Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаВнутрішні хвороби
« Попередня Наступна »
Т.Р.Харрісон. Внутрішні хвороби Частина 2, 1992 - перейти до змісту підручника

нейроендокринної регуляції; ХВОРОБИ передньої долі гіпофіза І ГІПОТАЛАМУСА

Гілберт Г. Денієла, Джозеф Б. Мартін (Gilbert H . Daniels, Joseph В. Martin)





Гіпофіз, по праву званий головною залозою, продукує шість основних гормонів і, крім того, служить сховищем ще двох. Гормон росту (ГР) регулює ріст і робить істотний вплив на проміжній обмін (див. гл. 322). Пролактин (ПРЛ) необхідний для лактації. Лютеінізуючий (Л Г) і фолікулостимулюючий (ФСГ) гормони контролюють активність статевих залоз у чоловіків і жінок. Тиреотропний гормон (ТТГ, тиреотропин) регулює функцію щитовидної залози. Адренокортикотропний гормон (АКТГ) визначає глюкокортикоидную функцію кори надниркових залоз. Всі ці гормони синтезуються в передній долі гіпофіза. Антидіуретичний гормон (аргінін-вазопресин, АВП) і окситоцин продукуються нейронами гіпоталамуса і запасаються в задній частині гіпофізу (див. гл. 323). АВП контролює затримку води в нирках; окситоцин необхідний для відділення молока під час лактації (рис. 321-1).

Між передньою долею гіпофіза і трьома його залозами-мішенями - гонадами, корою наднирників і щитоподібної залозою існують найважливіші зворотні зв'язки. При недостатності або видаленні гонад зростають концентрації ЛГ і ФСГ. Це стан відомо як первинний гіпогонадизм. При видаленні або руйнуванні кори надниркових залоз виникає первинна надниркова недостатність (або аддисонова хвороба) і в сироватці крові підвищується концентрація АКТГ. Недостатність щитовидної залози (первинний гіпотиреоз) характеризується підвищеною концентрацією ТТГ.

При руйнуванні або видаленні гіпофіза зникнення тропних гормонів призводить до вторинних гіпогонадизму, надниркової недостатності та гіпотиреозу. Випадають також 4) ункции гормону росту і пролактину. Антидіуретичний і оксітоцпновие функції при руйнуванні гіпофіза не змінюються, якщо тільки не порушені місця їх утворення в гіпоталамусі.

Гіпофіз у свою чергу знаходиться під контролем гіпоталамуса, який виробляє ряд хімічних посередників (гормонів). Ці гормони синтезуються в гіпоталамусі і надходять у систему портальних судин і по них через ніжку гіпофіза - в його передню частку (див. рис. 321-1). При перерезке ніжки гіпофіза секреція ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ і АКТГ знижувалася. Це дозволило зробити висновок, що для секреції цих гормонів необхідно стимулюючий вплив гіпоталамуса. На відміну від цього рівень пролактину після перерізання ніжки гіпофіза зростає, засвідчуючи про те, що в нормі гіпоталамус надає на секрецію пролактину тонічне інгібуючий вплив. Підвищена секреція пролактину вказує також на те, що перерізання ніжки не призводить до атрофії гіпофіза. Якщо така перерізання проводиться не занадто високо, секреція АВП і окситоцину триває головним чином з аксонів, що закінчуються в серединному підвищенні гіпоталамуса. При видаленні гіпоталамуса знижуються рівні ГР, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, АВП і окситоцину, але вміст пролактину в плазмі збільшується (див. рис. 321-1).







Рис. 321-1. Зв'язок між гіпоталамусом і гіпофізом (див. у тексті).





У більшості випадків гіпоталамічний контроль секреції гіпофізарних гормонів здійснюється пептидами (табл. 321-1). Рилізинг гормон гормону росту (ГРГ) надає переважний вплив на секрецію ГР; крім того, на секрецію ГР інгібуючий дію надає соматостатин. Хоча рівні ЛГ і ФСГ у фізіологічних умовах коливаються незалежно один від одного, основну роль в регуляції їх секреції грає один і той же рилізинг-гормон [рилізинг-гормон лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ), званий також гонадотропін-рилізинг-гормоном (ГнРГ)]. Тиреотропін-рилізинг-гормон (ТРГ) контролює секрецію ТТГ і може впливати на секрецію пролактину, а кортикотропін-рилізинг-гормон (КРГ) контролює секрецію АКТГ. Крім того, в якості пролактінінгібірующего фактора (ПІФ) виступає дофамін.

Пухлини гіпофіза можуть призводити як до підвищення, так і до зниження продукції його гормонів або механічно здавлювати сусідні структури. Найбільш часто пухлини гіпофіза продукують пролактин і ГР - два гормону, для яких не існує простих ингибирующих петель зворотного зв'язку з органами-мішенями. Надлишок пролактину веде до галакторее та / або гіпогонадизму, а надлишок ГР - до гігантизму і акромегалії. АКТГ-секретирующие пухлини обумовлюють хвороба Кушинга, ТТГ-секретирующие служать рідкісною причиною гіпертиреозу. Парадоксально, але пухлини, які продукують гонадотропіни, найчастіше призводять до гіпогонадизму. Великі гіпофізарні пухлини, здавлюючи нормальну залозисту тканину або ніжку гіпофіза, можуть викликати частковий або повний гіпопітуїтаризм і супроводжуються порушеннями зорових полів внаслідок здавлення перехрещення зорових нервів та іншими неврологічними порушеннями, пов'язаними з інвазією пухлини в кавернозні синуси або мозкові структури.

Поразки гіпоталамуса можуть викликати гіпопітуїтаризм з підвищеною секрецією пролактину. Недостатність АВП, яка веде до нецукровому діабету, завжди вказує на ураження гіпоталамуса або високе пошкодження ніжки гіпофіза. При пошкодженні гіпоталамуса можуть відзначатися також порушення почуття спраги, температурної регуляції, апетиту і артеріального тиску. Великі новоутворення в гіпоталамусі викликають порушення зорових полів, закупорку III мозкового шлуночку і можуть проникати в сусідню мозкову тканину.



Таблиця 321-1. Гіпофізарним і гіпофізотропной гормони



1 Соматостатин інгібує також стимулюється ТРГ секрецію ТТГ.

2 Секрецію пролактину стимулює і ТРГ.







Анатомія та ембріологія



пітуїтарно заліза (гіпофіз) розташована в турецькому сідлі основної кістки в основі черепа і складається з передньої (аденогіпофіз) і задньої (нейрогіпофіз) часток. Проміжна частка у людини рудіментарна. У нормі маса гіпофіза становить 0,5-0,91

Від мозку гіпофіз відокремлює діафрагма турецького сідла, що є виростом твердої мозкової оболонки, а від сфеноідальние синуса спереду і знизу - тонкий шар кістки. Латеральні стінки турецького сідла примикають до кавернозних синусів, де проходять внутрішні сонні артерії, а також III, IV, V і VI пари черепних нервів. Кілька кпереди від ніжки гіпофіза негайно над діафрагмою турецького сідла розташований перехрест зорових нервів. Тому пухлини гіпофіза можуть супроводжуватися порушенням полів зору, паралічем черепних нервів або проростанням в сфеноідальние синуси (рис. 321 -2 і 321 -3).

Гіпоталамус займає простір, спереду обмежене перекрестом зорових нервів, а ззаду включає соскоподібні тільця. Зверху гіпоталамус відділяється від мозкового бугра (таламуса) борозною III шлуночка. Округле нижня підстава гіпоталамуса утворює сірий бугор. Центральна частина основи (звана воронкою, або серединним піднесенням) утворює дно III шлуночка (див. рис. 321-3) і продовжується вниз, утворюючи ніжку гіпофіза. Рилизинг-фактори синтезуються в нейронах, що лежать по краях III шлуночка, волокна яких закінчуються в серединному підвищенні по сусідству з капілярами портальної системи.







Рис. 321-2. Співвідношення між гіпофізом, черепними нервами і кавернозними синусами. Вид знизу. (З J. А. Тагеп, - In: R. С. Schneider et al. (Eds). Correlative Neurosm-serv 3d ed, Springfield, 111., Charles C. Thomas, 1982.)









Рис. 321-3. Саггитальний розріз через гіпоталамо-гіпофізарний комплекс людини Показані анатомічні співвідношення між перекрестом зорових нервів і ніжкою гінойіза (З Reichlin in: Post et al.) '





Клітинні тіла супраоптичних і паравентрікулярних ядер гіпоталамуса продукують вазопресин і окситоцин, які по аксонах нервів супраоптікогіпофізарного і паравентрикулогинофизарного трактів потрапляють в задню частку гіпофіза.

Зв'язок гіпоталамуса з передньою долею гіпофіза має хімічну, а не фізичну природу. Утворені гипоталамическими нейронами рилізинг-фактори потрапляють в передню частку гіпофіза через портальну систему і стимулюють або інгібують продукцію гіпофізарних гормонів. Деякі нейрони, що містять вазопресин, закінчуються і в серединному підвищенні, причому вазопресин може стимулювати секрецію АКТГ і ГР.

Кровоток через передню частку гіпофіза (0,8 мл / г в 1 хв) вище, ніж через будь-який інший орган тіла. Передня частка забезпечується кров'ю кружним шляхом через гіпоталамус. Дві гілки внутрішніх сонних артерій - верхні гіпофізарні артерії (ВГА) поділяються в субарахноїдальному просторі навколо ніжки гіпофіза і утворюють капілярну мережу в серединному підвищенні. Ендотелій цих капілярів фенестрірованного і легко пропускає гипоталамические рилізинг-гормони. Перенесення речовин з капілярів в серединна піднесення також відбувається безперешкодно, оскільки воно розташоване поза гематоенцефалічним бар'єру. Потім капіляри зливаються, утворюючи 6-10 прямих вен, які і називають гіпоталамо-гіпофізарної портальної системою. Ці вени відіграють основну роль у постачанні передньої долі гіпофіза кров'ю і поживними речовинами, так само як і інформацією з гіпоталамуса. Невелика частина артеріальної крові приноситься в передню частку гіпофіза трабекулярную гілками ВГА. Задня частка гіпофіза отримує всю кров з нижніх гіпофізарних артерій.

Передня частка гіпофіза утворюється переважно з латеральної стінки кишені Ратко - ембріонального випинання задньої стінки ротової порожнини зародка. Проліферіруя, кишеню Ратко зливається з розповсюджується донизу дивертикулом дна III шлуночка, який утворює задню частку гіпофіза.

Карман Ратке закривається зростаючими частками гіпофіза, і згодом від нього залишається в залозі тонка щілина (щілина Ратке). Це невеликий простір може зберігатися у вигляді кісти, вистеленої кубічним або циліндричним епітелієм. Оскільки в процесі свого зростання гіпофіз повертається, такі кісти розташовуються зазвичай над ним. Ріст і проліферація цих кіст може призвести до утворення краніофарингіом - пухлин, що займають, як правило, супраселлярних положення. Розвивається основна кістка відокремлює гіпофіз від ротової порожнини. Усередині або нижче основної кістки можуть зберігатися залишки гіпофіза, звані глотковими гіпофіза. Ці залишки можуть продукувати гіпофізарним гормони і іноді перероджуються в пухлини.

Клітини передньої долі гіпофіза, що підрозділяються на п'ять типів, секретують шість різних гормонів: лактотрофи - пролактин, соматотрофов - ГР, гонадотрофов - ЛГ і ФСГ, тіреотрофов - ТТГ і кортікотрофи - АКТГ.





Пролактин



Фізіологія. У нормі на частку лактотрофов доводиться 10-25% клітин гіпофіза, а під час вагітності їх число досягає 70%. Ген пролактину, що розташовується на 6-й хромосомі, кодує молекулу попередника, більшу за розмірами, ніж виділяється в кров гормон. Переважна форма остаточного гормону містить 198 амінокислотних залишків (мол. маса 23000) в одного ланцюга, що має три дисульфідних містка. У крові здорових людей і в більшій кількості у хворих з аденомами гіпофіза можуть бути присутні і форми пролактину з більш високою мовляв. масою, аж до 100 000 («великий» і «великий-великий» пролактин). Ці форми виявляються при імунологічному визначенні пролактину, але не володіють нормальної біологічною активністю.

Пролактин необхідний для лактації. У людини його рецептори локалізуються в молочних залозах і гонадах, але у тварин вони знайдені в багатьох тканинах. У гризунів пролактин сприяє розвитку раку молочної залози, але у людини така залежність не встановлена ??(см.гл. 295).

Зростаюча при вагітності продукція плацентарних естрогенів стимулює ріст і розмноження лактотрофов гіпофіза і призводить до підвищення секреції пролактину. Під час нормальної вагітності розміри гіпофіза збільшуються вдвічі, а після пологів повертаються до вихідних. Секреція пролактину під час вагітності готує молочні залози до післяпологової лактації. Естрогени інгібують дію пролактину на молочні залози, так що до післяпологового зниження рівня естрогенів лактація не розпочинається.

У плоду, починаючи приблизно з 25-тижневого віку, рівень пролактину збільшується, ймовірно, в результаті перенесення до плоду материнських естрогенів, стимулюючих фетальний гіпофіз. Після народження вміст пролактину швидко зменшується, досягаючи мінімуму до 2-4-тижневого віку. У амніотичної рідини міститься велика кількість пролактину, але звідки він потрапляє сюди і яка його функціональна роль тут - невідомо.

У нормальних умовах секреція пролактину передньою долею гіпофіза «стримується» гіпоталамусом. При руйнуванні гіпоталамуса або перерезке ніжки гіпофіза секреція пролактину збільшується, і його концентрація в сироватці крові зростає. Роль гіпоталамічного ингибирующего фактора відіграє, мабуть, дофамін, хоча описані ингибирующие фактори і пептидної природи. Головним місцем синтезу дофаміну в гіпоталамусі є дугоподібне ядро. Дофамін спускається по аксона до нервових закінчень в серединному підвищенні, де і вивільняється (тубероінфундибулярному дофаминовая система). Потім він проникає в портальну систему і досягає передньої долі гіпофіза, інгібуючи секрецію пролактину. Внутрішньовенне введення дофаміну (2 мкг / хв на 1 кг маси тіла) або пероральний прийом його попередників (наприклад, леводопа) або агоністів (наприклад, бромкриптин) інгібує секрецію пролактину. Збільшення рівня пролактину в крові, мабуть, стимулює гипоталамическую продукцію дофаміну, що в свою чергу частково знижує секрецію пролактину через «коротку» петлю механізму зворотного зв'язку.

  Зростання секреції пролактину під час годування грудьми вимагає, очевидно, дії пролактин-рилізинг-фактора, який поки ще остаточно не ідентифікований. Ним може бути вазоактивний інтестинального пептид (ВІП), так як він є потужним стимулятором секреції пролактину. Индуцируемое грудним годуванням підвищення секреції пролактину блокується антагоністами серотоніну, такими як метізергід, що свідчите вплив серотоніну на секрецію пролактину. Потужним стимулятором секреції пролактину є і ТРГ. Дійсно, найменша доза ТРГ, здатна стимулювати секрецію ТТГ, одночасно стимулює і секрецію пролактину. Однак у більшості фізіологічних ситуацій секреція ТТГ і пролактину контролюється незалежно один від одного: лактація не приводить до підвищення секреції ТТГ, а первинний гіпотиреоз рідко супроводжується надмірною продукцією пролактину.

  Концентрація пролактину підвищується під час сну. Цей феномен передбачає існування в гіпоталамусі входу для впливів вищих центрів. Секрецію пролактину, индуцируемую стресом, можна заблокувати антагоністами опіатів, такими як налоксон, і вона опосередковується, ймовірно, ендогенними опадами. Дійсно, морфін стимулює секрецію пролактину, що може пояснювати аменорею, що зустрічається у наркоманок, але на базальну секрецію пролактину антагоністи опіатів не впливають.

  Гиперпролактинемия. Клінічні проявлнія. Надлишок пролактину (гіперпролактинемія) супроводжується гіпогонадизмом та / або галактореєю і може бути важливою ознакою наявності аденоми гіпофіза або поразки гіпоталамуса. У 10_40% жінок з аменореєю відзначається гіперпролактинемія, а у 30% жінок з аменореєю і галактореєю маються пролактин пухлини гіпофіза.

  Гіпогонадизм, пов'язаний з гіперпролактинемією, обумовлений, мабуть, інгібуванням гипоталамической секреції ЛГРГ, що призводить до зниження секреції ЛГ і ФСГ. Цей функціональний гіпогонадизм можна розглядати почасти як фізіологічний (адаптивний) механізм, так як годування грудьми супроводжується зниженням фертильності і пізнішим відновленням менструацій. В цілому, чим вище рівень пролактину в плазмі, тим більше вірогідність аменореї. При менш вираженою гіперпролактинемії у жінок відзначається нерегулярність менструацій або безпліддя через укороченою лютеальной фази циклу. Недостатність естрогенів, супроводжуюча гіперпролактинемію, може призвести до остеопорозу.

  У чоловіків надлишок пролактину викликає імпотенцію та безплідність. За даними ряду досліджень, гіперпролактинемія виявляється у 8% чоловіків з імпотенцією і у 5% безплідних чоловіків. При підвищенні рівня пролактину зміст ФСГ і ЛГ у чоловіків знижується, концентрація тестостерону у них також часто знижується.

  Галакторея, обумовлена ??як виділення молока поза зв'язку з післяпологовим періодом, спостерігається у 30-90% жінок з гіперпролактинемією (див. гл. 332). Відмінності в частоті цієї ознаки частково пояснюють різницею в ретельності опитування хворих. Галакторея може зустрічатися і в відсутність гіперпролактинемії, особливо у жінок, які народили. Проте галакторея часто служить важливим вказівкою на надлишок пролактину. При поєднанні галактореи з аменореєю гіперпролактинемія є у 75% жінок. У чоловіків гиперпролактинемия рідко викликає гінекомастію або галакторею (див. гл. 332).

  Диференціальна діагностика. Надлишок пролактину може бути пов'язаний з наступними причинами: 1) автономної продукцією гормону (аденоми гіпофіза); 2) зменшенням рівня дофаміну або його інгібуючої дії (наприклад, через патологію гіпоталамуса або прийому засобів, що блокують синтез, секрецію або дія дофаміну); 3 ) наявністю стимулів, що долають нормальне дофамінергічний інгібування (наприклад, естрогени або, можливо, гіпотиреоз), 4) зниженням кліренсу пролактину (ниркова недостатність). Розмежувати фізіологічні, фармакологічні та патологічні причини гіперпролактинемії за допомогою будь-якого єдиного супрессивного тесту неможливо (табл. 321-2).

  У жінок концентрація пролактину (менше 20 нг / мл) дещо вища, ніж у чоловіків (менше 15 нг / мл). Під час вагітності концентрація пролактину починає зростати з 11 триместру і досягає максимуму до моменту пологів. Максимальні цифри коливаються від 100 до 300 нг / мл, але зазвичай нижче 200 нг / мл. Тест на вагітність необхідно проводити у всіх жінок з гіперпролактинемією і аменореєю, так само як і тільки аменореєю. Після пологів середня концентрація пролактину знижується, але при кожному годуванні дитини зростає. Поступово за кілька місяців зменшується як базальна, так і стимулируемая актом годування концентрація пролактину; через 4-6 міс після пологів базальний рівень його нормалізується і більше не зростає при годуванні груддю, незважаючи на його продовження.

  Хворих з гіперпролактинемією слід ретельно розпитувати про прийнятих ліках. Частою причиною гіперпролактинемії є кошти, що блокують дію дофаміну (наприклад, фенотіазини, бутирофенони, метоклопрамід) або знижують його рівень (наприклад, метилдофа і резерпін). Прийом таких засобів рідко супроводжується зростанням концентрації пролактину вище 100 нг / мл, якщо немає ниркової недостатності. Хоча високі дози естрогенів викликають гіперпролактинемію, прийом пероральних контрацептивів, що містять низькі дози естрогенів, не супроводжується підвищенням рівня пролактину



  Таблиця 321-2. Причини гіперпролактинемії

  I. Фізіологічні стани (вагітність, ранні терміни годування грудьми, стрес, сон, роздратування сосків молочної залози)

  II. Фармакологічні засоби

  Антагоністи дофамінових рецепторів (фенотіазини, бутирофенони, тіоксантени, метоклопрамід)

  Засоби, що знижують рівень дофаміну (метилдофа, резерпін)

  Естрогени

  Опіати

  III. Патологічні стани

  Пухлини гіпофіза [пролактиноми; аденоми, секретирующие ГР і пролактин; аденоми, секретирующие АКТГ і пролактин (синдром Нельсона і хвороба Кушинга); функціонуючі хромофобние аденоми із здавленням ніжки гіпофіза]

  Поразки гіпоталамуса і ніжки гіпофіза (гранулематозні захворювання, особливо саркоїдоз; краніофарінгіоми і інші пухлини; опромінення черепа: перерізання ніжки гіпофіза; синдром «порожнього» турецького сідла; судинна патологія, включаючи аневризми)

  Первинний гіпотиреоз

  Хронічна ниркова недостатність

  Цироз печінки

  Травма грудної стінки (включаючи операційну і оперізуючий герпес)



  Кінцева стадія ниркової недостатності призводить до гіперпролактинемії у 70 - 90% жінок і 25-60% чоловіків. Це обумовлює гіпогонадизм у частини хворих з нирковою недостатністю. Підвищення рівня пролактину в таких випадках може визначатися не тільки зниженням його кліренсу, але і збільшенням секреції. Підвищення концентрації пролактину в сироватці крові при цирозі печінки пояснити важко.

  Причиною помірного підвищення концентрації пролактину в сироватці може бути важкий первинний гіпотиреоз. Це відбувається або за рахунок підвищення рівня ТРГ, або за рахунок зниження дофамінергічних тонусу. Оскільки при первинному гіпотиреозі може спостерігатися і збільшення турецького сідла, що імітує аденому гіпофіза, тиреоїдну функцію слід перевіряти у всіх хворих з підвищеним рівнем пролактину в сироватці крові. Зрідка оборотне підвищення концентрації пролактину в сироватці відзначається при первинній недостатності надниркових залоз.

  Якщо гиперпролактинемия розвинулася не на фоні вагітності, післяпологового стану або прийому відповідних ліків, якщо хворий не страждає цирозом печінки, гіпотиреозом або нирковою недостатністю, то залишається припускати патологію гіпофіза або гіпоталамуса. Ектопічна продукція пролактину внегіпофізарнимі пухлинами практично не зустрічається. Патологія гіпоталамуса або ніжки гіпофіза супроводжується помірним підвищенням рівня пролактину (зазвичай нижче 150 нг / мл). Гиперпролактинемия мається у 20-50% хворих з пухлинами гіпоталамуса.

  Пролактин аденоми гіпофіза (пролактиноми) являють собою або маленькі пухлини, що локалізуються в паренхімі залози (так звані мікроаденоми), або великі пухлини, що викликають збільшення розмірів гіпофіза (макроаденоми). Великі функціонуючі аденоми гіпофіза також можуть викликати помірне підвищення рівня пролактину внаслідок здавлення ніжки гіпофіза і створення перешкоди для надходження дофаміну в залозу. Підвищений рівень пролактину зазвичай спостерігається і у хворих акромегалію (у 25-45%), а також при синдромі Нельсона (пухлина гіпофіза після адреналектоміі у хворих з хворобою Кушинга). При нелікованою хвороби Кушинга гиперпролактинемия зустрічається рідше.

  Результати лабораторних досліджень. У всіх хворих з гіпогонадизмом або галактореєю необхідно визначати рівень пролактину в сироватці крові. Якщо базальна концентрація пролактину підвищена і доведено, що це невелике її збільшення (наприклад, нижче 30 нг / мл) не пов'язане зі стресом, доцільно проводити подальші дослідження. Хоча якогось одного тесту для диференціації причин гіперпролактинемії не існує, все ж рівень пролактину в сироватці вище 300 нг / мл свідчить на користь аденоми гіпофіза; вміст пролактину в сироватці вище 100 нг / мл в відсутність вагітності також обумовлюється зазвичай аденомою гіпофіза. Введення агоністів дофаміну, таких як бромкриптин, знижує рівень пролактину незалежно від причини його підвищення і тому не може служити диференційно діагностичним тестом (рис. 321 -4). Стимуляційні тести також не дозволяють диференціювати причини гіперпролактинемії. Наприклад, у більшості хворих з пролактиномами підвищення рівня пролактину у відповідь на ТРГ мінімально або взагалі відсутня, тоді як у нормі це підвищення перевищує 200%, а для хворих з патологією гіпоталамуса або беруть дофамінблокірующім кошти характерна проміжна величина (зазвичай спостерігається подвоєння рівня пролактину в сироватці ). На жаль, реакція на ТРГ занадто непостійна, щоб бути корисним тестом в кожному окремому випадку.

  Всім хворим з незрозумілою гиперпролактинемией необхідно виробляти контрастну комп'ютерну томографію (КТ) гіпоталамуса і гіпофіза або магнітну резонансографію (МРГ) цієї області. При КТ-скануванні легко візуалізуються макроаденоми гіпофіза, але мікроаденоми (менше 10 мм) побачити складніше. Якщо рентгенологічних змін немає, то стан кваліфікують як «ідіопатичну гіперпролактинемію», не виключаючи при цьому можливості існування маленької мікроаденоми. Томографія турецького сідла - також ненадійний скринінг-тест на невеликі аденоми гіпофіза, так як часто дає хибнопозитивні і помилково негативні результати.

  Мікропролактіноми не супроводжуються гіпопітуїтаризмом (не рахуючи гипогонадизма). При виявленні у хворого з гіпопітуїтаризмом і гіперпролактинемією невеликого порушення в гіпофізі слід підозрювати саркоїдоз або іншу патологію із залученням ніжки гіпофіза, а не мікропролактіному. У хворих з макропролактіноми або гипоталамическими порушеннями необхідно оцінювати функцію гіпофіза і перевіряти поля зору.





  Рис. 321 -4. Зміна концентрації пролактину в сироватці крові у жінок з «ідіопатичною» гиперпролактинемией »після первинного прийому бромкриптина в дозі 5 мг і на тлі підтримуючої терапії - по 7,5 мг на добу. (За GH Besser, М. О. Thorner, Postgrad. Med. J, 1976,52:66.)





  Пролактиноми. Патологічні зміни. Пролактиноми-це найбільш частий вид функціонуючих аденом гіпофіза. Невеликі мікроаденоми, про існування яких за життя хворого і не підозрювали, виявляють у 15-25% всіх аутопсії; в 40% цих маленьких пухлин методами імунологічного фарбування виявляють пролактин, але як часто вони дійсно секретироваться даний гормон - невідомо. Приблизно 70% макроаденом, що раніше вважалися не4) ункціонірующімі, насправді є пролактиномами. Пролактин карциноми гіпофіза зустрічаються рідко.

  Розміри пролактиноми корелюють з рівнем секреції гормону; в цілому, чим крупніше пухлина, тим вище рівень пролактину. Великі пухлини гіпофіза з помірним підвищенням рівня пролактину (50-100 нг / мл) - це не справжні пролактиноми. Вони і виявляються своєрідно. Мікропролактіноми супроводжуються тільки гиперпролактинемией і гіпогонадизмом, тоді як макропролактіноми можуть змінювати рівень та інших гіпофізарних гормонів і супроводжуватися головним болем, зміною полів зору та іншими ознаками структурних порушень.

  Клінічні прояви. Мікропролактіноми зустрічаються частіше, ніж макропролактіноми, причому 90% хворих з мікропролактіномамі - жінки, тоді як 60% хворих з макропролактіноми - чоловіки. Нерегулярність менструацій, аменорея і галакторея сприяють ранній діагностиці пухлини, а це, ймовірно, пояснює переважне виявлення мікроаденом саме у жінок. У більшості чоловіків з пролактиномами теж відзначаються статеві порушення, але першою скаргою вони бувають лише в 15% випадків або менше. Однак, хоча більш пізнє звернення чоловіків за медичною допомогою пояснює, мабуть, більший розмір пухлин у них, не можна виключити і більш агресивний ріст пухлини у чоловіків.

  Естрогени сприяють росту лактотрофов, але роль пероральних контрацептивів у патогенезі пролактином не встановлена. У багатьох жінок з пролактиномами галакторея вперше розвивається на тлі прийому контрацептивів або аменорея вперше розвивається після їх скасування. У деяких з таких хворих нерегулярність менструацій, обумовлена ??пролактиномою, збігається за часом із застосуванням пероральних контрацептивів. Хоча аменорея після відміни цих препаратів зустрічається рідко (приблизно в 2% випадків), приблизно у 30% хворих з такою аменореєю (після скасування пігулок) маються пролактиноми. Розвиток галактореи у жінок в період прийому пероральних контрацептивів виправдовує визначення у них рівня пролактину. Приблизно у 5-7% хворих з пролактиномою ніколи не було менструацій (первинна аменорея), що робить цю пухлину важливою курабельной причиною первинної аменореї. Пролактиноми можуть рости під час вагітності, і у 15% хворих з пролактиномою діагноз вперше встановлюється в післяпологовий період.

  Бажають завагітніти жінки з пролактиномами потребують особливої ??уваги. При медикаментозному лікуванні хворих з мікропролактіномамі 95-98% терміну вагітності протікає без ускладнень; в інший час можуть з'явитися головний біль або порушення полів зору через збільшення пухлини, що рідко вимагає спеціальної терапії. Бессимптомное збільшення мікропролактіном, судячи з результатів рентгенологічних досліджень, зустрічається приблизно у 5% хворих. При макропролактіноми ріст пухлини в період вагітності частіше дає ускладнення. Симптоми збільшення розмірів пухлини зустрічаються приблизно у 15% таких хворих, хоча в окремих групах ця цифра досягала 35%. У більшості хворих симптоми росту пухлини з'являються в I триместрі вагітності.

  Вплив вагітності на секрецію пролактину у хворих з пролактиномою проявляється по-різному. У деяких хворих, навіть незважаючи на ріст пухлини, рівень пролактину надалі не збільшується. Концентрацію останнього у жінок з пролактиномами слід періодично визначати на всьому протязі вагітності. При помітному підвищенні рівня пролактину (більше 300-400 нг / мл) під час вагітності він зазвичай залишається вище вихідного і після пологів, причому збільшується ймовірність зростання пухлини. У хворих зі стабільною або знижується концентрація пролактину під час вагітності рівень гормону після пологів може бути нижче, ніж до вагітності. У таких хворих під час вагітності може відбуватися інфаркт або інволюція аденом.

  Лікування хворих з пролактиномами вимагає врахування природної еволюції захворювання. Хоча великі аденоми гіпофіза виростають з маленьких пухлин, більшість мікроаденом не прогресує до макроопухолей. Відомості про природної еволюції нелікованих мікропролактіном неповні; у 90-95% хворих рівень пролактину в сироватці за 7-річний термін спостереження залишається стабільним або знижується. У більшості хворих з «ідіопатичною гіперпролактинемією» ймовірно є маленькі мікропролактіноми. У 30% таких хворих рівень пролактину в сироватці за 5-річний термін нормалізується без жодного лікування. При базальному рівні пролактину менше 40 нг / мл нормалізація його змісту за цей термін відзначається у 60% хворих.

  Лікування. Не всі хворі з мікропролактіномамі потребують лікування. Жінкам з мікропролактіномамі лікування необхідно, якщо вони хочуть завагітніти, якщо у них знижується лібідо або турбує галакторея, якщо вони хочуть, щоб менструації у них стали регулярними або є ризик остеопорозу. Чоловіків з мікропролактіномамі слід лікувати при зниженні потенції або лібідо, а також у разі пред'явлення скарг на безплідність. При наявності макропролактін лікування потрібно в більшості випадків.

  Антагоністи дофаміну знижують концентрацію пролактину практично у всіх хворих з гіперпролактинемією (див. рис. 321-4). Овуляторні цикли і фертильність відновлюються у 90% жінок пременопаузального віку, що підкреслює прямий зв'язок між гиперпролактинемией і аменореєю. У США в даний час єдиним дозволеним препаратом, ефективно знижує рівень пролактину, є бромкриптин - похідне алкалоїдів ріжків, що володіє властивостями агоніста дофаміну. Бромкриптин слід призначати двічі на день з їжею щоб уникнути подразнення шлунково-кишкового тракту. Лікування потрібно починати з дози 1,25 мг, що приймається лежачи, щоб звести до мінімуму побічні ефекти (нудота, блювота, слабкість, набряк слизової оболонки носа і постуральна гіпотензія). Дози поступово підвищують до 2,5 мг двічі на день (у середньому). Однак у деяких хворих з макропролактіноми для нормалізації рівня пролактину в сироватці може знадобитися 15 мг бромкриптина на добу. Хоча цей препарат і коштує дорого, він ефективний при всіх формах гіперпролактинемії, а часто знімає і галакторею, не пов'язану з гіперпролактинемією. Один раз в день можна вводити перголид - тривало діючий агоніст дофаміну, але в США він не застосовується. Хоча перголид і бромкриптин дають подібні побічні ефекти, окремі хворі переносять тільки один з цих препаратів.







  Рис. 321-5. Фронтальна КТ-сканограмма чоловіки з великою пролактинсекретуючих макроаденомах (верхній край пухлини показаний стрілками). а - до лікування; б - через 1 рік після початку лікування бромокриптином. (За Molitch et al.).





  У хворих з мікропролактіномамі з одним з перерахованих вище показань до лікування бромкриптин є засобом вибору. Майже у всіх, хто переносить цей препарат, концентрації пролактину нормалізуються зазвичай через кілька днів після початку прийому повною лікувальної дози (див. рис. 321-4). Менструації відновлюються, як правило, протягом 2 міс, проте іноді порушення зберігаються на строк до 1 року. Оскільки вагітність може настати і в відсутність нормальних менструацій, до встановлення їх регулярності рекомендується користуватися бар'єрними контрацептивами. У цьому випадку при настанні вагітності бромкриптин можна скасувати вже в першому безменструальном періоді. Однак застосування бромкриптина під час вагітності не пов'язане зі збільшенням ризику вроджених вад або викидня. Ефект бромкриптина зазвичай нестабільний, але у 15-17% про хворих з мікропролактіномамі нормальна концентрація пролактину зберігається і після відміни препарату.

  У хворих з макропролактіноми бромкриптин зазвичай знижує рівень пролактину в сироватці і може зменшувати масу пухлини. Концентрація тестостерону у чоловіків починає збільшуватися через 3 міс, а через 6-8 міс може досягати норми. У деяких хворих нормалізується і число сперматозоїдів.

  Одна з груп хворих з великими пролактиномами, супраселлярно поширеними (середній рівень пролактину 1441 нг / мл у жінок і 3451 нг / мл у чоловіків) представляє особливий інтерес. Хоча у 96% хворих рівень пролактину знизився на 10% від вихідного, у більшості не відбулося його нормалізації, незважаючи на дози бромкриптина від 7,5 до 20 мг / добу. Порушення полів зору зменшилися у 90% хворих (рис. 321 -5). Таким чином, бромкриптин може служити засобом вибору у хворих з невеликими макропролактіноми. Проте у хворих з більш великими пухлинами, у яких зберігаються порушення полів зору або симптоми гиперпролактинемии, а також у жінок з великими пухлинами, охочими завагітніти, бромкриптин в якості єдиного засобу лікування не рекомендується. У таких хворих ріст пухлини може відновитися після скасування бромкриптина, будь то через недбалість, вагітності або виникнення захворювань, при яких його застосування протипоказано. Великі функціонуючі аденоми гіпофіза, що супроводжуються гіперпролактинемією через стискання ніжки гіпофіза, зазвичай не зменшуються під дією бромкриптина, хоча концентрація пролактину нормалізується. У хворих з великими пролактиномами, резистентними до Бромкриптином і іншим лікувальним засобам, деякого ефекту можна домогтися за допомогою тамоксифену - антагоніста естрогенів.

  Після транссфеноідального резекції мікропролактіном концентрація пролактину в сироватці крові нормалізується зазвичай за 24 год у 80-90% хворих. Ця операція дає невеликий відсоток ускладнень та смертності. На жаль, частота рецидивів після «успішної» операції складає в середньому 17%, а за 6 років може досягати 40%. Операція для жінок з мікропролактіномамі є розумною альтернативою тільки в разі їх бажання завагітніти і при непереносимості агоністів дофаміну або відмову від їх прийому.

  Операція в поєднанні з прийомом бромкриптину і / або опроміненням показана всім хворим з макропролактіноми при супраселлярних поширенні пухлини і збереженні порушень полів зору, і особливо якщо такі жінки хочуть завагітніти. Проте у хворих з макропролактіноми хірургічна резекція пухлини, будь то транссфеноїдальна або транскраниальная, рідко забезпечує одужання. Концентрація пролактину нормалізується приблизно у 30% хворих, але навіть у цих випадках частота рецидивів може досягати 80%. Всім хворим, у яких рівень пролактину після операції немає нормалізувався, слід призначати тривалу терапію бромкриптином і / або застосовувати опромінення.

  Загальноприйнята променева терапія [4500 з Гр (4500 рад) за 25 днів] з приводу пролактином призводить до повільного зниження концентрації пролактину в сироватці крові. Через 2 роки - 10 років після опромінення рівень пролактину нормалізується приблизно у 30% хворих. Опромінення хворих з мікропролактіномамі не рекомендується через небезпеку розвитку у них гіпопітуїтаризму. Променева терапія служить корисним доповненням хірургічного або консервативного лікування хворих з макроплактіномамі; подальше зростання пухлини зазвичай припиняється, а приблизно у 50% хворих розмір її зменшується. Така терапія зазвичай запобігає ріст пухлини під час наступних вагітностей. хоча відзначені і винятки з цього правила.

  Для лікування хворих з мікропролактіномамі без супраселлярних розповсюдження або після-хірургічного зменшення маси великих пухлин можна застосовувати опромінення важкими частинками (протони або альфа-частинки). Цю форму терапії віддають перевагу і окремі хворі з мікропролактіномамі. Однак віддалені результати такого способу лікування хворих з пролактиномами невідомі.

  Недостатність пролактину. Недостатність пролактину проявляється нездатністю до лактації. Ця ознака часто служить ранньою вказівкою на пангіпопітуітарізм, який розвинувся внаслідок руйнування гіпофіза в періродовой період. Латеральні крила гіпофіза мають ненадійне кровопостачання; більшість же лактотрофов розташовується саме в цих областях. Під час вагітності над гіпертрофованими і гіперплазована лактотрофамі нависає небезпека некрозу. При розвитку системної гіпотензії, що має місце в умовах післяпологового кровотечі, гіпертрофовані і гіперплазовані лактотрофи можуть піддаватися інфаркту (синдром Шихена). Хворі на цукровий діабет схильні до інфаркту гіпофіза в періродовом періоді навіть за відсутності значної кровотечі. На пізніх стадіях вагітності може розвинутися і аутоімунне руйнування гіпофіза (лімфоцитарний гіпофізит).

  За допомогою комерційних наборів для радиоиммунологического визначення пролактину не можна розмежувати його нормальні і низькі концентрації. Тому для діагностики недостатності пролактину необхідно застосовувати стимуляційні тести. Зростання рівня пролактину в сироватці після введення ТРГ або хлорпромазина менш ніж на 200% вказує на недостатність пролактину. При наявності останньої необхідно визначати рівень інших гіпофізарних гормонів, так само як і шукати інші прояви гіпопітуїтаризму.





  Гормон росту



  Фізіологія. Гормон росту (ГР, соматотропін) секретується соматотрофов, на частку яких припадає приблизно 50% всіх клітин передньої долі гіпофіза. Нормальний гіпофіз містить 3-5 мг ГР і секретує на добу 500-875 мкг цього гормону. Ген, що кодує ГР, розташований на 17-й хромосомі. Значення додаткових генів, що мають відношення до синтезу ГР, невідомо. Гормон росту людини являє собою одноланцюговий поліпептид, що містить 191 амінокислоту (мол. маса 22 000) з двома дисульфідними зв'язками в ланцюзі. ГР відщеплюється від більшої (мол. маса 28000) молекули попередника. ГР запасається в цитоплазматичних гранулах у формі полімеру з високою мовляв. масою.

  Структура ГР схожа з такою плацентарного лактогену людини (ЧПЛ, хоріонічний соматомаммотропін). Структурна гомология між двома цими гормонами становить 92%). Гени ГР і ЧПЛ розташовані на одній і тій же хромосомі і утворюються, мабуть, шляхом генної дуплікації.

  У крові переважає мономерний ГР (мол. маса 22 000). Форми з більшою мовляв. масою можуть являти собою димери (наприклад, «великий» ГР з мовляв. масою 44000), які, мабуть, секретируются гіпофізом. Хоча при використанні наборів для радиоиммунологического визначення ГР визначається і «великий» ГР, він володіє меншою біологічною активністю. Для ГР характерна імпульсна секреція, і протягом більшої частини доби його концентрація в крові низька. Період напівжиття гормону в плазмі становить 20-30 хв.

  ГР необхідний для нормального лінійного росту. Недостатність гормону росту супроводжується низькорослістю, а надлишок його (до закриття епіфізарних щілин) - гігантизмом. ГР, мабуть, не є головним безпосереднім стимулятором росту, а діє побічно через фактори сироватки. Освіта цих факторів, відомих під назвою соматомединов (СМ, гормони, що опосередковують дію соматотропіну), або інсуліноподібний фактор росту (ІФР), залежить від ГР, і саме вони, очевидно, відповідальні за стимуляцію росту (див. також гол. 322). Соматомедин С (інсуліноподібний фактор росту 1, ІФР-1/СМ-С) - найбільш активний відносно зростання соматомедин - утворюється в печінці і в інших тканинах. Він являє собою невеликий лужної білок (мол. маса 7600), який циркулює у зв'язаному з великої молекулою-носієм (мол. маса 140000) вигляді. Період напівжиття цього комплексу 3-18 год, тоді як для незв'язаного гормону-20-30 хв. Тому концентрація ІФР-1/СМ-С протягом доби залишається відносно постійною на відміну від коливного рівня самого ГР. Яким чином печінку інтегрує імпульси секреції ГР в продукцію соматомедину, невідомо, Більше того, локальне утворення ІФР-1/СМ-С може грати важливу роль в опосередкування паракрінних ростових ефектів.

  Соматомедин С і другий соматомедин (соматомедин А) мають структурної гомологією з проинсулином, причому соматомедин властиві деякі інсуліноподібні ефекти. Більше того, ГР є тропний фактором у відношенні секреції інсуліну, полегшуючи його викид у відповідь на різні секретогени, а в осіб з недостатністю ГР порушена секреція інсуліну у відповідь на стимуляцію глюкозою. У світлі цих даних інсулін також міг би розглядатися як соматомедин.

  У пренатальному і неонатальному періодах зростання не залежить від ГР, як про це свідчить нормальна довжина тіла новонароджених з недостатністю ГР від матерів з тією ж недостатністю. Проте рівень ІФР-1 / СМ-С під час вагітності збільшується і його концентрація корелює з концентрацією ЧПЛ, яка і могла б регулювати продукцію соматомедину. Чи грають Соматомедин фізіологічну роль in utero, невідомо. У новонароджених рівень ІФР-1/СМ-С приблизно вдвічі нижче, ніж у дорослих, і протягом дитинства поступово збільшується, досягаючи «дорослих» значень до 8-10-річного віку. Рівень ІФР-1/СМ-С залежить від харчування, знижуючись при його порушенні. Під час бурхливого зростання в пубертатному періоді концентрація ІФР-1/СМ-С збільшується, що, ймовірно, і обумовлює прискорення зростання в цей період. При недостатності естрогенів рівень ІФР-1/СМ-С не підвищується.

  Хоча концентрація ІФР-1/СМ-С корелює з лінійним ростом, кореляція ця неповна, і тому ГР міг би володіти деяким прямим впливом на зростання або викликати продукцію соматомединов безпосередньо в клітинах-мішенях.

  Важливі й інші метаболічні ефекти ГР. Він являє собою анаболічний гормон, стимулюючий включення амінокислот у білок. Хоча в значній мірі цей ефект опосередковується соматомедин, ГР здатний і прямо стимулювати поглинання амінокислот в деяких системах. Тому не дивно, що окремі амінокислоти, наприклад аргінін, є потужними стимуляторами секреції ГР.



  Таблиця 321-3. Регуляція секреції гормону росту



  1 Ймовірно, опосередковано через?-Адренергическую стимуляцію.



  ГР може надавати прямий ефект і як антагоніст інсуліну. Хворі з недостатністю ГР особливо чутливі до інсулінової гіпоглікемії; у хворих з надлишком ГР розвивається інсулінорезистентність. ГР служить одним з контррегуляторних гормонів, що сприяють відновленню рівня цукру в крові, що знизився під дією інсуліну (див. гл. 329). Ймовірно, він також грає роль в патогенезі феномена «ранкової зорі» - підвищенні рівня глюкози в плазмі у хворих на цукровий діабет в ранні ранкові години. Гіпоглікемія служить потужним стимулом секреції ГР, а гостре підвищення вмісту цукру в крові інгібує його секрецію. ГР збільшує вихід вільних жирних кислот з адипоцитів. Випадання цього ефекту може визначати ожиріння у дітей з недостатністю ГР. Підвищення концентрації вільних жирних кислот зазвичай знижує секрецію ГР. Цей гормон протидіє впливу інсуліну на поглинання цукру і вивільнення жирних кислот, але сприяє анаболическому ефекту інсуліну відносно захоплення амінокислот тканинами.

  Протягом більшої частини дня рівень ГР в сироватці невизначений. Його піки спостерігаються після прийому їжі, а під час сну він прогресивно збільшується. У зростаючих дітей інтегральний добовий рівень ГР вище, ніж у дорослих.

  ГР знаходиться під подвійний гипоталамической регуляцією (табл. 321-3). Його секрецію стимулює рилізинг-фактор гормону росту (ГРГ, соматокрінін) та інгібує рілізінгібіторний гормон гормону росту (соматостатин, соматотропін-рілізінгібіторний фактор, СРІФ). Більш важливу роль відіграє, очевидно, ГРГ, так як-прі перерезке ніжки гіпофіза секреція ГР знижується. Після введення тваринам антитіл до ГРГ піки секреції ГР зникають, ріст припиняється. Після введення антитіл до соматостатину секреторні піки ГР зберігаються, але вихідний його рівень зростає. Після одночасного введення антитіл до ГРГ і соматостатину піки зникають, але вихідний рівень зростає. Хоча ГРГ і соматостатин містяться в різних нейронах, їх терміналі взаємопов'язані.

  Рилізинг-фактор гормону росту. ГРГ вперше був виділений з ГРГ-секретирующие аденоми острівців підшлункової залози у хворого акромегалію. Ключем до постановки діагнозу з'явилася патоморфологічна картина гіпофіза: гіперплазія соматотрофов, а не аденома, характерна для акромегалії. Після цього ГРГ був ідентифікований і в гіпоталамусі людини.

  ГРГ складається з 44 амінокислот, 29 з яких необхідні для його повної активності. Він належить до сімейства молекул, включающему секретин, глюкагон, вазоактивний інтестинального пептид (ВІП) і шлунковий інгібіторний пептид (ЖИП). Головним продуцентом ГРГ є дугоподібне ядро ??гіпоталамуса, хоча трохи ГРГ-нейронів виявляється і в вентромедіальному ядрі. Аксони, що містять ГРГ, проектуються в серединна піднесення і закінчуються на портальних судинах ГРГ присутній і в нормальній підшлунковій залозі.

  ГРГ стимулює секрецію ГР in vitro і in vivo. Цей ефект залежить від кальцію і опосередковується, мабуть, циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Внутрішньовенне введення ГРГ (0,1-3,3 мкг / кг маси тіла) викликає максимальний викид ГР на 30-60-й хвилині з поверненням до вихідного рівня через 2-3 год (рис. 321 -6). Реакція ГР на ГРГ знижується з віком, особливо після 40 років.

  Соматостатин. Циклічний тетрадекапептід соматостатин - це не тільки гіпоталамічний рилізинг-гормон. Він присутній в багатьох інших тканинах. У гіпоталамусі соматостатин утворюється в основному в перивентрикулярной і медіальної преоптіческой областях. Він виявляється в нейросекреторну гранулах аксонів, що закінчуються в серединному підвищенні. Крім того, соматостатин синтезується і розподіляється по всьому мозку, виконуючи функцію нейротрансмітера в багатьох областях, включаючи спинний мозок, мозковий стовбур і кору головного мозку. Соматостатин присутній також в шлунково-кишковому тракті. Особливі соматостатінсекретірующіе клітини (D-клітини) острівців підшлункової залози беруть участь у регуляції секреції інсуліну і глюкагону, що служить прикладом паракрінной регуляторної функції соматостатину (див. гл. 327).

  Соматостатин утворюється в результаті процесингу більшої молекули попередника і існує в двох формах: 28 - і 14-членного пептиду. Соматостатин, що складається з 28 амінокислотних залишків, володіє великим періодом напівжиття і надаючи-







  Рис. 321-6. Реакція на ГРГ-44 (1 мкг / кг) у 8 чоловіків і 8 жінок.

  Заштриховані області охоплюють все розмаїття реакцій в кожну тимчасову точку, а вертнкальние лінії вказую г значення середніх ± 1 стандартне відхилення. (Але М. С. GelatoetaL.I.Clm. Endocrinol. Metab., 1984, 59:200.)



  ет більш потужне інгібуючу дію на секрецію РГ та інсуліну. Соматостатин-14 володіє великим спорідненістю до рецепторів гіпоталамуса і кори головного мозку і сильніше гальмує секрецію глюкагону. Соматостатин і його аналоги намагаються застосовувати в лікуванні акромегалії, секретуючих пухлин підшлункової залози, панкреатиту, гострих виразок шлунка і стрессорного гастриту.

  Соматостатин гальмує секрецію ГР і знижує його реакцію на засоби, що посилюють секрецію. Він знижує також рівень ТТГ в сироватці крові здорової і хворої гіпотиреозом людини і послаблює реакцію ТТГ на ТРГ. Ймовірно, саме соматостатин обумовлює вторинний гіпотиреоз, що розвивається іноді у дітей з недостатністю ГР, які отримують соматотропин з лікувальною метою. Соматостатин слабо впливає на секрецію пролактину, гонадотропінів або АКТГ у здорової людини, але може знижувати концентрацію АКТГ у хворих з синдромом Нельсона. Соматостатінома являють собою рідко зустрічаються пухлини з острівцевих клітин підшлункової залози або клітин дванадцятипалої кишки, секретирующие соматостатин (див. гл. 329).

  Секреція гормону росту знаходиться під складною фізіологічним контролем (див. табл. 321 -3). Різні чинники діють, ймовірно, через ГРГ і соматостатин. Важливий вплив на секрецію ГР за механізмом зворотного зв'язку надає ІФР-1/СМ-С. Підвищення концентрації останнього гальмує секрецію ГР як за рахунок підвищення продукції соматостатину, так і завдяки безпосередньому впливу на гіпофіз. Зниження рівня ІФР-1/СМ-С, що викликається голодуванням, призводить до компенсаторного посилення секреції ГР.

  На секрецію ГР впливають багато нейротрансмиттери:

  1. Гіпоталамічний дофамін - основний пролактінінгібірующій фактор - стимулює секрецію ГР, сприяючи вивільненню ГРГ. Дофамін володіє і прямим, але слабо вираженим гнітючим афектом на секрецію ГР, хоча цей ефект долається його гипоталамическим дією на секрецію ГРГ. Після перорального введення попередників або агоністів дофаміну, здатних проникати через гематоенцефалічний бар'єр (таких як леводопа, апоморфін або бромкриптин), концентрація ГР в сироватці підвищується. Ефект цих сполук можна використовувати для тестування адекватності секреції ГР (резерви ГР).

  2. ?-Адреіергіческіе агоністи, такі як клонідин, стимулюють секрецію ГРГ і ГР, тоді як?-Блокатор фентоламин запобігає підвищення рівня ГР. Ряд стимуляторів ГР, включаючи інсулінову гіпоглікемію, аргінін і фізичне навантаження, діє через?-Адренергічні механізми,?-Адренергічні блокатори потенціюють стимулюючий ГР ефект клонідину (і багатьох інших речовин, включаючи леводопу), можливо, за рахунок гальмування секреції соматостатину.

  3. Агоністи серотоніну стимулюють секрецію ГР, причому підвищення його секреції вночі може бути опосередковано саме серотоніном, так як ципрогептадин (антагоніст серотоніну) блокує пов'язане зі сном підвищення рівня ГР.

  При ожирінні реакція ГР на багато стимули, включаючи сам ГРГ, знижується. Після зменшення маси тіла нормальна динаміка ГР відновлюється. Навпаки, в осіб з недостатнім харчуванням, у тому числі у жінок з нервовою анорексією, концентрація ГР нерідко підвищена, що зумовлено, ймовірно, зниженням рівня ІФР-1/СМ-С. В результаті перорального прийому глюкози зміст ГР в сироватці і його реакція на ГРГ знижуються.

  На секрецію ГР впливають і деякі гормони. Більшість факторів, що стимулюють секрецію ГР, у жінок діє сильніше, ніж у чоловіків. Це може бути пов'язано з ефектом естрогенів. При тестуванні резервів ГР у дітей може знадобитися попереднє введення естрогенів, щоб повністю виявити ці резерви. Хоча естрогени підвищують концентрацію ГР, вони в той же час послаблюють його біологічний ефект, блокуючи продукцію соматомединов. Це нагадує взаємодії естрогенів з пролактином, коли секреція гормону посилюється, але його лактогенний ефект послаблюється. Глюкокортикоїди інгібують секрецію ГР і можуть зменшувати також дія соматомединов, що пояснює виражене пригнічення росту у дітей, які отримують відповідні препарати.


  Надлишок гормону росту: акромегалія і гігантизм. Клінічні проявлений »я. Надлишок ГР призводить до акромегалії - підступної хронічної, виснажливої ??хвороби, яка супроводжується надмірним зростанням кісток і м'яких тканин (табл. 321 -4). Хворіють найчастіше люди середнього віку. Поширеність акромегалії невелика-40 випадків на 1 млн, частота-3 випадки на 1 млн на рік. При появі надлишку ГР у дітей до заращения епіфізарних хрящів збільшується лінійний ріст і розвивається гігантизм.

  У більшості хворих відзначають посилений ріст м'яких тканин і кісток (у зв'язку з чим їм потрібні рукавички, взуття і головні убори більшого розміру), прогнатия, збільшення мови, розбіжність зубів і огрубіння рис обличчя. Кажуть, що хворі на акромегалію більше схожі один на одного, ніж на своїх родичів (рис. 321-7). В результаті гіпертрофії гортані і збільшення синусів змінюється тембр голосу (він стає глухим). У хворих долоні стають вологими, тістоподібними, з'являються різкі шкірні складки, шкіра жирна, розвивається папілярно-пігментна дистрофія шкіри.



  Таблиця 321-4. Прояви акромегалії















  Рис. 321-7. Послідовні фотографії хворого акромегалией у віці 28, 49, 55 і 65 років (через 6 міс після видалення ГР-секретирующие аденоми).

  Видно прогресуюче збільшення розмірів носячи і губ. а також шкірних складок, особливо носогубних і лобових. (За Reichlin, 1982.)





  Акромегалія-це щось більше, ніж просто косметичні дефекти. Хворі відчувають слабкість і стомлюваність. Підвищується основний обмін, що обумовлює підвищену пітливість. Обструктивні зупинки дихання уві сні можуть бути основною причиною підвищеної сонливості. Більшість хворих скаржаться на порушення з боку нервової та скелетно-м'язової систем, включаючи головні болі, парестезії (часто внаслідок синдрому каналу зап'ястя), м'язова слабкість і артралгії (особливо в області плечей, спини і колін). Гіпертрофія хрящів і кісткові розростання нерідко викликають дегенеративний артрит. Приблизно у 30% хворих виникає гіпертензія, що характеризується зниженою секрецією реніну та альдостерону, що супроводжується збільшенням обсягу плазми і загального змісту натрію в організмі. Майже у всіх хворих акромегалію з гіпертонією і приблизно у половини без гіпертонії збільшена маса лівого шлуночка серця або потовщені його стінки. Хоча незрозуміло, чи розвивається при акромегалії специфічна кардиопатия, у таких хворих може мати місце застійна серцева недостатність в відсутність будь-яких інших її причин. Розміри багатьох органів, включаючи печінку і нирки, збільшуються, при цьому немає ознак порушення їх функції. Приблизно у 25% хворих розвивається зоб, а у 3% - гіпертиреоз. При обстеженні деякі хворі пред'являли скарги на болі в животі, у інших виявлено пахові грижі (і те, і інше приблизно у 30% хворих). У 10% хворих (іноді рідше) виявляли внутрішньочерепні аневризми.

  У хворих на акромегалію очікувана тривалість життя коротшає. Близько 25-50% хворих вмирали у віці 50 років, а 65-90%-до 60 років. Підвищена смертність у чоловіків пов'язана головним чином з ураженням серцево-судинної і дихальної систем, а у жінок - переважно судин головного мозку та дихальної системи. При супутньому цукровому діабеті смертність зростає, причому діабет сприяє розвитку атеросклерозу. У таких хворих можна було б припускати почастішання злоякісних новоутворень, оскільки акромегалія супроводжується підвищенням концентрації ростових факторів у крові. Однак незважаючи на те, що, за деякими даними, частота розвитку раку дійсно була більшою серед подібних хворих, ця різниця не досягала статистично значимого рівня. Складчастість шкіри корелює з частотою виникнення поліпів і, можливо, раку товстого кишечника.

  Результати лабораторних досліджень. Інсулінорезистентність є у 80% хворих акромегалію, хоча порушення толерантності до глюкози і клінічно явний цукровий діабет зустрічаються рідше (20-40% і 13-20% відповідно). Часто відзначається гіперкальціурія, пов'язана, мабуть, з підвищенням рівня 1,25-дигидроксивитамина D у сироватці крові; камені в нирках є приблизно у 20% хворих. Гіперкальціємія (якщо вона є) обумовлена ??не самої акромегалію, а, по всій ймовірності, первинним гиперпаратиреозом як однієї зі складових синдрому множинної ендокринної неоплазії I (МЕН I) (див. гл. 334). ГР якимось чином підсилює реабсорбцію 4) осфата в ниркових канальцях. Майже у 50% хворих виявляють гіперпролактинемію, що й обумовлює в основному супутню галакторею, аменорею і зниження лібідо.

  Патофізіологія. Майже у всіх хворих акромегалію і гігантизмом знаходять чітко відмежовані аденоми гіпофіза. Найчастіше вони розташовуються в латеральних крилах турецького сідла, де і в нормі локалізується безліч соматотрофов. Іноді пухлини мають ектопічну локалізацію по лінії міграції кишені Ратко: в сфеноідальние синусе або навколо глотки.

  У середньому рівні ГР корелюють з розмірами пухлини. Останні зазвичай більше у хворих молодого віку, що вказує на більш швидкий їх зростання у представників цієї вікової групи. До моменту встановлення діагнозу 75% соматотропином - макроаденоми, тоді як 60% або більше пролактином до цього моменту залишаються мікроаденомамі. Ретельний скринінг на акромегалію з урахуванням найменших клінічних ознак міг би сприяти ранній діагностиці захворювання, коли пухлини ще не досягають великих розмірів.

  Імуногістохімічне фарбування та електронна мікроскопія соматотропином допомагають прогнозувати їх еволюцію. У хворих з щільно гранульованими пухлинами акромегалія протікає типово, з повільним неагресивним зростанням аденоми. Скудно гранульовані пухлини також викликають акромегалію, але ростуть швидше і часто впроваджуються в стінки турецького села чи поширюються за його межі. Змішані ГР-і пролактин аденоми містять як соматотрофов, так і лактотрофи. Такі змішано-клітинні пухлини викликають акромегалію, що супроводжується помірним підвищенням рівня пролактину, і зазвичай не володіють агресивним ростом. На відміну від цього аденоми з ацидофільних стовбурових клітин, частина яких забарвлюється і на ГР, і на пролактин, складаються з малодиференційовані попередників соматотрофов і лактотрофов. Такі пухлини ростуть швидко, часто інвазують сусідні тканини і супроводжуються вираженою гиперпролактинемией. Хоча клітини і фарбуються па ГР, клінічні ознаки акромегалії зазвичай відсутні. Високодиференційована ацидофільна аденома також містить клітини, що забарвлюються на ГР і пролактин, але зростає, мабуть, повільно, являючи собою більш зрілий варіант аденоми зі стовбурових клітин. У цьому випадку мається акромегалія з тим чи іншим підвищенням концентрації пролактину. Карциноми, секретирующие гормон росту, зустрічаються рідко, і цей діагноз слід ставити тільки при наявності віддалених метастазів. Пухлини з місцевим інвазивним ростом називають інвазивними аденомами.

  Хоча вважається, що акромегалія може обумовлюватися надлишком гипоталамического ГРГ або дефіцитом соматостатину, у більшості хворих акромегалію насправді виявляють первинну патологію гіпофіза. До доказів гіпофізарної етіології захворювання відносяться низький рівень ГРГ в сироватці хворих акромегалію, відсутність гіперплазії соматотрофов поза аденоми і відновлення динаміки ГР після успішного видалення соматотрофной аденоми.

  Акромегалія, що викликається ГРГ, зустрічається рідко (менше 1%, за сучасними даними). Про це діагнозі слід думати при гістологічному виявленні гіперплазії гіпофізарних соматотрофов, а не аденоми. Найбільш імовірними джерелами надлишку ГРГ є бронхіальний карциноїд і інсулома. Гіперплазію соматотрофов з акромегалію може викликати і ГРГ, що продукується гипоталамическими гангліоцітамі, які здатні виробляти і соматостатин. Судячи з результатів імунологічного фарбування, ГРГ міститься і в ряді інших пухлин (включаючи дрібноклітинний рак легенів, медулярний рак щитовидної залози і карциноїд тимуса), але в якій кількості він секретується цими пухлинами, невідомо. Такі пухлини зазвичай супроводжуються ектопічної продукцією та АКТГ.

  Ектопічна продукція ГР спостерігається рідко, але все ж описана у хворого з інсулома. Розмір пухлини в даному випадку (420 г) вказував на вироблення біологічно неактивного ГР, оскільки викликають акромегалію ГР-секретирующие пухлини гіпофіза зазвичай невеликі.

  Діагностика. Симптоми акромегалії існують у хворих в середньому 7-8 років, перш ніж буде встановлений правильний діагноз. Найчастіше в цей час хворі безуспішно переходять від одного лікаря до іншого. Незалежний консультант швидше поставить правильний діагноз, ніж сімейний лікар або члени сім'ї, які можуть не помічати повільного прогресування хвороби. Якщо оточуючі помітять характерні зміни рис обличчя хворого, то корисно порівняти їх зі старими фотографіями (див. рис. 321-7).

  Базальний рівень ГР, особливо при разових визначеннях, може бути підвищений і у здорової людини, зокрема у фізично активних жінок, і ці результати не слід використовувати для скринінгу акромегалії. Потрібно проводити функціональні тести на здатність до зниження секреції ГР. Стандартний скринінг-тест полягає у визначенні концентрації ГР в сироватці крові через 60 - 120 хв після перорального прийому 100 г глюкози. Нормальною реакцію зазвичай вважають тоді, коли концентрація ГР виявляється нижче 5 нг / мл, хоча більш суворим критерієм є величина менше 2 нг / мл. У хворих на акромегалію рівень ГР після прийому глюкози, як правило, перевищує 10 нг / мл, але в деяких він може бути нижче 5 нг / мл і лише дуже рідко - нижче 2 нг / мл.

  Концентрація РГ при акромегалії може коливатися протягом доби, хоча ніколи не стає невизначеної, як у здорових людей. Після прийому глюкози рівень ГР у хворих зазвичай не змінюється або навіть зростає, але у деяких може і знижуватися. У більшості хворих акромегалію рівень ГР у відповідь на інсулінову гіпоглікемію і введення аргініну збільшується, а реакція на ГРГ посилюється. Введення соматостатину знижує концентрацію ГР, але зазвичай не до нормального рівня. Крім того, ГР-секретирующие пухлини гіпофіза реагують і на. ті стимули, які не впливають на нормальні соматотрофов: у більшості хворих (80%) рівень ГР зростає при введенні ТРГ, а приблизно у 10-15%-і у відповідь на введення Л ГРГ. Агоністи дофаміну стимулюють секрецію ГР у здорових осіб, але знижують її у 75% хворих на акромегалію. Стимуляція під дією ТРГ і гальмування під впливом агоністів дофаміну частіше характерні для тих соматотрофних пухлин, які одночасно секретують і пролактин.

  Доцільно визначати зміст ІФР-1/СМ-С в сироватці, хоча клінічний досвід таких визначень обмежений. Концентрація соматомедину, мабуть, корелює з активністю хвороби навіть у тих хворих, у яких базальна концентрація ГР не досягає 10 нг / мл. У хворих на акромегалію рівні ІФР-1/СМ-С зазвичай перевищують 2,6 од / мл, тоді як у здорових осіб вони, як правило, нижче 1,4 од / мл. Зміст ІФР-1/СМ-С погано корелює з базальної концентрацією ГР, але досить добре - з товщиною п'ят і глікемією натще. При спостереженні за хворими акромегалію після лікування визначення ІФР-1/СМ-С менш ін4юрматівни.

  У всіх хворих з великими аденомами гіпофіза слід визначати ГР, краще після прийому глюкози. Вкрай рідко підвищення рівнів ГР і ІФР-1/СМ-С в сироватці не супроводжується клінічними проявами акромегалії. Такий синдром поки не має пояснення.

  У кожному випадку, коли лабораторні тести підтверджують клінічне підозра на акромегалію, необхідно виробляти рентгенологічне дослідження. При звичайній рентгенографії черепа і, зокрема, турецького сідла виявляють відхилення у 90% хворих на акромегалію. КТ-сканування або МРГ дозволяють точніше визначити розміри пухлини і необхідні для розробки плану лікування. При звичайній рентгенографії черепа можна виявити також потовщення кісток черепа із збільшенням щільності кістки, розширення параназальних пазух, проліферацію повітряних клітин соскоподібного відростка, прогнатію, якщо на знімку отримано і зображення щелеп. Ці додаткові дані свідчать на користь діагнозу акромегалії. На рентгенограмах можна бачити збільшення тіл хребців з передніми остеофітами, вирости кінцевих фаланг пальців кінцівок, потовщення і подовження ребер і ключиць, а також зігнутість стегнових, великої та малої гомілкових кісток. При рентгеноскопії м'яких тканин видно потовщення п'ят (більше 18 мм у жінок і 21 мм у чоловіків).

  На певному етапі обстеження у всіх хворих акромегалію слід перевіряти функцію передньої долі гіпофіза для виключення гіпопітуїтаризму і гиперпролактинемии. Великі соматотрофние аденоми часто супроводжуються неврологічною симптоматикою. Крім того, акромегалія може поєднуватися з гиперпаратиреозом і інсулома при синдромі МЕН I і рідше-з феохромоцитомою або альдостерома. При акромегалії іноді підвищується секреція альфа-субодиниці глікопротеїдних гормонів, що може служити додатковим маркером відновлення зростання пухлини.

  Лікування. При лікуванні хворих у першу чергу необхідно відновити нормальний рівень ГР, стабілізувати або зменшити розмір пухлини і зберегти нормальну функцію гіпофіза. Що застосовуються в даний час методи володіють різною ефективністю, і жоден з них не досконалий. Хоча рівні ГР нижче 5 нг / мл нерідко вважають доказом вилікування, краще орієнтуватися на рівні нижче 2 нг / мл, так як при концентраціях ГР між 2 і 5 пг / мл у хворих можуть зберігатися симптоми захворювання і підвищений вміст ІФР-1/СМ- С.

  Перевагою транссфеноідального операції є швидкий лікувальний ефект, і її розглядають як засіб вибору. Вже через кілька годин концентрація ГР знижується до норми, обсяг м'яких тканин (але не кісток) нормалізується ще до виписки хворого з клініки. Успіх цієї операції залежить насамперед від передопераційного рівня ГР, а також від кваліфікації хірурга. Якщо рівень ГР був менш 40 нг / мл, то очевидний ефект (зниження рівня ГР нижче 5 нг / мл) досягається в середньому у 75% хворих, але якщо він вище 40 нг / мл, то тільки у 35%. Відновлення зростання пухлини і рецидив акромегалії після успішної операції можуть спостерігатися частіше, ніж вважали раніше. Збереження реакції ГР на стимуляцію ТРГ служить, мабуть, прогностичнимознакою можливого рецидиву навіть у тих хворих, у яких після операції концентрація ГР нормалізувалася. У 10-20% хворих з великими пухлинами після операції розвивається гіпопітуїтаризм, але у 10% хворих, до операції страждали гіпофізарної недостатністю, функція гіпофіза нормалізується.

  Опромінення гіпофіза важкими частинками знижує концентрацію ГР при акромегалії, по це відбувається досить повільно. Цей метод лікування, як правило, не застосовують у хворих з супраселлярним поширенням аденоми гіпофіза. При використанні протонового пучка Брегга (на Гарвардському циклотроні) можна направити в центр аденоми гіпофіза до 12 000 сГр (12 000 рад). Якщо середній вихідний рівень ГР складає 60 нг / мл, то його зменшення нижче 5 нг / мл за 2 роки відзначається у 29% хворих, за 4 роки - у 40%, за 10 років - у 75% і за 20 років - у 92 % хворих. Приблизно у 20%) хворих розвивається гіпопітуїтаризм. У радіаційної лабораторії Лоренса в Берклі застосовують альфа-частинки, направляючи в аденому 9000 сГр (9000 рад). Через 1 рік рівень ГР нижче 5 пг / мл відзначався у 30%) хворих, через 6 років - у 70% (середній рівень ГР до лікування становив 24 нг / мл).

  Своїх прихильників має і звичайне опромінення гіпофіза в дозі 4500 сГр (4500 рад). При середньому рівні ГР до лікування 60 нг / мл його концентрація зменшується нижче 5 нг / мл через 5 років у 50%) хворих і через 10 років - у 70%). Частим наслідком був гіпопітуїтаризм, і 50%) хворих була потрібна замісна терапія. Гипопитуитаризм, швидше за все, обумовлюється поразкою гіпоталамуса, вірогідність якого при використанні фокусированного опромінення важкими частинками зменшується. Ми застосовуємо важкі частинки пли звичайне опромінення в тому випадку, якщо операція виявилася безуспішною або не була проведена через наявність протипоказань до неї або відмови хворого.

  Бромкртп ні розглядають в якості корисного доповнення до інших видів лікування, але як єдиний засіб застосовується рідко. Використання препарату в дозах 20-60 мг на добу забезпечувало клінічне поліпшення майже у 90% хворих. Об'єктивні ознаки зменшення розмірів верхніх кінцівок і окружності голови, так само як і зменшення тяжкості цукрового діабету, можуть спостерігатися і в відсутність зниження рівня ГР. Однак концентрація ГР падає нижче 10 нг / мл тільки у 35%. хворих, а нижче 5 нг / мл-лише у 15%. Бромкрпптін ефективніше діє у тих хворих, у яких рівень ГР збільшується після введення ТРГ. Приблизно у 25% хворих розмір пухлини зменшується.

  Раніше хворим на акромегалію вводили естрогени. Подібне лікування мало деякий емпіричний ефект, але в даний час використовується рідко. Його клінічна ефективність пояснюється, ймовірно, блокадою продукції соматомединов. Внутрішньовенне введення соматостатину знижують концентрацію ГР, але не повністю нормалізує її. Підшкірні ін'єкції нових аналогів соматостатину знижують рівень ГР на короткий термін. Невідомо, чи можна синтезувати такі аналоги, які будуть знижувати секрецію ГР, по які інсуліну або глюкагону.

  Недостатність ГР і гипофизарная карликовість. Як правило, при naтологіі гіпофіза і гіпоталамуса в першу чергу випадає секреція ГР. У дорослих осіб дефіцит ГР нерідко залишається прихованим і діагностується лише за допомогою cтімуляціонних тестів. Ймовірно, саме дефіцит ГР обумовлює появу тонких зморшок на обличчі хворих з гіпопітуїтаризмом. У хворих на діабет недостатність ГР приводь т до зниження потреби в інсуліні і може викликати гіпоглікемію. Недостатність ГР у дітей обумовлює порушення росту і карликовість (див. гл. 322).





  Гонадотропіни



  Фізіологія. Гонадотропіни - лютеїнізуючий гормон (ЛГ) і фоллікулостімулірующнй гормон (ФСГ) - секретируются гонадотрофамі (див. також гол. 330 і 331). Ці клітини, на частку яких припадає близько 10% пітуіцітов, розкидані по всій передній долі гіпофіза і часто розташовуються поблизу від лактотрофов. Більшість гонадотрофов продукує як ЛГ, так і ФСГ, хоча окремі клітини виробляють тільки один з цих гормонів.

  ЛГ і ФСГ являють собою глікопротеїдні гормони. Вони мають подібні розміри (мол. маса близько 30 000), мають однакові?-Субодиницями, які входять також до складу ТТГ і хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), але різними бета-субодиницями. Альфа-і бета-ланцюга кодуються різними генами, що розташовуються на різних хромосомах, причому альфа-ланцюга часто продукуються в надлишку. Вміст вуглеводів в молекулі впливає на її долю в організмі і тривалість дії і може змінюватися протягом менструального циклу. Хоча і ФСГ, і ЛГ секретируются імпульсно, більший період напівжиття ФСГ (3-4 год в порівнянні з 50 хв для ЛГ) визначає менші коливання його концентрації па протягом доби. ФСГ і ЛГ регулюють функцію яєчників і сім'яників.

  ФСГ стимулює ріст клітин гранульози в фолікулі яєчника і контролює утворення в цих клітинах естрогенів. ЛГ ж стимулює продукцію андрогенів клітинами теки яєчників. Ці андрогени дифундують в клітини гранульози, де перетворюються в естрогени. Рівень основного естрогену-естрадіолу - у плазмі досягає максимуму приблизно за 1 день до викиду ЛГ, який в свою чергу «запускає» овуляцію. Після овуляції ЛГ бере участь в утворенні жовтого тіла. Якщо відбулося зачаття, то для збереження вагітності необхідність у гонадотропної функції гіпофіза oтпадает.

  У сім'яниках ЛГ служить головним регулятором продукції тестостерону клітинами Лейдіга. ФСГ разом з тканинним тестостероном стимулює продукцію сперматозоїдів. Таким чином, для нормального сперматогенезу необхідні обидва гормону-ЛГ і ФСГ, а для продукції тестостерону - тільки ЛГ.

  Рилізинг гормон лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ, гонадотропін-рилізинг-гормон) являє собою декапептид, що виробляється дугоподібними ядрами гіпоталамуса і регулюючий секрецію як ЛГ, так і ФСГ. ЛГРГ присутня і в інших областях головного мозку, а також у гонадах. Секрецію ЛГРГ стимулює, мабуть, норадреналін і гальмують дофамін і ендорфіни.

  ЛГРГ, взаємодіючи з володіють високою спорідненістю до нього гінофізарнимі рецепторами, стимулює продукцію і секрецію ЛГц ФСГ, причому цей процес опосередковується підвищенням концентрації кальцію в цитозолі і, можливо, цАМФ. Реакція гіпофіза на ЛГРГ впродовж життя істотно варіює. ЛГРГ і гонадотропіни вперше з'являються у 10-тижневого плода. У перші 3 міс після народження гіпофіз жваво реагує на ЛГРГ. Потім чутливість до ЛГРГ знижується до початку пубертатного періоду. Перед його настанням реакція ФСГ на ЛГРГ виявляється більшою, ніж реакція ЛГ. З початком пубертатного періоду чутливість до ЛГРГ зростає і встановлюється імпульсна секреція ЛГ, раніше всього виявляється під час сну. У наступні стадії пубертатного періоду і протягом репродуктивного періоду імпульсна секреція відбувається протягом усього дня, причому викиди ЛГ вище, ніж ФСГ. Після менопаузи концентрації ФСГ і ЛГ збільшуються і рівень ФСГ перевищує уровеньЛГ. ЛГРГ може і безпосередньо впливати на гонади, знижуючи в них кількість рецепторів клг, ФСГ і пролактину.

  Імпульсна секреція ЛГРГ обумовлює імпульсну секрецію ЛГ і ФСГ, по постійне введення ЛГРГ і його аналогів призводить до зниження секреції гіпофізарних гонадотропінів. Цей феномен з успіхом використовують при лікуванні опосередкованих гонадотропинами передчасного статевого дозрівання. Для цього постійно вводять ЛГРГ або його аналоги. І навпаки, у мавп з експериментальним пошкодженням гіпоталамуса і у людей з недостатністю ЛГРГ імпульсне введення цього фактора сприяє відновленню менструального циклу або нормалізації продукції сперматозоїдів і тестостерону.

  Механізми зворотного зв'язку між статевими стероїдами і гіпоталамусом і гіпофізом детально розглянуті в гл. 330 і 331. Низькі дози естрогенів зменшують частоту імпульсів ЛГРГ і, що більш важливо, реакцію гіпофіза на ЛГРГ. Найбільш чітко цей феномен проявляється у кастрованих осіб або у жінок в постменопаузі, коли рівень гонадотропінів підвищений. Однак тривале підвищення концентрації естрогенів формує в системі зворотного зв'язку позитивний сигнал, який стимулює секрецію ЛГРГ і ЛГ. Саме цей феномен і визначає преовуляторний викид ЛГ. З середини і до кінця пубертатного періоду чутливість ЛГРГ до такого позитивного сигналу в системі зворотного зв'язку зростає. ' Високі концентрації прогестерону знижують частоту імпульсів ЛГРГ і меншою мірою послаблюють реакцію гіпофіза на цей фактор. У кастрованих чоловіків введення тестостерону зазвичай призводить до зниження концентрації ЛГ до невизначеного рівня; рідше знижується і концентрація ФСГ до нормального (але не до невизначеного) рівня. Основним фізіологічним інгібітором секреції ФСГ є, ймовірно, що продукується семенникамі і яєчниками пептид ингибин. Зниження частоти імпульсів секреції ЛГ під впливом тестостерону обумовлено, мабуть, його безпосередньою дією на вивільнення ЛГРГ; крім того, тестостерон перетворюється в естрадіол, який знижує реакцію гіпофіза на ЛГРГ.

  Визначення гоіадотропііов. У клімактеричному періоді у жінок і у чоловіків з первинним гіпогонадизмом недостатність статевих залоз обумовлює виражене підвищення концентрацій ФСГ і ЛГ, формуючи ендогенний стимуляційний тест. Таке підвищення рівня гонадотропінів вказує на адекватність гонадотропної функції гіпофіза. З іншого боку, визначати гонадотропіни у жінок з овуляторні циклами і у чоловіків з нормальним сперматогенезом доцільно лише в рідкісних випадках. При недостатності статевих залоз, що супроводжується зниженням концентрації тестостерону у чоловіків і естрадіолу у жінок, визначення гонадотропінів допомагає розмежувати первинний гіпогонадизм від центрального (вторинного, гіпогонадотропного). високий рівень гонадотропінів свідчить про первинну недостатності гонад, а низький або нормальний рівень - про патології гіпоталамуса або гіпофіза (див. гл. 320).

  Гіпогонадотропний (центральний, вторинний) гіпогонадизм. Недостатність гонадотропінів може мати місце вже відразу після народження, будучи вродженим або спадковим порушенням. Синдром Каллманна успадковується як дефект одиничного гена, у чоловіків проявляється важче, ніж у жінок, і характеризується гонадотропной недостатністю, часто поєднується з аносмія і анатомічними аномаліями. Цей синдром обумовлюється, мабуть, недостатністю ЛГРГ, оскільки секреція гонадотропінів у відповідь на введення ЛГРГ після відповідної підготовки у більшості хворих зберігається. Часто зустрічаються і набуті порушення продукції ЛГРГ: гіперпролактінемнческая аменорея пов'язана з гальмуванням секреції ЛГРГ внаслідок, ймовірно. підвищення рівня дофаміну в гіпоталамусі. Секреція ЛГРГ знижується також при нервової анорексії і голодуванні. Недостатність гонадотропінів може відносно рано розвиватися у хворих з великими аденомами гіпофіза. Вона зустрічається і при полігландулярна ендокринної недостатності, обумовленої, ймовірно, аутоімунними процесами (див. гл. 334), а також у хворих з гемохроматозом.

  Хворим з недостатністю ЛГРГ. бажаючим мати потомство, може допомогти імпульсне введення ЛГРГ або його аналогів. Якщо недостатність гонадотропінів обумовлена ??первинної патологією гіпофіза, то для відновлення фертильності слід вводити ФСГ (метотропін) і хоріонічний гонадотропін (гормон, що володіє активністю ЛГ).

  Ектопічна секреція гонадотропінів і гонадотроііісекретірующіе пухлини. Ектопічна продукція гонадотропінів (зазвичай ХГЛ) може здійснюватися гермінома несеміномних типу (див. гл. 297), карциномами легких, гепатома та іншими пухлинами. У цих випадках у дітей іноді виникає передчасне статеве дозрівання, а у дорослих чоловіків - гінекомастія. У жінок чіткий клінічний синдром в таких випадках відсутня. Гонадотропінсекретірующіе пухлини гіпофіза, які раніше вважалися рідкісними, зустрічаються, як тепер відомо, досить часто. При імунологічному фарбуванні гонадотропіни або їх субодиниці виявляються приблизно в 4% всіх аденом гіпофіза; як часто ці пухлини секретують гонадотропіни, неясно.

  ФСГ-секретирующие аденоми гіпофіза - це великі пухлини, найчастіше виявляються у чоловіків зі зниженим лібідо, низькою концентрацією тестостерону в сироватці крові і нормальним рівнем пролактину. Якщо не підозрювати аденому гіпофіза, то підвищену концентрацію ФСГ можна помилково розцінити як ознака первинного гіпогонадизму. Більшість таких пухлин секретують надмірну кількість бета-субодиниці ФСГ, і у 40% хворих після введення ТРГ секреція ФСГ підвищується. У здорових осіб і хворих з первинним гіпогонадизмом секреція ФСГ після введення ТРГ не збільшується. Незважаючи на нормальну або підвищену концентрацію ЛГ у цих хворих, рівень тестостерону знижений, але нормально реагує на введення ХГЛ. Це вказує на біологічну неактивність ЛГ, що визначається радіоімунологічним методом, або на перехресну реактивність внаслідок гіперпродукції субодиниць.

  ЛГ-секретирующие аденоми гіпофіза зазвичай теж мають великі розміри і характеризуються підвищенням рівня тестостерону і ЛГ в сироватці крові хворого на тлі нормальної або зниженої концентрації ФСГ. Нерідко у подібних хворих виявляють частковий гіпопітуїтаризм. Гонадотропінсекретірующіе аденоми гіпофіза часто досить важко діагностувати у жінок в постменопаузальному періоді, оскільки в цих випадках рівень гонадотропінів підвищений просто внаслідок менопаузи.





