Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаОнкологія
« Попередня Наступна »
Петренко А.А. Аналіз метилування ДНК при раку шийки матки, 2003 - перейти до змісту підручника

Модуляція активності ДНК-метилтрансфераз

Спочатку вважалося, що характерною властивістю трансформованих клітин є підвищення активності Dnmt1 ( див. огляд Baylin et al. 1998). Проте надалі було показано, що збільшена активність цієї метилтрансферази виникає як результат більш високого рівня проліферації пухлинних клітин. Крім того, в деяких типах пухлин не було виявлено небудь значимої кореляції між метилированием CpG-острівців і рівнем мРНК не тільки DNMT1, а й DNMT3a і DNMT3b (Saito et al. 2001; Oue et al. 2001; Ahluwalia et al. 2001 ). Хоча гіперекспресія екзогенної DNMT1 може привести до клітинної трансформації (Vertino et al. 1996), в пухлині, мабуть, відбувається порушення специфічності взаємодії ферменту з ДНК. Це призводить до помилкового метилированию CpG-острівців, неметілірованних в нормальних клітинах. Такі порушення регуляції опосередковані змінами у взаємодії між Dnmt1 та її регуляторами, в число яких входять як онкогени, так і гени-супресори пухлинного росту. Так, в експериментах на культурах клітин показано зв'язок між метилированием ДНК і ras-опосередкованими шляхами передачі мітогенних сигналів. Введення в мишачі адренокортікальному пухлинні клітини Y1 екзогенного негативного регулятора Ras (Gap) призводило, з одного боку, до зниження рівня мРНК та активності Dnmt1, а з іншого - до відновлення нормального фенотипу. Подальша трансфекція в отримані таким чином ревертанти екзогенного Н-ras підвищувало рівень експресії мРНК та активності ферменту і відновлювало трансформований фенотип (MacLeod et al. 1995). В експериментах із клітинами, трансформованими костітутівно-експрессіруемим з-fos, продукт якого розташований в ланцюзі передачі сигналу після Ras, встановлено, що придушення експресії Dnmt1 або її активності відновлює нормальний фенотип на тлі незмінної експресії екзогенного з-fos (Bakin and Curran 1999). Також було встановлено, що супресор пухлинного росту Rb (регулятор клітинного циклу) взаємодіє з DNMT1, модулюючи її активність (Pradhan and Kim 2002). Показано, що при зв'язуванні Rb з DNMT1 відбувається інгібування трансферазной активності. Також

г о 1 WAF1

продемонстровано, що інгібітор циклин-залежних кіназ p21 може конкурувати з DNMT1 за зв'язування з PCNA в нормальних клітинах і приймати, таким чином, опосередкована участь у модуляції активності

DNMT1 (Chuang et al.
1997).

У теж час порушення регуляції метілтрансферазной активності в пухлинних клітинах не обмежується тільки DNMT1. Було показано, що одночасно з DNMT1 відбувається зміна специфічності також і

DNMT3a (Di Croce et al. 2002) або DNMT3b (Rhee et al. 2002). Дослідження

злитого білка PML-RAR, який є онкогенним транскрипційним фактором, що утворюється при гострій промієлоцитарному лейкемії (ОПЛ) внаслідок транслокаций, показало, що даний білок безпосередньо взаємодіє з метилтрансфераза DNMT1 і DNMT3a в клітинних лініях, отриманих від хворих з ОПЛ (Di Croce et al. 2002). За допомогою хроматин-иммунопреципитации було продемонстровано, що DNMT1 і DNMT3a в присутності і разом з PML-RAR переважно локалізуються в області промотора гена RARft2. Це призводить до метилированию CpG-острівця гена RARft2 та інактивації його транскрипції. Таким чином, порушення нормальної регуляції метилтрансфераз є важливим етапом в прогресії пухлини.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна " Модуляція активності ДНК-метилтрансфераз "
  1. ФІЗІОЛОГІЯ І ФАРМАКОЛОГІЯ вегетативної нервової системи
    Льюїс Ландсберг, Джеймс Б. Янг, Lewis Landsberg, James В. Young Функціональна організація вегетативної нервової системи Вегетативна нервова система іннервує судини, гладку мускулатуру внутрішніх органів, екзокринні та ендокринні залози і паренхіматозні клітини у всіх системах органів. Функціонуюча на підсвідомому рівні, вона швидко і безперервно реагує на обурення,
  2. хронічна серцева недостатність
    Спроби дати повноцінне визначення даному стану робилися протягом декількох десятиліть. У міру розвитку медичної науки змінювалися уявлення про сутність серцевої недостатності, про причини призводять до її розвитку, патогенетичних механізмах, процеси, які відбуваються в самій серцевому м'язі і різних органах і тканинах організму в умовах неадекватного кровопостачання
  3. 1.2. Внепродуктівние органи репродуктивної системи
    Як зазначалося вище, до церебральним структурам, складовим елементи репродуктивної системи, належать аркуатних ядра гіпоталамуса (у людини) і гонадотропні клітини аденогіпофіза. 17 Глава 1. Структура і функція репродуктивної системи у віковому аспекті Гіпоталамус - відносно невелика область в основі мозку, розташована над гіпофізом і кілька позаду нього (рис. 1.2).
  4. Стенокардія
    Стабільна стенокардія характеризується загрудинної болем стискає характеру, що виникає при фізичному навантаженні, емоційному стресі, виході на холод, ходьбі проти вітру, у спокої після рясного прийому їжі. Цей тип стенокардії називається «стабільною стенокардією напруги». 251 Поширеність стенокардії залежить від віку і статі. Так, у віковій групі населення 45-54
  5. ДОБРОЯКІСНІ ЗАХВОРЮВАННЯ МОЛОЧНИХ ЗАЛОЗ
    Остання чверть XX в. характеризувалася зміною структури захворюваності, пов'язаної зі збільшенням тривалості життя (головним чином у розвинених країнах Європи та Америки). На перший план в структурі смертності вийшли серцево-судинні та пухлинні захворювання, частіше зустрічаються у людей старшого віку, пов'язані з обмінними і ендокринними розладами. Особливу заклопотаність у
  6. АНАТОМІЯ І ФІЗІОЛОГІЯ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ ЖІНКИ
    Татарчук Т.Ф., Сольський Я.П., Регеда СІ., Бодрягова О.І. Малюнок 1. Функціональна структура репродуктивної системи Д ЛЯ правильної клінічної оцінки нейроендокринних порушень в організмі жінки і, відповідно, визначення принципів і методів їх патогенетичної терапії необхідно перш за все знання пятізвеньевой регуляції репродуктивної системи, основною функцією якої
  7. Лікування ПМС
    Довгий час теза Severino (1964): "... етіологія ПМС невідома, протягом варіабельно, лікування симптоматичне ..." для деяких фахівців був зручним штампом, що пояснює власну некомпетентність в діагностиці та лікуванні цього патологічного стану. Проте з часом, в ході накопичення знань про механізми розвитку ПМС і його клінічних особливостях це висловлювання втратило свою
  8. СПИСОК СКОРОЧЕНЬ
    CD - кластери диференціювання Е, - естрон Е2 - естрадіол Е3 - естріол ЄК - природні кілери GIP - гастроінтестинальний пептид GM-CSF - гранулоціт-макрофагстімулірующій фактор Ig - імуноглобулін fT3 - вільний Т3 fT4 - вільний Т4 LATS - long acting thyroid stimulator, тиреоидстимулирующих імуноглобулін MCS - Mental Component Summary - психологічний
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека