загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

лізосомної ХВОРОБИ НАКОПИЧЕННЯ

Артур Л. Боде (Arthur L. Beaudet)



Загальні ознаки



Визначення. Лізосоми являють собою цитоплазматичні органели, в кислому середовищі яких містяться численні ферменти, гидролизующие більшість біологічних макромолекул (рис. 316-1). Первинні лізосоми являють собою особливі тільця, які утворюються з пластичного комплексу (апарат Гольджі). Вони можуть зливатися з іншими оточеними мембраною бульбашками, формуючи вторинні лізосоми. Останні містять матеріал, що потрапив в клітку ззовні в результаті ендоцитозу, або внутрішньоклітинний матеріал, що поглинається в процесі аутофагии. Основна функція лізосом полягає в руйнуванні використаних макромолекул по ходу їх нормального кругообігу і тканинної перебудови. Дослідження метаболізму вітаміну В 12, ліпопротеїнів, пептидних гормонів і факторів росту свідчать про роль лізосом у поглинанні цих молекул шляхом адсорбтівного ендоцитозу. Початкова клітинна вакуоль, що утворюється при адсорбтівном ендоцитозі (рецептосома, або ендосоми) зливається з лизосомами. Лізосомні ферменти представляють собою глікопротеїни, синтезуються в ендоплазматичної мережі. Вихідні продукти білкового синтезу піддаються істотним змінам, у тому числі протеолитическому отщеплению, приєднанню комплексу олігосахаридів, синтезу маркерів розпізнавання (у деяких випадках маннозо-6-фосфату) і компартментализации в первинні лізосоми. Ці процеси протікають в ендоплазматичної мережі, пластинчатому комплексі і, ймовірно, в первинних, якщо не вторинних, лизосомах.

Концепція лізосомних хвороб накопичення склалася в результаті вивчення глікогенозу II типу (Помпе). Факт накопичення глікогену в лізосомах внаслідок недостатності?-Глюкозидази, а також дані, отримані при дослідженні інших аномалій, дозволили Еру визначити вроджену лізосомну хвороба як такий стан, при якому: 1) визначається недостатність якого одного лізосомного ферменту і 2) всередині пов'язаних з лизосомами вакуолей з'являються незвичайні відкладення (субстраст). Це визначення можна видозмінити, включивши в нього дефекти одиночних генів, що впливають на один лізосомної фермент або більше, і тим самим поширити на такі хвороби, як муколіпідози і множинна сульфатазная недостатність. Визначення можна розширити і далі з тим, щоб воно поширювалося на недостатність та інших білків, необхідних для функціонування лізосом (активують ферменти руйнування сфінголіпідів). Дані біохімічних і генетичних досліджень свідчать про те, що ці активують білки беруть участь у гідролізі деяких субстратів.







Рис. 316-1. Біологія лізосом;

Лізосомні ферменти, у тому числі їх попередники (Ф), синтезуються в ендоплазматичної мережі і потім піддаються посттрансляційної процесингу, який полягає в їх упаковці в первинні лізосоми. Первинні лізосоми можуть потім вступати в будь-який з зазначених шляхів.





Лізосомні хвороби накопичення об'єднують більшість хвороб накопичення ліпідів, мукополісахаридози, муколіпідози, хвороби накопичення глікопротеїнів та інші, перераховані в табл. 316-1. Недостатність ферментів має аутосомно-рецесивну основу, за винятком мукополисахаридоза II (МПС II) Хантера, який успадковується як зчеплена з Х-хромосомою рецесивний ознака, і хвороби Фабрі, яка зчеплена з Х-хромосомою і часто проявляється у жінок. Органами-мішенями виявляються звичайні місця руйнування тієї чи іншої макромолекули. Наприклад, у осіб з порушенням процесу руйнування мієліну в процес втягується біла речовина головного мозку, при порушенні процесу руйнування гликолипидов строми еритроцитів розвивається гепатоспленомегалія, а при порушенні процесу руйнування всюдисущих мукополісахаридів - генералізоване пошкодження тканин. Накопичується матеріал часто викликає вісцеромегалія або Макроцефалія, але може розвинутися і вторинна атрофія, особливо мозку і м'язів. Взагалі симптоматика відповідних хвороб обумовлюється ушкоджує, що накопичуються речовин, але часто неясно, яким саме чином вони викликають загибель або дисфункцію клітин. Всі ці хвороби прогресують, і багато з них закінчуються смертю в дитячому або юнацькому віці. Для остаточного діагнозу найбільш важливі результати визначення конкретних ферментів у сироватці, лейкоцитах або культивованих фібробластах шкіри; відповідні тести вибирають, виходячи з клініки захворювання. Ці хвороби мають широкі фенотипічні коливання, причому багато з них пов'язані з віком, тобто розрізняють інфантильні, ювенільні і дорослі їх форми. Крім того, при хворобах, обумовлених дефектом одиночного гена, можливі різні поєднання вісцеральних, кісткових і неврологічних аномалій.



Таблиця 316-1. Лізосомні хвороби накопичення





Діагностика. Підозра на лізосомну хвороба з'являється зазвичай при прогресуючій дисфункції нервової системи, вісцеромегалія, порушеннях скелета або якихось більш специфічних аномаліях (див. табл. 316-1). Відмінною особливістю цих хвороб служать прогресуючі або дегенеративні процеси. Дегенеративні процеси у нормально розвивається дитини призводять до уповільнення розвитку, а потім вже до втрати нею раніше придбаних навичок. При зборі анамнезу необхідно звертати особливу увагу на розвиток в дитинстві, неврологічні симптоми, включаючи судоми, а також порушення зору і слуху, фізичний ріст і більш специфічні показники, такі як огрубіння рис обличчя, помутніння рогівки, посилення ранніх рефлюксов, розтягнення живота, болі в суглобах, їх тугоподвижность, грижі і рецидивні інфекції. При зборі сімейного анамнезу у разі аутосомних рецесивних захворювань можна виявити аналогічні симптоми у сіблінгов або інших кровних родичів, а в разі Х-зчеплених аномалій виявити інших хворих членів сім'ї чоловічої статі. Доцільно враховувати етнічну приналежність хворого, так як ряд хвороб накопичення ліпідів частіше реєструється у євреїв ашкеназі, а маннозідози і аспартілглюкозамінурія - у жителів Скандинавії. Ювенильная форма сіалідоза поширена в Японії.

