загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Порушення в передачі сигналу до поділу в ракової клітки: но-ші мішені для знищення ракових клітин

Стандартні ліки проти ракових клітин діють на них через пошкодження їх ДНК. Але при цьому таку ж дію їх і на здорові клітини організму пацієнта. Тобто ці ліки невиборчі, з важкими побічними ефектами.

Для уникнення цього, вчені довго шукали нові мішені для ліків, щоб знищувати тільки ракові клітини. Їх знайшли в «учасниках» передачі сигналу до поділу в ракової клітці.

Без сигналу до поділу ніяка клітина багатоклітинного організму ділитися, тобто вступати в клітинний цикл, не може. Кожна функція нормальної клітини будь-якого типу запрограмована генами для підпорядкування її потребам організму як цілого. Такий поділ функцій клітин різного типу здійснюється за допомогою передачі сигналів між клітинами. Сигналом є молекула - ліганд, часто це який-небудь фактор росту: TGF-альфа, епідермальний фактор росту (EGF) та інші.

Для дії сигналу на клітку необхідний рецептор. Рецептор - це молекула білка, інтегрована в цитоплазматичну мембрану клітини. У ній розрізняють три частини: зовнішня частина - вона поза клітини, середня частина - всередині мембрани клітини і внутрішня частина - вона всередині цитоплазми. Рецептор може зв'язуватися тільки зі своєю сигнальної молекулою так само, як субстрат взаємодіє зі своїм ферментом.

В нормальній клітині молекула-ліганд завжди ззовні. Вона виділяється з інших клітин і мігрує до тих клітинам, на поверхні яких є рецептор саме до цієї молекулі-ліганду. Тому нормальна клітина не може бути незалежною, тобто вона є частиною своєї тканини.

Фактори зростання у своїй дії паракрінним, так як секретируются сусідніми клітинами і дифундують на короткій відстані - місцеву дію.

Ракова клітина виникає з нормальної клітини тканини і при цьому втрачає всі контакти: з нормальними клітинами своєї тканини і з позаклітинним матриксом тканини. Це одна з причин, що перетворює ракову клітину в клітину-організм. Нормальна ж клітина при втраті таких контактів перестає розмножуватися і гине через апоптоз (Ю.А. Рівненський, 2001).

Однак, ракова клітина при втраті таких контактів залишається дуже життєздатною: розмножується без кінця, її нащадки мігрує в навколишні тканини і по організму, в половині випадків ракової клітини різного типу вона обходить апоптоз.

Причина в тому, що в ракової клітці включається аутокрінная регуляція поділу клітини. Це відкриття зробили М. спірних і Г. Тодаро (MB Sporn, GJTodaro, 1980).

Виявилося, що молекула-рецептор і молекула-ліганд синтезуються в самій ракової клітці. Для цього в ній включаються відразу два гена. У нормальній клітині дорослого організму ці гени репресовані.

Один синтезує фактор росту, а інший - рецептор до нього. Це продукти через копії їх генів - іРНК. Після синтезу молекула-рецептор вбудовується в мембрану ракової клітини, а молекула-ліганд тобто фактор росту, секретується в міжклітинну середу поблизу від ракової клітини. Молекула-рецептор виловлює цю молекулу-ліганд і з'єднується з нею. Це змінює конформацію внутрішньої частини молекули-рецептора. У результаті запускається один з біохімічних відповідей клітини - вона включається в клітинний цикл. Це явище вчені назвали аутокрінним механізмом розмноження клітини (Мал. 1).



Рис. 1.

Аутокрінной секреція і механізм перетворення нормальної кліть-ки в ракову

: а - молекула чинника зростання в прихованій формі всередині клітини; б - молекула-рецептор; в - молекули фактора росту; г - взаємодія молекули-рецептора клітини з молекулою чинника зростання.

Але головне - інше. М. спірних і Г. Тодаро (1980) в дослідах з культурою клітин довели, що аутокрінний механізм розмноження клітини є причиною перетворення нормальної клітини в ракову клітку. Вони пишуть, що менша потреба ракової клітини в екзогенних чинниках зростання може бути без праці пояснена ендогенним синтезом їх, тобто в самій клітці.

У ряді дослідів на живильному середовищі були вирощені нормальні клітини. Потім в цю середу додавали білки з ракових клітин пухлин людини, а також з клітин пухлин тварин. Ці білки викликали перетворення нормальних клітин в ракові клітини. Тому вчені назвали такі білки - трансформирующими факторами зростання - TGFs-альфа. Вони були виділені також з живильного середовища, в якій вирощували клітини, взяті з пухлин людини. Ці фактори росту мають свої рецептори на поверхні ракової клітини і є стимулом для постійного розмноження ракових клітин.

Дія TGFs-альфа на клітини в культурі проявляється наступним чином:

- вони для клітин є сильними митогенами - підвищують щільність культур, знижується ліміт концентрації сироватки для проліферації, аж до того, що клітини набувають здатність розмножуватися в середовищі без сироватки;

- за наявності їх в середовищі відбувається морфологічна трансформація клітин;

- поява у клітин в їх присутності здатності до проліферації без прикріплення до субстрату в напіврідких гелевих середовищах;

- тест на освіту колоній в «м'якому агарі» вважається одним з найбільш стійких «in vitro» ознак здатності клітин утворювати пухлини «in vivo»;

- все ефекти TGFs-альфа оборотні: при перенесенні клітин в середу без цих факторів «клітки повертаються в початковий стан» (G.
трусы женские хлопок
J. Todaro et al., 1981).

Автори вважають, що аутокрінние механізми потенційно дуже небезпечні для виживання організму, якщо вони не перебувають під жорстким регулюванням як тільки потреба в них відпадає. Ці гени були необхідні клітинам в ранньому ембріогенезі. Пізня експресія їх в нормальній клітині перетворюють її на ракову клітину.

На закінчення вчені підкреслюють, що рак в майбутньому можна лікувати: репресією цих генів або за допомогою специфічних речовин, що гальмують синтез і активність цих факторів росту і рецепторів до них.

Однак, ракові клітини характеризуються не тільки необмеженим поділом, але і здатністю до інвазії, тобто властивістю, яке не залежить від факторів росту.

Включення генів аутокрінной регуляції поділу в ракової клітці робить її незалежною від сигналів ззовні не тільки для розмноження. Вона стає здатною жити в організмі ізольовано від інших клітин, але серед них, тобто стає самостійним одноклітинним організмом. Це клітина-організм виникає в організмі-хазяїні і паразитує на ньому.

В нормальній клітині фактори росту і рецептори до них, G-білки, пов'язані з мембраною клітини, білки-передавачі сигналу в цитоплазмі, а в ядрі клітини - транскрипційні білки, - це продукти нормальних генів експресії. Їх експресія знаходиться під контролем генів-супресорів, зокрема, гена білка р53.

За відсутності в клітці такого контролю в результаті мутацій в гені-супресору білка р53 або репресії гена-супресора Rb1 дерепресія генів факторів росту і рецепторів до них перетворює нормальну клітку на ракову. Але для клінічної практики дуже важливий той факт, що ракові клітини можна повернути в початковий стан, якщо перенести в середу без TGFs-альфа.

Концепція аутокринного механізму виникнення ракової клітини і його молекулярних причин відкриває нові шляхи впливів на ракові клітини. Ліквідація ракових клітин може здійснюватися двома шляхами: 1) знищенням клітин і 2) поверненням їх в нормальний стан, тобто реверсією.

В даний час онкологи зайняті видаленням і знищенням ракових клітин в організмі пацієнта, але реверсія ракових клітин підтверджена в багатьох експериментах.

Фактори зростання та їх рецептори ракової клітини, G-білки, пов'язані з мембраною клітини, білки-передавачі сигналу в цитоплазмі, білки транскрипції в ядрі клітини - це нові мішені для створення вибірково діючих засобів і ліків проти ракових клітин. Великий внесок у це внесли вчені нашої країни і їх матеріали ми тут цитуємо - Н.Є. Кушлінскій, Е.С. Герштейн (1996), С.А. Тюляндін (1999), Н.Є. Кушлінскій (1999), Д.А. Носов (2001).

1. У ракової клітки надмірна експресія рецептора факторів росту. Наприклад, рецептор епідермального фактора росту - EGFR. Він продукт гена c-erbB1. За рахунок ампліфікації гена, тобто надлишку його іРНК, синтез рецептора надмірний.

Для придушення надмірної експресії рецептора, можна придушувати цей ген різними способами, наприклад, интерферирующей РНК (РНКі) до іРНК цього гена. Можна вибірково пов'язати білок-рецептор моноклональних антитіл або синтезувати за його просторової структурі вибірково діюча хімічна сполука. Молекула цього з'єднання буде комплементарна активним ділянкам молекули-рецептора. У результаті буде припинена передача сигналу до поділу в ракової клітки, що потім може вести до регресу раку.

2. Тирозинкінази С. Вона становить цитоплазматическую частина білка-рецептора для багатьох чинників зростання - епідермальний фактор росту (EGF) і TGFs-альфа, фактор росту ендотелію судин (VEGF-1) та інші. Приєднуючи фосфатну групу, цей фермент стає активним і потім фосфорилирует молекули-передавачі сигналів. Для придушення тирозинкінази С вже синтезовані хімічні сполуки, які інгібують фосфорілізацію її, що виключає сигнал від цього ферменту до молекул-передатчикам сигналів в ракової клітці.

3. Епідермальний фактор росту (EGF) і трансформуючий фактор росту (TGFs-aльфа). Вони мають загальний рецептор на ракової клітці. Ці молекули-ліганди при зв'язуванні з рецептором на ракової клітки, викликають її поділ. У ракової клітки їх синтез надмірний. Тут можуть бути два впливу: пригнічення синтезу і секреції факторів росту в ракової клітці і блокада зв'язування його з молекулою-рецептором на ракової клітці. Для цього створюються хімічні сполуки. Але простіше створити інтерферуючих РНК до іРНК гена фактора росту та / або те ж до гену білка-рецептора цього чинника зростання.

4. Білок гена сімейства ras. Через мутації в цьому гені білок Ras не здатний втрачати фосфатну групу, тому постійно активний, стимулюючи ракову клітину до поділу.

Білок гена ras для виконання своєї дії повинен перш придбати необхідну для нього просторову структуру і прикріпитися до внутрішньої поверхні мембрани ракової клітини. Для цього йому потрібно фермент - фарнезілтрансферази. Без нього білок гена ras не може приєднувати до себе фосфатні групи, а значить передавати сигнали від білка-рецептора до ядра ракової клітини. Для придушення ферменту створюються інгібітори його, що гальмуватиме проліферацію ракової клітини.


5. Ракова клітина-мішень для ліків та інших засобів. На ракової клітки є білки-рецептори до епідермального фактору росту, до ембріонального білку альфа-фетопротеїну. На цій основі можна створити гібридний білок з цього фактора зростання або альфа-фетопротеїну, до нього хімічно приєднати молекулу цитотоксического препарату. При цьому молекула білка служить засобом адресної доставки, тобто тільки в ракові клітини, не зачіпаючи здорові клітини, і так знищувати їх.

Можна створити моноклональних антитіл до р-глікопротеїну - він на ракової клітки будь-якого типу. Його хімічно з'єднати з цитотоксическим препаратом і також адресно доставити в ракові клітини. Побічного ефекту у паці-ента може не бути зовсім або буде мінімальним, так як на ракової клітки експресія р-глікопротеїну набагато більше, ніж на нормальній клітині.

6. Впровадження нормальної копії гена білка р53 в ракові клітини.

За наявності мутацій в гені цього білка, в ракові клітини можна вводити за допомогою вірусного вектора, в тому числі вірусу Т4, нормальну копію гена р53. Це відновить апоптоз в ракових клітинах у пацієнта, що і знищить їх.

Наявність мутацій в гені р53 - цінний маркер для ранньої діагностики ракових клітин в організмі пацієнта з аналізу зразка плазми крові від нього.

Отже, ліки стандартної хіміотерапії спрямовані для знищення всіх ракових клітин в організмі пацієнта. Але це не вдається досягти, так як самі ліки не можуть відрізнити ракову клітину від нормальної клітини. Мішенню для них є ДНК ракових клітин, вона ж виявляється мішенню в тій же мірі і для нормальних клітин.

Ліки, що діють на фактори росту і молекули - передавачі сигналів в ракових клітинах, «більше пригнічують проліферацію ракових клітин, але не вбивають їх». Але на відміну від хіміотерапії, їх дія виборче - на ракові клітини. Це новий метод, для якого необхідно виявляти в ракової клітки від конкретного пацієнта генетичні та біохімічні

«відхилення» (С.А. Тюляндін, 1999).

У розділі 3.2. ми розглядали GPCR і G-білок у передачі сигналів в нормальній клітині.

Т. Кенакін (T. Kenakin, 2006) відзначає, що GPCR-рецептори мають ще одну властивість - «конститутивну активність». Тобто «іноді вони активують G-білки без жодної видимої причини, тобто в відсутність лиганда ».

Вчений підкреслює, що на ракових клітинах «незвично багато конститутивних рецепторів» і передбачає, що з цим може бути пов'язана «їх здатність до безконтрольного поділу». Такий «збій у поведінці ракової клітини від конститутивних рецепторів не вдається усунути ніякими відомими сьогодні лікарськими засобами» (Мал. 2).



  Рис. 2.

 Конститутивним GPCR-рецептор в активній формі за відсутності ліганду

 (Рис. і цит. По: Т. Кенакін, 2006).

  Для цього необхідні ліки «цілком іншої дії, які фіксували б конститутивні GPCR-рецептори в неактивній конформації».

  Автор пропонує для досягнення цієї мети інгібітор - зворотний інгібітор або агоніст, який зв'язується з цим рецептором і інактивує його, усуваючи його контакт з G-білком, і перериваючи цим сигнал (Мал. 3).



  Рис. 3.

 Інактивація GPCR-рецептора і переривання сигналу приєднанням зворотного агоніста до рецептора

 (Рис. і цит. По: Т. Кенакін, 2006).

  Проф. Джон Дейві, - факультет біології Варвікского університету та компанія «Септеген» (Англія) в 2003 р. розробили технологію швидкого випробування ліків для лікування різних хвороб, у тому числі і раку.

  Мішені цих ліків - рецептори, пов'язані з G-білками (GPCR), які забезпечують передачу сигналів між клітинами в організмі. Дефекти цих білків ведуть до багатьох хвороб і до виникнення ракової клітини. Це причина того, що пов'язані з ними рецептори стали тією мішенню, на яку повинні впливати нові ліки.

  Секвенування генома людини дало фахівцям інформацію про функції декількох сотень рецепторів, багато з яких можуть стати мішенями лікарського впливу. Однак, каже проф. Джон Дейві, «знати, що ці мішені або мети існують - це одне, а здатність впливати на них - зовсім інше».

  Проф. Джон Дейві розробив новий метод, який дозволяє виявити можливий вплив ліків на ці рецептори.

  За технологією GPCR людину поміщають в живу клітину простих дріжджів і спостерігають за дією ліків. На думку автора, нова технологія дозволяє «визначати найдрібніші відмінності між рецепторами різних людей, що дає можливість виявити ліки, найбільш ефективні для кожного пацієнта». 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Порушення в передачі сигналу до поділу в ракової клітки: но-ші мішені для знищення ракових клітин"
  1.  «Убіквітин-опосередковане розщеплення» «непотрібних» білків в клітині - значення для онкології
      Кожна клітина людини містить безліч різних білків. Загальна їх кількість в клітині поки ніхто не знає. Цифри вмісту білків в клітині називають різні: сто тисяч і більше. Білки в клітці кожного типу виконують різні і дуже важливі функції: глобуліни і інші білки - будують клітку, ферменти - регулюють хімічні реакції, білки-рецептори і білки-ліганди до них важливі для передачі
  2.  Апоптоз і шляхи його застосування для знищення ракових клітин
      Це незвичайне явище вперше помітив древній лікар К. Гален (131-203гг. Н.е.). Він спостерігав листопад з дерев восени: листя опадає з живою гілки, а якщо її зламати, то листопад припиниться. З цього К. Гален зробив висновки: 1) листопад - це навмисне самогубство; 2) листя вбивають самі себе, так як за наявності їх взимку, сніг зламає гілки. Це явище він назвав терміном апоптоз.
  3.  Введення
      Згідно концепції Р. Вірхова (1821-1902), будь-яка хвороба починається з патології клітини або клітин. Що є «патологія» клітини, залишалося неясним до 1953 р. ХХ століття, коли була розкрита структура молекули ДНК. Тоді на прикладі однієї властивості клітини - ділення ледве на дві дочірні клітини, було вперше виявлено, що це властивість створюється реплікацією молекули ДНК. Іншими словами, реплікація ДНК
  4.  Передача сигналу ззовні для поділу нормальної клітини
      Організм дорослої людини з 5.1013-14 клітин (В.Н. Сойфер, 1998 та ін.) За ознаками структури і функції ці клітини розділені на типи, - їх понад 200. Функції будь-якого типу клітини в багатоклітинних організмі визначаються генами через їхні продукти - білки. У різних клітинах має місце експресія різних генів, решта гени «мовчать». Клітка в організмі - його частину; своїми функціями вона
  5.  Клітинний цикл. Молекули-Регулятори клітинного циклу відкривають шляхи до діагностики та знищенню ракових клітин
      В організмі дорослої людини 5 - 1013 (В.Н.Сойфер, 1998) або 5 - 1014 (В.Тарантул, 2003) клітин. Кожна клітина будь-якого типу - це частина своєї тканини і організму в цілому. Ракова клітина в організмі людини - це вже не частина тканини і свого організму, а самостійна клітина, яка відокремилася від них. Це клітина-організм. Поділ клітини - це основна властивість і ознака того, що вона
  6.  Що таке передрак?
      Хто автор терміну «передрак», до цих пір невідомо. Різні автори називають різні прізвища винахідника цього терміна. На думку Т. вінків і Я. Шугар (1962), вперше він зустрічається в роботі дерматолога В. Дюбрейля (1896). Досі також неясно, що таке передрак. За змістом і значенням передрак повинен відповідати двом критеріям: завжди передувати раку і перетворюватися на рак неминуче, тобто під
  7.  Ангіогенез і лімфангіогенез і їх інгібування для пригнічений-ня проліферації ракових клітин первинного раку і метастазів
      З ракової стовбурової клітини за рахунок поділу спочатку в тканини, утворюється скупчення клітин-нащадків вигляді вузлика розміром 1-2 мм. Дж. Фолкмен (D. Folkman, 1970) із США врахував той факт, що коли йде зростання раку з вузлика, клітини в його середині починають відмирати, а ті, що зовні, інтенсивно діляться. У нього виникла ідея, що для зростання раку повинна заново, тобто de novo, створюватися мережу кровоносних
  8.  Білковий чіп для діагностики ракових клітин первинної пухлини і мікрометастазів по сироватці крові пацієнта
      Другий шлях ранньої діагностики ракових клітин по білках на поверхні ракових клітин. Ракова клітина відрізняється від нормальної клітини того ж типу за складом синтезованих нею білків. Ці білки - продукт «поломок» в генетичному матеріалі нормальної клітини, які перетворили її на ракову. Наявність їх - ознака того, що ген або гени, що викликає переродження нормальної клітини, почав свою
  9.  Висновок
      Р. Вірхов (1821-1902) вперше заявив, що будь-яка хвороба виникає «від патології клітини або клітин». Тепер це всіма підтверджено, і ключ до про-блеми будь-якої хвороби потрібно шукати саме в клітці. Клітина - це місце хвороби, а її причина всередині клітини: на молекулярному рівні - сьогодні, а на рівні атомів і їх електронних оболонках - в майбутньому. Причина будь-якої хвороби на молекулярному рівні -
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...