Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаАкушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »
Під ред. Є. М. Вихляева .. Посібник з ендокринної гінекології, 2006 - перейти до змісту підручника

Лейоміома матки

Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних компонентів, з яких утворюються судини (ендотеліальні, м'язові і периваскулярні клітини). Розвиваються з цих зачатків пухлини матки мають різноманітне будова - лейоміома, ангіома, внутрішньовенна лейоміома, гемангіоперицитома, лейоміосаркома, змішані мезо-дермальних пухлини та ін

Для позначення даного виду пухлини використовувалися різні терміни - «лейоміома» , «міома», «фіброміома», «фіброма» - хоча в повсякденній практиці в ці поняття вкладався один і той же зміст. Загальноприйнятий нині термін «лейоміома» найбільшою мірою відповідає морфогенеті-ного уявленням про патобіологіі пухлини, що розвивається з міометрія. Разом з тим перераховані вище терміни можуть мати і самостійне значення для більшої деталізації істинних співвідношень між вмістом у пухлини м'язових і сполучнотканинних елементів. За наявними в літературі даними [20], у вузлах ЛМ, що розташовуються в середньому і внутрішньому шарах міометрія, співвідношення паренхіми і строми одно 2:1, що дозволяє вважати міжм'язові і підслизові вузли істинними лейоміома. У вузлах ж подбрюшинной локалізації це співвідношення дорівнює 1:3, і відповідно з морфологічними ознаками вони є фіброміомами (рис. 4.9). Ріст і розвиток вузлів ЛМ відбувається в основному в місцях найбільш складних переплетень м'язових волокон - по середній лінії, поблизу трубних кутів, з боків шийки та тіла матки, і вузол пухлини як би повторює парен-хіматозно-стромальні та гістохімічні особливості того шару міометрія, з якого відбувається його розвиток.

Морфогенез. Макроскопічно розвиток ЛМ характеризується значною різноманітністю щодо кількості та величини вузлів пухлини, які можуть розташовуватися в різних її відділах, в тому числі і в області шийки і перешийка матки. На розрізі

463



Рис. 4.8. Схема ембріонального походження мезенхімальних пухлин матки



4.4. Лейоміома матки



Рис. 4.9. Розвиток і локалізація міоми матки (схема) (по [20]): 1 - підочеревинна; 2 - підслизова; 3 - внутрісвязочная; 4 - міжм'язова

вузли пухлини мають сферичну форму, характерну білястий поверхню, чітко відокремлені від навколишнього міометрія. При розвитку множинних вузлів або значному розмірі пухлини відбувається деформація порожнини матки, і в міру зростання нерідко виникають різноманітні дегенеративні зміни (звапніння, кістозна дегенерація, Муцинозних перетворення та ін.)

При гістологічному дослідженні виявляються переплітаються пучки подовжених гладком'язових еозинофіли-них волокон веретеноподібної форми з сигароподібні ядрами, оточені коллагеновой сполучною тканиною з кровоносними судинами різної величини. У препаратах виявляється різна кількість огрядних кліток з метахроматичні гранулами, які зустрічаються в сполучній тканині багатьох органів і

465

Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

містять такі фізіологічно активні речовини, як гістамін і гепарин. При найбільш типових дегенеративних змінах в тканини пухлини за типом гіалінозу сполучнотканинних строма набуває гомогенне будову. У ділянках гіалінозу нерідко зустрічаються кальцифікати, а при кістозної дегенерації виявляються порожнини, наповнені рідким вмістом. У препаратах так званих пролиферирующих ЛМ розташування клітинних елементів має велику щільність, зазвичай без ознак атипії.

При електронно-мікроскопічному дослідженні гладкомишеч-ні клітини ЛМ оточені великою кількістю колагену, але в іншому не відрізняються від гладком'язових клітин міометрія. Ядра мають видовжену форму з зубчастими контурами, а в цитоплазмі містяться поздовжньо орієнтовані мікрофіламенти з безладно розташованими щільними тільцями, що представляють собою контрактільних апарат клітини. На клітинній мембрані розташована велика кількість плоских ділянок з'єднання з микрофиламентами, розкиданих серед скупчень піноцітоті-чеських бульбашок, що беруть участь у поглинанні рідини з позаклітинного простору. На відміну від макроскопічно незміненої міометрія при лейоміомі і міометрія в интактной матці, порушення на ультраструктурному рівні відзначаються з боку клітинних органел в міоцитах тканини пухлини і не виявляються в міометрії тих же пацієнток і інтактною матці.