При огляді можна виявити збільшення окружності черепа. На початку розвитку деяких мукополісахарідозов і гликогенозов відзначається гігантизм, тоді як більш пізнім проявом багатьох захворювань служить низькорослість. При офтальмологічному обстеженні за допомогою щілинної лампи ретельно оглядають очне дно. Можуть збільшуватися розміри мови, риси обличчя стають грубими, приєднується гепатоспленомегалія. Аномалії скелета можуть полягати в кіфозі, ширококоста і тугорухливості суглобів. Зміни шкіри зустрічаються рідко, зазвичай лише за фукозідозе, сіалідозе, хворобах Фабрі та хвороби Гунтера. При ретельному неврологічному обстеженні необхідно спробувати визначити ступінь пошкодження сірої і білої речовини мозку, а також периферичних нервів. Попередні діагностичні дослідження повинні включати вивчення мазків периферичної крові для виявлення вакуолізірованние або гранульованих лейкоцитів, пробу на мукополісахариди в плямі сечі і оглядову рентгенографію скелета. Переважний алгоритм діагностики полягає у використанні всіх цих методів для вибору ферменту, активність якого вимагає перевірки при дослідженні сироватки, лейкоцитів або культури фібробластів шкіри. При позитивному скринінг-тесті на мукополісахариди або при переконливих клінічних даних можна провести кількісний аналіз ^ на мукополісахариди. При невизначеності результатів обстеження доцільно провести біопсію шкіри, кісткового мозку, слизової оболонки прямої кишки, печінки, периферичного нерва, кон'юнктиви або інших тканин для проведення світлової та електронної мікроскопії. Результати електронно-мікроскопічного дослідження залежно від наявності або відсутності переповнених лізосом можуть підтвердити або відкинути загальне припущення про лізосомної хвороби. І в цих випадках визначення ферментів - найбільш підходящий спосіб діагностики. Якщо отримані вагомі дані на користь лізосомної хвороби накопичення, але не виявлена ??недостатність якого ферменту, доцільно почати подальші дослідження з хімічного аналізу біоптатів печінки або мозку.

Гетерогенність. Лізосомні хвороби накопичення значно різняться за клінічними та біохімічними ознаками. Біохімічні та генетичні основи цих відмінностей обговорювалися в гл. 57 і 305. Коротко кажучи, структурний ген лізосомного ферменту виробляє продукти, які після посттрансляционной модифікації перетворюються на глікопротеїни, але при цьому часто утворюється кілька варіантів останніх з різними електрофоретичний властивостями - ізоферменти. Ці ізоферменти здатні гідролізувати один або кілька субстратів, причому Субстратна специфічність різних ізоферментів може відрізнятися. Відмінності в субстратной специфічності обумовлені також присутністю східних, але генетично різних ферментів, наприклад?-Галактозидази. Мутація гена може повністю позбавити фермент активності або тільки знизити її, змінити здатність ферменту до посттрансляционной модифікації або його активність по відношенню до конкретних субстратам.

У більшості випадків відмінності в тяжкості захворювання у різних хворих, так само як і різні поєднання вісцеральних, скелетних, неврологічних, очних та інших проявів однієї і тієї ж хвороби, визначаються різними мутаціями структурних генів лізосомних ферментів. Гетерогенність ще більше збільшується через рецессивной природи більшості цих хвороб, так як у кожного хворого має бути два мутантних гена в одному локусі. Точний характер мутацій у двох копіях одного гена може бути неоднаковим, що робить хворого генетично компаунд-гетерозиготой. У цьому випадку один або обидва гена можуть кодувати фермент з деякою залишковою активністю по відношенню до одного або декількох субстратам. Ймовірними прикладами компаунд-гетерозигот можуть служити хворі з проміжними клінічними фенотипами мукополисахаридоза I типу (МПС I). На молекулярному рівні більшість хворих з лізосомними хворобами накопичення можна, мабуть, віднести до компаунд-гетерозигот. Незважаючи на те що з клінічної точки зору доцільно розрізняти інфантильний, ювенільний, дорослий, нейропатический або ненейропатіческій фенотипи хвороби, існування різних мутантних алелів і генетичних комбінацій пояснює випадки аберрантним або проміжних станів у порівнянні з їх звичайним фенотипом. Інший тип гетерогенності підтверджують МПС III А, В, С і D, що представляють собою дуже подібні хвороби, але обумовлені дефектами різних генів. Таким чином, в основі зовнішньої клінічної гомогенності може лежати біохімічна гетерогенність.

Ще більшу складність проблеми додає той факт, що активність деяких ферментів визначається поєднанням неоднакових субодиниць молекули. В результаті недостатність одного і того ж ферменту може бути обумовлена ??різними мутаціями (наприклад, недостатність гексамінідази А при хворобах Тея-Сакса і Сендхоффа), які пояснюють також множинну недостатність ферментів при дефекті одиночного гена, наприклад при хворобі Сендхоффа. Лізосомні хвороби накопичення можуть бути результатом генетичних аномалій і на рівні посттрансляционной модифікації лізосомних ферментів, так само як і загальних дефектів цілісності та функції лізосом. Муколіпоідози II і III відображають ситуацію, при якій дефект одиночного гена змінює здатність ряду лізосомних ферментів проникати в лізосоми. Таким чином, гетерогенність може обумовлюватися і мутаціями, не порушують структурні гени самих ферментів. Кращому розумінню природи фенотипической і генотипической гетерогенності повинна сприяти подальша розшифровка біохімічної ідентичності, структури субодиниць, посттрансляційної процесингу і субстратной специфічності лізосомних ферментів.

Встановленню клінічного діагнозу сприяє, але в той же час в чомусь і ускладнює широке використання синтетичних субстратів при визначенні активності лізосомних ферментів. За допомогою таких субстратів найчастіше реєструється активність групи близьких, але різних ферментів. Так, при використанні штучного субстрату активність р-галактозидази насправді може відображати суму дії різних?-Галактозидази, кодованих різними структурними генами і мають різну субстратную специфічність. Для того щоб надати клінічну значимість результатами цих визначень, доводиться варіювати умови in vitro для того, щоб вичленувати дію саме того ферменту, недостатність якого характерна для даного захворювання. Однак генетична гетерогенність виявляється в тому, що мутантний фермент або гидролизует природний, але не штучний субстрат, або навпаки. Наприклад, якщо використовувати штучний субстрат, то у здорової людини можна виявити недостатність гексозамінідази А, а у хворого з синдромом Тея-Сакса - вельми високу її активність. Патологія корелює зі здатністю ферменту гідролізувати тільки природний субстрат - гангліозид GM2. Все це дуже важливо для скринінгу гетерозигот і для пренатальної діагностики. Ці феномени вимагають не обмежуватися визначенням активності ферментів щодо штучних субстратів, якщо результати визначень суперечать виразним клінічним, електронно-мікроскопічним або хімічними ознаками хвороби.

