Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаОнкологія
« Попередня Наступна »
Петренко А.А. Аналіз метилування ДНК при раку шийки матки, 2003 - перейти до змісту підручника

Метилирование як динамічний процес

Статус метилювання ДНК в будь-якій клітині встановлюється в результаті поєднання динамічних процесів метилювання і деметилювання. У популяції клітин CpG динуклеотид можуть мати один з трьох профілів метилування (Turker 1999): повністю метиловані (рівень метилування майже 100%), неметілірованние (близько 0%) і частково метиловані (між 0 і 100%), - представляючи собою усереднений показник метилування , певний аналізом великого числа алелей. У разі імпринтованих генів і генів інактивованої в жіночих клітинах хромосоми Х проміжний рівень метилування (близько 50%) відображає альтернативне стан метилування двох алелей. Така успадковується сукупність всіх неметілірованних, частково метильованих і повністю метильованих CpG динуклеотидів для даної області ДНК отримала назву патерну метилювання. У перших експериментах, що показали існування відтворення статусу метилювання штучно метилірованої ДНК при діленні клітин, також спостерігалося відносно низька точність цього процесу (Wigler et al. 1981). Після багатьох клітинних генерацій, досліджувана ДНК зберегла метилирование, але на значно меншому рівні, ніж це було на початку. Кількісні дослідження ендогенних CpG динуклеотидів підтвердили відносну стабільність патерну метилювання (Riggs et al. 1998). Клітинні клони, в яких досліджувані сайти спочатку були неметелірованнимі, набували метилирование, а клони з метилованими CpG динуклеотид його втрачали. Динамічні зміни в деталях статусу метилювання досліджувалися в області промотора мишачого гена Aprt (Turker 1999). Цей ген володіє CpG-острівцем, який включає промотор, перший і другий екзони і перший интрон.
Було показано, що статус метилювання CpG динуклеотидів, розташованих у безпосередній близькості від початку CpG-острівця поза його меж, не однорідний в клітинної популяції, тоді як CpG динуклеотид у складі всіх сайтів метілчувствітельной рестріктази HpaII всередині CpG -острівця НЕ метиловані. На підставі численних експериментальних даних була запропонована модель, що пояснює освіту та підтримання патерну метилювання 5 'області гена Aprt (рис. 3). У ранньому ембріогенезі для 5 'області гена Aprt характерно неметілірованное стан. Припускають, що процес метилування

починається після імплантації бластоцисти de novo метилированием в так званому центрі метилювання, активну частину якого складають дві копії B1 елементів, повторюваних послідовностей гризунів, аналогічних повторам Alu у приматів. Потім метилирование поширюється «нижче» за напрямом до промотор гена.



Малюнок 3.

Модель виникнення і підтримки паттерна метилювання 5 'області гена Aprt миші

. А. На ранніх стадіях ембріогенезу CpG динуклеотид у складі сайтів рестрикції ферменту HpaII (H1-H3) НЕ метиловані. Б. Після імплантації відбувається de novo метилирование центру метилювання (МС), що містить В1 повтори і сайт Н1, і поширення метилування за межі цієї області. В. В деяких випадках метилирование може поширюватися аж до сайту Н2, розташованого в безпосередній близькості від початку CpG-острівця. Г. Наявність сайтів зв'язування транскрипційного фактора Sp1 перешкоджає поширенню метилування на область промотора.
Таке блокування метилування може поширюватися від області промотора в бік центру метилювання і приводити до деметилюванню сайту Н2, перешкоджаючи підтримуючого метилированию (по Turker

1999).

Однак, сайти зв'язування транскрипційного фактора Sp1 оберігають промотор від експансії метилювання, блокуючи процес поблизу сайту метілчувствітельной рестріктази ^ aII. Як показано, делеції або мутації в сайтах Sp1 призводять до метилированию CpG-острівця гена (Macleod et al. 1994; Mummaneni et al. 1995). В силу конкуренції між

імпульсами метилювання, що виходять з центру метилювання, і імпульсами деметилювання, що виходять із структур промотора, цей сайт знаходиться в динамічно змінюваному стані (метилірованої менш ніж на 50%). Таким чином, у встановленні статусу метилювання беруть участь два взаємовиключних один одного процесу: деметилювання раніше метильованих CpG динуклеотидів і de novo метилирование неметілірованних CpG динуклеотидів. І, хоча, як видно, патерн метилювання ДНК у клітині в процесі розвитку передається спадково точно (див. огляд Bird 2002), на рівні одиничних CpG динуклеотидів статус метилювання може варіювати. Тому представляється можливим порушення профілю метилювання при зсуві рівноваги, викликаного посиленням або ослабленням одного з двох протиборчих процесів і розвивається протягом декількох клітинних поколінь. Саме це, по всій видимості, і відбувається при старінні і злоякісної трансформації клітини.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна " Метилирование як динамічний процес "
  1. Петренко А.А. Аналіз метилування ДНК при раку шийки матки, 2003
    Введення метилювання ДНК Поширення метилювання ДНК Функція метилювання ДНК Метилирование під час розвитку Ферменти метилування Метилирование як динамічний процес Роль метилювання в канцерогенезі Генетична роль метилювання ДНК в канцерогенезі Епігенетична роль метилування ДНК в канцерогенезі Порівняльний аналіз сучасних методів визначення статусу
  2. III триместр вагітності (пізній плодовий пери-од)
    6.4.1. Загальні дані Завершальна третина вагітності характеризується подальшим зростанням плоду, інтенсивним дозріванням його органів і систем, функціональним становленням єдиної регуляторної системи, яка дозволяє плоду пристосовуватися до несприятливих факторів і компенсувати виниклі порушення. Регуляторна система включає перш за все нервову систему і вищі структури головного
  3. ПАТОГЕНЕЗ.
    Існує цілком обгрунтована точка зору, згідно з якою розвиток пієлонефриту не можна розглядати поза зв'язку зі статтю і віком. Відповідно до даної концепції виділяється три вікових піки захворюваності пієлонефритом. Перший припадає на дітей у віці до 3 років, причому дівчатка хворіють в 10 разів частіше хлопчиків. Це обумовлено особливостями будови жіночої статевої сфери і наявністю цілого
  4. Клінічна картина гострого ПІЄЛОНЕФРИТУ
    У клінічній картині гострого пієлонефриту прийнято розрізняти загальні і місцеві групи симптомів. До першої групи відносяться не специфічні, характерні для більшості інфекційних захворювань прояви, що мають місце у 80% пацієнтів. Це насамперед підвищення температури до високих цифр (39-40 ° С). Температурна крива характеризується швидким підйомом, а потім має постійний або
  5. ХРОНІЧНИЙ ПІЄЛОНЕФРИТ
    У більшості випадків хронічний пієлонефрит є наслідком неизлеченного гострого і може виявлятися різноманітною клінікою. У одних хворих він протікає латентно, супроводжується лише помірним болем і лейкоцитурією. У інших же пацієнтів захворювання періодично загострюється, і процес поширюється на нові ділянки паренхіми нирки, викликаючи склероз не тільки канальців, але і клубочків.
  6. КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ РАКУ ЛЕГКОГО
    Клінічна симптоматика раку легені в чому визначається локалізацією пухлини, її розміром, формою росту, характером мета-стазірованія. Прояви раку легені досить різноманітні: це що збільшується в розмірах осередкове освіта в легенях, видиме при динамічній рентгенографії органів грудної клітки; симптоми здавлення і обструкції тканин і органів, прилеглих до пухлини; збільшення
  7. СИСТЕМНІ ВАСКУЛІТИ
    Вузликовий періартеріїт Вузликовий періартеріїт (УП) - системний некротизуючий вас-кулит за типом сегментарного ураження артерій дрібного і середнього калібру з утворенням аневризматичних випинань. Хворіють переважно чоловіки середнього віку. Вперше описаний А.Кусмауль і К.Майер (1966). ПАТОМОРФОЛОГІЯ. Найбільш характерним патоморфологическим ознакою є ураження артерій
  8. хронічний ентерит
    Хронічний ентерит (ХЕ) - захворювання тонкої кишки, що характеризується порушенням її функцій, насамперед перетравлення і всмоктування, внаслідок чого виникають кишкові розлади і зміни всіх видів обміну речовин. У зарубіжній літературі терміну ХЕ відповідає "синдром мальабсорбції внаслідок надлишкового росту бактерій в тонкому кишечнику". ЕТІОЛОГІЯ Хронічний ентерит є
  9. Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки
    З тих пір, як близько 200 років тому Крювелье привернув увагу лікарів до виразки шлунка, інтерес до цього захворювання прогресивно зростає. Приблизно те ж відноситься до докладно описаної набагато пізніше (Moynihan, 1913) виразкової хвороби дванадцятипалої кишки. Під виразковою хворобою в даний час розуміють загальне, хронічне, рецидивуюче, циклічно протікає захворювання, при якому
  10. АКУШЕРСЬКІ КРОВОТЕЧІ
    Акушерские кровотечі - це кровотечі з статевих шляхів, що виникають при вагітності, в пологах і в післяпологовому періоді, незалежно від причини, їх обумовлює. Частота народження акушерських кровотеч становить 3,8-12% по відношенню до загального числа вагітностей. У силу особливостей кровопостачання вагітної матки (інтенсивність кровотоку в ній становить 700-800 мл
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека