передній вигин великих гомілкових кісток, а також відкладення основної маси щільної кістки на опуклій стороні вигинів. На змішаної стадії ураження черепа відзначаються збільшення і потовщення зовнішніх кісткових пластин з нерівномірними ділянками підвищеної щільності, часто у вигляді плям (рис. 338-1). Зазвичай спостерігається базилярная інвагінація з залученням основи черепа.

  Клінічні прояви. Клінічні прояви хвороби Педжета непостійні і залежать від ступеня ураження, його локалізації та наявності супутніх ускладнень. У багатьох хворих симптоми взагалі відсутні. У важких випадках захворювання виявляється при рентгенологічному дослідженні тазу або хребта з приводу зовсім інших станів чи скарг або при виявленні підвищеного вмісту лужної фосфатази в плазмі. Іноді хворих турбують набряки або деформації довгих кісток, а також порушення ходи внаслідок різної довжини і нерівномірного навантаження на нижні кінцівки. Збільшення черепа хворі часто не помічають, іноді ж вони звертають увагу на збільшення розміру головного убору, У деяких хворих першими скаргами є лицьові і головні болі; часто відзначаються болі в попереку і ногах. Зазвичай болі тупі, але можуть бути стріляють або ріжучими. Болі в спині найчастіше локалізуються в ділянці нирок і іррадіюють в сідниці або нижні кінцівки. Ці болі, мабуть, обумовлені патологічним процесом в самих кістках і руйнуванням суглобових поверхонь з вторинним остеоартритом. Болі в ногах можуть бути пов'язані з поперечними надлому коркового шару по опуклою бічній поверхні стегнових або передньої поверхні великих гомілкових кісток. Найбільш болючі зазвичай свіжі литические пошкодження, які виявляються при скануванні кісток. Болі можуть бути наслідком також пошкодження тазостегнового суглоба, що нагадує дегенеративне його поразка, при якому відбувається звуження суглобової щілини, розростання кісток по краю вертлюжної западини і її поглиблення. У сітківці ока іноді видно судинні смужки. У результаті безпосереднього залучення в патологічний процес кісточок внутрішнього вуха або кісток в області равлики, а також пошкодження VIII черепного нерва (при звуженні слуховогоотвори через кісткової патології) виникає втрата слуху. Наслідком розростання уражених кісток основи черепа (платібазія) може бути здавлення стовбура мозку з більш серйозними неврологічними ускладненнями. Спостерігалося і здавлення спинного мозку (особливо в середині грудного відділу) з параплегией. Пошкодження спинного мозку можуть бути і наслідком патологічних переломів хребців.







  Рис. 338-1. Бічна рентгенограма черепа 58-річної жінки з кістковою хворобою Педжета.





  Ускладнення. В уражених хворобою Педжета кінцівках різко зростає кровотік. У зміненій кістки відбувається проліферація судин, але ні анатомічні, ні функціональні дослідження не підтверджують появи артеріовенозних шунтів. Кровотік зростає не тільки в самій кістки, але і в шкірі ураженої кінцівки, що обумовлює її потепління, яке визначається на дотик. При поширеному захворюванні, що охоплює більше третини скелета, підвищення кровотоку може супроводжуватися високим хвилинним об'ємом. У рідкісних випадках спостерігається так звана серцева недостатність з високим хвилинним об'ємом. Однак, як правило, в основі серцевої патології у осіб з хворобою Педжета лежать ті ж причини, що і у будь-яких інших хворих аналогічного віку. У деструктивної фазі хвороби в уражених кістках можуть виникати патологічні переломи. У кістках, що зазнають дію сили тяжіння, переломи часто бувають неповними, множинними і розташовуються на опуклій стороні кістки. Вони виникають спонтанно або під впливом легких травм, болючі, але заживають самостійно і не залишають після себе тяжкої інвалідності. Можуть виникати і більш важкі переломи. Повні переломи часто бувають поперечними, як якби кістка ламалася, подібно шматочку крейди. У таких випадках перелом може порушувати тонке рівновагу між костеобразованием і резорбцією на користь останньої. Порушення цього балансу на даній стадії проявляється підвищенням екскреції кальцію з сечею; в рідкісних випадках вміст кальцію в сироватці сягає небезпечного рівня.