Лікування та профілактика. В даний час відсутні ефективні специфічні засоби лікування, тому воно залишається в основному симптоматичним. У багатьох випадках хвороба невблаганно прогресує, і полегшити стан хворого неможливо. При хворобі Фабрі, часто супроводжується нирковою недостатністю, допомагає пересадка нирки, а у дорослих при хворобі Гоше - спленектомія. Велика увага залучила можливість замісної терапії ферментами шляхом трансплантації органів або фібробластів, інфузії плазми, лейкоцитів і ферментів в чистому вигляді або ув'язнених в еритроцити або ліпосоми. Незважаючи на те що ці заходи могли б пом'якшити симптоматику, не пов'язану з пошкодженням центральної нервової системи, їх ефективність залишається недоведеною. Найбільші проблеми при лікуванні пов'язані саме з пошкодженням центральної нервової системи, оскільки гематоенцефалічний бар'єр служить додатковою перешкодою для прояву ефекту при замісної ферментної терапії.

  Важливо при цих хворобах генетичне консультування. Всі лізосомні хвороби накопичення, при яких відома недостатність конкретного ферменту, можуть або могли б бути діагностовані in utero, оскільки активність лізосомних ферментів експресується в культивованих клітинах амніотичної рідини, так само як і в культурі фібробластів шкіри. Для пренатального діагнозу можна також вдаватися до допомоги біопсії ворсинок плаценти. Незважаючи на те що при цьому дещо підвищується частота викиднів, члени сімей з високим генетичним ризиком дуже зацікавлені в можливості ранньої діагностики. Іноді вдається виявити гетерозигот серед близьких родичів, але зазвичай важко отримати згоду достатнього для статистичного аналізу числа осіб. Виявлення гетерозигот ускладнює також випадкова інактивація Х-хромосом у 46 ХХ-носіїв хвороб, зчеплених з Х-хромосомою, але слід наполегливо проводити генетичне консультування жінок з групи ризику.
трусы женские хлопок
 Більш ефективним профілактичним методом служить виявлення гетерозигот перед їх вступом у шлюб і народженням дітей. Реальність цього підходу доведена програмами виявлення гетерозигот по хвороби Тея-Сакса. Ці програми сприяли зниженню частоти відповідних хвороб, ймовірно, у зв'язку з широким тестуванням і впливом на планування народження дітей подружніми парами з групи ризику по народженню хворих дітей; висока частота гетерозигот серед євреїв ашкеназі і доступність біохімічних методів виявлення носійства гена хвороби Тея-Сакса полегшили проведення цієї програми. Поширення цього підходу при інших хворобах і в популяціях з меншою частотою гетерозигот вимагає розробки надійних методів виявлення останніх. Навіть в оптимальних умовах генетичні варіанти можуть обумовлювати хибнопозитивні або помилково негативні результати будь-якої програми скринінгу.

  Клонування генів лізосомних ферментів. Повідомляється про клонування ДНК, які кодують ряд лізосомних ферментів, і врешті-решт більшість цих генів буде клоновано. Робота в цьому напрямку повинна забезпечити краще розуміння біохімії та генетики лізосомних хвороб. Основна надія покладається на те, що доступність клонованих генів дозволить здійснити генну замісну терапію в тій чи іншій формі.





  Окремі захворювання



  Сфінголіпози. GMI-гангліозідозах. Смггангліозідоз обумовлений недостатністю р-галактозидази. Інфантильна форма хвороби проявляється вже при народженні або незабаром після нього (відставання розвитку, судомні напади, грубі риси обличчя, набряки, гепатоспленомегалія, макроглоссия, вишнево-червоні плями на сітківці і явний мукополисахаридозоподобный множинний дизостоз). Смерть настає зазвичай у віці 1-2 років. Ювенильная форма характеризується більш пізнім початком, більшою тривалістю життя (більше 5 років), неврологічними порушеннями і судомами і менш важкими ушкодженнями. Скелета і очей. При дорослій формі часто відзначають спонділоепіфізарная дисплазію, подібну до такої при МПС IV, помутніння рогівки і нормальний інтелект. Можуть бути виражені спастичність м'язів і атаксія з незначними кістковими аномаліями. Потрібна особлива настороженість, щоб розпізнати різні фенотипи хвороби, зумовленої недостатністю р-галактозидази, в юнацькому та зрілому віці, так як при цьому може відзначатися практично будь-яке поєднання кісткових, очних, неврологічних і вісцеральних симптомів. Існують ізоферменти р-галактозидази, і різноманітність фенотипів пов'язано з різними мутаціями одного і того ж структурного гена. Всі форми Смггангліозідоза успадковуються як аутосомний рецесивний ознака. Представники різних етнічних груп захворюють з рівною частотою. Вона досить низька, всього відомо менше 50 осіб з кожним фенотипом хвороби. У ряді випадків у хворих, у яких спочатку припускали недостатність р-галактозидази, згодом була виявлена ??поєднана недостатність нейрамінідази і р-галактозидази.

  GM2-гангліозідоз. Хвороба (або синдром) Тея-Сакса - порівняно часто зустрічається вроджена аномалія метаболізму: доведено вже кілька тисяч випадків захворювання. Незважаючи на те що по клініці цей синдром нагадує хворобу Сендхоффа, генетично вони різняться: у першому випадку відзначена недостатність гексозамінідази А, а в другому - гексозамінідаз А і В. Ще один вид патології (АВ-варіант GM2-гангліозідозах) характеризується нормальною активністю гексозамінідаз А і В. Він обумовлений недостатністю білкового фактора (активатор), необхідного для реалізації активності ферменту по відношенню до природного субстрату. Клінічні ознаки всіх варіантів хвороби, що виявляються в дитинстві (інфантильні форми), подібні і полягають у відставанні розвитку, що стає явним у віці 3-6 міс, і подальшої швидко прогресуючої неврологічної симптоматиці. Підозри на хворобу викликають макроцефалія, судомні напади, вишнево-червоні плями на сітківці і різко виражена реакція (надмірний переляк) на звук. Діагноз підтверджується результатами визначення ферментів. У більшості випадків недостатність гексамінідази, що виявляється пізніше (ювенільний форма), характеризується деменцією, судорожними припадками і очними симптомами, а у деяких хворих розвиваються атипові дегенеративні зміни в спинному мозку і мозочку. У деяких хворих з ювенільній і дорослою формою з'являються ознаки атрофії м'язів спинального походження.

