загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

метаболітів арахідонової кислоти ТА ЇХ РОЛЬ У МЕДИЦИНІ

Р. Поль Роберт сон (R. Paul Robertson)



Зміст цієї глави сконцентровано на освіті та механізмі дії фізіологічно активних метаболітів арахідонової кислоти і на біологічному феномен, в якому можуть брати участь ці речовини.

Освіта ейкосаноідов. Простагландини - перший з виділених метаболітів арахідонової кислоти - названі так тому, що вперше вони були виявлені в спермі. Вважалося, що вони секретуються передміхурової залозою. У міру того як виявлялися інші активні метаболіти, ставало очевидним наявність двох основних шляхів їх перетворення - циклооксигеназного і ліпооксигеназного. Ці шляхи синтезу схематично представлені на рис. 68-1, а будову типових метаболітів - на рис. 68-2. Всі продукти як циклооксигеназного, так і ліпооксигеназного походження називають ейкосаноідамі. Продукти циклооксигеназного шляху - Простагландини і тромбоксан - простаноїдів.

Початковий етап синтезу в обох метаболічних шляхах включає в себе відщеплення арахндоновой кислоти від фосфолипида в плазматичної мембрані клітин. Потім вільна арахідонової кислота може бути окислена циклооксигеназного або ліпооксигеназного шляхом. Першим продуктом циклооксигеназного шляху є циклічний ендопероксідов простагландин G2 (ПГG2), який перетворюється на простагландин Н2 (ПГН2). ПГG2 і ПГН2 служать ключовими посередниками в процесі утворення фізіологічно активних простагландинів (ПГD2, ПГЕ2, ПГF2 і і ПГI2) і тромбоксану А2 (ТКА2). Першим продуктом 5-ліпооксигеназного шляху є 5-гидропероксиэйкосатетраеноевая кислота (5-ГПЕТЕ), яка відіграє роль посередника при утворенні 5-гидроксиэйкосатетраеноивой кислоти (5-ГЕТЕ) і лейкотрієнів (ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4 і ЛТE4). Дві жирні кислоти, які від арахідонової кислоти, 3,11,14-ейкосатріеноівая кислота (Дігомі-?-Ліноленова кислота) і 5,8,11,14,17-ейкосапентаеновая кислота, можуть перетворюватися на метаболіти. близькі за будовою до цих ейкосаноідам. Простаноїдних продукти першого субстрату позначаються індексом 1; лейкотріеновий продукти цього субстрату-індексом 3. Простаноїдних продукти другого субстрату мають позначення 3, у той час як лейкотріеновий продукти цього субстрату позначаються індексом 5.







Рис. 68-1. Схема метаболізму арахідонової кислоти. Різні лікарські засоби діють на різні ферментні етапи, пригнічуючи реакцію. Основними шляхами метаболізму є циклооксигеназний і ліпооксигеназний. Фосфоліпазу А2 пригнічують кортикостероїди та мепакрін; циклооксигеназу - певні саліцилати, індометацин та ібупрофен; ліпооксигеназу - беноксапрофен і нордігідрогуайаретіковая кислота (НДГК). Імідазол запобігає синтез ТКА2.

Арахидоновая кислота утворює простагландини, що позначаються індексом 2, і лейкотрієни, що позначаються індексом 4. Індекси означають число подвійних зв'язків між атомами вуглецю в бічних ланцюгах.



Фактично всі клітини володіють необхідними субстратами і ферментами для утворення деяких метаболітів арахідонової кислоти, але відмінності ферментного складу тканин обумовлюють відмінності в утворених ними продуктах. Ейкосаноіди синтезуються в міру їх безпосередньої необхідності і не зберігаються-в значних кількостях для подальшого вивільнення.

Циклооксигеназного продукти. Простагландини D2, Е2, F2? і I2 утворюються з циклічних ендопероксідов ПГG2 і ПГH2. З числа цих простагландинів ПГЕ2 і ПГI2 володіють найбільш широким спектром фізіологічної дії. ПГЕ2 робить помітний вплив всередині тканин і синтезується багатьма з них. ПГI2 (званий також простациклином) є основним продуктом арахідонової кислоти в ендотеліальних і гладком'язових клітинах стінок судин і в деяких несудинних тканинах. ПГI2 служить вазодилататором і пригнічує агрегацію тромбоцитів. Вважають, що ПГD2 також відіграє роль в агрегації тромбоцитів і функції головного мозку, а ПГF2? - У функції матки і яєчників.







Рис. 68-2. Будова типових біологічно активних ейкосаноідов.





Тромбоксансинтетази каталізує включення атома кисню в кільце ендоперекісі ПГН2 для освіти тромбоксанів. TKA2 синтезується тромбоцитами і підсилює агрегацію тромбоцитів.

Ліпооксигеназного продукти. Лейкотрієни і ГЕТЕ є кінцевими продуктами ліпооксигеназного шляху. Лейкотрієни володіють гістаміноподібною дією, включаючи індукування підвищеної проникності судин і бронхоспазму, і, мабуть, впливають на активність лейкоцитів. ЛТС4, ЛТD4 і ЛТE4 були ідентифіковані як повільнореагуюча речовини анафілаксії (МРВ-А). (Патофізіологія лейкотрієнів детально обговорюється в гл. 202.)

Дія лікарських засобів на синтез ейкосаноідов. Багато лікарські засоби блокують синтез ейкосаноідов шляхом пригнічення одного або декількох ферментів на шляхах їх біосинтезу. Глюкокортикоїди і протималярійні засоби, такі як акрихін, перешкоджають отщеплению арахідонової кислоти від фосфоліпідів (див. рис. 68-1). Циклооксигеназа безпосередньо пригнічується нестероїдними протизапальними засобами, включаючи саліцилати, індометацин та ібупрофен. Беноксапрофен (Benoxaprofen)-ще одне нестероїдний протизапальний засіб - пригнічує опосредуемое ліпооксігеназ перетворення арахідонової кислоти в ГПЕТЕ. Антидепресант трансамін гнітить перетворення циклічних ендоперекісей в ПГI2, а імідазол - синтез тромбоксану. Той факт, що якесь лікарський засіб пригнічує синтез певного ейкосаноіда, не означає, що дія даного лікарського засобу безпосередньо призводить до дефіциту цього продукту. Більшість цих лікарських засобів такого роду пригнічують ранні етапи шляхів синтезу і тому блокують утворення не одного, а декількох продуктів. Крім того, деякі з цих лікарських засобів надають і інші впливи. Наприклад, індометацин не тільки пригнічує утворення циклічних ендоперекісей, здійснюване за допомогою циклооксигенази, але може також і порушувати транспорт кальцію через мембрани, пригнічувати залежні від циклічного аденозинмонофосфату (циклічного АМФ) протеинкиназу і фосфодіестеразу, а також пригнічувати один з ферментів, відповідальних за розщеплення ПГЕ2. Не існує жодного істинно специфічного інгібітора синтезу і жодного специфічного антагоніста рецепторів для окремих метаболітів арахідонової кислоти, які можна було б використовувати в терапевтичних цілях. Відсутність таких лікарських засобів є важливим бар'єром, що заважає встановити роль цих метаболітів у фізіологічних і патофізіологічних процесах.

Метаболізм і кількісний аналіз ейкосаноідов. Метаболіти арахідонової кислоти швидко діссемінірует in vivo. Простагландини серій Е і F, незважаючи на те що вони є хімічно стабільними речовинами, майже повністю розщеплюються під час проходження через печінку або легені. Таким чином, по суті всі кількість неметаболізованого ПГЕ2, яке визначається в сечі, утворюється в результаті секреції з нирок і насінних бульбашок, в той час як містяться в сечі метаболіти ПГЕ2 характеризують його синтез (ПГЕз) у всьому організмі. Як ПГI2, так і ТКА2 хімічно нестабільні і також піддаються швидкої дисиміляції. Оскільки тривалість життя ПГЕ2, ПГI2 і ТКА2 in vivo невелика, вимірювання кількості їх неактивних метаболітів зазвичай використовують як показника швидкості їх утворення. ПГЕ2 перетворюється на 15-кето-13 ,14-дигідро-ПГЕ2; ПГI2 - в 6-кето-ПГF1?, А ТКА2 - в ТКВ2. Існує п'ять методів вимірювання вмісту метаболітів арахідонової кислоти у фізіологічних рідинах: кількісне визначення біологічної активності, радіоімунний метод, хроматографический метод, визначення числа рецепторів і мас-спектрометрія. При використанні будь-якого з цих методів необхідно дотримуватися певних заходів при роботі із зразками біологічних рідин, оскільки синтез простагландинів може бути підвищеним під час збору цих зразків. Наприклад, якщо кров згорнулася або тромбоцити були ретельно відділені від плазми, то освіта великих кількостей ПГЕ2 і ТКА2 під час дослідження може призвести до отримання помилкових результатів. Додавання інгібітора синтезу простагландину в пробірку для збору крові зведе цю проблему до мінімуму.



Фізіологія. Простагландини і лейкотрієни мають специфічні рецептори на плазматичних мембранах клітин печінки, жовтого тіла, наднирників, липоцитов, тимоцитов, матки, панкреатичних острівців, тромбоцитів і еритроцитів. Більшість цих рецепторів має специфічністю до ейкосаноідам певного типу. Наприклад, рецептор ПГЕ на плазматичній мембрані клітин печінки пов'язує володіють високою спорідненістю ПГЕ1 і ПГЕ2, але не пов'язує Простагландини класів A, F і I. Пострецепторних механізми, за допомогою яких зв'язування простагландинів змінює функцію клітини, недостатньо ясні. Нормальне фізіологічне функціонування ейкосаноідов НЕ опосередковується через плазму крові. Замість цього вони діють як місцеві, міжклітинні і / або внутрішньоклітинні модулятори біохімічної активності в тканинах, в яких вони утворюються (наприклад, пара.крінная функція). Ейкосаноіди є аутокоідамі, а не гормонами. Більшість з них володіє дуже нетривалим періодом життя в циркулюючої крові внаслідок їх хімічної-нестабільності та / або швидкого розщеплення.

Липолиз. ПГЕ2, який синтезується липоцитов, має специфічні рецептори в ліпоцитах і є сильним ендогенним інгібітором ліполізу. Оскільки для стимуляції ліполізу гормонами необхідно утворення циклічного АМФ, було досить докладно досліджено взаємодію між ПГЕ і аденилатциклазой. ПГЕ пригнічує ліполіз шляхом зниження утворення циклічного АМФ у відповідь на дію адреналіну, адренокортикотропного гормону (АКТГ), глюкагону і тиреотропного гормону (ТТГ). Таким чином, ПГЕ може діяти як ендогенне антіліполітіческое речовина, перешкоджаючи стимуляції гормонами освіти циклічного АМФ.

Інсулін і ПГЕ можуть діяти незалежно один від одного при їх антіліполітіческому впливі на ліпоціти. Наприклад, інсулін, але не ПГЕ, пригнічує стимуляцію ліполізу екзогенних циклічним АМФ в ізольованих ліпоцитах, але обидва ці речовини пригнічують стимульоване гормоном утворення циклічного АМФ. Це дозволяє припустити, що місце дії інсуліну знаходиться дистальніше місця стимуляції аденілатциклази. В організмі деяких тварин ПГЕ пригнічує глюкагон-індукований ліполіз, в той час як інсулін не робить впливу на цей процес.

Баланс натрію і води. Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи служить основним регулятором гомеостазу натрію, а контроль за водним балансом здійснюється головним чином вазопресином. Метаболіти арахідонової кислоти впливають на обидві ці системи. ПГЕ2 і ПГI2 стимулюють секрецію реніну, а інгібітори синтезу простагландинів надають протилежну дію.
трусы женские хлопок
ПГЕ2 і ПГI2 зменшують опір ниркових судин і збільшують нирковий кровообіг; це призводить до перерозподілу кровотоку від зовнішнього шару кори нирок до юкстамедуллярной області нирок. Інгібітори синтезу простагландину, такі як індометацин та меклофенамат (meclofenamate), навпаки, зменшують загальний нирковий кровообіг і шунтируют його залишок до зовнішнього шару кори нирок, що може призвести до гострого спазму судин нирок і гострої ниркової недостатності, особливо при зменшенні об'єму циркулюючої крові та оточених станах. ПГЕг є натрійуретиків, тоді як інгібітори циклооксигенази викликають затримку натрію і води в організмі.

Індометацин також збільшує чутливість до екзогенного вазопресину, наприклад, у собак. І навпаки, ПГЕ2 зменшує стимульований вазопресеіном транспорт води. Оскільки така дія ПГЕ2 порушується введенням дібутірілцікліческого АМФ, то найбільш імовірно, що ПГЕ2 перешкоджатиме стимуляції аденілатциклази вазопресином.

Агрегація тромбоцитів. Тромбоцити мають здатність синтезувати ПГЕ2, ПГD2 і ТКА2. Фізіологічне значення ПГЕ2 і ПГD2 у функції тромбоцитів не встановлено, ТКА2 є сильним стимулятором агрегації тромбоцитів; на противагу цьому ПГI2, утворений в ендотеліоцитах стінок кровоносних судин, навпаки, грає роль сильного антагоніста агрегації тромбоцитів. ТКА2 і ПГI2 можуть надавати свої різноспрямовані впливу, відповідно зменшуючи і збільшуючи утворення циклічного АМФ у тромбоцитах.

Протидіють агрегації тромбоцитів інгібітори синтезу ендогенних простагландинів. Наприклад, одинична доза ацетилсаліцилової кислоти може придушити нормальну агрегацію тромбоцитів на 48 год і більше, імовірно шляхом пригнічення опосредуемого циклооксигеназою синтезу ТКА2. Тривалість фази гноблення циклооксигенази одиничної дозою цього препарату в тромбоцитах триваліше, ніж в інших тканинах, оскільки тромбоцит на відміну від ядерні клітин, здатних синтезувати нові білки, не володіє відповідними структурами для утворення нового ферменту. Отже, дія ацетилсаліцилової кислоти продовжується до тих пір, поки не будуть виділені в кров новоутворені тромбоцити. З іншого боку, ендотеліоцити швидко відновлюють активність циклооксигенази після припинення лікування і, таким чином, відновлюється продукція ПГI2. У цьому полягає одна з причин того, що організм хворих, які приймають ацетилсаліцилову кислоту не схильний до надмірного тромбоутворення. Крім того, тромбоцит більш чутливий до препарату, ніж ендотеліоцит.

Пошкодження ендотелію може привести до агрегації тромбоцитів вздовж стінки кровоносної судини, викликаючи місцеве зменшення синтезу ПГI2 і тим самим відкриваючи можливість надлишкової агрегації тромбоцитів у місці пошкодження судинної стінки.

  Дія на судини. Вазоактивні властивості метаболітів арахідонової кислоти відносяться до числа найбільш чудових ефектів цих речовин. ПГЕ2 і ПГI2 є вазодилататорами, а ПГF2?, ТКА2 і ЛТС4, ЛТD4, ЛТE4 - вазоконстрикторами в більшості ділянок судинного русла. Ці властивості, мабуть, являють собою результат їх прямої дії на гладку мускулатуру судинної стінки. Якщо системний артеріальний тиск підтримується в межах фізіологічної норми, то дія розширюють судини метаболітів арахідонової кислоти призводить до збільшення кровотоку. Однак у разі пониження артеріального тиску кровотік буде зменшуватися, оскільки при системній гіпотензії індуковане катехоламинами звуження судин скомпенсірует судинорозширювальну дію простагландинів. Таким чином, при оцінці впливу метаболітів арахідонової кислоти на кровотік в судинному руслі того чи іншого органу необхідно виключити істотні зміни системного артеріального тиску.

  Вплив на травний тракт. Простагландини серії Е впливають також на травлення. Введення будь-якого з простагландинів ППГ або ПГЕг в шлункову артерію собак визивет збільшення кровотоку і пригнічення виділення кислоти, а при пероральному прийомі деякі аналоги ПГЕ одночасно пригнічують виділення кислоти і роблять прямий захисну дію на слизову оболонку травного тракту. В експериментах in vitro Простагландини стимулюють гладку мускулатуру травного тракту і тим самим підвищують його рухову активність, але не зовсім ясно, чи мають ці ефекти фізіологічне значення.

  Нейропередачу. ПГЕ пригнічує вихід норадреналіну з симпатичних нервових закінчень. Дія ПГЕ на секрецію цього нейромедіатора, мабуть, здійснюється на пресинаптичних рівні, тобто в ділянці нервового закінчення, розташованому проксимальніше синаптичної щілини; воно може бути оборотно при збільшенні концентрації кальцію в перфузионной середовищі. Тому ПГЕг здатний пригнічувати вивільнення норадреналіну шляхом блокування надходження кальцію всередину клітини. Інгібітори синтезу ПГЕг підсилюють вивільнення норадреналіну у відповідь на стимуляцію адренергічних нервів.

  Катехоламіни мають здатність вивільняти ПГЕг з різних тканин, і відбувається це, ймовірно, за допомогою адренергічних-опосередкованого механізму. Наприклад, в иннервирована тканинах, таких як тканини селезінки, нервова стимуляція або ін'єкція норадреналіну викликає вивільнення ПГЕг. Це вивільнення блокується після денервації або введення а-адрено-блокуючих засобів. Таким чином, активує нерв стимул викликає звільнення норадреналіну, який у свою чергу стимулює синтез і вивільнення ПГЕг; потім ПГЕг допомогою зворотного зв'язку діє на пресинаптичних рівні на нервове закінчення, зменшуючи кількість вивільняється норадреналіну.

  Ендокринна функція підшлункової залози. ПГЕг надає як стимулюючий, так і пригнічуючий вплив на секрецію інсуліну?? Клітинами підшлункової залози in vitro. In vivo ПГЕ2 пригнічує реакцію інсуліну на внутрішньовенне введення глюкози. Це придушення, мабуть, є специфічним по відношенню до глюкози, тому що реакція інсуліну на інші засоби, що посилюють секрецію, під дією ПГЕ2 не змінюється. Припущення про те, що ендогенний ПГЕ2 in vivo пригнічує секрецію інсуліну, підтверджується дослідженнями інгібіторів синтезу простагландину. Зазвичай такі лікарські засоби підсилюють секрецію інсуліну і збільшують толерантність до вуглеводів. Винятком є ??індометацин, який пригнічує викликану глюкозою секрецію інсуліну і може викликати розвиток гіперглікемії. Такі суперечливі результати досліджень індометацину, ймовірно, обумовлені якимсь іншим дією, крім гноблення циклооксигенази. Ліпооксигеназний шлях, мабуть, грає роль в посиленні секреції інсуліну, беручи участь у процесі стимул-секреції. У цьому випадку ймовірним активним продуктом арахідонової кислоти може бути 12-ГПЕТЕ.

  Лютеоліз. Викорінення матки під час лютеальной фази яєчникового циклу у овець призводить до збереження жовтого тіла. Це дозволяє припустити, що маткою в нормі виробляється лютеолітіческое речовину. Можна припустити, що цією речовиною є ПГЕ2, оскільки він може викликати регресію жовтого тіла.

  Патофізіологія метаболітів арахідонової кислоти. У більшості випадків розвиток якого-небудь захворювання супроводжується надмірно високим рівнем продукування метаболітів арахідонової кислоти, але деякі порушення можуть бути пов'язані і зі зниженим їх продукувати. Останнє може відбутися в результаті: нестачі вживання арахідонової кислоти (незамінною жирної кислоти з їжею); пошкодження тканини, необхідної для синтезу простагландинів, або внаслідок лікування лікарськими засобами, що пригнічують ферменти в ланцюзі синтезу.

  Резорбція кісток: гіперкальціємія, обумовлена ??злоякісним захворюванням (див. також гол. 303 і 336). Гіперкальціємія розвивається при різних злоякісних захворюваннях паращитовидних залоз. В ряду випадків причиною може служити надлишок гормону паращитовидних залоз в результаті або автономного продукування його тканиною паращитовидних залоз, або ектопічеського утворення самої пухлиною. Однак у більшості хворих, що страждають гіперкальціємією, обумовленою злоякісним захворюванням, не відзначається підвищеного рівня вмісту гормону паращитовидних залоз в плазмі крові, так що етіологія цієї гіперкальціємії перебуває у сфері підвищеного інтересу.

  Простагландин Е2 є потужним пусковим механізмом розробці кісток і вивільнення з них кальцію. У тварин, які страждають гіперкальціємією, яким були трансплантовані пухлини, відзначається підвищений продукування ПГЕ2. Лікування цих тварин інгібіторами синтезу ПГЕ2 призводить до зниження концентрації цього простагландину і одночасного зниження рівня гіперкальціємії. Подібно до цього, у деяких хворих, які страждають гіперкальціємією і злоякісними пухлинами, визначається велика кількість метаболітів ПГЕ2 в сечі, тоді як у хворих з нормальною концентрацією кальцію в крові і страждаючих аналогічними злоякісними пухлинами, такого підвищення рівня вмісту метаболітів ПГЕ2 в сечі не відмічається. Лікарські засоби, що пригнічують синтез простагландинів. знижують концентрацію кальцію в крові у деяких хворих, що страждають гіперкальціємією, обумовленою злоякісним захворюванням. Таким чином, приблизно у 5-10% хворих з гіперкальціємією та злоякісними пухлинами відзначають підвищений рівень продукування ПГЕ, і їм може бути показана терапія лікарськими засобами, що пригнічують синтез простагландинів.

  Джерело надлишкової кількості ПГЕ2 в крові у таких хворих не виявлено. Слід було б очікувати компенсації цього надлишку шляхом підвищеного рівня розщеплення ПГЕ в печінки і легенів. Однак можливо, що пухлиною вивільняються в циркулює кров настільки великі кількості ПГЕ2, що розщеплення його в печінці і легенях виявляється недостатнім, щоб компенсувати таке навантаження. При наявності метастазів у легенях венозний відтік від цих пухлин може вливатися у велике коло кровообігу, минаючи легеневу тканину. Іншим можливим механізмом є метастатичне ураження кісток. Пухлинні клітини в культурі синтезують ПГЕ, метастатичні пухлинні клітини в кістки також можуть синтезувати цей простагландин, який буде діяти локально, викликаючи резорбцію кістки. Гіперкальціємія, обумовлена ??злоякісним захворюванням, може розвинутися і при відсутності видимих ??кісткових метастазів, хоча слід зазначити, що існуючі в даний час клінічні методи візуалізації подібних метастазів, такі як радіоізотопне сканування, можуть виявитися недостатньо чутливими для виявлення багатьох осередків ураження з невеликими розмірами.

  Резорбція кістки: ревматоїдний артрит і зубна кіста (див. гл. 263). Було встановлено, що надмірне продукування ПГЕ2 служить причиною юкстаартікулярного остеопорозу і ерозій кісток у деяких хворих, які страждають на ревматоїдний артрит.
 Уражені ревматизмом синовіальні оболонки синтезують ПГЕ2 в культурі тканин, культуральная середу яких здатна викликати резорбцію кістки; додавання ж індометацину в середу для культивування таких клітин блокує цю здатність до резорбції. Оскільки індометацин не запобігає резорбцію кісток, обумовлену раніше утворився ПГЕ2, припускають, що за цю резорбционную активність відповідальний ПГЕ2, що виробляється в синовіальних оболонках.

  Клітини доброякісних зубних кіст також викликають резорбцію кістки і синтезують ПГЕ2 в культурі тканин. І в цьому випадку резорбцію, викликану середовищем з цих культур, можна зменшити додаванням в неї індометацину перед інкубацією. Схожою проблемою є резорбція кісткової тканини зубних альвеол у хворих, що страждають на пародонтоз, поширеним запальним, захворюванням ясен. Рівні вмісту ПГЕ2 в яснах при запаленні вище, ніж у здорових тканинах. Таким чином, ймовірно, що резорбція кісткових тканин зубних альвеол може бути обумовлена, щонайменше частково, локальним надлишковим продукувати цих метаболітів.

  Синдром Бартеру (див. гл. 228). Синдром Бартеру характеризується підвищеними рівнями вмісту реніну, альдостерону і брадикініну в плазмі крові; резистентністю до пресорну дію ангіотензину; гіпокаліємічний алкалозом і спустошенням запасів калію в нирках при наявності нормального артеріального тиску. Підставою для постульованої ролі простагландинів при цьому захворюванні є те, що ПГЕ2 і ПГI2 стимулюють вивільнення реніну і компресорна реакція на введений ангіотензин притупляється судинорозширювальними ефектами цих простагландинів. Збільшення вивільнення реніну веде до підвищеної секреції альдостероца, яка в свою чергу може збільшити активність калікреїну в сечі.

  У відповідність з цим у сечі страждають синдромом Бартеру хворих відзначають підвищені рівні вмісту ПГЕ2 і б-кето-ПГF1?. У таких хворих була виявлена ??також і гіперплазія інтерстиціальних клітин мозкової речовини нирок (які синтезують ПГЕ в культурі). Виявлення цих фактів привело до спроб лікування цього захворювання інгібіторами синтезу простагландинів. Індометацин (і інші інгібітори) усуває фактично всі порушення, за винятком гіпокаліємії. Таким чином, простагландин (ймовірно, ПГЕ2 та / або ПГI2), можливо, опосередковує деякі прояви синдрому Бартеру.

  Цукровий діабет (див. гл. 327). Внутрішньовенне введення великих кількостей глюкози здоровим людям викликає різке (перша фаза) збільшення секреції інсуліну в плазму крові, за яким слід більш повільна і більш тривала реакція (друга фаза секреції інсуліну). У хворих, які страждають на цукровий діабет типу II (інсулінонезалежний, розвиток якого починається в зрілому віці), відсутня перша фаза вивільнення інсуліну у відповідь на введення глюкози і відзначається непостійна ступінь зниження секреції інсуліну в другій фазі. Реакція інсуліну на інші речовини, що стимулюють секрецію, такі як аргінін, ізарін, глюкагон і секретин, зберігається. Таким чином, у хворих на діабет, мабуть, є специфічний дефект, що перешкоджає нормальному сприйняттю сигналів від глюкози. Оскільки ПГЕ пригнічує індуковану глюкозою секрецію інсуліну у здорових людей, то хворим на цукровий діабет типу II призначали інгібітори синтезу ендогенного простагландину з метою визначити, чи відбувається при цьому відновлення секреції інсуліну. Як натрію саліцилат, так і ацетилсаліцилова кислота підвищують базальні рівні вмісту інсуліну в плазмі крові і частково відновлюють першу фазу реакції інсуліну на глюкозу; збільшується секреція інсуліну і в другій фазі, підвищується толерантність до глюкози.

  Незарощення артеріальної протоки (див. гл. 185). В експериментах на тваринах встановлено, що артеріальна протока у овець чутливий до судинорозширювальну властивостями ПГЕ2, а в тканинах стінки протоки присутні ПГЕ-подібні речовини. Таким чином, зберігати артеріальна протока незарощення в пренатальному періоді може підвищена концентрація ендогенного ПГЕ2. Оскільки інгібітори синтезу простагландину викликають звуження артеріальної протоки у плодів овець, були зроблені спроби введення індометацину недоношеним дітям з ізольованим незарощення артеріального протоку. Після декількох діб такого лікування було закриття просвіту протоки у більшості дітей, хоча деяким з них для цього потрібен був другий курс лікування, а у невеликої кількості дітей збереглася необхідність виконати хірургічну перев'язку артеріальної протоки. Найбільш ймовірно отримання сприятливого результату лікування індометацином у дітей, термін внутрішньоутробного розвитку яких не перевищує 35 тижнів.

  Хворим з вродженими вадами серця певних типів для виживання необхідна наявність незарощення артеріальної протоки. Це є життєво важливим у таких випадках, коли артеріальна протока є основним каналом, по якому неоксигенована кров з дуги аорти досягає легенів, наприклад, при атрезії легеневої артерії і атрезії. Правого передсердно-шлуночкового клапана. Оскільки ПГЕ розслаблює гладку мускулатуру в артеріальному протоці ягнят, були зроблені клінічні спроби внутрішньовенного введення ПГЕ з метою підтримки артеріального протоку у таких хворих в незарощення стані в якості альтернативи негайному хірургічному втручанню. Подібне введення ПГЕ викликає короткочасне збільшення припливу крові до легким і підвищення насичення артеріальної крові киснем, до тих пір поки не з'явиться можливість виконання необхідної корригирующей операції на серці. Наявність значного обсягу праволевого шунтування при таких вадах серця дозволяє уникнути розщеплення внутрішньовенно введеного ПГЕ2 в легенях, перш ніж він потрапить в артеріальна протока. У цьому випадку характер захворювання сам по собі полегшує доставку лікарського засобу до місця його дії.

  Виразкова хвороба шлунка (див. гл. 235). Підвищена секреція кислоти в шлунку у людей, які страждають на виразкову хворобу, вносить свій внесок в пошкодження слизової оболонки органу. Існують різні аналоги ПГЕ2, які пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку і є по своїй природі також і цітопротекторамі. Ці речовини більш ефективні, ніж плацебо, для усунення болю і зниження секреції кислоти в шлунку у страждаючих виразковою хворобою людей. Крім того, повідомлялося про прискорення загоєння виразок, оціненого ендоскопічно, у хворих, які отримували аналоги ПГЕ, в порівнянні з больци, які отримували плацебо.

  Дисменорея (див. гл. 331). Як правило, дисменорея пов'язана з посиленням скоротливості матки. Той факт, що деякі анальгетики, використовувані для лікування цього захворювання, також пригнічують синтез простагландину, дозволяє припустити, що в патогенезі дисменореї певну роль можуть грати метаболіти арахідонової кислоти. Простагландини серій Е і F присутні в ендометрії у жінок. Внутрішньовенне введення будь-якого з них викликає скорочення матки, а рівні вмісту ПГF і ПГЕ в менструальної крові знижуються після введення інгібіторів синтезу простагландину. Результати контрольованих досліджень з порівняння ефективності інгібіторів синтезу простагландину і плацебо у страждаючих дисменореей жінок показують більш виражене симптоматичне поліпшення після лікарської терапії.

  Астма (див. гл. 202).

  Запальна реакція і імунна відповідь (див. гл. 62 і 260). Такі лікарські засоби, як, наприклад, ацетилсаліцилова кислота, мають жарознижуючу, протизапальну та аналгезирующим дією. Існує кілька доводів на користь наявності зв'язку між запаленням і метаболітами арахідонової кислоти: 1 - запальні стимули, такі як гістамін і брадикінін, одночасно з индуцированном запалення викликають і вивільнення ендогенних простагландинів; 2 - лейкотрієни C4-D4-E4 мають більш сильним, ніж гістамін, бронхоспастичним дією; 3 - деякі метаболіти арахідонової кислоти викликають розширення судин і гіпералгезію; 4 - в осередках запалення виявляють присутність ПГЕ2 і ЛТВ4; поліморфноядерні клітини вивільняють ці речовини під час фагоцитозу, а вони в свою чергу викликають хемотаксис лейкоцитів; 5 - деякі простагландини викликають збільшення судинної проникності, що є характерною рисою запальної реакції, що призводить до місцевого набряку; 6 - індуковане ПГЕ розширення судин не усунено атропіном, анаприліном, метісергід (Methysergide) або антигістамінними засобами, які є відомими антагоністами інших можливих медіаторів запальної реакції; таким чином, ПГЕ може надавати прямий запальне дію, а деякі медіатори запалення можуть функціонувати, роблячи вплив на вивільнення ПГЕ; 7 - деякі метаболіти арахідонової кислоти можуть викликати біль у експериментальних тварин і гіпералгезію, або підвищену больову чутливість у людини; 8-ПГЕ може призвести до розвитку лихоманки після його введення в шлуночки головного мозку або в гіпоталамус експериментальних тварин; 9 - пірогенні речовини викликають підвищення концентрації простагландинів в цереброспінальній рідині, в той час як інгібітори синтезу простагландину зменшують інтенсивність лихоманки і знижують вивільнення простагландинів у цереброспінальну рідину.

  Метаболіти арахідонової кислоти також відіграють певну роль в імунній відповіді. Невеликі кількості ПГЕ2 можуть пригнічувати стимуляцію лімфоцитів у людини, що спричинюється такими мітогеном речовинами, як фитогемагглютинин, а запальна реакція буває пов'язана з локальним вивільненням метаболітів арахідонової кислоти; таким чином, ці речовини можуть діяти як негативні модулятори функції лімфоцитів. Вивільнення ПГЕ мітогенстімулірованнимі лімфоцитами може являти собою частину контрольного механізму зворотного зв'язку, за допомогою якого реалізується активність лімфоцитів. Чутливість лімфоцитів до гнітючого дії ПГЕ2 у людини підвищується з віком, а індометацин збільшує чутливість лімфоцитів до дії митогенов більшою мірою у літніх людей. Культура лімфоцитів, узятих у страждаючих лимфогранулематозом хворих, вивільняє більше ПГЕ2 після додавання фітогемагглютиніну, а чутливість лімфоцитів збільшується під дією індометацину. Якщо видалити супресорні Т-лімфоцити з відповідних культур, то кількість синтезованого ПГЕ2 зменшується, а чутливість лімфоцитів, узятих у хворих, лимфогранулематозом і у здорових людей, стає однаковою. Придушення клітинного імунітету у страждаючих лимфогранулематозом хворих може бути результатом пригнічення простагландином Е функції лімфоцитів. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "метаболіти арахідонової кислоти ТА ЇХ РОЛЬ У МЕДИЦИНІ"
  1.  Гнійно-септичні захворювання в акушерстві та гінекології
      метаболітів порушується структурна цілісність організму і найважливіших систем життєзабезпечення. Процес деструкції органів і тканин супроводжується вираженою активацією ДНКаз і РНКаз, вивільненням катепсинов, збільшенням кількості фосфатаз, що ведуть до пошкодження молекул мононуклеотидів і глюкозофосфатов, прискоренню лізису білків. Одночасно відбувається утворення ензимів, що викликають
  2.  Гестози вагітних: аспекти терапії
      метаболітами. За даними В.Н.Морозова і співавт. (1996), порушується динамічна взаємодія між сінтоксіческімі і кататоксіческімі механізмами адаптації, яке супроводжується підвищенням концентрації гідроперекисів, малонового діальдегіду з гальмуванням загальної антиоксидантної активності плазми і каталази. Причому чим вище активність ПОЛ, тим більш виражена депресія противосвертиваючих
  3.  ОСНОВА ФІТОТЕРАПІЇ - діючий компонент РОСЛИН
      метаболітів рослини від окислення, пошкодження бактеріями і грибками і т. п. 1. Протимікробну дію характеризується неспецифічністю і широким спектром (стафілококи і бактерії роду Pseudomonas стійкіші). Розвиток хіміорезистентності бактерій не характерно, хоча виключити її при тривалому застосуванні фітопрепаратів можна. Механізм дії сполук даної групи
  4.  ПАТОГЕНЕЗ
      метаболітів арахідонової кислоти - простацикліну і тромбоксану. Простациклін виробляється ендотелієм судинної стінки і є найбільш активним з відомих у даний час вазодилятаторов і дезагрегантов. Він здійснює свою біологічну дію локально тільки в місці свого синтезу. Тромбоксан виробляють тромбоцити. Йому притаманні вазоконстрикторні властивості і здатність
  5.  Синдром полікістозних яєчників
      метаболіту 396 4.2. Синдром полікістозних яєчників 21-дезоксикортизола) з сечею, що пов'язано з дефіцитом 21-ги-дроксілази надниркових залоз. Відсутність позитивного ефекту від клиноподібної резекції яєчників і, навпаки, відновлення менструальної і репродуктивної функції на тлі лікування дексу-метазона у частини хворих служить підтвердженням первинно-над-почечнікового генезу захворювання.
  6.  Стратегія сучасної постменопаузальному терапії
      метаболітами естрогенів переважно плацентарного походження. Це препарати естрогенів з натуральних джерел (сеча лошат кобил) - премарін, Пресомен, а також отриманий синтетичним шляхом генезис. До складу премарін 676 5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії входять Е1 (50-60%), еквілін і 17а-дігідроеквілін (до 30%) і в невеликих кількостях 17в-естрадіол
  7.  Бронхіальна астма
      метаболітів арахідонової кислоти (простагландинів, лейкотрієнів), тромбоксанів і цитокінів, які беруть участь у підтримці запальної реакції в тканинах (інтерлейкіни 3, 4, 5, 8; нейтрофільний хемо-68 таксіческій фактор, фактор агрегації тромбоцитів, гранулоцитарно-мак-рофагальний колоніестімуліруюшій фактор і ін.) Секретуються огрядними клітинами медіатори і цитокіни викликають
  8.  Дисменорея
      метаболитам циклооксигенази, в тому числі простагландинам, тромбоксанів, простацикліну, гіперпродукція яких і дисбаланс в їх співвідношенні спо-власне виникненню дисменореї. В даний час більшість дослідників пов'язує виникнення первинної дисменореї з високим рівнем простагландинів (ПГ) F2a і Е2 та / або збільшенням співвідношення ПГР2а/ПГЕ2 в ендометрії. Відомо, що ці
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...