  Скільки-небудь характерні зміни екскреції кальцію з сечею відсутні, хоча вона зазвичай вище при переважанні фази резорбції. Саме це може визначати трохи більшу частоту утворення сечових каменів у таких хворих, хоча багато випадки сечового калькулеза не пов'язані зі специфічним ураженням кісток. Вторинні зміни хрящів тазостегнового суглоба і кісток колінного суглоба іноді супроводжуються суглобовими симптомами. У чоловіків з хворобою Педжета часто відзначають гиперурикемию і подагру, може мати місце і кальцифікуючий періартрит.

  Найстрашніше ускладнення - це саркома. Вона з'являється, ймовірно, не більше чому 1% хворих, хоча, за деякими спостереженнями над пацієнтами зі множинним ураженням кісток, іноді й частіше. Саркоми найчастіше розвиваються в стегнових, плечових, черепних, лицьових і тазових кістках і рідко - в хребцях. Приблизно 20% пухлин мультіцентрічни. Гістологічно вони зазвичай являють собою остеосаркоми, хоча зустрічаються фібросаркоми і хондросаркоми. Найбільш поширені скарги, які призводять до виявлення сарком, - це наростання болю і набряки. Рівень лужної фосфатази в сироватці хворих з саркомами зазвичай відображає активність і поширеність хвороби Педжета. У окремих хворих зростання саркоми супроводжується бурхливим підвищенням рівня фосфатази, тоді як при обмеженою хвороби Педжета він може бути лише злегка підвищеним і не служить маркером розвитку злоякісного ураження. Після виникнення сарком прогноз несприятливий і резекція рідко виявляється успішною. Місцеву деструкцію можуть викликати і репаративні гранульоми, що дуже нагадують гігантоклітинні пухлини; але вони не метастазують.

  Лікування. Більшість хворих у лікуванні не потребують, оскільки захворювання у них протікає локально і безсимптомно. Показаннями до лікування служать постійні болі в уражених кістках, здавлення нервових стовбурів, швидке прогресування деформацій, що приводить до порушень пози і / або ходи, застійна серцева недостатність з високим хвилинним об'ємом, гіперкальціємія, виражена гіперкальціурія з утворенням ниркових каменів або без них, повторні переломи або розбіжність уражених кісток, а також підготовка до обширної ортопедичної операції. Ефективним анальгезирующим засобом є ацетилсаліцилова кислота (аспірин) і, якщо хворі можуть переносити його в досить великих дозах (3,6-4 г / добу) протягом багатьох місяців і років, активність хвороби, судячи зі зниження рівня лужної фосфатази в плазмі і екскреції гідроксипроліну з сечею, може затухати. Такі нестероїдні протизапальні засоби, як індометацин (по 25 мг 3-4 рази на добу), також послаблюють біль, особливо при ураженні стегнових кісток. Глюкокортикоїди пригнічують патологічний процес, але тільки у великих дозах (більше 60 мг преднізону на добу), які зазвичай погано переносяться хворими і тому не рекомендуються. Цікаво, що високий хвилинний об'єм серця у деяких хворих вдається значно знизити глюкокортикоїдами вже за кілька днів. В окремих випадках лікування включає і ортопедичні процедури. Хворим з тяжким ураженням кульшових кісток може бути показано повне заміщення суглобів, а різкі вигини, особливо великих гомілкових кісток, коригують звичайно шляхом остеотомії. У хворих з переломами або ортопедичними операціями, а також у хворих, з тих чи інших причин не пересуваються, в передбаченні розвитку гіперкальціурії і гіперкальціємії слід періодично визначати вміст кальцію в сечі і сироватці крові. Важливо рано піднімати хворого і забезпечувати достатнє споживання ним рідини. У таких випадках гіперкальціурія можуть знижувати препарати неорганічного фосфату (5-6 г нейтрального фосфату натрію в день дробовими дозами).

  Ряд засобів зменшує надмірну резорбцію кістки при хворобі Педжета, і вони можуть мати терапевтичне значення. Тривале підшкірне введення хворим свинячого, лососевого і людського кальцитоніну призводить до зниження рівня лужної фосфатази в плазмі і екскреції гідроксипроліну з сечею. Лікування кальцитонином в тій чи іншій мірі зменшує інтенсивність кісткових болів, покращує неврологічну симптоматику і знижує підвищений хвилинний об'єм. Деякі хворі з часом перестають реагувати на свинячий та лососевий кальцитонін через появу, ймовірно, нейтралізують антитіл. У таких випадках зазвичай зберігається задовільна реакція на людський кальцитонін. Коли зменшення реакції не пов'язано з появою антитіл, постулюється розвиток вторинного гіперпаратиреозу, хоча це і не може пояснювати всі випадки резистентності до кальцитоніну. Кальцитонін, ймовірно, найбільш ефективний у тих хворих, болі у яких локалізуютя в уражених кістках, а не пов'язані з патологією суглобів. Дози лососевого кальцитоніну (форма, наявна в США) становлять 50-100 ОД день при підшкірному введенні. У деяких випадках частоту введення вдається знизити до 3 разів на тиждень. При важким захворюванні рівень лужної фосфатази, хоча і знижується, але не до норми. Через кілька тижнів або місяців після відміни кальцитонина хвороба рецидивує. У деяких хворих в інтервалі від 30 хв до декількох годин після ін'єкції виникає нудота, іноді, з блювотою. Це може спостерігатися як на початку лікування, так і через місяці і роки після нього. Причина таких ускладнень невідома, але вони можуть бути настільки важкими, що змушують припинити введення препарату.

  Ефективними засобами лікування при хворобі Педжета служать такі цитотоксические речовини, як плікаміцін (Plicamycin) і дактіноміцін. Парентеральне введення плікаміцін по 10-25 мкг / кг маси тіла на добу протягом 10 - 14 днів різко знижує екскрецію гідроксипроліну з сечею з подальшим зменшенням рівня лужної фосфатази в плазмі і клінічним поліпшенням. Через кілька тижнів або місяців після завершення терапії плікаміцін знову з'являються ознаки активного патологічного процесу. Підтримуюча терапія може полягати в щотижневому внутрішньовенному разовому введенні препарату. При дозах менше 15 мкг / кг маси тіла на тиждень токсичність плікаміцін виражена слабо, хоча потенційний ризик і зберігається.

  Етідронат (Etidronate), діфосфонатное сполука, що вводиться всередину в дозах до 20 мг / кг в день, також служить ефективним засобом гальмування резорбції кісток майже у всіх хворих, а у деяких викликає і клінічне поліпшення. На відміну від кальцитонінів етідронат нерідко нормалізує біохімічні зрушення навіть у важких випадках захворювання. Після відміни препарату вміст лужної фосфатази в сироватці і екскреція гідроксипроліну з сечею залишаються зниженими протягом декількох місяців і лише повільно повертаються до вихідного рівня. При дозах 20 мг / кг маси тіла на добу протягом 6 місяців і більше може гальмуватися мінералізація новостворюваних кістки, що схиляє до переломів. Через кілька тижнів або місяців після початку лікування у деяких хворих над ділянками кісткових ушкоджень з'являються болісні болі, які можуть бути настільки сильними, що вимагається скасування препарату. При рентгенографії виявляють в деяких випадках посилення лізису кістки. При відміні препарату це проходить. Тому рекомендується застосовувати протягом 6 міс дози 5 або 10 мг / кг маси тіла в день. У разі біохімічного рецидиву захворювання лікування можна відновити через 3-12 міс.

  У Європі для лікування пацієнтів з хворобою Педжета застосовують і інші діфосфонатние сполуки, такі як діхлорметіліден (Dichloromethylidene), 3-аміно-1-гідроксіпропіліден, аміногексан або похідні амінобутана. Вони починають діяти швидше і не інгібують мінералізацію. Використання цих коштів протягом коротких термінів (тижня) може викликати ремісію, що триває місяцями і навіть роками. Хоча дифосфонати і кальцитонін діють в основному шляхом гальмування резорбції кісток, надалі знижується і швидкість формування нової кістки. В результаті кругообіг кістки зменшується, але швидкості її утворення і резорбції продовжують, мабуть, відповідати один одному. В умовах низького кругообігу колагенові волокна кісткового матриксу відкладаються більш впорядкованим чином, наближаючись до того, що спостерігається в здорової кістки 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ОБМІН кальцію, фосфору і кісткової тканини: кальційрегулюючих ГОРМОНИ"
  1.  Остеопороз
      Визначення поняття. Особливе місце серед патологічних станів, що супроводжують вікове вимикання функції репродуктивної системи, належить порушень в кістковій системі. Клінічно це виражається в зниженні щільності кісток внаслідок зменшення їх маси або недостатнього звапніння. Це явище носить назву остеопорозу. Інтерес численних дослідників і лікарів до проблеми
  2.  Стратегія сучасної постменопаузальному терапії
      Розглянуті в перших двох розділах цієї глави дані про фізіологію і патобіологіі основних порушень, що розвиваються в організмі жінки в постменопаузальному періоді, чітко свідчать про те, що медикаментозне (переважно, гормональне) вплив є лише одним з напрямків програми лікувально-профілактичних заходів у жінок перехідного і похилого віку. Поряд
  3.  ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ
      У лікуванні ФКБ провідне місце займає системний підхід, який передбачає обов'язкове лікування екстрагенітальної патології, корекції функцій найважливіших органів і систем (у тому числі печінки), нормалізації психоемоційного статусу жінки. Відомо, що однією з найважливіших складових жіночого здоров'я є нормальне функціонування репродуктивної системи. Однак складна
  4.  ПІДХІД ДО хворих з ураженням нирок і сечових шляхів
      Фредрік Л. Кое, Баррі М. Бреннер (Fredric L. Сої, Barry M. Brenner) Специфічні ураження нирок і сечових шляхів часто супроводжуються появою безлічі взаємозалежних або згрупованих клінічних ознак, симптомів і результатів лабораторних досліджень, званих синдромами. Синдроми більш інформативні в плані діагностики тому, що розвиток кожного з них обумовлюється
  5.  Клініко-біохімічне дослідження
      В даний час в клінічній лабораторній діагностиці широко використовуються сучасні біохімічні та иммунохимические методи. З метою вдосконалення та прискорення проведення досліджень застосовуються напівавт-і автоаналізаторе і велика кількість лабораторно-діагностичних наборів і тест-систем. Кількісне визначення досліджуваних компонентів проводиться звичайно "мокрим" аналізом,
  6. А
      список А, група отруйних високо токсичних лікарських засобів, що передбачається Державною фармакопеєю СРСР; доповнюється і змінюється наказами Міністерства охорони здоров'я СРСР. При поводженні з цими лікарськими засобами необхідно дотримуватися особливої ??обережності. Медикаменти списку зберігаються в аптеках під замком в окремих шафах з написом «А - venena» (отруйні). Перед закриттям
  7. Б
      + + + Б список сильнодіючих лікарських засобів; група лікарських засобів, при призначенні, застосуванні і зберіганні яких слід дотримуватися обережності. До списку Б належать ліки, що містять алкалоїди та їх солі, снодійні, анестезуючі, жарознижуючі та серцеві засоби, сульфаніламіди, препарати статевих гормонів, лікарську сировину галенових і новогаленові препарати і
  8. Ж
      + + + Жарознижуючі засоби (Antipyretica), лікарські речовини, що знижують температуру тіла при лихоманці. Пригнічують центр терморегуляції, розширюють периферичні судини, збільшуючи тепловіддачу. Деякі Ж. с. діють також болеутоляюще і протизапально. До Ж. с. відносяться парацетомол, фенацетин, амідопірин, антипірин, анальгін, бутадіон, препарати саліцилової кислоти. Застосовують Ж.
  9. И
      + + + Голкотерапія, акупунктура, чжень-цзю-терапія, метод лікування уколами за допомогою голок. Сутність І. полягає в рефлекторному впливі на функції органів з лікувальною метою різними за силою, характером і тривалості уколами. Кожна точка уколу пов'язана каналами (лініями) з певним органом. У тварин таких каналів 14 (рис. 1). Для І. користуються спеціальними голками (рис. 2).
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...