  Хвороба Сендхоффа неалельні хвороби Тея-Сакса, тоді як ювенільні форми недостатності гексозамінідази зазвичай алельних останньої. Хвороба Тея-Сакса-найчастіша форма недостатності гексамінідази; серед євреїв ашкеназі ризик цього захворювання приблизно в 100 разів вище, ніж серед представників інших етнічних груп. Всі форми GM2-гангліозідозах успадковуються як аутосомний рецесивний ознака. Гексозамінідаза В складається з?-Субодиниць, структурний ген яких розташований на 5-й хромосомі, тоді як гексозамінідаза А включає і а-, і р-субодиниці, причому структурний ген?-Субодиниці локалізується на 15-й хромосомі. Таким чином, для синдрому Тея - Сакса типовий дефект а-субодиниці, а при синдромі Сендхоффа - р-субодиниці.

  Незважаючи на відсутність специфічних засобів лікування, у всьому світі здійснюються широкі програми виявлення гетерозигот з метою профілактики синдрому Тея-Сакса. З 1982 р. обстежено більше 400 000 чоловік і виявлено понад 15 тисяч гетерозигот і 333 подружні пари з ризиком хвороби Тея-Сакса для потомства. Пренатальна діагностика проведена у 667 вагітних, у яких вже були народжені хворі діти, і у 391 вагітної, виходячи з результатів скринінгу на носійство в 1982 р.

  Лейкодистрофії. Галактозілцерамідний ліпідоз Краббе, або кулясто-клітинна лейкодістрофія, проявляється в дитинстві через недостатність галактозілцерамід-?-Галактозидази. Для нього типові початок у віці 2-б міс, легка збудливість, гіперестезія, підвищена чутливість до зовнішніх впливів, лихоманка невідомого походження, атрофія зорового нерва і іноді судомні напади. Кількість білка в спинномозковій рідині зазвичай збільшено. Тонус м'язів і рефлекси з глибоких сухожиль спочатку посилені, але потім м'язовий тонус знижується. Через 1-2 роки різко посилюється неврологічна симптоматика і настає смерть. Прижиттєвий діагноз заснований на результатах визначення ферментів. Характерним і, можливо, специфічною ознакою служать кулясті клітини в тканинах нервової системи. Функція галактозілцерамід-?-Галактозидази полягає в руйнуванні сульфатідов, що утворюються з мієліну. Пошкодження тканин настільки порушує синтез мієліну, що при аутопсії зазвичай не виявляють збільшення абсолютної кількості галакто-цереброзідного субстрату в тканинах. Галактозілцерамід-р-галактозидаза генетично відрізняється від р-галактозидази, недостатність якої типова для GM1-гангліозідозах.

  Хворі з синдромом Краббе зустрічаються порівняно рідко. Виявлено всього близько 150 хворих. Синдром успадковується як аутосомний рецесивний ознака, дещо частіше захворюють жителі Скандинавських країн. Незважаючи на відсутність специфічних засобів лікування, можлива пренатальна діагностика.

  Причиною метахромной лейкодистрофії (хвороба накопичення ліпідів), що зустрічається з частотою 1:40000, служить недостатність арилсульфатазу А (цереброзідсульфатаза). Вона проявляється в більш пізньому віці, ніж синдром Тея-Сакса або Краббе. Хворі діти починають ходити, але у віці 2-5 років хода у них часто порушується. Спочатку м'язовий тонус і рефлекси з глибоких сухожиль знижені, що пов'язано з пошкодженням периферичних нервів. У перші 10 років життя хвороба прогресує і проявляється атаксією, підвищенням тонусу м'язів, декортікальним або децеребральним статусом і зрештою втратою всіх контактів з навколишнім світом. Тривалість життя залежить від старанності догляду та годування через носовий зонд або через гастростому.

  Незважаючи на те що для діагностичних досліджень використовувалася і сеча, ферменти переважніше визначати в лейкоцитах або фібробластах. Зміни, які виявляються при метахромном фарбуванні нервової тканини, неспецифічні і не можуть замінити результатів визначення ферменту. Іноді метахромная лейкодістрофія починається у віці 4-20 років, в цьому випадку вона прогресує повільніше. Доросла форма заслуговує спеціальної згадки як приклад діагностичних труднощів при легких, повільно прогресуючих формах лізосомних хвороб накопичення. Вона починається у віці 10-40 років і проявляється повільно розвивається деменцією. Часто визначаються емоційні і рухові порушення, мова нечітко. Незважаючи на зниження швидкості проведення збудження по периферичних нервах, нерідко посилюються глибокі сухожильні рефлекси. Прижиттєво зазвичай ставлять діагноз органічної деменції, шизофренії або розсіяного склерозу; правильний діагноз при житті встановлюють рідко.

  Активність арилсульфатазу А реєструють, як правило, по відношенню до штучного субстрату, а діагностичні труднощі пов'язані з низькою активністю ферменту у здорових і його залишкової активністю у хворих з симптомами хвороби. Вона може бути гетерогенної, що пояснюється мутаціями множинних компонентів цереброзідсульфатази, але у більшості хворих, ймовірно, хвороба пов'язана з простими алельними порушеннями і успадковується як аутосомний рецесивний ознака. Іноді при фенотипі метахромной лейкодистрофії виявляють недостатність білкового активатора руйнування сфінголіпідів. Недостатність арилсульфатазу А визначають і при множинної сульфатазной недостатності, обговорюваної далі.

  Хвороба Німана-Піка. Хвороба Німана - Піка являє собою сфінгоміеліновий ліпідоз. При хворобі типу А і В є явна недостатність сфінгомієлінази-ферменту, гідроліз сфінгомієлін з утворенням цераміду і фосфорілхоліном. Найбільш часта форма А проявляється незабаром після народження гепатоспленомегалією, поганим самопочуттям і неврологічними симптомами. На сітківці можуть з'явитися вишнево-червоні плями, але судомні напади та гіперспленізм рідкісні. Діагноз можна встановити, виявивши своєрідні клітини Німана - Піка в кістковому мозку, але підтверджують його результатами визначення ферменту. Форма В синдрому-порівняно доброякісний процес, що виявляється гепатоспленомегалією, недостатністю сфінгомієлінази і іноді інфільтратами в легенях, а проте неврологічна симптоматика при цій формі синдрому відсутня. Для форми З характерний сфінгоміеліновий ліпідоз, прогресуючі неврологічні порушення в дитячому віці і збереження (аж до норми) активності сфінгомієлінази. Тип D синдрому нагадує тип С, але відрізняється тим, що захворюють переважно жителі Нової Шотландії (Канада). При синдромі Німана-Піка типу Е визначають вісцеральний сфінгоміеліновий ліпідоз без неврологічних порушень і недостатності сфінгомієлінази. Біохімічна основа типів С, D і Е синдрому не з'ясована. У багатьох хворих з синдромом гістіоцитів кольору морської хвилі виявляють недостатність сфінгомієлінази; в інших хворих з цим синдромом дефекти метаболізму залишаються неясними.

  Хвороба Гоше. Хвороба Гоше являє собою глюкозілцерамідний ліпідоз, обумовлений недостатністю глюкозілцерамідази. Інфантильна форма характеризується раннім початком, вираженою гепатоспленомегалією і вираженими прогресуючими неврологічними порушеннями, що призводять до ранньої смерті. Доросла форма відноситься, ймовірно, до найбільш частою різновиди лізосомної хвороби накопичення. Хворі з ювенільній та дорослої формами зустрічалися в одних і тих же родинах, але вони мають різних батьків, що свідчить про алельними цих форм.

  Всі форми синдрому Гоше успадковуються як аутосомний рецесивний ознака. Доросла форма серед євреїв ашкеназі зустрічається приблизно в 30 разів частіше, ніж серед представників інших етнічних груп, і її частота в цій групі становить приблизно 1:2500 новонароджених. Незважаючи на те що цей варіант хвороби прийнято називати дорослою формою синдрому Гоше, він часто виявляється ще в дитинстві. Критерієм дорослої форми служить відсутність неврологічних порушень. Доросла форма являє собою одну з тих лізосомних хвороб накопичення, які з найбільшою ймовірністю можуть зустрітися в терапевтичній практиці, причому діагноз може бути встановлений майже в будь-якому віці. Клінічно ця форма проявляється або випадково виявленої спленомегалією, або тромбоцитопенією, зумовленої гиперсплении. Крім того, хворого можуть турбувати болі в кістках або патологічні переломи, включаючи асептичний некроз головки стегнової кістки і компресію хребців. Болі в кістках, що супроводжуються підвищенням температури тіла. іноді називають псевдоостеоміелітом. Можуть виявлятися інфільтрати в легенях, легенева гіпертензія і помірне порушення функцій печінки. Характерно підвищення в сироватці рівня кислої фосфатази. При всіх формах синдрому Гоше в кістковому мозку зустрічаються своєрідні «навантажені» клітини, але визначення ферменту все ж необхідно, так як клітини Гоше можуть визначатися і у хворих з гранулоцитарним лейкозом і мієломою.

  Клінічний перебіг варіює; залучення в процес легенів може привести до ранньої смерті, але у багатьох хворих тривалість життя не зменшується. Спленектомія часто супроводжується кровотечею, пов'язаних з тромбоцитопенією. При загрозливих для життя ускладненнях хвороби можна подумати про пересадку кісткового мозку. Через поширеності дорослої форми синдрому Гоше і відсутності неврологічних порушень виправдані зусилля з розробки замісної ферментної терапії.

  Хвороба Фабрі. При хворобі Фабрі через недостатність а-галактозидази А відбувається накопичення трігексозіда - галактозилгалактозилглюкозилцерамида. Синдром успадковується як ознака, зчеплений з Х-хромосомою, і особливо виражений у осіб чоловічої статі. Він розвивається зазвичай в зрілому віці. Якщо симптоматика з'являється в дитячому віці, то вона, швидше за все, приймає форму больової нейропатії. В юності і ранньому зрілому віці часто відзначається гіпогідроз, і нерідко при проходженні військової служби молодий чоловік страждає тепловими ударами. Досвідчений офтальмолог може поставити діагноз, виявивши характерну дистрофію рогівки, але хворі зазвичай не скаржаться на зміни зору. Синдром часто діагностують лише після розвитку прогресуючого пошкодження нирок, тобто у віці після 20-40 років. Тромбози судин можуть відбуватися в дитячому віці. Смерть найчастіше настає від ниркової недостатності, зазвичай у віці після 30-40 років. У жінок-гетерозигот хвороба протікає легше. Найчастіше у них виявляють дистрофію рогівки, хоча можуть мати місце і всі інші прояви. Очікувана тривалість життя у жінок вище, хоча іноді можуть приєднуватися ускладнення, що призводять до смерті.

  Корисним виявляється ряд терапевтичних заходів. Важливо здійснювати консультування щодо ризику гіпогідроліза. Больова нейропатія часто коригується фенітоїном. При нирковій недостатності вдаються до допомоги хронічного діалізу, а пересадка нирки перспективна в разі интактности донорської нирки. Синдром Фабрі в майбутньому міг би виявитися об'єктом і замісної ферментної терапії в силу збереження центральної нервової системи.

  Недостатність кислої ліпази.
 Ця аномалія лежить в основі двох патологій з різним фенотипом. Хвороба Вольман являє собою важку аномалію з початком в ранньому віці, вираженої гепатоспленомегалією, анемією, блювотою, порушенням розвитку і характерною кальцинацією надниркових залоз. Неврологічна симптоматика мінімальна в порівнянні з вираженою соматичною. Хвороба накопичення ефірів холестерину - це рідкісний стан з порівняно більш легкої симптоматикою. До постійних ознак належать гепатоспленомегалія і підвищений рівень холестерину в плазмі. Можуть бути виявлені фіброз печінки, варикозне розширення вен стравоходу і уповільнення зростання. В одній з родин могла бути проміжна форма хвороби, оскільки дві дівчинки померли у віці 7 і 9 років від гострої печінкової недостатності нез'ясованої етіології, а у третього сиблинга в ранній період життя розвинулися кальциноз наднирників і легенева гіпертензія. У тканинах хворих з недостатністю кислої ліпази НЕ гідролізуються ні тригліцериди, ні ефіри холестерину. Не виключено, що багато субстрати гідролізуються одним ферментом, але структура субодиниць і гідролітичні властивості різних лізосомних ліпаз вивчені недостатньо. Дефіцит кислої ліпази обумовлює порушення процесу руйнування ліпопротеїнів низької щільності (див. в гол. 315) і може супроводжуватися передчасним розвитком атеросклерозу. Як хвороба Вольман, так і хвороба накопичення ефірів холестерину успадковується за аутосомно-рецесивним типом.

  Хвороби накопичення глікопротеїнів. Фукозідоз, маннозідоз і аспартілглю-козамінурія являють собою рідкісні аномалії, успадковані як аутосомні рецесивні ознаки і пов'язані з недостатністю гидролаз, що розщеплюють полісахаридні зв'язку. При фукозідозе накопичуються як гліколіпіди, так і глікопротеїни. Всі ці аномалії характеризуються неврологічними порушеннями і різноманітними соматичними проявами (див. табл. 316-1). Фукозідоз і маннозідоз найчастіше призводять до смерті в дитячому віці, тоді як аспартілглюкозамінурія проявляється як лізосомної хвороба накопичення з пізнім початком, вираженою психічної відсталістю і тривалішим перебігом. Для фукозідоза характерні порушення електролітного складу поту і шкірні ангіокератоми, а для маннозідоза - незвичайні кругові катаракти. При аспартілглюкозамінуріі діагностичне значення мають результати аналізу сечі, в якій виявляють збільшення кількості аспартілглюкозаміна. Хворіють частіше жителі Фінляндії. Під назвою сіалідоза об'єднують групу фенотипів, пов'язаних з недостатністю глікопротеіннейрамінідази (сіалідаза). До них відносяться доросла форма, що характеризується вишнево-червоними плямами на сітківці і міоклонусом, інфантильна і ювенільна форми з фенотипом, подібним мукополісахарідозов, а також вроджена форма з водянкою плода. У багатьох випадках, раніше віднесених до Муколіпідоз I, був виявлений маннозідоз або сіалідоз. У деяких хворих з сіалідозом визначається недостатність як?-Галактозидази, так і нейрамінідази. Молекулярна основа поєднаного дефіциту?-Галактозидази і нейрамінідази залишається неясною, але припускають дефект «захисного білка». Кожну з хвороб накопичення глікопротеїнів можна діагностувати шляхом визначення відповідних ферментів.

  Мукополісахаридози. Це загальна назва різноманітних порушень, обумовлених недостатністю одного з групи ферментів, що руйнують мукополісахариди трьох класів: гепаран-, дерматин-і кератансульфатів. Узагальнений фенотип включає в себе грубі риси обличчя, помутніння рогівки, гепатоспленомегалію, тугоподвижность суглобів, грижі, множинний дизостоз, екскрецію мукополісахаридів з сечею і метахромное фарбування периферичних лейкоцитів і кісткового мозку. Окремі риси фенотипу мукополисахаридоза притаманні також Муколіпідоз, глікогенозах та іншим лізосомної хвороб накопичення. Конкретизувати діагноз допомагає ретельне клінічне та рентгенологічне обстеження, а також визначення типу мукополісахаридів, екскретіруемих з сечею. Для остаточного діагнозу необхідно визначення специфічних ферментів в різних тканинах, наприклад в культурі фібробластів шкіри.

  Прототипом мукополисахаридоза служить синдром Гурлер, або мукополисахаридоз IX. У цьому випадку є практично всі компоненти згаданого фенотипу, причому вони різко виражені. Ранні симптоми включають переповнення кров'ю судин носа і макроскопічно видима помутніння рогівки. Бурхливе зростання в перші роки життя в міру прогресування хвороби сповільнюється. Рентгенологічно виявляють збільшення турецького сідла з характерним підковоподібним дном, розширення і вкорочення довгих кісток, а також гіпоплазію і загостреність хребців у ділянці нирок. Останнє обумовлює посилений кіфоз або горбатість. Смерть настає в перші 10 років; на секції знаходять гідроцефалію і поразка серцево-судинної системи з закупоркою коронарних артерій. Біохімічний дефект полягає в недостатності?-Ідуронідази з накопиченням гепаран-і дерматансульфата.

  Мукополісахарідоз IS, або синдром Шейе, має клінічні особливості. Він починається в дитячому віці, але хворий виживає до зрілого віку. Для нього характерні тугоподвижность суглобів, помутніння рогівки, регургітація аортальних клапанів і зазвичай непорушений інтелект. Дивно, що це набагато більш легке захворювання також обумовлено недостатністю?-Ідуронідази; як показує відсутність перехресної корекції активності ферменту при спільному культивуванні фібробластів шкіри, воно алельними синдрому Гурлер. Зустрічаються явно проміжні між синдромами Гурлер і Шейе фенотипи. Вважають, що хворі з проміжним фенотипом - це генетичні химери з одним аллелем синдрому Гурлер і другим - синдрому Шейе. У будь-якому випадку це важко відрізнити від інших мутацій, що визначають проміжну тяжкість хвороби.

  Синдром Гунтера, або Мукополісахарідоз I, відрізняється від фенотипу синдрому Гурлер відсутністю макроскопически видимого помутніння рогівки і зчепленим з Х-хромосомою рецесивним успадкуванням. Інфантильна форма нагадує фенотип синдрому Гурлер, а більш легка форма дозволяє хворому дожити до зрілого віку. Важка і легка форми можуть бути аллеяьнимі, так як обидві вони зчеплені з Х-хромосомою і обумовлені недостатністю одного і того ж ферменту (ідуронсульфатсульфатаза).

  Мукополісахаридози Санфіліппо (IIIA, IIIB, IIIC і IIID) відрізняються накопиченням гепарансульфату без дерматан-або кератансульфатів, а також вираженими змінами з боку центральної нервової системи з більш м'якою соматичної симптоматикою. Мукополісахарідоз Санфіліппо діагностують зазвичай по відставання психічного розвитку в дитинстві. Оскільки соматичні прояви виражені слабо, його можна не помітити, якщо порушення з боку центральної нервової системи розглядати ізольовано. Смерть настає зазвичай у віці після 10-20 років. Порушення, що об'єднуються в групу мукополісахарідозов III, являють собою близькі генокопії. Іншими словами, приблизно однакові клінічні фенотипи, при яких відкладається один і той же продукт, обумовлюються недостатністю чотирьох різних ферментів. Чотири види мукополисахаридоза III можна діагностувати і розрізнити за допомогою визначення ферментів (див. табл. 316-1).

  Синдром Морков, або Мукополісахарідоз IV, відрізняється нормальним психічним розвитком і характерною дистрофією кісток, яку можна класифікувати як спонділоепіфізарная дисплазію. Різко виражена гіпоплазія зубовидного відростка може викликати кривошею і призводить зазвичай до компресії спинного мозку тій чи іншій мірі. Часто виявляють регургитацию аортальних клапанів. В основі синдрому лежить недостатність N-ацетілгалактозамін-6-сульфатсульфатази. Зміни кісток, дещо нагадують такі при синдромі Морков, можуть зустрічатися і при недостатності р-галактозидази та інших формах спонділоепіфізарная дисплазії. Синдром Марото-Ламі, або мукополисахаридоз VI, характеризується вираженою кістковою патологією, помутнінням рогівки і збереженим інтелектом. Відомі алельних форми різної тяжкості, але з недостатністю тієї ж арилсульфатазу В (N-ацетілгексозамін-4-сульфатсульфатаза). Мукополісахарідоз VII, або недостатність р-глюкуронідази, виявлений всього у кількох людей з практично повною фенотипом борошно-полісахарідоза. Цей синдром відрізняється крайньою різноманітністю форм: від смертельної інфантильною до легкої дорослою.

  Множинна сульфатазная недостатність. Це незвичайний стан, хоча і успадковується як аутосомний рецесивний ознака, характеризується недостатністю п'яти клітинних сульфатаз (арилсульфатазу А і В, інші сульфатази мукополісахаридів і нелізосомная сульфатаз стероїдів) або більше. У клінічній картині об'єднуються ознаки метахромной лейкодистрофії, фенотип мукополисахаридоза і іхтіоз. Останній пов'язаний, ймовірно, з недостатністю сульфатази стероїдів, яка може бути ізольованою, успадковане як ознака, зчеплений з Х-хромосомою. В останньому випадку ця недостатність проявляється порушенням родової діяльності та іхтіозом. Біохімічні дослідження при цьому стані повинні пролити додаткове світло на біохімічну і клінічну сторони проблеми генетичної гетерогенності.

  Муколіпідози. Це загальна назва лізосомних хвороб накопичення, при яких у визначеному поєднанні накопичуються мукополісахариди, глікопротеїни, олігосахариди і гліколіпіди. Муколіпідоз I можна, ймовірно, опустити, так як більшість осіб або всі страждають в дійсності тією чи іншою хворобою накопичення глікопротеїнів.

  Муколіпідоз II, або 1-клітинна хвороба, починається в ранньому віці і проявляється відставанням психічного розвитку та фенотипом мукополисахаридоза. До відмітних особливостей відносяться виразні включення в культивованих фібробластах шкіри і різко підвищений рівень лізосомних ферментів у сироватці. Синдром успадковується як аутосомний рецесивний ознака і, як встановлено в даний час, відображає дефект посттрансляційної процесингу лізосомних ферментів. Муколіпідоз III, або псевдополідістрофія Гурлер, являє собою більш легке захворювання з фенотипическими ознаками мукополисахаридоза, зокрема множинним дизостоз. Воно проявляється в перші 10 років життя тугоподвижностью суглобів, що нерідко змушує думати про ревматоїдному артриті. Основні симптоми полягають у прогресуючій фізичної інвалідизації, особливо в появі когтеобразниє деформації кистей і дисплазії стегон. Нерідко затримується психічний розвиток. До звичайних ознаками належить аномалія аортальних або мітрального клапанів серця, хоча це часто і не має функціональних наслідків. Хворі зазвичай доживають до зрілого віку, у них можлива стабілізація стану, причому у чоловіків інвалідизуючих деформації виражені сильніше, ніж у жінок. У культивованих фібробластах шкіри визначаються ті ж включення, і так само підвищується рівень лізосомних ферментів у сироватці, що і при Муколіпідоз II. Це свідчить про алельними аномалій. Первинний дефект при Муколіпідоз II і III полягає в недостатності УДФ-К-ацетилглюкозамін (GLcNAc)-глікопротеїн (GLcNАс)-1-фосфотрансферази, яка бере участь у посттрансляционном синтезі олігосахарідним частини лізосомних ферментів. -

  Муколіпідоз IV характеризується психічної відсталістю, помутнінням рогівки і дегенерацією сітківки без інших соматичних проявів. Діагностика грунтується насамперед на результатах електронно-мікроскопічного дослідження. Виявлено невелике число хворих - все з популяції євреїв ашкеназі. Захворювання може бути обумовлено недостатністю нейрамінідази, активної стосовно гангліозідним субстратам.

  Фляки ліпофусцинозу нейронів. У цю групу включають широкий спектр клінічних станів, що проявляються в дитячому, юнацькому та зрілому віці. Неясно, чи становлять собою ці стани істинні лізосомні хвороби накопичення і зумовлюються чи одним або багатьма біохімічними та генетичними порушеннями. Симптоматика включає ознаки ураження центральної нервової системи з атрофією головного мозку, що відповідає зазвичай ступеня клінічних порушень. Приєднуються судомні напади, особливо міоклонічні конвульсії. При інфантильною і ювенільній формах відзначають очну аномалію з атрофією зорового нерва, пігментним ретинітом і макулярної дегенерацією, але при дорослій формі ці ознаки часто відсутні. У більшості випадків патологія успадковується, ймовірно, за аутосомно-рецесивним типом. Хвороби цієї групи називають відповідно до змін нервової системи. Незважаючи на майже виключно неврологічну симптоматику, електронна мікроскопія дозволяє виявити патологічні включення в лізосомах дуже багатьох тканин. Допомогти діагностиці може виявлення криволінійних тілець, електронно-щільного матеріалу і дактілоподобних профілів при електронній мікроскопії лейкоцитів, біоптатів печінки або м'язів.

  Інші лізосомні хвороби накопичення. Прототипом лізосомної хвороби накопичення служить гликогеноз II типу (хвороба Помпе). Основні клінічні особливості, пов'язані з пошкодженням скелетних і серцевого м'язів, обговорюються в гол. 313. Недостатність кислої фосфатази і ліпогранулематоз Фарбера включені в табл. 316-1. Лактозілцерамідоз являє собою, мабуть, варіант синдрому Німана - Піка: гідроліз лактозілцераміда in vitro в залежності від умов здійснюють ферменти, недостатність яких визначається при гангліозідозах GMI або синдромі Краббе. Повідомлення про недостатність N-ацетилглюкозамін-б-сульфатсульфатази, що супроводжується мукополісахаридозом VIII типу, можуть бути помилковими. Адренолейкодістрофія являє собою своєрідне зчеплене з Х-хромосомою захворювання, що характеризується накопиченням в тканинах ефірів холестерину з довголанцюговими жирними кислотами, але воно може і не представляти собою лізосомну хвороба накопичення. Виявлення жінок з фенотипом синдрому Гунтера (мукополисахаридоз II) і тієї ж ферментної недостатністю змушує думати про існування аутосомній рецессивной форми синдрому Гунтера. Це могло б бути в тому випадку, якби аномальний фермент складався з неідентичних субодиниць, що кодуються одним аутосомним і одним зчепленим з Х-хромосомою геном, або якби були зацікавлені регуляторні генетичні елементи. З іншого боку, фенотипічні прояви у жінок могли б викликатися різноманітними абераціями Х-хромосоми. Відома родина, члени якої страждають гангліозідозах СМЗ. Цей синдром не являє собою лізосомну хвороба накопичення, він відображає, ймовірно, порушення синтезу ганглиозидов. Його клінічні прояви подібні з такими при лізосомних хворобах накопичення, але неспівпадання між сиблингами залишають відкритим питання про його генетичну природу. Коли-небудь, можливо, до лізосомної хвороб накопичення будуть віднесені й інші нейродегенеративні синдроми, а саме ювенільний дистонический ліпідоз, нейроаксональная дистрофія, синдроми Галлервордена - Шпатца, Пеліцеус - Мерцбахера та ін Крім того, нерідко зустрічаються хворі з виразними клінічними ознаками ліпідозу, Муколіпідоз або мукополисахаридоза, у яких не вдається виявити жодного з відомих у даний час біохімічних порушень. У зв'язку з цим число лізосомних хвороб накопичення буде, ймовірно, збільшуватиметься. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "лізосомної ХВОРОБИ НАКОПИЧЕННЯ"
  1.  ХВОРОБИ накопиченню глікогену
      Артур Л. Воді (Arthur L. Beaudet) Хвороби накопичення глікогену представляють собою групу спадкових порушень шляхів накопичення вуглеводів у вигляді глікогену і шляхів його утилізації для підтримки рівня цукру в крові і забезпечення тканин енергією. При деяких формах цієї патології вміст глікогену в тканинах не збільшується. Глікоген - це сильно розгалужений полімер
  2.  Ревматизм (ревматична лихоманка)
      РЕВМАТИЗМ (ревматична лихоманка) - системне запальне захворювання сполучної тканини з переважною локалізацією процесу в серцево-судинній системі, що розвивається у предрас-положеннях до нього осіб, головним чином молодого віку, у зв'язку з інфекцією (3-гемолітичним стрептококом групи А. Це визначення хвороби [Насонова В.А., 1989] підкреслює:
  3.  . Світлочутливих ТА ІНШІ РЕАКЦІЇ НА СВІТЛО
      Мадхукар Л. Патак, Томас В. Фітцпатрік, Джон А. Парріш (Madhukar A. Pathak, Thomas B. Fitzpatrick, John A. Parrish) Еволюція людини відбувалася в умовах впливу на нього сонця. Людина залежить від нього і в даний час, і не тільки тому, що воно служить непрямим джерелом живлення і підтримує тепловий режим Землі. Природне світло завжди вважали силою, що забезпечує
  4.  ОСНОВИ неоплазією
      Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Вступ. Останні роки позначені значним прогресом у розумінні біологічних і біохімічних основ розвитку раку. Однак це не означає, що проблема неопластичних захворювань вирішена. Успіхи в лікуванні раку у дорослих приходили поступово і стосувалися в основному злоякісних пухлин, що характеризуються незвично високою чутливістю до
  5.  Вроджені порушення метаболізму (ОГЛЯД)
      Леон Нею Розенберг (Дущт У. Кщиутіукп) Взаємодія генів і навколишнього середовища. Під поняттям «обмін речовин» розуміють усі процеси утворення (анаболізм) і руйнування (катаболізм) живої матерії. Вони починаються з самих ранніх хімічних реакцій, що призводять до утворення сперматозоїда і яйцеклітини, тривають в періоди запліднення, росту, дозрівання і старіння і неминуче
  6.  ПОДАГРА ТА ІНШІ ПОРУШЕННЯ пуринового обміну
      Вільям Н. Келлі, Томас Д. Палілла (William N. Kelley, Thomas D. Patella) Терміном «подагра» позначають групу захворювань, які при своєму повному розвитку проявляються: 1) підвищенням рівня уратів в сироватці; 2) повторними нападами характерного гострого артриту , при якому в лейкоцитах із синовіальної рідини можна виявити кристали моногідрату однозамещенного урати натрію; 3)
  7.  Порфирій
      Урс А. Мейер (Urs А. Меуег) Порфірії являють собою патологію, пов'язану з спадковими або набутими аномаліями біосинтезу гема. Порфірини, ці тетрапірроловие пігменти, виконують роль проміжних продуктів цього шляху і утворюються з попередників -?-Аминолевулиновой кислоти (АЛК) і порфобилиногена. Гем, комплекс двовалентного заліза з протопорфірину IX,
  8.  Гіперліпопротеїнемія ТА ІНШІ ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ
      Майкл Е. Браун, Джозеф Л. Гольдштейн (Michael S. Brown, Joseph L. Goldstein) гіперліпопротеїнемії являють собою порушення транспорту ліпідів, зумовлені прискореним синтезом або уповільненим руйнуванням ліпопротеїнів, що переносять холестерин і тригліцериди в плазмі. Підвищення рівня ліпопротеїнів у плазмі має важливе клінічні значення тому, що вони можуть обумовлювати
  9.  М'язова дистрофія І ІНШІ ХРОНІЧНІ міопатії
      Дж. Р. Менделл, Р. К. Гріггс (JR Mendell, R. С. Criggs) Більшість міопатій (див. табл. 354-2). включаючи спадкові, запальні, ендокринні, метаболічні та токсичні, можуть проявлятися хронічної слабкістю м'язів. Принципи диференціальної діагностики цих хвороб підсумовані в гол. 354. Спадкові міопатії М'язові дистрофії Термін «м'язова
  10.  ХВОРОБА (СИНДРОМ) Шегрена
      Поєднання сухого кератокон'юнктивіту, ксеростомии та хронічного поліартриту було настільки детально описано шведським офтальмологом Шегреном (Шегрен, 1933), що незабаром привернуло увагу клініцистів різних країн до цього дуже своєрідного клінічного феномену, хоча поодинокі спостереження подібної тріади або окремих проявів секреторною залозистої недостатності описувалися і раніше. За
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...