  Тиреотропін



  Фізіологія. ТТГ являє собою гликопротеид (мол. маса 28000), що складається з альфа-субодиниці, неотличимой від такої, що входить до складу ЛГ, ФСГ і ХГЧ, і особливої ??бета-субодиниці, яка надає гормону специфічність (див. також гол. 324). Гени, що кодують альфа-і бета-субодиниці, розташовані на різних хромосомах. ТТГ виробляється тіреотрофов, на частку яких припадає приблизно 10% клітин передньої долі гіпофіза. Цей гормон регулює біосинтез, запасання і секрецію тиреоїдних гормонів і визначає також розміри щитовидної залози. ТТГ вперше виявляється в гіпофізі плода приблизно 10-тижневого віку. Рівень ТТГ у здорових осіб становить у середньому 0,5-3,5 мкЕД / мл і незначно підвищується в нічні години.

  Головний гіпоталамічний регулятор секреції ТТГ тиреотропин-рилізинг-гормон (ТРГ) являє собою трипептид, в найбільшої концентрації присутній у медіальному роздвоєнні паравентрікулярних ядер гіпоталамуса і в серединному підвищенні. Внегіпоталаміческій ТРГ виявляють в задній частині гіпофізу, в інших відділах головного та спинного мозку і в шлунково-кишковому тракті. ТРГ стимулює секрецію ТТГ, збільшуючи вміст вільного кальцію в цитоплазмі. У процесі такої стимуляції беруть також участь, ймовірно, і фосфатидилинозитол, а також мембранні фосфоліпіди. ТРГ стимулює секрецію не тільки ТТГ, але й пролактину. Реакція пролактину на ТРГ посилюється при гіпотиреозі і послаблюється при гіпертиреозі. При акромегалії, ниркової недостатності або психічної депресії ТРГ може стимулювати і секрецію ГР.

  Тиреоїдні гормони - тироксин (Т4) і трийодтиронін (Т3) інгібують продукцію ТТГ безпосередньо на рівні гіпофіза. Рецептори ядер тіреотрофов пов'язують як Т3, так і Т4, але їх спорідненість до Т3 в 40 разів вище, ніж до Т4. Проте екзогенний Т4 пригнічує секрецію ТТГ набагато сильніше, ніж Т3, оскільки міститься в крові Т4 служить більш ефективним засобом доставки Т3 в гіпофіз, ніж сам Т3. Половина внутрігіпофізарного Т3 утворюється шляхом місцевої конверсії з Т4. Ефекти T4 і Т3 на продукцію гипоталамического ТРГ невідомі. При гіпертиреозі секреція ТТГ пригнічується, а реакція ТТГ на ТРГ зникає. При первинному гіпотиреозі базальна концентрація ТТГ підвищена, а реакція на ТРГ виявляється посиленою.

  Соматостатин знижує базальну секреція ТТГ, її реакцію на ТРГ і нічний підйом рівня ТТГ. Дофамін і глюкокортикоїди також знижують базальну концентрацію ТТГ і реакцію на ТРГ. У хворих з нелікованою первинною недостатністю надниркових залоз рівень ТТГ може бути дещо підвищеним.

  Концентрація ТТГ інформативна лише остільки, оскільки відомий рівень тиреоїдних гормонів в сироватці крові (див. гл. 320). При гіпертиреозі рівень тиреоїдних гормонів підвищений і секреція ТТГ пригнічена. На жаль, за допомогою більшості методів визначення ТТГ не вдається розмежувати низькі і нормальні концентрації цього гормону. Оскільки, однак, введення ТРГ при гіпертиреозі не викликає підвищення рівня ТТГ в сироватці, нормальна реакція ТТГ на ТРГ дозволяє виключити звичайний гіпертиреоз. Низькі рівні тиреоїдних гормонів і підвищена концентрація ТТГ в сироватці характерні для первинного гіпотиреозу. Підвищення базальної концентрації ТТГ робить непотрібним стимуляційний тест з ТРГ. Низький рівень тиреоїдних гормонів на тлі «нормальною» або «низької» концентрації ТТГ характерний для центрального (вторинного) гіпотиреозу. Стимуляційний тест з ТРГ виявляється марним для діагностики вторинного гіпотиреозу або для розмежування гіпофізарної і гіпоталамічної причин захворювання.

  Первинний гіпотиреоз. Недостатність щитовидної залози (первинний гіпотиреоз) призводить до компенсаторної гіпертрофії тіреотрофов. При тривалій тиреоїдної недостатності гіпофіз і турецьке сідло можуть збільшуватися. Хоча у тварин після видалення щитовидної залози іноді розвиваються ТТГ-секретирующие пухлини гіпофіза, у людини збільшення секреції ТТГ і розмірів гіпофіза при гіпотиреозі не набуває автономії і зникає під впливом замісної терапії тиреоїдними гормонами. Оскільки у хворих з первинним гіпотиреозом іноді розвивається гіперпролактинемія, збільшення (гіперплазію) гіпофіза у них можна помилково прийняти за пролактину. При важкому первинному гіпотиреозі порушуються реакції ГР і АКТГ на відповідні стимули (так звана мікседема гіпофіза), а у дітей на гіпотиреоз може наступити передчасне статеве дозрівання. Всі ці зрушення піддаються корекції тиреоїдними гормонами.

  Вторинний гіпотиреоз. Діагностика гіпотиреозу, зумовленого патологією гіпофіза або гіпоталамуса, іноді буває утруднена. При первинному гіпотиреозі рівень ТТГ у сироватці крові зростає, як правило, ще до того, як концентрація тиреоїдних гормонів опускається нижче нормальних значень, що нехарактерно для вторинного гіпотиреозу. У хворих з центральним гіпотиреозом зоб зазвичай відсутня, а у багатьох є недостатність та інших тропних гормонів гіпофіза.

  У деяких хворих з гипоталамическим гіпотиреозом рівень ТТГ, всупереч очікуванням, виявляється злегка підвищеним, а не нормальним або зниженим. Хоча при цьому концентрація ТТГ рідко перевищує 10 мкЕД / мл, вона все ж вище тієї, яку припускають виявити при гіпотиреозі, пов'язаному з недостатністю ТТГ. У таких випадках секретується біологічно неактивний, але імунологічно активний тиреотропин. Після введення ТРГ концентрація ТТГ збільшується і зростає його біологічна активність. Це вказує на додаткову роль ТРГ в регуляції біологічної активності молекули ТТГ.

  Гіпофізарний (індукований ТТГ) гіпертиреоз. Як правило, гіпертиреоз не пов'язаний з надмірною продукцією ТТГ. Однак відомі два типи гіпертиреозу, індукованого ТТГ.

  1. Пухлини гіпофіза. Зазвичай вони представляють собою макроаденоми з автономною секрецією ТТГ, що не реагує ні на гальмування тиреоїдними гормонами, ні на стимуляцію ТРГ. Відмітною ознакою таких пухлин є надмірна продукція альфа-субодиниці глікопротеїдних гормонів (ТТГ-альфа), причому молярне відношення альфа-субодиниці до інтактних ТТГ в сироватці перевищує 1:1. Вільна альфа-субодиниця може бути важливим маркером пухлини і відрізнятися від нативної альфа-субодиниці тим, що одна з її амінокислот заблокована углеводом, і тому вона втрачає здатність комбінуватися з бета-субодиницею. Такі пухлини можуть продукувати не тільки ТТГ, але й інші гіпофізарним гормони, найчастіше ГР.

  2. Резистентність гіпофіза до тиреоїдних гормонів. У цій ситуації тиреоїдні гормони не пригнічують секрецію ТТГ в достатній мірі, незважаючи на відсутність аденоми гіпофіза. Оскільки секреція ТТГ подавляется, його рівень зростає і стимулює гиперпродукцию тиреоїдних гормонів. У периферичних тканинах резистентності до тиреоїдних гормонів немає, внаслідок чого розвивається клінічна картина гіпертиреозу. Гіпофіз неповністю втрачає чутливість до тиреоїдних гормонів, так як сверхфізіологіческіе їх дози можуть пригнічувати секрецію ТТГ, а її реакція на стимулюючу дію ТРГ зберігається. Знижує рівень ТТГ в таких умовах і бромкриптин. Резистентність гіпофіза виявляють зазвичай вже після видалення щитовидної залози, коли з'ясовується, що замісні фізіологічні дози тиреоїдних гормонів не знижують рівень ТТГ до норми. Однак після лікування від гіпертиреозу резистентність гіпофіза втрачає своє клінічне значення.



  Адренокортикотропний гормон



  Фізіологія. АКТГ продукують кортікотрофи, на частку яких припадає близько 15% клітин передньої долі гіпофіза. Кортікотрофи сконцентровані в основному в центральній частині аденогіпофіза. АКТГ синтезується у вигляді частини великої молекули попередника, званого пропіомеланокортіном (ПОМК, 265 амінокислотних залишків) (див. гл. 69 і 325). До складу АКТГ входить 39 амінокислотних залишків, але майже вся біологічна активність зберігається в 26 N-кінцевих амінокислотах. У передній частці гіпофіза ПОМК розщеплюється з утворенням АКТГ,?-Липотропина і N-кінцевого попередника (див. гл. 325).

  АКТГ регулює секрецію кортизолу корою наднирників. Він гостро стимулює і секрецію альдостерону, але головним регулятором останньої є ренін-ангіотензинової системи. Інші похідні молекули ПОМК, такі як?-Меданоцітстімулірующій гормон (?-МСГ), також впливають на продукцію альдостерону, і у хворих з ідіопатичним альдостеронізмом їх концентрація підвищена. При недостатності АКТГ продукція альдостерону збережена в близьких до норми межах, і такі хворі не потребують замісної минералокортикоидной терапії.

  Головним регулятором секреції АКТГ служить кортикотропін-рилізинг-гормон (КРГ). Він складається з 41 амінокислотного залишку у вигляді однієї поліпептидного ланцюга. КРГ продукується в основному нейронами паравентрікулярних ядер гіпоталамуса, але присутня і в інших областях головного мозку, включаючи лімбічну систему і кору, а також в підшлунковій залозі, кишечнику і мозковому шарі надниркових залоз. КРГ стимулює утворення цАМФ і збільшує концентрацію мРНК ПОМК. Вазопресин потенціює стимулюючу дію КРГ на секрецію АКТГ незалежним від цАМФ механізмом і може грати фізіологічну роль у регуляції секреції АКТГ. ?-Адренергічні стимули і окситоцин також викликає секрецію АКТГ. Соматостатин блокує вплив КРГ на секрецію АКТГ.

  АКТГ секретується імпульсами з чітким добовим ритмом. При нормальній періодичності сну і неспання концентрація АКТГ найбільш висока рано вранці (близько 4 год ранку) і мінімальна пізно ввечері. У відповідь на ці коливання рівня АКТГ формується характерний добовий ритм концентрації кортизолу в плазмі крові. При первинній недостатності кори надниркових залоз (аддисонова хвороба) концентрація кортизолу падає, а АКТГ зростає. Це призводить до гіперпігментації, так як АКТГ володіє меланоцітстімулірующій властивостями. Введення кортизолу гальмує секрецію АКТГ, причому ступінь цього гальмування залежить не тільки від абсолютної концентрації кортизолу, а й від швидкості її зростання. Підвищений рівень кортизолу в плазмі знижує стимулюючу дію КРГ на секрецію АКТГ і може інгібувати вивільнення самого КРГ. При тривалому введенні сверхфізіологіческіх доз глюкокортикоїдів (наприклад, кортизону, преднізолону, дексаметазону) система гіпоталамус-гіпофіз-кора надниркових залоз може залишатися пригнобленої протягом багатьох місяців після відміни препаратів. Це пояснюється, ймовірно, тривалої супрессией гипоталамического КРГ (див. гл. 325).

  Стрес, включаючи гіпоглікемію, хірургічну операцію і психічне напруження, стимулює секрецію АКТГ, підвищуючи вивільнення КРГ. При важких захворюваннях потреби в кортизоле можуть зростати десятикратно; у людей зі зниженими резервами АКТГ нездатність забезпечити потрібний рівень кортизолу в ці періоди може обумовлювати появу клінічних ознак недостатності кори надниркових залоз.

  У здорових осіб концентрація АКТГ невисока (10-80 пг / мл). Визначити його рівень у плазмі важко, і за допомогою комерційних наборів зазвичай неможливо розмежувати нормальні і низькі величини. Результати випадкових визначень АКТГ мають малий клінічне значення. Виявлення гіпо-та гіперфункції наднирників базується в основному на визначеннях рівня кортизолу і його метаболітів, а не АКТГ.

  Надлишок АКТГ (хвороба Кушинга, синдром Нельсона). Кліііческіе прояви. Надлишок кортизолу характеризується перерозподілом жирової тканини в організмі, м'язовою слабкістю, багряними стриями, гіпертонією, аменореєю, остеопорозом, стомлюваністю і психічними порушеннями. Такий синдром може обумовлюватися гіпофізарної або ектопічної гіперпродукцією АКТГ, пухлинами надниркових або введенням екзогенних глюкокортикоїдів.

  Надлишок кортизолу виявляють щодо підвищення екскреції з сечею вільного кортизолу та / або 17-гідроксикортикостероїдів, яке не вдається достатньою мірою знизити введенням низьких доз дексаметазону (0,5 мг кожні 6 год 8 разів). Для вирішення питання про те, обумовлений чи синдром Кушинга патологією гіпофіза, потрібні додаткові супресивні (і іноді стимуляційні) тести. У хворих з гнпофізарной гиперсекрецией АКТГ введення високих доз дексаметазону (2 мг кожні 6 год 8 разів) зазвичай знижує рівень 17-гідроксикортикостероїдів і вільного кортизолу в сечі більш ніж на 50%. При хворобі Кушинга зміст 17-гідроксикортикостероїдів в сечі після введення метопіроном збільшується. Рівень АКТГ в плазмі в межах норми або перевищує її і надмірно зростає після введення КРГ. Гіпофізарна гіперсекреція АКТГ (хвороба Кушинга) у 90% хворих пов'язана з кортикотропного мікроаденомой, а у більшості інших - з макроаденомах. Гіперплазію кортікотрофов спостерігали лише в небагатьох випадках. Мікроаденоми часто дуже бувають маленького розміру (менше 3 мм) і можуть не виявлятися при КТ-скануванні. Тому операцію на гіпофізі часто доводиться рекомендувати, грунтуючись на результатах динамічних тестів. Проте в тому випадку, якщо рентгенологічно аденому виявити не вдалося, встановити місце гіперпродукції АКТГ можна за допомогою двосторонньої катетеризації кам'янистих синусів.

  Лікування. Приблизно у 75% хворих вдається видалити мікроаденоми за допомогою мікрохірургічної операції через транссфеноідальний доступ. При успішній операції рівень кортизолу в плазмі знижується майже до нуля і зберігається на досить низькому рівні протягом багатьох місяців внаслідок затримки відновлення секреції КРГ і АКТГ гіпоталамусом і залишилася неушкодженою частиною гіпофіза. Однак у більшості хворих функція надниркових зрештою нормалізується. Раніше операцією вибору у хворих з гіпофізарної хворобою Кушинга була двостороння адреналектомія. На жаль, після такої операції у 10-30% хворих збільшувався зростання гіпофізарних аденом і посилювалася пігментація шкіри (синдром Нельсона).

  Відносно часто спостерігається ектопічна продукція АКТГ, яку іноді дуже важко діагностувати (див. гл. 303 і 325). Коли продукція АКТГ такими пухлинами здійснюється протягом короткого часу (наприклад, при швидко зростаючих пухлинах, таких як овсяноклеточний рак легені), синдром Кушинга проявляється не занадто гостро. У хворих відзначають гіпокаліємію, м'язову слабкість, схуднення і гіперпігментацію. Концентрація АКТГ часто перевищує 300 пг / мл і не змінюється при введенні дексаметазону. Коли ж АКТГ продукують повільно зростаючі пухлини, такі як карциноїд тимуса, карциноїд бронхів, медулярний рак щитовидної залози і ннсулома, розвиваються типові ознаки синдрому Кушинга. У цих випадках результати визначення АКТГ і реакція кортизолу на введення дексаметазону подібні з такими при аденомі гіпофіза. Однак при ектопічної продукції АКТГ його концентрація, як правило, не змінюється після введення КРГ. Диференціальну діагностику між гіпофізарної і ектопічної продукцією АКТГ необхідно засновувати на результатах двосторонньої катетеризації нижніх кам'янистих синусів. Зареєстровані також хворі з синдромом Кушинга, обумовленим ектопічної продукцією самого КРГ і факторами, що підсилюють його дію.

  Недостатність АКТГ (вторинна недостатність надниркових залоз). Недостатність АКТГ може бути ізольованою або поєднуватися з недостатністю інших гормонів гіпофіза. Оборотна ізольована недостатність АКТГ часто спостерігається після тривалого введення глюкокортикоїдів. При різкій відміні глюкокортикоїдів або зниженні їх доз може розвинутися недостатність надниркових залоз, що характеризується нудотою, блювотою, слабкістю і запамороченням. Можуть розвинутися також лихоманка, гіпотензія, гіпонатріємія і гіпокаліємія. Хоча кортизол необхідний для екскреції вільної води, він не потрібний для екскреції калію. Тому у хворих з недостатністю АКТГ на відміну від хворих з первинною недостатністю надниркових залоз гіперкаліємії немає. Гіперпігментація також відсутня. Все це ускладнює діагностику вторинної недостатності надниркових залоз порівняно з первинною недостатністю цих залоз. Ізольований дефіцит АКТГ може розвиватися і без попередньої глюкокортикоидной терапії.

  Всі хворі, що перенесли операцію на гіпофізі, до відновлення нормальної функції надниркових залоз потребують «стресорні» дозах глюкокортикоїдів. У всіх хворих з макроаденомами гіпофіза або захворюваннями гіпоталамуса слід перевіряти стан гіпофізарно-надниркової системи, але, якщо планується операція на гіпофізі, обсяг досліджень до її проведення можна обмежити лише найнеобхіднішими.



  Ендорфіни (ендогенні опіоїди)



  Ендогенні пептиди, які взаємодіють з опіоїдними рецепторами, називаються ендорфінами, енкефалінів або ендогенними опадами (див. гл. 69). У передній частці гіпофіза молекула попередника (ПОМК) розщеплюється на АКТГ і?-Ліпотропін. які секретуються в плазму. Невелика частина (близько 15%)?-Липотропина розщеплюється з утворенням?-Ендорфіну. В інших областях головного мозку, а у тварин і в проміжній частці гіпофіза, в?-Ендорфін перетворюється основна частина ПОМК. Потужний ендогенний опиоид динорфин продукується нейронами тих же крупноклітинних ядер гіпоталамуса, які синтезують вазопресин, і запасається разом з вазопресином в задній частині гіпофізу. Майже у третини хворих з метастазами раку видалення гіпофіза усуває болі незалежно від впливу на ріст пухлини. Механізм цього неясний, але у більшості хворих, у яких він має місце, одночасно розвивається нецукровий діабет.

  Хоча деякі ендорфіни утворюються в гіпофізі і гіпоталамусі, роль цих сполук у регуляції функції гіпофіза і гіпоталамуса залишається невідомою. Ендорфіни, мабуть, інгібують секрецію ЛГ і ФСГ; так, антагоніст опіатів налоксон збільшує концентрацію ЛГ і ФСГ у чоловіків і жінок. У хворих з гіперпролактинемією і відсутністю імпульсної секреції ЛГ налоксон може відновлювати таку секрецію. У тренованих спортсменів екзогенні опіати (наприклад, морфін) стимулюють секрецію пролактину і ГР; налоксон не впливає ні на базальний, ні на стимульований рівні пролактину або ГР. Екзогенні опіоїди інгібують секрецію АКТГ, але ендогенні слабо впливають на секрецію АКТГ або ТТГ.





  Хвороби гіпоталамуса і гіпофіза



  Хвороби, що вражають гіпоталамус і гіпофіз, можуть проявлятися симптомами як з боку ендокринної системи, так і інших систем організму.

  Гіпоталамус. Маса гіпоталамуса людини становить приблизно 4 м. Порушення його функції виявляються тільки при двосторонній поразці. Пухлини цієї локалізації ростуть, як правило, повільно. Вони можуть досягати великих розмірів, перш ніж проявляться симптоми хвороби. Поряд з ознаками гіпопітуїтаризму і дисфункції гіпоталамуса розвиваються симптоми гідроцефалії або осередкових мозкових порушень, що часом робить клінічну картину дуже заплутаною.

  Гіпоталамус впливає на функції як ендокринної, так і неендокріннимі систем організму. Гіпоталамічна регуляція гіпофіза обговорювалася раніше. До неендокрннним функціям, які знаходяться під впливом гіпоталамуса, відносяться наступні.

  1. Споживання калорій і харчова поведінка. Базальна область гіпоталамуса необхідна для підтримки стабільної маси тіла. Вентромедіальної ядро ??бере участь у створенні почуття насичення, латеральний гіпоталамус - почуття голоду. Пошкодження ВМЯ зазвичай супроводжується гипоталамическим ожирінням. Це ожиріння пов'язане, мабуть, з перенастроюванням настановної точки для маси тіла. Поки маса не досягне нової установчої точки, відзначається виражена гіперфагія, обумовлена, можливо, швидким спустошенням шлунка. Після досягнення цієї точки хворі часто починають їсти рідше і менше. Пошкодження латерального гіпоталамуса можуть супроводжуватися афагія. До інших факторів, що впливає на харчову поведінку, відносяться гіпотиреоз і недостатність надниркових залоз, при яких знижується апетит.

  2. Регуляція температури. У передньому гіпоталамусі перебувають чутливі до тепла і холоду нейрони, які реагують на зміни локальної та навколишньої температури. Задній гіпоталамус генерує сигнали, необхідні для тепловіддачі. Підвищення температури тіла при інфекційних захворюваннях визначається гіпоталамусом. Фагоцитуючі клітини, присутні у всіх частинах тулуба, продукують інтерлейкін-1 (ендогенний пирозі), який стимулює продукцію простагландину Е2 переднім гіпоталамусом. Простагландин Е2 зрушує настановну крапку для температури тіла вгору, що обумовлює збереження тепла (наприклад, вазоконстрикцію) і збільшення теплопродукції (наприклад, тремтіння м'язів) до тих пір, поки температура крові і ядра не буде відповідати новим положенням настановної точки в гіпоталамусі.

  При захворюваннях гіпоталамуса регуляція температури може порушуватися. Рідкісним наслідком дифузного ураження гіпоталамуса є гіпотермія. Може мати місце пароксизмальна гіпотермія з потовиділенням, гіперемією і зниженням температури тіла; при гострих патологічних процесах, таких як крововилив в III шлуночок, спостерігалася стійка гіпертермія без тахікардії. Поразки заднього гіпоталамуса звичайно обумовлюють пойкілотермов (зміна температури тіла більше ніж на 1 "С при зміні температури навколишнього середовища). Зрідка виникає пароксизмальна гіпертермія з нападами приголомшливого ознобу, різким підвищенням температури і порушенням вегетативних функцій. Важливо пам'ятати, що лихоманка або гіпотермія можуть бути наслідком недостатності надниркових залоз і що гіпотермія може бути пов'язана і з гіпотиреозом.

  3. Цикл сон - неспання. У передньому гіпоталамусі розташований центр сну; пошкодження цій галузі призводить до безсоння. Задній гіпоталамус забезпечує пробудження і збереження стану неспання; руйнування заднього гіпоталамуса внаслідок ішемії, енцефаліту або травми може супроводжуватися підвищеною сонливістю із збереженням можливості пробудження. Більш великі ушкодження, захоплюючі ретикулярну формацію ростральної частини середнього мозку, викликають кому (див. гл.21).

  4. Пам'ять і поведінку. Пошкодження вентромедиального гіпоталамуса і премаммілярной галузі призводять до втрати короткочасної пам'яті, часто в поєднанні з корсаковський синдромом. Довготривала пам'ять зазвичай не страждає. Пошкодження гіпоталамуса можуть супроводжуватися також типовою картиною деменції. При вентромедіальних пошкодженнях виникають напади люті, тоді як при руйнуванні латерального гіпоталамуса - стан апатії.

  5. Жага. Гіпоталамус є центром продукції АВП і регуляції спраги допомогою зміни осмоляльності плазми. При пошкодженні гіпоталамуса можуть мати місце порушення почуття спраги; зрідка виникає первинна полідипсія без нецукрового діабету.

  6. Функція автономної нервової системи. Передній гіпоталамус стимулює парасимпатичні шляху, задній - симпатичні. У рідкісних випадках виникає діенцефальна епілепсія, що виявляється нападами гіперактивності автономної нервової системи.

  Діенцефальний (гіпоталамічний) синдром у дітей, що характеризується виснаженням, гіперкінезом і неадекватними психічними реакціями, часто з оптимістичною забарвленням, зазвичай є наслідком інвазивних пухлин переднього і базального гіпоталамуса. Більшість таких дітей гинуть до 2-річного віку, але у вижили клінічна картина змінюється, і в ній переважають підвищення апетиту з ожирінням, дратівливість або напади люті.

  Як правило, повільно зростаючі пухлини частіше обумовлюють деменцію, порушення споживання їжі (ожиріння або виснаження) і дисфункцію ендокринної системи. Гострі деструктивні процеси частіше супроводжуються комою або порушеннями автономної нервової системи.

  До хвороб переднього гіпоталамуса відносять краніофарінгіоми, гліоми зорових нервів, менінгіоми гребеня основної кістки, гранулематозні захворювання (у тому числі саркоїдоз), герміноми і аневризми внутрішніх сонних артерій. У гіпоталамус можуть проростати також супраселлярние аденоми гіпофіза і горбка турецького сідла. Пошкодження заднього гіпоталамуса обумовлюються гліомами, гамартома, епендимоми, гермінома і тератомами.

  Передчасне статеве дозрівання, особливо у хлопчиків, часто пов'язане з «пінеаломамі», що породило уявлення про значення епіфіза.
 в регуляції секреції гонадотропінів. Однак ці «пінеаломи» насправді є гермінома, і передчасне статеве дозрівання обумовлюється, мабуть, ектопічної секрецією ХГЧ цими пухлинами, а не впливом на гіпофізарні гонадотропіни.

  Краніофарінгіоми. Краніофарінгіоми розвиваються із залишків кишені Ратко. Більшість таких пухлин розташовується супраселлярно, але приблизно 15% - в межах турецького сідла. Вони цілком або частково складаються з кіст, нерідко містять кальцій і вистелені шаруватим лускатим епітелієм. Хоча вважається, що краніофарінгіоми - це хвороба дитячого віку, 45% хворих до моменту встановлення діагнозу виявляються старше 20 років, а 20% - старше 40 років.

  Приблизно у 80%) дітей симптоми підвищення внутрішньочерепного тиску з головними болями, блювотою і набряком сосків зорових нервів обумовлені гідроцефалією. Втрата зору і звуження полів зору зустрічаються в 60% випадків. Іноді діти відрізняються низькорослістю (7-40%), але частіше у них спостерігають відставання до; остного віку. Приблизно в 20% випадків відзначають запізнювання статевого розвитку, а в ряді випадків - нецукровий діабет.

  Приблизно 80% дорослих хворих скаржаться на погіршення зору, і ще у 10% зорові порушення виявляють при ретельному обстеженні. Набряк зорового нерва виявляють приблизно у 15% дорослих хворих. Близько 40% страждають головними болями, 25%-розладами психіки або змінами особистості, 25%-гипогонадизмом. Гиперпролактинемия відзначається у 30-50% хворих, але рівень пролактину рідко перевищує 100-150 нг / мг ::. Можуть мати місце також нецукровий діабет (15%), збільшення маси тіла (15%) і пангіпопітуітарізм (7%). У рідкісних випадках вміст кісти виливається в спинномозкову рідину, даючи картину асептичного менінгіту.

  У більшості хворих і деяких дорослих з краніофарінгіоми при рентгеноскопії черепа виявляють супраселлярних кальцифікацію (див. рис. 321-14) у вигляді пластівців, гранул або криволінійних відкладень. Однак при КТ-скануванні кальцифікацію виявляють і у більшості дорослих хворих. Гіпоталамічні герміноми також можуть піддаватися кальцифікації. До рентгенологічних ознаками, крім кальцифікації, відносяться збільшення турецького сідла і наслідки підвищення внутрішньочерепного тиску, які є у 90% дітей і 60% дорослих хворих.

  Щодо лікування хворих з краніофарінгіоми думки розходяться. Багато рекомендують повне видалення пухлини, тоді як інші пропонують біопсію і часткову їх резекцію з подальшим звичайним опроміненням. У хворих з пухлинами діаметром менше 3 мм прогноз більш сприятливий.

  Пухлини із зародкових клітин. Герміноми виникають кзади або кпереди від III шлуночка (супра-і інтраселлярно) в обох місцях (див. також гол. 297). Герміноми (звані також атиповими тератомами) раніше плутали з паренхіматозними пухлинами епіфізу (пінеаломамі): при їх розташуванні наперед від III шлуночка вони називалися «ектопічними пінеаломамі». Герміноми часто инфильтрируют гіпоталамус і іноді метастазують в СМЖ або віддалені області.

  Більшість хворих страждають нецукровий діабет в поєднанні з недостатністю передньої долі гіпофіза тій чи іншій мірі. У хлопчиків може спостерігатися передчасний статевий розвиток, ймовірно, внаслідок продукції цими пухлинами ХГЛ. Часто зустрічаються диплопія, головний біль, блювота, летаргія, схуднення і гідроцефалія. Пухлини зазвичай починають рости в дитячому віці, але можуть діагностуватися вперше після досягнення хворим статевої зрілості. Так як герміноми мають високу радіочутливістю, раннє їх виявлення набуває особливої ??важливості. При расположенін пухлини кпереди від III шлуночка часто вдається зробити біопсію транссфеноідального шляхом. Отримати біоптат пухлин, що розташовуються в області епіфіза, важче, що спонукає деяких авторів рекомендувати емпіричну променеву терапію або хіміотерапію, тоді як інші воліють хірургічну біопсію і резекцію з наступним опроміненням або хіміотерапією. Герміноми іесеміномного типу можуть продукувати ХГЛ і / або?-Фетопротеїн, тоді як чисті семіноми рідко продукують пухлинні маркери (див. гл. 297).

  Аденоми гіпофіза. На частку аденом гіпофіза доводиться приблизно 10-15% всіх внутрішньочерепних новоутворень. Вони можуть порушувати співвідношення гормонів передньої долі гіпофіза, проростати в навколишні тканини або викликати синдроми надлишку гормонів. Іноді вони діагностуються випадково при рентгенологічному дослідженні черепа.

  Патологічні зміни. Протягом багатьох років класифікація пухлин гіпофіза грунтувалася на результатах їх фарбування гематоксиліном і еозином. Розрізняють базофільні, ацидофільні і хромофобние пухлини. Кортикотропного аденоми, як правило, базофільними; щільно гранульовані пухлини, секретирующие пролактин, ацидофільні; більшість пролактином, малогранулірованние ГР-секретирующие, ТТГ-секретирующие і гонадотропінсекретірующіе пухлини, а також несекретірующіе пухлини відносять до хромофобних. Оскільки ця класифікація мало що говорить про характер продукуються гормонів, від неї відмовилися. Проте ще досі за багатьма нефункціонуючими пухлинами гіпофіза зберігається назву «хромофобние». Класифікація. заснована на імуногістохімічному фарбуванні, дозволяє ідентифікувати і локалізувати окремі гормони. Крім того, пухлини гіпофіза можна класифікувати відповідно з характером секретується гормонів за результатами визначення останніх у сироватці крові.

  З іншого боку, класифікація пухлин гіпофіза може грунтуватися на їх розмірах і інвазивних властивості. Пухлини I стадії - це мікроаденоми (менше 10 мм в діаметрі): поява їх може супроводжуватися гіперсекрецією гормонів, але не викликати гіпопітуїтаризму і не створювати структурних проблем. Пухлини II стадії це макроаденоми (більше 10 мм) з супраселлярним поширенням або без нього. Пухлини III стадії - теж макроаденоми, локально інвазірует дно турецького сідла і здатні викликати його збільшення, поширюючись супраселлярно. Пухлини IV стадії - інвазивні макроаденоми, що викликають дифузне руйнування турецького сідла незалежно від супрасселярного розповсюдження. Недолік цієї системи класифікації полягає в тому, що не всі гіпофізарні пухлини точно відповідають одній зі стадій. Важко, наприклад, розмежувати витончення дна турецького сідла (стадія II) та його ерозію (стадія III).

  Ендокринні прояви. Надлишкову продукцію гормонів передньої долі гіпофіза припускають, виходячи з клінічних ознак, а потім вже підтверджують лабораторними дослідженнями (табл. 321-5). Найбільш часто зустрічаються секреторними пухлинами гіпофіза є пролактиноми. Вони викликають галакторею і гіпогонадизм, включаючи аменорею, безпліддя і імпотенцію. Наступне по частоті поширеності місце займають ГР-секретирующие пухлини, що викликають акромегалію і гігантизм. Далі йдуть кортикотропного аденоми (АКТГ-секретнрующіе), що обумовлюють надлишок кортизолу (хвороба Кушинга). Найрідше зустрічаються аденоми гіпофіза, що секретують глікопротеїдні гормони (ТТГ, ЛГ або ФСГ). ТТГ-секретирующие аденоми лише в рідкісних випадках служать причиною гіпертиреозу. Парадоксально, що у більшості хворих з гонадотропинсекретирующими пухлинами відзначають гіпогонадизм.

  Приблизно у 15% i хворих з пухлинами, які направляються на операцію, аденоми секретують не один. а кілька гіпофізарних гормонів. Найчастіше зустрічається комбінація ГР і пролактину, нерідко комбінується також гіперсекреція ГР і ТТГ, ГР. пролактину і ТТГ, АКТГ і пролактину. У більшості таких пухлин містяться клітини одного типу. секретирующие відразу два гормону (одіоморфние пухлини), але в деяких пухлинах присутні клітини двох або декількох типів, при цьому клітини кожного типу продукують по одному гормону (поліморфні пухлини).

  Пролактиноми у жінок і кортикотропного аденоми у жінок і чоловіків зазвичай діагностують ще на стадії мікроаденом. Навпаки, у більшості хворих акромегалію і у більшості чоловіків з пролактиномами до моменту постановки діагнозу є вже макроаденоми. Пухлини, що секретують глікопротеїдні гормони, до моменту встановлення діагнозу зазвичай теж досить великі.

  Приблизно у 25% хворих, які перенесли операцію, аденоми виявляються функціонально неактивними, хоча частина з них дає імунологічну реакцію на гіпофізарним гормони. У деяких випадках, особливо при гонадотропінсекретірующіх пухлинах, гормональна активність залишається нерозпізнаної. Частина «нефункціонуючих» пухлин гіпофіза, так само як і деякі функціонуючі, секретують неповні молекули глікопротеїдних гормонів, найчастіше альфа-субодиницю. Надлишок альфа-субодиниць нерідко виявляють у хворих з ТТГ-сскретірующімі аденомами, а у хворих з гонадотропинсекретирующими пухлинами може мати місце гіперсекреція бета-субодиниці ФСГ.

  Нуль-клітинні пухлини (в яких при іммуноокрашіваніі специфічні гормони не виявляються), як правило, до моменту встановлення діагнозу мають великі розміри, оскільки відсутність гіперсекреції гормонів виключає ранні діагностичні ознаки. У літніх людний часто виявляють Онкоцитома - несекретірующіе аденоми гіпофіза з великою кількістю мітохондрій.

  Аденоми гіпофіза іноді є частиною синдрому множинних ендокринних неоплазій (МЕН I) (див. гл. 334). Це домінантно успадковане захворювання служить причиною аденом гіпофіза, секреторних пухлин ендокринної частини підшлункової залози і гіперпаратиреозу, обумовленого генералізованої гіперплазію околощітовідних залоз. При цьому найчастіше зустрічаються аденоми гінофіза, секретирующие ГР і пролактин, по нерідкі і нефункціонірующне пухлини. Найбільш часто при синдромі МЕН I виявляються інсуліноми і гастрнноми. Панкреатичні ГРГ-секретирующие пухлини, що викликають акромегалію і гіперплазію клітин гіпофіза, можуть мати поверхневе схожість з синдромом МЕН I.

  Ефекти, пов'язані з масою пухлин гіпофіза. Порушення полів зору. Перехрест зорових нервів розташовується спереду і зверху гіпофіза і у 80% здорових людей накриваст гипофизарную ямку; приблизно у 10% перехрест на

  Таблиця 321-5. Методи оцінки секреції гормонів гіпофіза



  'З допомогою тестів 1 і 2 встановлюють діагноз синдрому Кушинга. За допомогою тестів 3, 4 і 5 встановлюють гіпофізарне походження хвороби Кушинга. Іноді може знадобитися двостороння катетеризація нижніх кам'янистих синусів.

  2 Шляхом позбавлення води або введення сольового розчину.



  ходиться спереду горбка турецького сідла (переднє положення) і у решти 10% перекриває спинку турецького сідла ззаду (заднє положення). Відстань між перекрестом зверху і діафрагмою турецького сідла знизу варіює і іноді може досягати 1 см.

  Що стосується дефектів полів зору, то найчастіше у хворих з аденомами гіпофіза з'являється бітемпоральнаягеміанопсія, а у 8% подібних хворих спостерігаються повна втрата зору в одному оці і темпоральний дефект в іншому. Іноді замість гемианопсии розвиваються бітемпоральние скотоми. Це особливо часто спостерігається при швидко зростаючих пухлинах у хворих з переднім становищем перехрещення зорових нервів (див. гл. 13). Тому ретельне дослідження полів зору повинно включати не тільки латеральні поля. Серед хворих з дефектами нулів зору приблизно у 9% вражений одне око; і найчастіше це верхнетемпоральний дефект. Іноді на одному оці зір порушується але типу центральної скотоми, що імітує внегіпофізарную патологію. Коли аденоми гіпофіза супроводжуються порушенням полів зору, майже завжди збільшене турецьке сідло.

  Паралічі окорухових нервів. Аденоми гіпофіза можуть поширюватися в латеральних напрямках, проростати кавернозні синуси і викликати параліч окорухових нервів. У таких випадках порушень полів зору зазвичай не буває. Залучення до процесу III черепного нерва зустрічається найчастіше і може імітувати діабетичну нейропатію цього нерва, при якій реактивність зіниці, як правило, збережена. Крім того. при латеральному поширенні аденом в процес можуть залучатися IV і V черепні нерви; з'являються болі і оніміння областей, іннервіруємих V нервом; відзначаються симптоми здавлення або повного пережатия сонної артерії.

  Так само, як і більшість хворих акромегалію, хворі з великими пухлинами часто скаржаться на головні болі, які носять тупий і постійний характер і можуть посилюватися при кашлі. Вважають, що вони обумовлені розтягуванням діафрагми турецького сідла і іррадіюють в різні області, включаючи тім'я, а також ретробульбарную, лобно-потиличну, лобно-тім'яну або потилично-шийну області.

  Дуже великі пухлини гіпофіза можуть инвазировать гіпоталамус і викликати гіперфагію, порушення терморегуляції, втрату свідомості і припинення надходження гормональних сигналів у гіпоталамус. При гіпофізарних аденомах обструктивна гідроцефалія, пов'язана з патологією III шлуночка, зустрічається рідше, ніж при краніофарінгеомах. Проростання пухлини в скроневу частку може викликати складні часткові судомні напади; проростання в задню ямку-супроводжуватися порушенням стовбурових функцій, а проростання в лобові частки - викликати зміни психічного стану і ознаки втрати лобових функцій.

  Апоплексия гіпофіза. Гострий геморагічний інфаркт гіпофізарної аденоми служить причиною швидкого розвитку синдрому, що включає гострий головний біль, нудоту, блювоту і затьмарення свідомості. Відзначаються також офтальмоплегия, порушення зору і реакцій зіниці і менінгеальні явища. Більшість цих симптомів обумовлено прямим тиском крововиливу в пухлину, а менінгеальні явища пов'язані з попаданням крові в спинномозковій рідині. Синдром або розвивається за 24-48 год, або призводить до раптової смерті.

  Апоплексия гіпофіза найчастіше виникає у хворих з відомими соматотропними або кортикотропного аденомами, але може бути і першим клінічним проявом пухлини гіпофіза. До геморрагическому інфаркту привертають антикоагуляційного і променева терапія. У рідкісних випадках апоплексія гіпофіза викликає «аутогіпофізектомію» із зникненням клінічних симптомів акромегалії, хвороби Кушинга або гиперпролактинемии (свого роду «лікування»). Частим наслідком є ??гіпопітуїтаризм; хоча в гострій фазі синдрому при одноразовому визначенні рівня гормонів результати можуть бути нормальними, концентрація кортизолу та статевих стероїдів знижується в найближчі дні, а за кілька тижнів знижується і рівень тироксину. У рідкісних випадках розвивається нецукровий діабет.

  Апоплексію гіпофіза слід відрізняти від розриву аневризми; нерідко в такій ситуації потрібна ангіографія. Хворі з гострою апоплексією гіпофіза вимагають спостереження нейрохірурга. Іноді може виникнути необхідність у невідкладної декомпресії гіпофіза, яку виробляють, як правило, транссфеноідального шляхом.

  Ліку хворих з аденомами гіпофіза. Лікування хворих з аденомами гіпофіза має бути спрямоване на необоротну ліквідацію гіперсекреції гормонів, не викликавши при цьому гіпопітуїтаризму, і привести до зменшення або повного зникнення пухлинної маси, не створивши додаткової патології і не збільшивши смертність. Лікування з приводу мікроаденом може відповідати всім цим вимогам, тоді як у випадку макроаденом лікування буває менш задовільним. При розгляді плану лікування вкрай важливо зіставити небезпеку, пов'язану з власне пухлиною, з небезпекою ускладнень, до яких може привести лікування. Незалежно від розмірів пухлини лікування не повинно приносити більше шкоди, ніж саме захворювання. Потенційно смертельні хвороби, такі як хвороба Кушинга або акромегалія, можуть вимагати більш агресивних методів лікування, ніж, наприклад, пролактиноми.

  Медикаментозна терапія. В даний час препаратом вибору при лікуванні хворих з мікропролактіпомамі (якщо лікування взагалі потрібно) є агоніст дофаміну бромкриптин. Це з'єднання знижує гіперпролактинемію практично у всіх хворих з мікропролактіномамі. Однак припинення його прийому супроводжується зазвичай відновленням початкового рівня пролактину. Неясно, чи впливає лікування бромкриптином на успіх подальшої хірургічної операції.

  Побічні ефекти бромкриптина - нудоту, подразнення шлунка і постуральна гіпотензія - можна звести до мінімуму, якщо прийом почати з низьких доз препарату (1,25 мг) разом з їжею; при цьому хворий повинен перебувати в ліжку. Інші побічні ефекти включають головний біль, стомлюваність, спазми в животі, набряк слизової оболонки носа і запор. Дози бромкриптина поступово збільшують до всього 2,5 мг двічі на день.

  Бромкриптин ефективний також при більших пролактинсекретуючих макроаденомах. У таких випадках він знижує рівень пролактину майже у 90% хворих, але не до нормального рівня. Приблизно у 50% хворих розміри пухлини скорочуються наполовину і більше, а дефекти зору можуть зникати повністю. Зменшення розмірів пухлини іноді супроводжується зникненням симптомів гіпопітуїтаризму. У рідкісних випадках зменшення розмірів гігантських аденом під дією бромкриптина викликає внутрішньочерепний крововилив з руйнівними наслідками. На жаль, після скасування бромкриптина зростання макроаденом зазвичай відновлюється. При плануванні вагітності або в тих випадках, коли бромкриптин не усуває ефектів, пов'язаних з масою пухлини, часто виникає необхідність в інших методах лікування (хірургічна операція або опромінення).

  Бромкриптин можна використовувати в якості корисного додаткового засобу для лікування хворих з акромегалію, особливо за наявності супутньої гиперпролактинемии. Концентрація ГР рідко повертається до норми, але симптоми хвороби стають менш вираженими, а розмір пухлини зменшується. Про застосування бромкриптина при акромегалії слід подумати, коли рівень ГР у хворого, який переніс хірургічну операцію, залишається підвищеним, а також у тому випадку, якщо хворий чекає результатів променевої терапії. Бромкриптин неефективний по відношенню до не функціонує хромофобних аденома: розмір пухлини не зменшується навіть при використанні високих доз препарату.

  При лікуванні хворих з великими пролактиномами, нечутливими до дії агоністів дофаміну, можна застосовувати тамоксифен. Є повідомлення про ремісії кортикотропного аденом у окремих хворих, які отримували антагоніст серотоніну ципрогептадин.

  Хірургічне лікування. Транссфеноідального хірургічне видалення мікроаденом гіпофіза - безпечний метод лікування, що нормалізує секрецію гормонів. Це спостерігається вже протягом першої доби у 75% пацієнтів з хворобою Кушинга, обумовленої гіпофізарної мікроаденомой, акромегалію при концентрації ГР менше 40 нг / мл і мікропролактіномамі при концентрації пролактину в сироватці менше 200 нг / мл. За даними різних клінік, початкова еффeктівнocть такої операції коливається від 50 до 95%. На жаль, після первинного зниження рівня пролактину в наступні 3-5 років гиперпролактинемия відновлюється приблизно у 17%), а через 5-10 років - майже у 50% хворих. Частота рецидивів після операції з приводу акромегалії і хвороби Кушинга визначена менш чітко.

  Смертність при транссфеноідального операціях з приводу мікроаденом гіпофіза становить 0,27%, а ускладнення виникають приблизно в 1,7% випадків (за результатами 2600 операцій). Більшість ускладнень характеризується закінченням спинномозкової рідини через ніс, паралічем окорухових нервів і втратою зору.

  При великих секретуючих пухлинах операції на гіпофізі менш ефективні. У хворих з рівнем пролактину в сироватці вище 200 нг / мл або рівнем ГР вище 40 нг / мл концентрація гормонів після операції нормалізується лише в 30% випадків. Операція ефективна приблизно у 60% пацієнтів з хворобою Кушинга, обумовленої кортикотропного макроаденомах. Частота рецидивів при таких макроаденомах після хірургічної ремісії невідома: у разі пролактинсекретуючих пухлин частота рецидивів гиперпролактинемии становить 10-80%.

  Ефекти маси великих пухлин також насилу усуваються за допомогою тільки оперативного лікування, У тих випадках, коли операція була єдиним методом, симптоми хвороби протягом 10-річного періоду поновилися у 85% хворих. При поєднанні операції з променевою терапією частота рецидивів за 10 років склала 15%.

  Смертність при операціях з приводу макроаденом становить близько 0,86%, а ускладнення зустрічаються приблизно в 6,3% випадків. З них майже в 5% випадків спостерігається транзиторний, а в 1% - постійний нецукровий діабет. До важких ускладнень операції з приводу макроаденоми відносяться також ринорея спинномозкової рідини (3,3%), необоротна втрата зору (1,5%), стійкий параліч окорухових нервів (0,6%) і менінгіт (0,5%).

  Променева терапія. Після проведення традиційної променевої терапії ріст пухлини припиняється у 70-100%) хворих, тоді як швидко нормалізувати функцію гіпофіза вдається у набагато меншого їх числа. Лікування проводиться із застосуванням ротаційних методик і полягає в підведенні до гіпофізу 4500 сГр (4500 рад) за 4,5-5 тижні. У 50% хворих з акромегалію через 5 років і у 70%) через 10 років рівні ГР стають нижче 5 нг / мл. Звичайне опромінення в якості монотерапії рідко дозволяє досягти успіху в лікуванні дорослих хворих з кортикотропного аденомами. Віддалені результати опромінення хворих з пролактиномами в даний час вивчаються. Ускладнення традиційної променевої терапії характеризуються гіпопітуїтаризмом, який розвивається майже у 50%) хворих.

  Опромінення важкими нуклідами - протонним пучком або альфа-частками - ефективний метод лікування хворих з секретуючими аденомами, але ефект цей настає досить повільно. Пухлини з супраселлярним поширенням або інвазією навколишніх тканин подібним чином звичайно не опромінюють. При опроміненні протонового пучком на Гарвардському циклотроне можна давати до 14 000 сГр (14 000 рад) без ризику пошкодити навколишні структури. Через 2 роки у 28% хворих з акромегалію рівень ГР був нижче 5 нг / мл, через 5 років - у 56%, а через 10 років - у 75%. Опромінення протонового пучком при хворобі Кушинга через 2 роки призвело до усунення гіперкортизолемія у 55%, а через 5 років-у 80% про хворих. Вплив на організм протонового пучком ефективно знижує рівень АКТГ і зупиняє ріст більшості кортикотропного аденом у хворих з синдромом Нельсона, за винятком тих випадків, коли пухлини до початку лікування вже проростають навколишні тканини. Віддалених результатів лікування пролактином за допомогою протонного пучка поки немає.

  Ускладнення терапії важкими частинками, включаючи гіпопітуїтаризм, зустрічаються не менш ніж у 10% про хворих; точних даних про розвиток віддалених ускладнень немає. Приблизно у 1,5% про хворих відзначалися оборотні дефекти полів зору і окорухових порушення. Основний недолік цього виду лікування полягає в значній відстрочених нормалізації секреції гормонів.

  Для лікування мікропролактіном ми, як правило, застосовуємо бромкриптин. Однак тим хворим з мікропролактіномамі, які потребують лікування, але не переносять агоністів дофаміну, ми рекомендуємо оперативне втручання. При цьому відносно доброкачественном захворюванні операція зазвичай не призводить до Гипопитуитаризм. У хворих з акромегалію або хворобою Кушинга засобом вибору ми вважаємо операцію, оскільки в більшості випадків необхідно домогтися досить швидкого припинення гіперсекреції гормонів. Так як хвороба Кушинга та акромегалія потенційно смертельні, може знадобитися більш велика операція, яка веде до Гипопитуитаризм.

  Багато хворих з макропролактнномамі приймають тільки бромкриптин; ця схема лікування заслуговує на увагу, і її необхідно спробувати використовувати. Транссфеноідального операцію і / або променеву терапію при великих пролактинома ми рекомендуємо у випадках планування вагітності, наявності постійних структурних порушень або збереження симптомів гіперпролактинемії, незважаючи на прийом агоністів дофаміну, а також при непереносимості дофаминергических засобів. Хворим з нефункціонуючими аденомами гіпофіза при наявності структурних змін потрібен транссфеноїдальна операція, як правило, з наступною традиційної променевою терапією. Альтернативним методом лікування хворих на акромегалію або хворобою Кушинга, у яких є протипоказання до операції або які відмовляються від її проведення, є опромінення важкими частинками. Вплив на організм важкими частинками або традиційне опромінення ефективні в тому випадку, якщо після транссфеноідального операції зберігається підвищений рівень ГР. Опромінення важкими частинками ефективно також при збереженні хвороби Кушинга. Опромінення протонового пучком успішно застосовується при лікуванні більшості хворих з синдромом Нельсона і може мати переваги перед традиційним опроміненням при лікуванні хворих з макронролактіномамн і несекретірующая макроаденомами. Іноді, особливо при гігантських аденомах, потрібно трансфронтальная операція.

  Гипопитуитаризм. Гіпопітуїтаризмом називають недостатність одного або більше гіпофізарних гормонів. Відомо багато причин гіпопітуїтаризму (табл. 321-6).

  Недостатність гіпофізарних гормонів може бути вродженою і набутою. Часто зустрічається ізольована недостатність ГР або гонадотропінів. Нерідко має місце і тимчасова недостатність АКТГ як результат тривалої глюкокортикоїдної терапії, але постійна ізольована недостатність АКТГ або ТТГ зустрічається рідко. Недостатність будь-якого гормону передньої долі гіпофіза може обумовлюватися патологією як гіпофіза, так н гіпоталамуса. При наявності нецукрового діабету первинний дефект майже завжди локалізується в гіпоталамусі або у верхніх відділах ніжки гіпофіза; часто при цьому спостерігаються також легка гиперпролактинемия і гіпофункція передньої долі гіпофіза.

  Прояви гіпопітуїтаризму залежать від того, недостатність яких гормонів є в конкретному випадку. Малорослость. обумовлена ??дефіцитом ГР, - досить широко поширений симптом у дітей. Недостатність ГР у дорослих осіб проявляється менш помітно - тонкими зморшками навколо очей н рота, а у хворих на цукровий діабет - підвищеною чутливістю до інсуліну. Недостатність гонадотропінів характеризується аменореєю н безпліддям у жінок, ознаками зниження рівня тестостерону, зниженням лібідо, зменшенням росту волосся на підборідді п гелі та збереженням дитячої лінії оволосіння голови - у чоловіків. Недостатність ТТГ супроводжується гіпотиреозом з стомлюваністю, непереносимістю холоду н одутловатостью шкіри в відсутність зоба. Недостатність АКТГ призводить до дефіциту кортизолу, проявляющемуся слабкістю, втратою апетиту, зниженням маси тіла; зменшенню пигментированности шкіри і грудних сосків; порушення реакції на стрес (що характеризується лихоманкою, гіпотензією та гіпонатріємією) і підвищення смертності. На відміну від первинної недостатності кори надниркових залоз (аддисонова хвороба) недостатність АКТГ не супроводжується гіперпігментацією, гиперкалиемией або порушенням водно-сольового обміну. У хворих з поєднаною недостатністю АКТГ і гонадотропінів випадає волосся під пахвами і на лобку. У дітей з комбінованою недостатністю ГР н кортизолу часто розвивається гіпоглікемія. Дефіцит АВП викликає нецукровий діабет з поліурією і посиленої спрагою. У тих випадках, коли аденоми гіпофіза обумовлюють дисфункцію його передньої долі, в першу чергу порушується секреція ГГ, а потім гонадотропінів. ТТГ н АКТГ.

  Причини. Патологія передньої долі гіпофіза пов'язана зазвичай з аденоматозним ростом (з інфарктом або без нього), операцією на гіпофізі, його опроміненням важкими частинками або інфарктом в післяпологовому періоді (синдром Шихена). Післяпологовий інфаркт гіпофіза виникає у зв'язку з тим, що збільшена під час вагітності заліза особливо схильна до ішемії; післяпологове кровотеча з системною гіпотензією в таких умовах може служити причиною ішемічного інфаркту гіпофіза. Першим і найбільш частою клінічною ознакою є нездатність до лактації, тоді як інші симптоми гіпопітуїтаризму можуть залишатися прихованими протягом місяців і років. Це стан іноді діагностують через роки після інфаркту гіпофіза. Хоча клінічні



  Таблиця 321-6. Причини гіпопітуїтаризму



  Ізольована недостатність гормонів (вроджена чи набута) Пухлини (великі аденоми гіпофіза; апоплексія гіпофіза; пухлини гіпоталамуса, наприклад краніофарінгіоми, герміноми, хордоми, менінгіоми, гліоми та ін) Запальні процеси [гранулемние захворювання, наприклад саркоїдоз, туберкульоз, сифіліс, гранулематозний гіпофізит: гистиоцитоз X; лімфоцитарний гіпофізит

  (Аутоімунний)] Судинні захворювання (післяпологовий некроз Шихена;? Околородовой діабетичний некроз; аневризма сонної артерії) Деструктивно-травматичні процеси [хірургічна операція; відрив ніжки гіпофіза; опромінення (традиційне - гіпоталамус; важкими чистячі - гіпофіз)] Пороки розвитку (аплазія гіпофіза; енцефалоцеле основи мозку) Інфільтративні процеси (гемохроматоз; амілоїдоз) «Идиопатические» випадки (? аутоімунні процеси)







  Рис. 321-8. Тест толерантності до інсуліну.

  Після внутрішньовенного введення звичайного інсуліну (0,1 ОД / кг маси тіла) очікується падіння рівня цукру в крові і підвищення концентрації ГР і кортизолу в плазмі. Цей тест дозволяє оточити резерви як ГР, так і АКТГ у хворих із захворюваннями гіпофізу. (За К. J. Catt. Lancet, 1970, 1:933.)



  прояви нецукрового діабету в таких випадках рідкісні, часто спостерігається зниження реакції АВП на відповідні стимули. Хворі на цукровий діабет також схильні до розвитку гіпопітуїтаризму на пізніх стадіях вагітності.

  Іншою причиною гіпопітуїтаризму є лімфоцитарний гіпофізит - синдром, що розвивається зазвичай під час вагітності або в післяпологовому періоді. При цьому синдромі КТ-сканування часто дозволяє виявити в гіпофізі якусь масу, яка при біопсії виявляється лімфоїдним інфільтратом. Вважають, що лімфоцитарний гіпофізит являє собою аутоімунне руйнування гіпофіза, якому часто супроводжують інші аутоімунні захворювання, такі як тиреоїдит Хашимото (аутоімунний) і атрофія слизової оболонки шлунка (див. гл. 334). У деяких з таких хворих у крові виявляються антитіла до пролактотрофов. Хоча виявлено всього менше 20 випадків лімфоцитарного гіпофізнта, антитіла до пролактину присутні в сироватці приблизно 7% хворих з іншими аутоімунними захворюваннями. Неясно, як часто аутоімунний гіпофізит служить причиною «ідіопатичного» гіпопітуїтаризму у дорослих осіб.

  Пошкодження гіпоталамуса або ніжки гіпофіза може бути обумовлено багатьма причинами (див. табл. 321-6). Деякі процеси в цій галузі, такі як саркоїдоз, метастази раку, герміноми, гистиоцитоз і краніофарінгіоми, зазвичай викликають не тільки гіпофункцію передньої долі гіпофіза, а й нецукровий діабет. Недостатність гіпофізу після звичайного опромінення мозку або гіпофіза відносять в основному на рахунок пошкодження гіпоталамуса.

  Діагностика (див. табл. 321-5). При діагностиці недостатності ГР найбільш надійним стимулятором його секреції є інсулінова гіпоглікемія, при якій рівень цукру в крові падає нижче 40 мг / дл (400 мг / л) (рис. 321-8). Якщо після епізоду гіпоглікемії, введення леводопи або аргініну концентрація ГР перевищує 10 нг / мл. можна виключити наявність дефіциту ГР. Визначення базальних концентрацій ГР або ІФР-1/СМ-С в сироватці крові менш надійно, оскільки у здорової людини рівень ГР протягом більшої частини доби нижче межі чутливості методу, а зміст ІФР-1/СМ-С у хворих з недостатністю ГР перекривається нормальними величинами.

  Недостатність кортизолу потенційно небезпечна для життя. Базальний рівень кортизолу може зберігатися, незважаючи на виражену патологію гіпофіза; тому необхідно оцінювати здатність гіпофіза збільшувати секрецію АКТГ у відповідь на стрес. Для визначення адекватності резервів АКТГ можна використовувати тест толерантності до інсуліну (інсулінова проба) або метопіроновий тест.

  В амбулаторних умовах тест толерантності до інсуліну без будь-якої небезпеки можна проводити особам молодого або середнього віку, які не страждають захворюваннями серця і без схильності до судомних нападів (див. рис. 321-8 і табл. 321-5). Визначають реакцію як ГР. так і кортизолу. При підозрі на гіпопітуїтаризм слід вводити менші дози звичайного інсуліну (0,05-0,1 ОД / кг маси тіла). Після відтворення гіпоглікемії достатній мірі максимум концентрації кортизолу в плазмі повинен перевищувати 19 мкг / дл (190 мкг / л), хоча пропонуються й інші критерії. Оскільки у хворих із зниженою базальної швидкістю секреції кортизолу метопіроновий тест може викликати гостру недостатність надниркових залоз, його слід проводь ть в умовах клініки, коли базальна концентрація кортизолу в сироватці в 8 год ранку нижче 9 мкг / дл (90 мкг / л). Крім того, введенню метопіроном у більшості хворих повинен передувати швидкий стимуляційний тест з АКТГ, що дозволяє упевнитися в здатності надниркових залоз реагувати на АКТГ. У хворих з базальним рівнем кортизолу в плазмі в 8 год ранку 4-5 мкг / дл (40-50 мкг / л) метопіроновий тест проводити не можна. Нормальна реакція на введення метопіроном (див. табл. 321-5) характеризується зростанням рівня 11-гідроксікортізола в плазмі вище 10 мкг / дл, а змісту 17-гідроксістероід в сечі - не менш ніж у 2 рази по відношенню до базального, зазвичай до величин , що перевищують 22 мг за добу. Рівень кортизолу в плазмі повинен одночасно падати нижче 4 мкг / дл (40 мкг / л), щоб бути впевненим у достатності стимулу для секреції АКТГ. Хоча реакції АКТГ на інсулінову гіпоглікемію та метопіроном недостатньо стандартизовані, нормальної вважають пікову концентрацію АКТГ вище 200 пг / мл.

  Швидкий стимуляційний тест з АКТГ може бути більш безпечним і зручним для перевірки збереження функції гіпофізарно-надниркової системи, ніж інсулінотолерантний або метопіроновий тести. Оскільки реакція надниркових залоз на екзогенний АКТГ залежить від попереднього дії ендогенного АКТГ, у хворих з різким дефіцитом АКТГ насправді знижується реакція надниркових залоз і на екзогенний АКТГ. Однак швидкий стимуляційний тест з АКТГ у деяких хворих з порушеною інсулінової пробій може залишатися нормальним і тому не виявляти всіх тих, хто схильний до ризику розвитку недостатності надниркових залоз при стресі. Таким чином, якщо тести на секреторні резерви АКТГ виявляють порушення в гіпофізарно-надниркової системи, то нормальна реакція на швидкий стимуляційний тес г з АКТГ [рівень кортизолу вище 19 мкг / дл (190 мкг / л)] не завжди дозволяє виключити таке порушення.

  Гонадотропну функцію гіпофіза оцінити легше. У жінок з регулярними менструаціями секреція гонадотропінів завідомо нормальна, і визначати ці гормони зайве. Точно так же у чоловіків з нормальним рівнем тестостерону в сироватці крові і нормальним сперматогенезом не потрібно визначати вміст гонадотропінів. У жінок у постклімактеричному періоді рівень гонадотропінів підвищений (ендогенний стимуляційний тест): «нормальний» їх рівень в таких умовах свідчить про недостатність гонадотропінів. Дефіцит естрогенів у жінок і тестостерону у чоловіків без підвищення вмісту гонадотропінів і означає їх недостатність.

  Для діагностики центрального гіпотиреозу перш за все слід визначити рівень Т4 і вільного Т4 в сироватці крові (або поглинання Т3 смолою і індекс вільного Т3). Якщо ці показники відповідають середнім нормальним, то і ТТГ-функція нормальна. Якщо ж зміст Т4 і вільного Т4 знижено, а рівень ТТГ в сироватці не підвищений, то має місце центральний гіпотиреоз. Діагноз легкого центрального гіпотиреозу встановлюють у осіб із захворюванням гіпофіза і рівнями Т4 і вільного Т4, що знаходяться на нижній межі норми. Перш ніж ставити діагноз ізольованої недостатності ТТГ у хворих з біохімічними ознаками центрального гіпотиреозу в відсутність симптомів недостатності інших гіпофізарних гормонів, необхідно виключити синдром недостатності ТЗГ (ТСГ) (знижений рівень Т4. Підвищене поглинання Т3 смолою, низький або на нижній межі норми індекс вільного Т4 , нормальний рівень ТТГ) і синдром «еутіреоїдной патології» (низький рівень Т4, низький рівень вільного Т4 або індекс вільного Т4, нормальний вміст ТТГ) (див. гл. 324).

  Деякі діагностичні тести для оцінки гіпофізарних резервів проводять з використанням гіпоталамічних рилізинг-гормонів. Хоча ці тести не допомагають оцінити адекватність функції передньої долі гіпофіза, в ряді ситуацій вони виявляються корисними. При дефіциті ГР у дітей реакція ГР на ГРГ дозволяє вибрати метод лікування конкретного хворого - за допомогою ГРГ або ГР. Подібно до цього, у хворих з ізольованою недостатністю гонадотропінів реакція останніх на ЛГРГ допомагає спрогнозувати результати лікування аналогами ЛГРГ. Тест з КРГ може бути корисним при диференціальної діагностики синдрому Кушинга, але не дозволяє з'ясувати, чи буде гіпофізарно-надниркова система належно реагувати на стрес. Стимуляційний тест з ТРГ у деяких хворих сприяє підтвердженню діагнозу гіпертиреозу або акромегалії, а також інформативний в тих випадках, коли потрібно документувати недостатність пролактину, щоб підтвердити діагноз більш генералізованої недостатності гормонів передньої долі гіпофіза (наприклад, при легкому центральному гіпотиреозі). Тест з ТРГ не потрібно для діагностики центрального гіпотиреозу і недостатньо надійний для розмежування гипофизарного і гіпоталамічного гіпотиреозу.

  Лікування. Хворим з пангіпопітуітарізмом можна вводити бракуючі гормони, але найбільш важлива замісна терапія кортизолом. Виходячи з міркувань зручності і ціни, ми воліємо преднизон, але багато лікарі застосовують кортизону ацетат. Преднизон (5-7.5 мг) або кортизону ацетат (20-37,5 мг) можна призначати одним хворим у вигляді одноразової ранкової дози, тоді як інші вимагають дрібних доз (дві третини в 8 год ранку і одна третина в 3 год yтpa). Хворі гіпопітуїтаризмом потребують менших добових дозах глюкокортикоїдів, ніж хворі з аддісоновой хворобою, і не вимагають замісної терапії минералокортикоидами. У стресових ситуаціях або в періоди підготовки таких хворих до хірургічних операцій на гіпофізі або інших органах дози глюкокортикоїдів потрібно збільшувати (наприклад, при великих операціях вводити гідрокортизону гемисукцинат в дозі 75 мг внутрішньом'язово або внутрішньовенно кожні 6 год або метилпреднізолону натрію сукцинат в дозі 15 мг внутрішньом'язово або внутрішньовенно кожні 6 год), У хворих з центральним гіпотиреозом найбільш ефективний левотіроксіі (0,1-0,2 мг на добу). Оскільки тпроксіі прискорює розпад кортизолу і може викликати адреналовий криз у хворих з обмеженими резервами гіпофіза, при пангіпопітуітарізм лікуванню левотироксином завжди повинна передувати замісна терапія глюкокортикоїдами. Жінок з гіпогонадизмом лікують естрогенами в поєднанні з прогестагенів, чоловіків - ін'єкціями ефірів тестостерону. Для забезпечення фертильності хворим із захворюваннями гіпофіза потрібно ін'єктувати гонадотропіни, а хворим з патологією гіпоталамуса можуть допомогти ЛГРГ і його аналоги. Дефіцит ГР у дорослих не піддається корекції; у дітей зазвичай потрібне введення ГР, але у випадках патології гіпоталамуса ефективними можуть бути ін'єкції ГРГ. При нецукровому діабеті хворим вводять десмопрессин через ніс (зазвичай 0,05-0,1 мл двічі на добу) (див. гл. 323).

  Рентгенологія гіпофіза. Контури турецького сідла видно на звичайних рентгенограмах черепа в заднепередней і бічний проекціях (рис. 321-9). На таких знімках можна виявити збільшення, ерозії і кальцифікації в області турецького сідла. Щоб отримати більш детальне уявлення про внутрігіпофізарних і супраселлярних пошкодженнях, необхідно використовувати КТ-сканування і магнітну резонансографію (МРГ). У тих випадках, коли в якості причини збільшення турецького сідла підозрюють аневризму або судинну аномалію, виконують ангіографію. Остання іноді необхідна і у хворих з великими пухлинами гіпофіза або гіпоталамуса. Для отримання зображення супраселлярной області замість пневмоенцефалографія все частіше використовують цистернографія з метрізамідом, тобто КТ-сканування роблять після інтратекальної ін'єкції водорозчинного барвника метрізаміда. Томографія турецького сідла не рекомендується, так як вона дуже часто дасть хибнопозитивні і помилково негативні результати, крім того, кришталики очей піддаються надмірній променевому навантаженні. Зрештою сучасні методи дослідження гіпофіза можуть бути витіснені МРГ (рис. 321-10).

  У хворих з мікроаденомамі гіпофіза обсяг турецького сідла (233-1092 мм 3, в середньому 594 мм 3) не змінюється. При звичайній рентгенографії мікроаденоми можна запідозрити на підставі вогнищевих ерозій або бульбашок на дні турецького сідла, але іноді подібна картина спостерігається і у здорових осіб. Більші мікроаденоми можуть обумовлювати «нахил» дна турецького сідла, видимий у фронтальній проекції, і «подвійне дно» - в сагітальній (рис. 321-11).

  Оскільки при більшості мікроаденом обсяг турецького сідла не змінюється і відсутні специфічні рентгенологічні ознаки, виявляти подібні пухлини необхідно за допомогою КТ-сканування з високою роздільною здатністю (рис. 321-12). При КТ-сканірованпі видно, що нормальний гіпофіз має висоту 3-7 мм. Його верхній край плоский або увігнутий. Ніжка гіпофіза розташовується по середній лінії, і її діаметр в аксіальній проекції становить 4 мм. При внутрішньовенному введенні контрастної речовини нормальний гіпофіз у 60% здорових осіб виглядає гомогенним, а у 40 ° о - гетерогенним утворенням. Майже у 20% здорових осіб при КТ-скануванні з контрастним речовиною в гіпофізі видно окремі ділянки зниженої щільності. При аналізуванні випадкової вибірки аутопсійного матеріалу виявляють невеликі аномалії гіпофіза (наприклад, мікроаденоми, кісти, метастази раку, інфаркти) майже у 24% осіб,







  Рис. 321 -9. Рентгенограма турецького сідла (вид збоку).









  Рис. 321-10. Магніторезонансограмми (МРГ) хворого з великої аденомою гіпофіза (показана стрілкою) в аксіальній (а), сагітальній (б) і корональної (в) проекціях. (За G. Gerardetal.Hosp.Pract., 1984, 19:151.)









  Рис. 321-11. Бічна КТ-сканограмма турецького сідла (в сагітальній проекції).

  Видно «подвійне дно» через зміщення його донизу під дією аденоми гіпофіза. Верхньої стрілкою показано нормальне дно; нижньої стрілкою-дно. зміщене пухлиною.











  Рис. 321-12. КТ-сканограмма турецького сідла (в сагітальній проекції) у хворого з невеликою мікропролактіномой (показана стрілкою.)

  Пухлина має зниженою щільністю, видна незначна ерозія дна турецького сідла. Пухлина показана стрілками.









  Рис. 312-13. КТ-сканограмма (в корональної проекції) у жінки у віці 30 років.

  Видна макропролактіноми діаметром 1,3 см. Можна відзначити знижену щільність пухлини (стрілка). Ніжка гіпофіза зміщена вліво; дно турецького сідла також нахилене вліво. але невідомо, чи проявляються такі аномалії вогнищевими змінами при КТ-скануванні.





  Мікроаденоми найкраще виявляються на прямих поперечних зрізах, одержуваних через 1 мм після швидкого введення контрастної речовини. Щільність нормального гіпофіза підвищена, але все ж вона менше, ніж щільність кавернозного синуса. Мікроаденоми, особливо мікропролактіноми, при дослідженні цим методом виглядають звичайно ще менш щільними (див. рис. 321-12). Особливо важко побачити дрібні кортикотропного аденоми. Більші мікроаденоми можуть обумовлювати опуклість діафрагми турецького сідла вгору і контралатеральное зміщення ніжки гіпофіза (рис. 321-13). Якщо виявлено виражене збільшення інтраселлярно простору, то для виключення аневризми або трансселяріого межкаротідного анастомозу необхідно провести ангіографію.

  Макроадсноми гіпофіза, як правило, викликають збільшення турецького сідла з ерозією кісток або без неї, що видно на звичайних рентгенограмах. Однак наявності розширеного турецького сідла недостатньо для встановлення діагнозу аденоми гіпофіза (див. нижче). В якості додаткових ознак на плоских рентгенограмах черепа у хворих акромегалію виявляють прогнатизм, збільшення параназальних пазух, гиперостоз зовнішнього потиличного бугра, підвищення щільності центральної кістки турецького сідла і збільшення його площі з загостренням горбка. ГР-секретирующие аденоми можуть піддаватися кальцифікації і регресувати, залишаючи після себе гіпофізарний камінь. Більші кортикотропного аденоми призводять до опущення дна турецького сідла.

  При КТ-скануванні у хворих з макроаденомами в турецькому сідлі виявляють масу, яка після введення контрастної речовини зазвичай набуває великі розміри (див. рис. 321-5). Майже у 20% хворих всередині цієї збільшеної маси виявляють область зі зниженою щільністю, що вказує на кистозную дегенерацію аденоми. Ще у 20% хворих з макроаденомами турецьке сідло частково пусте, причому щільність всередині нього відповідає щільності СМЖ (див. нижче). Більші інвазивні пухлини можуть поширюватися в кавернозний синус, пазуху основної кістки або в будь-яку черепну ямку. Гіперплазія гіпофіза (наприклад, гіперплазія тіреотрофов при первинному гіпотиреозі) при КТ-скануванні дає картину збільшеного заповненого турецького сідла, розміри якого після введення контрастного речовини не зростають.

  Апоплексію гіпофіза викликає раптове збільшення розмірів макроаденом внаслідок крововиливу або ін4заркта. На площинних знімках майже завжди видно збільшення турецького сідла. У разі крововиливу при КТ-скануванні в гострій фазі в аденомі виявляють область високої щільності, а після розсмоктування гематоми - низької щільності з крайовим збільшенням або без нього після введення контрасту. При інфаркті видно області низької щільності також із збільшенням або без нього після введення контрасту.

  Виявлення на площинних рентгенограмах черепа на підставі вузликової або криволінійної кальцифікації в супраселлярной області дозволяє запідозрити краніофарингіом (рис. 321 -14). Подібну кальцифікацію виявляють у 80-90% хворих дітей, але менш ніж у 50% дорослих хворих. Хоча турецьке сідло може бути збільшено і розтягнуто, кортикальная кістка зазвичай зберігається. При внутріселлярних краніофарінгіома спинка турецького сідла часто зміщена назад. При КТ-скануванні майже у всіх хворих дітей і у 80% дорослих хворих чітко видно кістозні ділянки з кільцем вузликової кальцифікації. Некістозние області після введення контрастної речовини так чи інакше збільшуються; у дітей це особливо помітно.

  Більшість менінгіом області турецького сідла викликають зміни, видимі на звичайних рентгенограмах черепа. Це кальцифікація пухлини і гиперостоз пластинки







  Рис. 321-14. Бічна рентгенограма черепа (в бічній проекції) у хворого з краніофарінгіоми.

  Можна бачити щільну кальцифікацію в області, розташованої над турецьким сідлом (стрілка).



  основної кістки і борозни зорового перехрещення. Менінгіоми можуть також викликати збільшення турецького сідла і тим самим імітувати картину аденом гіпофіза. На КТ-сканограммах менінгіоми іноді мають вигляд аневризм чинності гомогенного збільшення їх щільності після введення контрастної речовини. Для виключення аневризми та візуалізації живлять судин може знадобитися ангіографія.

  Аневризми в області турецького сідла містять концентричні кальцифікати, видимі на площинних рентгенівських знімках черепа майже у 30% хворих. Аневризми можуть викликати збільшення турецького сідла, зазвичай з латеральним опущеними і ерозією його дна; тому в бічних проекціях видно «подвійне дно». На КТ-сканограммах виявляють підвищену щільність аневризми з гомогенним збільшенням після введення контрастної речовини. Більшість хворих з дуже щільними утвореннями, що збільшують турецьке сідло, вимагають обстеження за допомогою методики кількісного віднімання або звичайною ангіографії. При тромбування аневризми картина на КТ може змінюватися: розміри нових тромбів не збільшуються після введення контрастної речовини, тоді як старі збільшуються подібно аденома. Повний тромбоз аневризми іноді неможливо рентгенологічно відрізнити від аденоми гіпофіза.

  До видимих ??при КТ-скапірованіі увеличивающимся після введення контрастної речовини масам в супраселлярной області відносяться гліоми перехрещення зорових нервів або гіпоталамуса, метастази в гіпоталамус або ніжку гіпофіза, герміноми, сарко-ідние гранульоми, гистиоцитоз, аневризми і краніофарінгіоми. До масам, не збільшується після введення контрастної речовини, відносяться дермоідні і епідермоїдні пухлини і кісти арахноідальнимі простору.

  Збільшене турецьке сідло - синдром «порожнього» турецького сідла. Збільшення турецького сідла можуть викликати аденоми гіпофіза, гіпоталамічні маси і кісти, аневризми, первинні гіпотиреоз або гіпогонадизм і підвищення внутрішньочерепного тиску. Цей феномен зустрічається також у хворих з синдромом первинно «порожнього» турецького сідла (рис. 321-15). В останньому випадку турецьке сідло зазвичай розширене симетрично без ознак кісткової ерозії. Супраселлярних субарахноїдальний простір випинається у вигляді грижі через отвори в діафрагмі турецького сідла (див. рис. 321-15) так, що воно заповнюється СМЖ, що міститься в мішку з павутинної оболонки. Вважається, що для цього необхідно порушення цілісності діафрагми турецького сідла. Неясно, чи потрібне транзиторне або постійне підвищення тиску спинномозкової рідини для збільшення турецького сідла у таких хворих, але вже за наявності цієї патології тиск СМЖ, як правило, нормально. Гіпофіз уплощен і зрушать до однієї зі сторін, але функція його зазвичай не страждає. Підтвердити заповнення турецького сідла СМЖ можна результатами цистернографії з метрізамідом, КТ-сканування з високою роздільною здатністю або МРГ.

  Первинно «порожнє» турецьке сідло важливо відрізняти від збільшеного частково «порожнього» сідла внаслідок дегенерації аденоми гіпофіза. У першому випадку обсяг гіпофіза зазвичай в межах норми, а в останньому, як правило, збільшений. Переважна більшість хворих з синдромом первинно «порожнього» турецького сідла - це огрядні многорожавшие жінки, які страждають головними болями; приблизно у 30% таких жінок є гіпертензія. Цікаво, що часті пологи, ожиріння і гіпертензія супроводжуються підвищенням тиску СМЖ. Серед наявних описів випадків не можна виключити деяку спрямованість відбору, так як рентгенографію черепа виробляють при головних болях, а на цих рентгенограмах бачать збільшене турецьке сідло. Симптоми з боку ендокринної системи спостерігаються рідко. Іноді має місце гиперпролактинемия, можливо, внаслідок пережатия ніжки гіпофіза або супутніх мікропролактіном. У таких хворих через ожиріння часто змінений секреторний резерв ГР. Приблизно в 10% випадків спостерігалося спонтанне витікання СМЖ через ніс і в 10% - псевдотумор головного мозку. Ринорея СМЖ нерідко вимагає хірургічної корекції. Описані окремі випадки дефектів полів зору; вважають, що це пов'язано з випаданням перехрещення зорових нервів в турецьке сідло. Якщо діагноз синдрому «порожнього» турецького сідла встановлений за допомогою КТ-сканування, цистернографії з метрізамідом або МРГ, то подальші діагностичні дослідження зайві, і єдино, що потрібно, - це заспокоїти хворого.







  Рис. 321-15. Зміни, видимі у хворих з синдромом «порожнього» турецького сідла.

  Зліва показані нормальні анатомічні взаємини. При синдромі "порожнього" турецького сідла (праворуч) його розширення обумовлено випинанням арахноідальнимі простору через дефект діафрагми сідла. (За Jorden et al.) 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "нейроендокринної регуляції; ХВОРОБИ передньої долі гіпофіза І ГІПОТАЛАМУСА"
  1.  Вплив ендокринних захворювань на функціонування репродуктивної системи
      нейроендокринним захворюванням, викликаним гіперпродукцією СТГ, є акромегалія - ??результат 219 Глава 2. Патогенетичні механізми порушення функції репродуктивної системи розвитку аденоми гіпофіза (соматотропінома). Це захворювання розвивається в основному у людей активного репродуктивного віку. У перші роки захворювання, при відсутності яскравої клінічної картини акромегалії, у
  2.  Лейоміома матки
      нейроендокринними порушеннями [8]. Представлені дані підтверджують точку зору про те, що хворих ЛМ слід відносити до групи високого ризику по виникненню злоякісних пухлин ендометрії, у зв'язку з чим рекомендуються щорічні цитологічні обстеження кожної хворої ЛМ у віці старше 40 років. Коло питань, пов'язаних з характеристикою стану шийки матки в системі органів
  3.  Клімактеричний синдром
      нейроендокринних змін в період згасання функції репродуктивної системи детально розібрані в розд. 1.6 цього керівництва. У цьому розділі ми вважали за доцільне зупинитися безпосередньо на гормональної характеристиці епізоду припливу спека при КС. Результати численних досліджень, в тому числі заснованих на визначенні концентрації гормонів тропів аденогіпофіза, статевих гормонів,
  4.  Патогенетичні та патоморфологічні зміни окремих органів і систем при гестозі
      нейроендокринних порушень, генералізації ЦВК не тільки в плаценті, а й інших життєво важливих органах поглиблюються все більш виражені симптоми: артеріальна гіпертензія, протеїнурія, затримка рідини, зниження діурезу, набряки, гіпопротеїнемія. При патоморфологічної дослідженні нирок при гестозі виявлено збільшення їх маси, білатеральні некрози коркового речовини, різко окреслені
  5.  Тиреоїдний гомеостаз І дисгормональні порушення РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ ЖІНКИ
      нейроендокринної системи, який має значний вплив на репродуктивну функцію. Стан гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи при патології щитовидної залози (ЩЗ), з одного боку, і функція щитовидної залози у жінок з патологією геніталій (передчасне або пізніше статеве дозрівання, гіпоменструальний синдром, ендокринне безпліддя, невиношування вагітності, Гіпоестрогенії
  6.  ЕНДОГЕННІ опіатної ПЕПТИДИ
      нейроендокринної системою і імунною системою і можуть служити поясненням концепції про те, що емоційний стрес супроводжується порушенням імунної відповіді, можливо, призводячи до збільшення частоти випадків інфекційних захворювань і замаскованих злоякісних-пухлин в умовах неоптимального імунологічного нагляду. Опіатні рецептори виявляли в гранулоцитах, лімфоцитах і моноцитах
  7.  НОВОУТВОРЕННЯ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ
      нейроендокринними розладами. Гідроцефалія, обумовлена ??блокадою ліквороносних шляхів на рівні III шлуночка, служить причиною головних болів. Синдроми пухлин проміжного мозку і задньої черепної ямки розглядаються більш докладно в розділі даної глави, присвяченому новоутворенням цих локалізацій. При ураженнях мозочка і стовбура мозку виникають параліч черепних нервів,
  8. С
      нейроендокринної системою. Під час С. помітно підвищується стійкість тварин до несприятливих факторів, інфекцій. Практич. значення має вивчення С. у тварин, що є природними джерелами збудників інфекційних хвороб. Так, знання особливостей річного циклу активності у гризунів, комах і кліщів допомагає визначити сезонність розповсюдження ними деяких
  9.  1.2. Внепродуктівние органи репродуктивної системи
      нейроендокринні механізми регуляції сомато-тропіну. Секреція ПРЛ, як і більшості гормонів аденогіпофіза, характеризується наявністю циркадианного ритму [91]. Більш того, як і інші гормони передньої долі гіпофіза, ПРЛ секретується в імпульсному режимі. Профіль зміни вмісту в крові ПРЛ протягом доби показує виразне збільшення його концентрації в нічний час. Після пробудження
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека