загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

СПАДКОВІ хвороби сполучної тканини

Дарвін Дж. Прокоп (Darwin J. Prockop)





Спадкові хвороби сполучної тканини відносяться до найбільш поширених генетичним синдромам. До них відносять найчастіше недосконалий остеогенез, синдроми Елерса-Данло і Марфана.

Класифікація цих синдромів грунтується зазвичай на результатах роботи McKusick, який проаналізував ознаки, симптоми і морфологічні зміни у великої кількості хворих. Проте класифікація ускладнюється гетерогенністю цих синдромів. У хворих, членів деяких сімей, відсутня, наприклад, один або кілька кардинальних ознак. В інших сім'ях виявляють хворих з двома або трьома різними синдромами. Гетерогенність може бути виявлена ??і серед членів однієї родини. Наприклад, в одних хворих в сім'ї визначається дислокація суглобів, характерна для синдрому Елерса-Данло, у інших - крихкість кісток, типова для недосконалого остеогенезу, а у третіх з тим же генним дефектом симптоми взагалі відсутні. Через цих труднощів класифікація, заснована на клінічних даних, зрештою, повинна буде змінитися класифікацією, заснованої на результатах аналізу молекулярних дефектів в окремих генах.

Організація і хімічний склад сполучної тканини. Сполучна тканина (або тканини) має досить розпливчасте визначення: позаклітинні компоненти, службовці опорою і зв'язують воєдино клітини, органи і тканини. До з'єднувальним тканин належать в основному кістки, шкіра, сухожилля, зв'язки і хрящі. Вони включають в себе такі кровоносні судини і синовіальні простору і рідини. Насправді, сполучна тканина входить до складу всіх органів і тканин у вигляді мембран і перегородок.

Сполучні тканини містять великі кількості рідини у вигляді фільтрату крові, в якому знаходиться майже половина всього альбуміну організму. Більшість сполучних тканин заповнені або оточені фибриллами або волокнами колагену (табл. 319-1) і містять протеоглікани.

Відмінності сполучних тканин до деякої міри обумовлені незначною варіабельністю розмірів і орієнтації колагенових фібрил. У сухожиллях вони зібрані в товсті паралельні пучки, в шкірі розташовані менш впорядкування. У кістках фібрили строго організовуються навколо гаверсових каналів, ригідність цій архітектурі надає гідроксиапатит. Основний колаген сухожиль, шкіри і кісток (колаген I типу) складається з двох поліпептидних ланцюгів, продуктів різних структурних генів. Відмінності між перерахованими тканинами у великій мірі пов'язані з різною експресією структурних генів колагену I типу, тобто з різними кількістю синтезованого колагену, товщиною і довжиною утворюються фібрил та їх розташуванням.

Деякі відмінності між сполучними тканинами обумовлені присутністю ткане-або органоспецифічних генних продуктів. Кістки містять білки, які відіграють найважливішу роль у мінералізації колагену, аорта - еластин і супутній мікрофібрилярної білок, кілька типів колагену і інші компоненти. Базальна мембрана, що лежить під усіма епітеліальними і ендотеліальними клітинами, містить колаген IV типу та інші тканеспеціфіческіе макромолекули, а шкіра і деякі інші сполучні тканини-невеликі кількості особливих видів колагену.



Таблиця 319-1. Склад сполучної тканини в різних органах



'протеоглікановие структури вивчені недостатньо. Встановлено приблизно п'ять білкових ядер, і до кожного приєднаний один вид мукополісахаридів або декілька. До основних мукополісахаридів шкіри і сухожиль відносяться дерматансульфат і хондроїтин-4-сульфат, аорти - хондроїтин-4-сульфат і дерматан-сульфат, хряща - хондроїтин-4-сульфат, хондроїтин-6-сульфат і кератансульфатів. Базальна мембрана містить гепарансульфат.





Біосинтез сполучної тканини. Синтез сполучних тканин полягає в самосборке з молекулярних субодиниць з точними розмірами, формою і поверхневими властивостями. Молекула колагену представляє собою довгий тонкий стрижень, що складається з трьох а-поліпептидних ланцюгів, скручених в жорстку, схожу на канат структуру (рис. 319-1). Кожна?-Ланцюг складається з простих повторюваних амінокислотних послідовностей, в яких кожен третій залишок представлений гліцином (Глі). Оскільки кожна?-Ланцюг містить близько 1000 амінокислотних залишків, її амінокислотнихпослідовність можна позначити як (-Глі-Х-У-) ззз, де Х і Y - будь-які амінокислоти, крім гліцину. Той факт, що кожен третій залишок - це гліцин (найменша амінокислота), дуже важливий, так як він повинен входити в стерически обмежений простір, в якому сходяться всі три нитки потрійної спіралі. Дві?-Ланцюга в коллагене I типу однакові і називаються? 1 (1). Третя ж має дещо іншу амінокислотну послідовність і називається? 2 (1). Деякі типи колагену складаються з трьох однакових?-Ланцюгів. Ті ділянки?-Ланцюгів, в яких на місці Х знаходиться пролин або на місці Y - гидроксипролин, надають твердість всієї молекулі колагену і утримують її у формі потрійної спіралі. Гідрофобні і заряджені амінокислоти в положеннях Х і Y мають вигляд кластерів на поверхні молекули і визначають спосіб, яким одна молекула колагену спонтанно зв'язується з іншими, утворюючи циліндричні фігури, характерні для кожної коллагеновой фібрили (див. рис. 319-1).







Рис. 319-1. Схематичне зображення синтезу фібрили колагену I типу в фібробластів.

Внутріклітинні етапи складання молекули проколагену (а): гидроксилирование і глікозилювання про-а-ланцюгів починається незабаром після того, як їх N-кінці проникнуть в цистерни шорсткою ендоплазматичної мережі, і триває після зближення С-пропептид трьох ланцюгів і освіти між ними дисульфідних зв'язків. Розщеплення проколлагена з утворенням колагену, самосборка колагенових молекул у вільно прилеглі один до одного нитки і перехресне зв'язування їх в фібрили (б): відщеплення пропептид може відбуватися в криптах фібробласта або в деякому віддаленні від клітини (відтворено з дозволу з Prockop and Kivinkko).





Якщо структура і функція молекули колагену досить прості, то її синтез вельми складний (див. рис. 319-1). Білок синтезується у вигляді попередника, званого проколлагеном, маса якого приблизно в 1,5 рази більше маси молекули колагену. Ця різниця обумовлена ??присутністю в проколлагене додаткових амінокислотних послідовностей як на N-, так і на С-кінці. Для утворення ниток колагену необхідно дію специфічної N-протеїнази, отщепляют N-кінцеві пропептиду, і специфічної С-протеїнази, відщеплюється С-кінцеві пропептиду. У міру складання про-?-Ланцюгів колагену на рибосомах ці ланцюги проникають в цистерни шорсткою ендоплазматичної мережі. Гідрофобні «сигнальні пептиди» на N-кінцях отщепляются, і починається ряд додаткових посттрансляційних реакцій. Залишки проліну в позиції Y під дією специфічної гідроксилази, що вимагає аскорбінової кислоти, перетворюються на оксипролін. Інша гидроксилаза в присутності аскорбінової кислоти точно так само гідроксилюється залишки лізину у позиції Y. Необхідність аскорбінової кислоти для дії обох гідроксилази, ймовірно, пояснює, чому при цинзі незагойні рани (див. гл. 76). Багато гідроксілізіновие залишки піддаються подальшій модифікації, гліколізіруясь галактозою або галактозою і глюкозою. К С-кінцевим пропептиду кожного ланцюга приєднується великий, багатий манозу олігосахарид. С-кінцеві пропептиду зближуються, і між ними утворюються дисульфідні зв'язки. Коли в кожній про-?-Цепй виявиться приблизно 100 гідропролінових залишків, білок спонтанно згортається, набуваючи конформацію потрійної спіралі. Згорнувшись, білок під дією N-і С-протеїназ перетворюється на колаген.

Фібрили, утворені шляхом самозбірки коллагеновой молекули, володіють високою межею міцності при розтягуванні, і ця міцність ще більше збільшується за рахунок перехресних реакцій з утворенням ковалентних зв'язків між?-Ланцюгами сусідніх молекул. Перший етап перехресного зв'язування - окислення ферментом лізіноксідазой аміногруп в залишках лізину і гідроксилізин з утворенням альдегідів; останні потім і формують міцні ковалентні зв'язки один з одним.

Колагенові фібрили і волокна у всіх тканинах, крім кісткової, стабільні протягом майже всього життя і розпадаються тільки при голодуванні або виснаженні тканин. Однак фібробласти, синовіальні та інші клітини здатні продукувати колагенази, що розщеплюють колагенову молекулу в точці, віддаленої від N-кінця приблизно на 3/4 довжини молекули, і тим самим запускають подальше руйнування колагенових фібрил і волокон іншими протеиназами. У кістках ж безперервно відбуваються руйнування і ресинтез колагенових фібрил, що служить необхідною умовою перебудови кістки. Таким чином, для складання і збереження колагенових фібрил в тканинах потрібно координована експресія ряду генів, продукти яких необхідні для посттрансляційної формування цих фібрил або беруть участь у метаболізмі колагену.

Збірка фібрил колагену I типу аналогічна збірці фібрил колагену II типу в хрящі і колагену III типу в аорті і шкірі. При формуванні ж нефібріллярних коллагенов, таких як тип IV в базальних мембранах, не відбувається відщеплення глобулярних доменів на кінцях молекул. Зберігаючись, ці домени беруть участь в самосборке мономерів в щільні мережі. Волокна еластину компонуються тим же шляхом. Однак еластинових мономер являє собою одну поліпептидний ланцюг без чіткої тривимірної структури, самообразу аморфні еластичні волокна.

Синтез протеогліканів подібний з синтезом колагену в тому відношенні, що він починається із збірки поліпептидного ланцюга, званої білковим ядром. У цистернах шорсткою ендоплазматичної мережі білкове ядро ??модифікується шляхом приєднання залишків Сахаров і сульфату, які утворюють великі мукополісахарідниє бічні ланцюга. Після секреції в позаклітинний простір білкове ядро ??з його мукополісахаріднимі бічними ланцюгами зв'язується з з'єднує білком, а потім з довголанцюгової гіалуроновою кислотою, утворюючи зрілий протеогликан з відносною молекулярною масою в кілька мільйонів.

Побудова кістки слід тим же самим принципам, що й збірка інших сполучних тканин (див. також гл. +335). Перший етап полягає в відкладення остеоидной тканини, яка складається в основному з колагену I типу (див. рис. 319-1). Далі, «ще не до кінця з'ясованим шляхом відбувається мінералізація остеоидной тканини; особливі білки, такі як остеонектін, зв'язуються зі специфічними ділянками колагенових фібрил і потім Хелір кальцій, починаючи мінералізацію.

Значення для спадкових хвороб. Наше знання хімії і біохімії сполучних тканин недостатньо повно, але проте дозволяє зрозуміти деякі клінічні особливості спадкових хвороб цих тканин. Наприклад, зрозуміло, чому багато з цих хвороб мають системні прояви. Оскільки весь колаген I типу синтезується на одних і тих же двох структурних генах, будь-яка мутація цих генів повинна експресуватися у всіх тканинах, що містять колаген I типу. Тканинна або органна специфічність хвороби може бути пояснена двояко. Один з механізмів може полягати в тому, що хвороба викликається мутацією гена, експресованого тільки в одній або двох сполучних тканинах. Наприклад, у хворих з синдромом Елерса - Данло IV типу є мутації генів проколлагена III типу, і його прояви обмежені змінами шкіри, аорти і кишечника, тобто тканин, багатих колагеном III типу. Друга причина тканинної специфічності хвороб більш тонка. Різні ділянки молекул колагену виконують різні біологічні функції. Так, якщо мова йде про коллагене I типу, то відщеплення N-кінцевих пропептид необхідно для складання великих колагенових фібрил і волокон в зв'язках і сухожиллях. При неповному отщеплении N-пропептид білок утворює тонкі фібрили. Отже, хворі з такими мутаціями генів проколлагена I типу, що перешкоджають ефективному отщеплению N-пропептид, повинні страждати переважно дислокацією стегнових та інших великих суглобів. У них рідко бувають переломи, оскільки формування товстих фібрил колагену I типу, мабуть, менш важливо для нормальної функції кісток, ніж для нормальної функції суглобових зв'язок. Навпаки, у хворих з мутаціями, що зачіпають структуру інших ділянок молекули проколагену I типу, може переважати кісткова патологія.

Сучасні дані про хімію матриксу дозволяють зрозуміти причини гетерогенності симптоматики і у хворих з однаковими генними дефектами. Експресія гена колагену або протеогликана залежить від координованої експресії генів ферментів, що беруть участь в посттрансляционной модифікації цих сполук, а також від експресії генів інших компонентів того ж матриксу. У зв'язку з цим кінцеве вплив цієї мутації на функціональні властивості такої складної структури, як кістка або великий кровоносну судину, залежить від відмінностей в «генетичному фоні» різних осіб, а саме від відмінностей в експресії. Великого сімейства інших генів, продукти яких впливають на ту ж структуру. Клінічні прояви хвороби повинні залежати і від інших факторів, що впливають на сполучну тканину, таких як фізичне навантаження, травми, харчування і гормональні аномалії. Отже, є широка основа для варіабельності клінічних проявів у хворих з одним і тим же дефектом.

Виявлення молекулярних дефектів. Для того щоб виявити молекулярний дефект у хворого з спадковою хворобою сполучної тканини, потрібні великі зусилля (рис. 319-2). Одна з причин цього полягає в тому, що у двох не перебувають в родинних стосунків хворих, навіть з ідентичними клінічними симптомами, молекулярні дефекти різні. Друга причина зводиться до того, що білки і протеоглікани сполучної тканини представляють собою великі молекули, які важко перевести в розчин і отримати в чистому вигляді. Крім того, у хворих дефект визначає синтез аномального, швидко розпадається білка. У зв'язку з цим при аналізі тканин важко встановити, який саме генний продукт аномальний. Третя причина - великі розміри генів компонентів матриксу. У разі проколлагена I типу ген про-al (1)-ланцюга складається з 18 000 пар основ, а ген про-а2 (1)-ланцюга-з 38000 пар. Кожен з цих генів має приблизно 50 екзонів, більшість яких подібні за структурою. За допомогою доступною наразі техніки рекомбінантної ДНК з'ясування місця мутації одного або декількох підстав - завдання неймовірної труднощі. Однак нові методи дозволяють, ймовірно, подолати більшість цих проблем.





  Недосконалий остеогенез



  Загальні прояви. Терміном «недосконалий остеогенез» позначають спадкові аномалії, що обумовлюють крихкість кісток (рис. 319-3). Діагноз уста







  Рис. 319-2. Приблизна локалізація мутацій в структурі проколлагена I типу.

  'Римськими цифрами позначений конкретний тип синдрому Елерса-Данло (СЕД) або недосконалого остеогенезу (НО), обговорюваних в тексті. Екзони, в яких відбуваються специфічні делеции, пронумеровані в напрямку від 3'-к 5'-кінця гена. Інші делеції позначені зразковим числом втрачених амінокислот; «аа 988» означає, що залишок гліцину в положенні 988? 1-ланцюга заміщений цистеїном. Як повідомлялося в тексті, мутація про-? 21 означає вставку 38 пар основ в додаткову послідовність і виявлена ??у хворих з атиповим синдромом Марфана (СМ); про-? 2 ^ looaas означає делецию приблизно 100 амінокислот при?-Варіанті недосконалого остеогенезу II типу.

  Про-? ^-Мутація, ведуча до вкорочення npo-al-ланцюга; про-(^-мутація, ведуча до вкорочення ^ 1ро-а2-ланцюга; про-а! ^ 5-мутація, що веде до появи цістеінового залишку; пpo- a ': ~ ma "-мутація, яка веде до надмірного вмісту манози в одній або обох про-а-ланцюгах; про-а2" - невідома структурна мутація, що перешкоджає розщепленню ланцюга N-протеїназою; про-а21'-мутація, ведуча до подовження про-а2-ланцюга; про-с ^ 0 "- мутація, яка змінює структуру С-кінцевого пропептиду про-а2-ланцюга (модифіковано і відтворено з дозволу з Prockop and Kivirikko).





  Рис. 319-3. Хлопчик у віці 21 міс з недосконалим остеогенезом III типу. Дитина страждає множинними переломами рук і ніг. Він гомозіготен по делеції 4 пар основ в генах про-а2 (1)-ланцюгів, що призвело до зміни послідовності останніх 33 амінокислот в цих білках. У зв'язку з цим про-а2 (1)-ланцюзі не зімкнулися з про-а1 (I)-ланцюгами, і єдиною формою проколлагенов I типу виявилися тримери про-al (I)-ланцюгів, в яких С-кінцеві ділянки залишилися нескрученнимі ( програванням навливают шляхом виключення інших спадкових дефектів або впливів факторів навколишнього середовища, що викликають остеопению або остеопороз, і виявлення наслідків мутації в декількох видах сполучної тканини. Підвищена ламкість кісток супроводжується зазвичай такими ознаками, як блакитний колір склер, глухота, порушення прорізування зубів. Ці ознаки можуть визначатися окремо або разом (табл. 319-2). Для того щоб встановити діагноз у ранньому дитинстві, досить виявити поєднання блакитного кольору склер і переломів. Точно так само досить визначити поєднання переломів з характерними аномаліями зубів (недосконалий дентиногенез). Деякі фахівці діагностичне значення надають поєднанню ламкості кісток з настала рано глухотою у хворого або членів його сім'ї, тоді як інші ставлять діагноз тільки на підставі крихкості кісток, яку не можна пов'язати з зовнішніми факторами (такі, як мала фізична активність або знижене харчування) або з іншими спадковими синдромами , наприклад дисплазіями скелета (табл. 319-3). Оскільки у деяких членів сімей переломів не буває до настання постменопаузи, легкі форми хвороби можуть бути не відрізняються від постменопаузального остеопорозу. Деякі особи з остеопорозом можуть бути гетерозиготними носіями генних дефектів, що викликають у гомозигот недосконалий остеогенез . У зв'язку з цим доцільно віднести постменопаузальний остеопороз в спектр тих же хвороб, до яких відноситься недосконалий остеогенез.

  Для класифікації недосконалого остеогенезу користуються класифікацією, запропонованою Sillence (див. табл. 319-2). Тип I зустрічається з частотою приблизно 1:30 000. Він являє собою легку або середньої тяжкості хвороба, наслідувану як аутосомний домінантна ознака в поєднанні з блакитними склерами. Найбільш важко протікає хвороба II типу. Типи III і IV по тяжкості займають проміжне положення між типами I і II.

  Аномалії скелета. При I типі хвороби ламкість кісток може бути столи вираженою, що обмежує фізичну активність хворого, або настільки незначною, що хворий взагалі не відчуває жодних незручностей. При II типі кістки та інші види сполучної тканини настільки крихкі, що смерть настає ще в утробному періоді, в пологах або в перші кілька тижнів після народження дитини. При хворобі III і IV типів множинні переломи, що виникають навіть при мінімальних фізичних впливах, можуть привести до зупинки росту і кістковим потворності. У багатьох хворих переломи особливо часто виникають в дитинстві; після періоду пубертату їх частота зменшується, а при вагітності і після настання менопаузи знову збільшується. Різкий кифосколиоз може бути причиною порушень дихання і привертати до легеневих інфекцій. Щільність кісток знижена, але відносно специфічних морфологічних порушень думки розходяться. Загальне враження таке, що загоєння переломів відбувається нормально. У деяких хворих з порівняно легкої симптоматикою череп має безліч вм'ятин, мабуть, через невеликі очажков оссификации.





  Таблиця 319-2. Класифікація недосконалого остеогенезу, заснована на клінічних проявах і способі спадкування (по Sillence)



  Примітка. АТ - аутосомное домінантне; АР - аутосомное рецессивное; С - спорадичне.



  Таблиця 319-3. Часткова диференціальна діагностика недосконалого остеогенезу



  Джерело: модифіковано з Smith et al., С. 126.



  Очні симптоми. Колір склер варіює від нормального до злегка блакитного або від синювато-сірого до яскраво-блакитного. Блакить обумовлена ??стоншуванням або прозорістю колагенових волокон склери, через які просвічує судинна оболонка ока. У ряду хворих виявляють і інші очні симптоми. У деяких сім'ях блакитні склери можуть бути спадковим ознакою без всякого збільшення крихкості кісток.

  Недосконалий дентиногенез. Емаль твердої зубної пластинки щодо нормальна, але зуби мають бурштиновий, жовтувато-коричневий або напівпрозорий блакитно-сірий колір через неправильне відкладення дентину. Молочні зуби зазвичай дрібніше нормальних, а постійні загострені і як би мають підставу. Точно такі ж аномалії зубів можуть успадковуватися незалежно від недосконалого остеогенезу.

  Глухота. У віці після 10 років або пізніше розвивається глухота. Вона обумовлена ??порушенням проходження коливань через середнє вухо на рівні підстави стремена. При гістологічному дослідженні виявляють недостатню осифікація, персистенцию хрящових ділянок, які в нормі оссифікуються, і смужки скупчення кальцію.

  Супутні прояви. У багатьох хворих і у членів багатьох сімей виявляють аномалії і в інших видах сполучної тканини. У деяких випадках відзначають зміни шкіри та суглобів, відрізнити, від таких при синдромі Елерса-Данло (див. далі). У невеликої кількості хворих виявляють порушення функції серцево-судинної системи, наприклад регургитацию аортальних клапанів, пролабирование мітральних, мітральнийнедостатність і крихкість стінок великих кровоносних судин. Можуть мати місце гіперметаболізм з підвищенням рівня тироксину в сироватці, гіпертермія та надмірна пітливість. При легких формах хвороби супутні симптоми можуть виступати на перший план.

  Спосіб успадкування. Тип I хвороби успадковується як аутосомний домінантна ознака з непостійною експресією, так що він може проявлятися через покоління. При летальний варіанті II типу спадкування може бути аутосомним рецесивним, але в кількох випадках II типу з з'ясованим генетичним дефектом були нові мутації. Спосіб спадкування - основний критерій розмежування III і IV типів (див. табл. 319-2), але відрізнити рецессивно наслідувану форму від нової аутосомній домінантною мутації іноді дуже важко.

  Молекулярні дефекти. Оскільки більшість тканин при недосконалому остеогенезі багате колагеном I типу, вважають, що багато його форми пов'язані з мутаціями структурних генів цього білка, генів, що визначають його посттрансляційної процесинг, або генів, що регулюють його експресію. В даний час з'ясовані мутації генів проколлагена I типу при чотирьох варіантах II типу недосконалого остеогенезу. Один варіант характеризувався делецією в одному з алелів гена про-al (I) (рис. 319-4). Вона поширювалася на три екзона, але не перешкоджала транскрипції гена. У результаті про-al (I)-ланцюг опинилася на 84 амінокислоти коротше, ніж у нормі. Ця мутація була летальною, оскільки укорочена про-al (I)-ланцюг пов'язувалася з нормальною про-al (I) - і про-а2 (1)-ланцюгами (див. рис. 319-4). Вкорочення про-al (I)-ланцюга перешкоджало скручуванню молекул в потрійну спіраль. У зв'язку з цим велика частина проколлагенових молекул залишалася нескрученной і швидко розпадалася в процесі, званому самогубством білка, або негативної комплементарностью (див. рис. 319-4). При другому летальному варіанті хвороби II типу мутація привела до синтезу такої про-а2 (1)-ланцюга, яка була приблизно на 20 амінокислот коротший порівняно з нормою. Другий аллель не функціонував, тому всі про-а2-ланцюга виявилися укороченими. При третьому варіанті II типу мутационная делеция в алелів про-а2 (1)-ланцюга вкоротила синтезируемую про-а2-ланцюг приблизно на 100 амінокислот. При четвертому варіанті II типу відбувалося заміщення одного підстави, що призвело до появи в a 1 (1)-ланцюга залишку цистеїну замість гліцину і тим самим до розриву трехспіральной конформації білка.

  Мутації генів проколлагена I типу з'ясовані також при двох варіантах хвороби III типу. При одному з них була визначена делеция чотирьох пар основ, що змінило послідовність останніх 33 амінокислот у про-а2 (1)-ланцюга. Хворий був гомозіготен з цього дефекту, і жодна з про-а2 (1)-ланцюгів не включалася в молекули проколагену. Замість цього проколаген I типу складався з тримера про-al (I)-ланцюгів. Цей тример мав трехспіральную конфігурацію, але був нестабільним. Батьки хворого, що знаходилися один з одним в троюрідного спорідненні, були гетерозиготами з тієї ж мутації і вже у віці 30 років страждали остеопорозом. При іншому варіанті III типу структурні зміни в С-кінцевому пропептиду зумовили збільшення кількості в ньому манози. У хворого з деякими симптомами хвороби I типу та іншими, типовими для хвороби II типу, про-а2 (1)-ланцюга були вкорочені приблизно на 100 амінокислот.

  На підставі цих даних можна зробити ряд узагальнень щодо мутацій генів колагену. Одне з них зводиться до того, що мутація, яка веде до синтезу аномального білка, може бути більш шкідливою, ніж нефункціонуючий аллель. Друге полягає в тому, що мутації, що зумовлюють вкорочення поліпептидних ланцюгів, можуть бути більш частими, ніж інші. Однак у більшості хворих молекулярні дефекти не ідентифіковані. У багатьох з них могли мати місце мутації сплайсингу РНК або мутації за одиничними підстав, які важко виявити в настільки великих генах, як ген проколлагена I типу. Ряд варіантів недосконалого остеогенезу міг би обумовлюватися мутаціями інших генів, експресія яких необхідна для складання і збереження структури кісток та інших видів сполучної тканини.

  Діагностика. У відсутність кардинальних ознак хвороби діагноз встановити важко, і багато випадки, ймовірно, залишаються недіагностованими. Слід враховувати можливість інших патологічних станів, що супроводжуються крихкістю кісток в дитинстві та дитинстві (див. табл. 319-3). У 1/3 хворих при електрофорезі проколлагена I типу (синтезується фібробластами шкіри в культурі) в поліакриламідному гелі можна виявити аномальну про-?-Ланцюг. У більшості випадків зміна рухливості відображає посттрансляційної модифікацію і не дозволяє визначити точну природу мутації або тип хвороби.

  Лікування. Переконливі дані про можливість ефективного лікування відсутні. При легкій формі після зменшення частоти переломів у віці 15 - 20 років хворі можуть і не мати потребу в лікуванні, але під час вагітності або після настання менопаузи, коли частота переломів знову збільшується, до них потрібна особлива увага. При більш важких формах дітям необхідні широка програма фізіотерапії, хірургічне лікування при переломах і. деформаціях скелета, професійне навчання і емоційна підтримка як хворому, так і його батькам. У багатьох хворих інтелект досить розвинений, і вони, незважаючи на виражені деформації, роблять успішну кар'єру. Доцільно використовувати програму підтримки пози, розроблену Bleck. При багатьох переломах лише мінімально зміщуються кістки і відбувається певний набряк м'яких тканин, тому потрібно лише слабке витягування протягом 1-2 тижнів з наступним накладенням легкої шини. При малоболезненних переломах необхідно рано починати фізіотерапію. Відносно доцільності корекції деформацій кінцівок за допомогою сталевого цвяха, що розміщується в довгі кістки, думки суперечливі. Виправданням цієї процедури може служити та обставина, що корекція деформацій у дитинстві дає можливість дорослим хворим нормально ходити.







  Рис. 319-4. Схематичне зображення молекулярного дефекту при недосконалому остеогенезі II типу. а: схематичне зображення генної делеции. Як згадувалося в тексті, у людини ген про-а1 (1) складається з 18000 пар основ і містить близько 50 екзонів (вертикальні темні рисочки). Делеція захопила три екзона, що містять 252 пари основ кодують послідовностей, б: схема «самогубства білка», або негативної комплементарності. Синтезовані укорочені про-al (1)-ланцюга з'єдналися і зв'язалися дисульфідними містками з інтактними npo-a (I)-ланцюгами. Молекули проколлагена, що містять одну або дві укорочені про-al (I)-ланцюга, не скручується в потрійну спіраль при 37 ° С і руйнувалися. В результаті при спорадическом гомозиготном дефекті кількість функціонуючого проколлагена було зменшено приблизно на 75% (модифіковано і відтворено з дозволу з Prockop and Kivirikko).





  Генетичне консультування при II, III і IV типах хвороби утруднено через неясність способи спадкування. За допомогою рентгені-та ехографії недосконалий остеогенез вдавалося діагностувати у плода вже на 20-му тижні вагітності. У тих небагатьох сім'ях, де точно з'ясований генний дефект, для пренатальної діагностики можна було б виробляти аналіз ДНК у відповідних лабораторіях. Для генів проколлагена I типу ідентифікований поліморфізм довжини рестрикційних фрагментів, і цей підхід можна було б використовувати для пренатальної діагностики. Культура клітин амніотичної рідини синтезує колаген, але застосовувати ці культури для виявлення мутацій представляється нереальним.





  Синдром Елерса-Данло



  Загальні прояви. Під назвою «синдром Елерса-Данло» об'єднують групу спадкових аномалій з підвищеною рухливістю суглобів і шкірними проявами (рис. 319-5). Beighton спочатку розділив цей синдром на п'ять типів (табл. 314-4). Тип I - це класична важка форма хвороби, при якій відзначаються як надмірна рухливість суглобів, так і типова бархатиста і надмірно розтяжна шкіра. Тип II подібний з I типом, але симптоми виражені слабкіше. При III типі надмірна рухливість суглобів більш виражена, ніж зміни шкіри. Тип IV характеризується різким витончення шкіри і частої раптової смертю через розрив великих кровоносних судин або внутрішніх органів. Тип V подібний з типом II, але успадковується як зчеплена з Х-хромосомою ознака.







  Рис. 319-5. Схематичне зображення шкірних і суглобових змін при синдромі Елерса-Данло (СЕД).

  Дівчинка (справа вгорі) страждає СЕД IVB типу з дислокацією обох стегон, яка не піддається хірургічної корекції [відтворено з дозволу з Prockop and Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): б1].



  Таблиця 319-4. Класифікація хворих з синдромом Елерса-Данло, заснована на клінічних проявах і способі спадкування



  'Альтернативні назви: тип I - злоякісний, тип II - легкий, тип III - доброякісна сімейна надмірна рухливість суглобів, тип IV - з синцями або аортальний, тип V - зчеплений з Х-хромосомою, тип VI - очний, тип VII - вроджений множинний артрохалоз, тип VIII-періодонтальна форма, тип IX-синдром Елерса-Данло з порушенням метаболізму міді, синдром Менкеса (деякі варіанти) і в'ялість шкіри (деякі варіанти).

  2 АТ - аутосомное домінантне, АР - аутосомное рецессивное, Х - зчеплене з Х-хромосомою.



  Згодом були виділені додаткові типи (VI, VII і IX) з біохімічними порушеннями і фенотипами, що не відповідають типу, описаного Beighton. Однак не у всіх хворих з цими фенотипами було виявлено молекулярні дефекти, які лягли в основу класифікації. Тип VII ідентифікується по генерализованному періодонтиту поряд з помірними змінами суглобів і шкіри. Багато хворих і члени їх сімей не можуть бути віднесені до хворих жодного з дев'яти згаданих типів синдрому.

  Зміни зв'язок і суглобів. Ступінь «розпущеності» і сверхподвижность суглобів може варіювати від легкої до настільки важкою, що супроводжується різкими невправимими вивихами кісток в тазостегнових та інших суглобах. При менш тяжких формах хворі можуть самі вправляти вивихи або уникають їх, обмежуючи фізичну активність. З віком у деяких хворих симптоматика посилюється, але в цілому виражена «розпущеність» суглобів не зменшує тривалість життя.

  Кожа. Зміни шкіри варіюють від деякого її стоншування, м'якості і бархатистості до надмірної розтяжності і слабкості. Для хворих з деякими типами синдрому характерні синці. При IV типі через тонку шкіру просвічують підшкірні судини, при I типі при найменшій травмі можуть з'являтися напівпрозорі рубці («цигарковий папір»). Подібні, але слабкіше виражені ознаки порушеного загоєння шкірних травм є при інших формах, особливо при V типі. У хворих з VIII типом синдрому шкіра відрізняється швидше крихкістю, ніж растяжимостью, а рани на ній загоюються, залишаючи атрофічні пігментовані рубці.

  Супутні зміни. Крім змін суглобів і шкіри, у хворих, особливо при I типі синдрому, може пролабіровать мітральний клапан серця. Часто відзначаються плоскостопість і легка ступінь або помірно виражений сколіоз. Виражена «розпущеність» суглобів з повторними вивихами може призводити до раннього остеоартриту. При I і IX типах нерідко утворюються грижі, при IV типі можуть бути спонтанні розриви аорти і кишечника. При VI типі найменші травми очей часто призводять до розриву їх оболонок, а кифосколиоз викликає порушення дихання. При цьому типі у хворого склери нерідко мають блакитний колір. При IX типі зміни суглобів і шкіри мінімальні. Цей тип ідентифікується головним чином по порушенню обміну міді і включає стану, які раніше називалися синдромом в'ялості шкіри (cutis laxa), спадкоємною як ознака, зчеплений з Х-хромосомою, зчепленим з Х-хромосомою синдромом Елерса-Данло і синдромом Менкеса. У хворих часто утворюються схильні до розриву дивертикули сечового міхура, грижі і аномалії скелета, в тому числі характерні потиличні «роги», а також в'ялість шкіри. При варіанті, раніше обозначаемом як cutis laxa, саме в'ялість шкіри служить провідним симптомом, надаючи хворим вид передчасно постарілих осіб. У них часто розвиваються емфізема легенів і стеноз легеневої артерії.

  Молекулярні дефекти. При синдромі I, II і III типів молекулярні дефекти невідомі. При електронній мікроскопії шкіри деяких хворих можна бачити незвичайне будова колагенових волокон, але аналогічні фібрили іноді виявляють і в шкірі здорової людини.

  У хворих з IV типом хвороби, мабуть, є дефект синтезу або структури колагену III типу. Це узгоджується з тим, що вони схильні до спонтанних перфорацією аорти і кишечника, тобто тканин, багатих колагеном III типу. При одному з варіантів IV типу дефект полягає в синтезі структурно аномальних про-? (III)-ланцюгів. Вони входять в молекулу проколлагена III типу в рівних стехиометрических співвідношеннях з нормальними про-? (III)-ланцюгами, так що більшість молекул проколлагена III типу містить одну або кілька аномальних про-? (III)-ланцюгів. Ці молекули піддаються «самогубства», або негативною комплементарності, і тому шкіра практично не містить колагену III типу. При інших варіантах IV типу порушені синтез або секреція проколлагена III типу.

  Синдром Елерса-Данло VI типу вперше був ідентифікований у двох сестер на тій підставі, що їх колаген містив меншу, ніж у нормі, кількість гідроксилізин через недостатність лізілгідроксілази; недостатність того ж ферменту була виявлена ??і в інших хворих. Однак у деяких хворих з клінічною картиною VI типу синдрому недостатність лізілгідроксілази не виявляється.

  Синдром VII типу вперше був виділений як дефект перетворення проколагену в колаген у хворих з надмірною рухливістю суглобів і вивихами. Це стан на молекулярному рівні обумовлено двома видами генетичних порушень. При одному з них (тип VIIA) є недостатність проколлагена-протеїнази - ферменту, отщепляют N-кінцевий пептид від проколлагена I типу. Ця форма хвороби успадковується як аутосомний рецесивний ознака. Друга форма (VIIБ) характеризується рядом мутацій, що додають проколлагену I типу стійкість до дії N-протеїнази. Для активності ферменту необхідна нативная конформація білкового субстрату, і на проколаген I типу із зміненою конформацией він не діє. Зміна амінокислотної послідовності в про-?-Ланцюгах проколлагена I типу може локалізуватися на ділянці, віддаленому від місця дії ферменту на цілих 90 амінокислот. При тому і іншому варіанті (VIIA і VIIB) VII типу збереження N-пропептиду в молекулі призводить до утворення надзвичайно тонких фібрил. Як вже зазначалося, ці тонкі фібрили можуть брати участь у побудові кісток, але не забезпечують необхідної міцності зв'язкам і суглобовим сумкам.

  У більшості обстежених хворих з IX типом синдрому порушений метаболізм міді (див. гл. 77). Низький рівень міді та церулоплазміну в сироватці супроводжується вираженим підвищенням рівня міді в клітинах. Молекулярні дефекти у деяких хворих пов'язані, мабуть, з синтезом диффундирующего фактора, що приймає участь у регуляції або гена металотіонеїну, або якихось інших сторін метаболізму міді.

  Діагностика. Діагностика все ще грунтується на клінічних ознаках. Біохімічні дослідження для виявлення відомих порушень досі залишаються дуже трудомісткими і вимагають великих витрат часу. При IV типі хвороби інкубація культури фібробластів шкіри з радіоактивним пролином або гліцином з подальшим гель-електрофорезом новосинтезованих білків мала б виявляти порушення синтезу або секреції проколлагена III типу. Для пренатальної діагностики цей підхід нині непридатний. Дослідження секреції і швидкості процесингу проколлагена I типу в культурі фібробластів шкіри дає в руки дослідників простий спосіб ідентифікації недостатності проколаген-N-протеїнази та структурних мутацій, що перешкоджають отщеплению N-кінцевого пропептиду. Таким чином, цей спосіб міг би виявитися корисним в діагностиці VIIA і VIIБ варіантів VII типу синдрому. Однак позитивні результати аналізу отримують при обстеженні та деяких хворих з недосконалим остеогенезом. При підозрі на синдром Елерса-Данло IX типу підтвердити діагноз можна шляхом визначення рівня міді та церулоплазміну в сироватці та культурі фібробластів. Незабаром можна чекати застосування аналізу специфічних ДНК при обстеженні членів сімей, у яких точно встановлені генні мутації, характерні для синдрому I типу. Ймовірно, в сім'ях з важкими формами синдрому для пренатальної діагностики буде застосовуватися і метод дослідження поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів (див. також гл. 58).

  Лікування. Специфічного лікування не розроблено. Хірургічна корекція і зміцнення суглобових зв'язок вимагають ретельного індивідуального підходу, так як зв'язки часто не тримають швів. У всіх хворих, особливо при підозрі на IV тип, необхідно перевіряти стан серцево-судинної системи. При синцях визначають стан згортання і антісвертивающей системи, але результати цих досліджень зазвичай не відрізняються від норми.





  Синдром Марфана



  Загальні прояви. Синдром Марфана визначають за характерним змінам трьох видів сполучної тканини: скелета, очної і серцево-судинної (рис. 319-6). Синдром успадковується як аутосомний домінантний ознака, причому 15-30% його випадків припадає на свіжі мутації. Відносно часто визначається «стрибок через покоління», обумовлений непостійній експресією. Крім того, в деяких сім'ях окремі ознаки (типовий «марфаноідний» вигляд, дислокація кришталиків і порушення кровообігу) можуть успадковуватися порізно. У зв'язку з цим діагноз зазвичай не ставлять до тих пір, поки хоча б у одного члена сім'ї не виявлять характерних змін, принаймні у двох з трьох сполучнотканинних систем.







  Рис. 319-6. Хлопчик у віці 16 років з синдромом Марфана. Прояви синдрому включають дислокацію кришталиків очей, подовжене тонке обличчя, довгі пальці рук (арахнодактілія), довгі кінцівки (доліхостеномелія) і вдавлення грудини (pectus excavatum) (люб'язно надано JG Hall).





  Аномалії скелета. Звичайно зростання хворих вище, ніж у родичів, руки і ноги у них помітно подовжені. Ставлення верхньої половини тіла (від верхівки до лобка) до нижньої (від лобка до ступні), як правило, на два стандартних відхилення нижче середнього для відповідних віку, статі та расової приналежності. Пальці рук і ніг звичайно довгі і тонкі (арахнодактілія або доліхостеномелія), але об'єктивно це важко довести. Через збільшення довжини ребер грудна клітка часто деформується, утворюючи вдавленіє («груди шевця») або випинання («курячі груди»). Іноді грудна клітка явно симетрична. Звичайно мається сколіоз, часто з кіфозом.

  За рухливості суглобів хворих можна розділити на три групи. У більшості з них відзначається помірна сверхподвижность багатьох суглобів. У деяких хворих вона виражена сильніше (як при синдромі Елерса-Данло), але у незначної кількості з них суглоби тугоподвижность і є контрактури рук і пальців. Хворі цієї групи (контрактурная арахнодактілія), мабуть, менш схильні до серцево-судинних порушень.

  Зміни серцево-судинної системи. Зазвичай мітральний клапан пролабирует, аорта розширена. Її розширення починається з кореня і прогресує до аневризми і розриву. Для діагностики цих аномалій особливо корисна ехокардіографія.

  Очні симптоми. Характерною ознакою служить підвивих (ектопія) кришталиків зазвичай по напряму вгору. Проте його можна виявити тільки при дослідженні з щілинним лампою. Зсув кришталиків в передню камеру ока може викликати глаукому, але вона частіше розвивається після видалення кришталика. Довжина осі очного яблука більше норми, що привертає до короткозорості і відшаруванні сітківки.

  Супутні зміни. На шкірі плеча і сідниць можуть бути видні стрії. В іншому вона залишається незміненою. У деяких хворих розвивається спонтанний пневмоторакс. Часто мають місце високі склепіння неба і стоп.

  Діагностика. Найлегше встановити діагноз, коли у хворого або членів його сім'ї з'являються об'єктивні ознаки підвивиху кришталиків, розширення аорти і різкого кіфосколіозу або деформацій грудної клітини. При ектопії кришталиків і аневризмі аорти діагноз ставлять часто, навіть якщо немає зовнішніх «Марфаноідний» ознак або сімейного анамнезу. Всіх хворих з підозрою на цей синдром необхідно обстежити за допомогою щілинної лампи і ехокардіографії. Слід також виключити гомоцистинурія (див. табл. 319-3) по негативних результатів ціаніднітропруссідного тесту на присутність дисульфідів в сечі. Ектопія кришталиків може відбутися і у хворих з синдромом Елерса-Данло I, II і III типів, але у них відсутня марфаноідний вигляд і визначаються характерні зміни шкіри, відсутні при синдромі Марфана.

  Лікування. Як і при інших спадкових хворобах сполучної тканини, визначених засобів лікування при синдромі Марфана не існує. Деякі фахівці рекомендують використовувати пропранолол (анаприлін) з метою попередити важкі аортальні ускладнення, але його ефективність не доведена. У ряді випадків проводилася хірургічна пластика аорти, аортального і мітрального клапанів.

  Сколіоз може прогресувати, тому необхідні механічне зміцнення скелета і фізіотерапія, якщо він перевищує 20 °, або хірургічне, якщо він продовжує прогресувати і перевищує 45 °. Для індукції менархе у дівчаток з прогресуючим сколіозом застосовували естрогени, але певних результатів отримати не вдалося.

  Підвивих кришталиків рідко вимагає їх видалення, але хворі повинні перебувати під пильним спостереженням через можливість відшарування сітківки.

  При консультуванні виходять з 50% імовірності успадкування аномального гена. Через гетерогенності хвороби її вираженість у потомства може бути і більшою, і меншою, ніж у батьків. Жінок слід інформувати про високий ризик серцево-судинних порушень при вагітності. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "СПАДКОВІ хвороби сполучної тканини"
  1.  Ревматоїдний артрит. ХВОРОБА БЕХТЕРЕВА
      Ревматологія як самостійна науково-практична дисципліна формувалася майже 80 років тому у зв'язку з необходімостио більш поглибленого вивчення хвороб цього профілю, викликаної їх широким розповсюдженням і стійкою непрацездатністю. У поняття "ревматичні хвороби" включають ревматизм, дифузні захворювання сполучної тканини, такі як системний червоний вовчак, системна
  2.  ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ.
      Нефролітіаз - хвороба всього організму, що характеризує поліетіологічностью і великою складністю біохімічних процесів, які обумовлюють її патогенез. Утворені в нирках конкременти складаються з речовин, що містяться в сечі. Для каменеутворення потрібні такі умови: 1) певна реакція сечі; 2) перенасичена сечі солями, які випадають в осад або утримуються в ній насилу
  3.  Гостра ниркова недостатність
      Гостра ниркова недостатність (ГНН) - потенційно оборотне, швидке (розвивається на протязі декількох годин або днів) порушення гомеостатической функції нирок, найчастіше ішемічного або токсичного генезу. Частота ОПН і особливо її причини широко варіюють у різних країнах, але в цілому вважається, що на 1млн. дорослого населення протягом 1 року припадає 40 випадків гострої ниркової недостатності, для лікування
  4.  Хронічному бронхіті. Хронічним легеневим серцем.
      За останні роки, у зв'язку з погіршення екологічної ситуацією, поширеністю куріння, зміною реактивності організму людини, відбулося значне збільшення захворюваності хронічними неспецифічними захворюваннями легень (ХНЗЛ). Термін ХНЗЛ був прийнятий в 1958 р. в Лондоні на симпозіумі, скликаному фармацевтичним концерном "Ciba". Він об'єднував такі дифузні захворювання
  5.  ХРОНІЧНИЙ ПАНКРЕАТИТ
      Хронічний панкреатит - прогресуюче хронічне запальне захворювання підшлункової залози, що виявляється хронічним запально-дегенеративним процесом залозистої тканини, в результаті якого розвивається склероз органу з втратою його екзо-і ендокринної функції. ЕТІОЛОГІЯ І ПАТОГЕНЕЗ Хронічний панкреатит є поліетіологічним захворюванням. Гострий панкреатит може
  6.  Цироз печінки
      Вперше термін цирози печінки був запропонований Т. Н. Laenec (1819), який застосував його в своїй класичній монографії, що містить опис патологічної картини і деяких клінічних особливостей хвороби. Відповідно до визначення ВООЗ (1978), під цирозом печінки слід розуміти дифузний процес, що характеризується фіброзом і перебудовою нормальної архітектоніки печінки, що приводить до
  7.  Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки
      З тих пір, як близько 200 років тому Крювелье привернув увагу лікарів до виразки шлунка, інтерес до цього захворювання прогресивно зростає. Приблизно те ж відноситься до докладно описаної набагато пізніше (Moynihan, 1913) виразкової хвороби дванадцятипалої кишки. Під виразковою хворобою в даний час розуміють загальне, хронічне, рецидивуюче, циклічно протікає захворювання, при якому
  8.  Плацентарна недостатність І СИНДРОМ ЗАТРИМКИ РОЗВИТКУ ПЛОДА.
      Плацентарна недостатність - це зниження здатності плаценти підтримувати адекватний обмін між організмами матері та плоду. Плацентарна недостатність - це багатопричинне і багатофакторний синдром, при якому порушується транспортна, трофічна, ендокринна, метаболічна та інші найважливіші функції плаценти. В результаті плацентарної недостатності розвиваються:
  9.  «Бронхіальна астма»
      Бронхіальна астма-хронічне рецидивуюче захворювання з переважним ураженням дихальних шляхів. Характеризується зміненої реактивністю бронхів. Обов'язковою ознакою хвороби є напад задухи та / або астматичний статус. Виділяють дві форми бронхіальної астми - імунологічну і неімунне - і ряд клініко-патогенетичних варіантів: атонічний,
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...