До числа провідних факторів морфогенезу ЛМ з позиції компенсаторних і дистрофічних процесів належить розвиток в тканини пухлини ішемії і дистрофічних змін (набряк, плазматичне просочування, некроз, гіаліноз, кальцифікати), що представляють собою окремі стадії патологічного процесу, відокремлені один від одного тимчасовим проміжком. Виникаючі в міру розвитку пухлини порушення мікроциркуляції і наростання тканинної гіпоксії спочатку сприяють збільшенню гранулярной цитоплазматичної мережі й кількості мітохондрій з їх набуханням, а потім появи в них ішемічних зон ліпідного переродження зі злипанням міофібрил, вакуолізацією ядер, дифузним набряком з пошкодженням клітинних мембран. Розвиток подібних змін завершується деструкцією колагенових волокон в стінках судин, просяканням їх фібрином з утворенням великих зон гіалінозу [10].

466

4 квітня. Лейоміома матки

Для JIM, як відомо, характерно вузлувате будову. До числа ж рідкісних форм ЛМ відноситься так званий дифузний лейоміом-оматоз, який відрізняється від звичайної вузлуватої форми пухлини залученням до патологічного процесу всього міометрія, пронизаного незліченними доброякісними дрібними вузликами, що складаються з гладком'язових елементів. При цій формі ЛМ матка частіше збільшена симетрично, а окремі вузлики пухлини мають звичайно мікроскопічні розміри, нечіткі контури і розрізняються по щільності представлених в них клітинних елементів. Типовою ознакою є концентрація гладком'язових клітин навколо дрібних кровоносних судин по типу періваскуляр-ної їх орієнтації, а самі вузлики оточені тонкостінними судинними просторами. У літературі описано всього кілька десятків випадків подібного захворювання. До числа рідкісних морфогена-нетических варіантів відноситься також дольчатая, або гроноподібна, лейоміома.

В умовах культивування встановлені більш виражена здатність до зростання клітинних елементів тканини пухлини ніж макроскопически незміненого міометрія на віддаленні від вузлів, уповільнення зростання експлантатов ЛМ, а також відмінності в ступені вираженості мітотичної активності в залежності від часу зростання / віку культури за відсутності відмінностей в клітинному складі.

В експериментальних умовах останнім часом найчастіше використовується метод моделювання спадкового раку матки у щурів лінії Екег у зв'язку з тим, що при ініціюванні пухлини у даної породи щурів розвиток ЛМ відбувається у вигляді первинного типу пухлини. При культивуванні клітинних елементів з експериментальних пухлин у щурів зазвичай вдається виділити 7 різних клітинних популяцій - 5 з числа доброякісних зразків лейоміоми і 2 з лейоміосаркоми. Представники всіх цих 7 клітинних популяцій містять маркер гладком'язових тканини - а-актин, що свідчить про міометральном їх походження. Дана модель з успіхом використовується при преклінічної розробці нових методів лікувального впливу [144].

Основою сучасної морфогенетичної концепції ЛМ є результати досліджень [75], здійснених паралельно в клінічних і експериментальних умовах за допомогою морфологічного та морфоензіматіческого методів. У міометрії поза

467

Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

вузлів пухлини, особливо у внутрішньому його шарі, порівняно з міо-метри здорових жінок виявлені ознаки посилення обмінних процесів з більш інтенсивним виявленням РНП, посиленням активності НАД-діафорази, лактатдегідрогенази і лужної фосфатази, вираженого особливо значно в підслизовому шарі матки. Встановлено, що розвиток ЛМ відбувається з так званих зон росту, що розташовуються навколо тонкостінних судин, до яких безпосередньо примикають гіпертрофовані гладком'язові клітини. Відповідно виділеним гістохімічним особливостям було сформульовано стало класичним уявлення про наявність в тканини пухлини «активних» і «малоактивних» зон зростання і зроблено висновок про те, що розвиток ЛМ походить саме з «активних» зон росту.

Отримані результати дозволили виділити три стадії морфогенезу ЛМ:

1) утворення «активної» зони росту (зачатка пухлини) в міо-метрії з порушенням метаболізму;

2) зростання пухлини без ознак її диференціювання;

3) зростання пухлини з диференціюванням і дозріванням.

Серед гістологічних варіантів розвитку ЛМ, окрім виділення пухлин по тканинному складу, особливого значення набуває виділення простих і проліферуючих форм пухлини [45, 80, 83, 93, 122]. Термін «проліферуюча», або «клітинна», ЛМ використовується при більш щільному, ніж зазвичай, розташуванні клітинних елементів в препаратах пухлини, але за відсутності інших ознак атипического зростання (підвищена мітотична активність, атипові мітози, коагуляційний некроз або клітинний плеоморфізм). За даними одного з перших повідомлень [93], пухлини пролиферативного типу були виявлені в 28% спостережень і характеризувалися нерівномірною виразністю ступеня проліферації міогенних елементів. Було виділено два різновиди цієї форми: істинно зростаючі з явищами проліферації, які відповідають уявленню про справжню доброякісної пухлини міометрія, і ЛМ з ознаками предсаркома. Перша з цих різновидів характеризується виникненням мультіцен-тричних проліферативних змін по периферії і в товщі сформувалися вузлів пухлини, розташованих поблизу судин синусоїдного типу, що відповідає описаним в літературі зонам зростання. У пролиферирующих ЛМ м'язові клітини не мають при-

468

4.4. Лейоміома матки

знаків атипизма, збільшено кількість клітинних елементів у порівнянні з ЛМ без ознак проліферації, а також кількість РНК і ДНК. При розвитку оточених змін підвищений вміст огрядних клітин, відзначаються поява молодих форм і наростання в набряклою рідини концентрації гістаміну в кількостях, які нерідко в 12-13 разів перевищують нормальний рівень вмісту останнього в плазмі периферичної крові. Автори виділили також особливу форму пролиферирующих ЛМ, яку по ідентичності з морфологічним будовою одержуваних в експериментальних умовах сарком визнали можливим віднести до предсаркома. У пролиферирующих пухлинах кількість патологічних мітозів не перевищує 25%, а в предсаркома досягає іноді і 75%.

У спостереженні інших дослідників [83] ЛМ з переважанням проліферації гладком'язових клітин без вторинних змін були виявлені з аналогічною частотою - в 27,2% досліджених зразків пухлини. При цьому вузли пухлини були представлені безладно переплітаються пучками гладком'язових клітин, розділеними вузькими прошарками сполучної тканини. Ядра гладком'язових клітин укрупнені, витягнуто-овальної форми, з дрібнодисперсним будовою хроматину. У всіх зразках виявлені мітози із середнім показником мітотичної активності 6,2 ± 1,1; в 4 спостереженнях були виявлені ділянки з вираженою ати-піей гладком'язових клітин. Авторами були також представлені характеристики двох типів росту ЛМ - істинного, обумовленого проліферацією гладком'язових клітин, і помилкового, пов'язаного з підвищеною фібріллообразовательной функцією гладком'язових клітин і дегенеративними змінами у вузлі пухлини, і висловлено припущення, що швидке зростання пухлини більш типовий для вузлів підслизової і міжм'язової локалізації , а помилковий - для подбрюшінно вузлів.

Аналогічна частота пролиферирующих ЛМ (27,3%) відзначена і в здійсненому в останні роки більш масштабному дослідженні [80]. Частота виявлення пролиферирующих ЛМ залежала від віку обстежених: у жінок пізнього репродуктивного віку вона зустрічалася в 16,3% випадків, в пременопаузі - 30,6% і в постменопаузі - у 38,1%, що пов'язується із зростанням соматичних мутацій. В цілому пролиферирующий тип ЛМ відрізняється істинним зростанням, підвищеної проліферативної активністю і порушенням клітинних кооперацій в міометрії.

469

Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

Збільшення розмірів матки при ЛМ у жінок репродуктивного віку в 2/3 спостережень відбувається за рахунок так званого помилкового зростання, що і імітує швидкий ріст пухлини. Збільшення розмірів матки в подібних ситуаціях іноді пов'язують з розвитком в тканини пухлини активного запального процесу з появою мутного набухання, дифузних скупчень лімфоцитів і розвитком сполучної тканини. Нерідко у хворих виявляються активні форми опортуністичної інфекції (цитомегаловірус, віруси герпесу, мікоплазми), а також зміни клітинного та гуморального імунітету [67].

  Таким чином, дані вивчення особливостей гістологічної будови дають підставу для виділення трьох основних різновидів ЛМ в морфогенетичного відношенні: 1) простих ЛМ, що розвиваються по типу доброякісних м'язових (контрольованих) гіперплазії; 2) пролиферирующих ЛМ, що володіють істинними критеріями доброякісної пухлини міометрія; 3) так званих предсарком, які відносяться до проміжного (прикордонному) етапу на шляху істинної малігнізації, але не обов'язково перетворюються в саркому. Слід брати до уваги, що при розвитку множинної ЛМ проліферативні зміни можуть відбуватися не тільки в частині вузлів, але також і в окремих ділянках одного і того ж вузла пухлини.

  Особливо велике значення набуло в онкогінекології визначення ступеня вираженості пролиферативного потенціалу, схильності до озлокачествлению розвилася пухлини і чутливості її до гормональних впливів. Належність тканини до жіночим типом характеризується змістом статевогохроматину в 20-90% ядер, до чоловічого - <3-9%. У тканині ЛМ воно відповідає ядерному підлозі носія, хоча і знаходиться на рівні нижніх меж нормального його вмісту в тканинах жіночого типу (21,4 ± 2,1%), і практично не відрізняється (р=0,05) від його вмісту в макроскопічно незміненому міометрії (23,02 ± 1,6%).

  У процесі динамічного спостереження за хворими ЛМ, в тому числі іноді й під впливом гормональних впливів, можна помітити відокремлення і просторове переміщення вузлів пухлини, внаслідок чого з первинного її зачатка відбувається формування вузлів різної локалізації - істинно міжм'язових, подбрюшінно, підслизових і вузлів змішаного характеру, розташованих в різних відділах матки. Можливість міграції

  470

  4.4. Лейоміома матки

  вузлів ЛМ була підтверджена дослідженнями in vitro скорочувальної активності та адренорецепціі різних верств міометрія. Тканина зовнішнього шару міометрія, взятого з небеременной матки, володіє вираженою схильністю до регулярних і сильним спонтанним скорочень у відповідь на стимуляцію адреналіном і, меншою мірою, окситоцином. Як відомо, зовнішній шар міометрія сильно розвинений в області дна і тіла матки і слабо - в істміко-цервікальної. На противагу цьому шматочки тканини міометрія, взяті з внутрішньої зони стінки матки, характеризуються меншою здатністю до спонтанних скорочень, мінімальною здатністю реагувати на адреналін і відсутністю реакції на окситоцин. В області дна матки внутрішній шар міометрія має невелику товщину, тоді як він широкий у істміко-цервікальному відділі.

  Зміни в архітектоніці судинної мережі матки при ЛМ відзначені багатьма дослідниками, описавши своєрідну її перебудову в процесі розвитку пухлини за типом атрофії або гіпертрофії і частого збільшення калібру маткових артерій і вен, а також різноманітність типів кровопостачання при різних локалізаціях пухлини. При міжм'язової розташуванні пухлини кровопостачання вузлів ЛМ здійснюється за рахунок великої кількості анастомозів, при підслизової локалізації - частіше за рахунок 1-2 судин більш великого калібру, що відходять від висхідної гілки a. uterinae і широко розвиненої мережі судин меншого калібру. Найменш інтенсивно забезпечуються кров'ю вузли подбрюшинной локалізації. Венозні судини, що входять до складу капсули міома-тозние вузла, різко відрізняються від будови судин того шару матки, в якому відбувається розвиток пухлини, як за формою і діаметру вен, так і за їх орієнтації.

  На думку ряду дослідників, один з найбільш частих симптомів захворювання ЛМ - підвищена менструальна кро-вопотеря - обумовлений змінами, що виникають у венозній мережі матки. Виникнення маткових кровотеч може бути обумовлено розширенням і здавленням венозних сплетінь ендо-та міометрія, переважно за рахунок поширення пухлини. Ступінь вираженості судинних змін і схильність до виникнення маткових кровотеч пов'язані з розташуванням і величиною вузлів пухлини. При малому її розмірі (діаметр до 1 см) зміни судинної мережі відсутні, при вузлах пухлини більше-

  471

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  го розміру вони виражені майже завжди. Із змінами венозної системи по периферії пухлини пов'язують і значну операційну крововтрату, супутню в окремих випадках видаленню / вилущування вузлів пухлини, а також ризик виникнення масивних кровотеч при вискоблюванні слизової оболонки матки.

  Сучасна концепція про морфогенезе ЛМ грунтується також на общебиологических уявленнях про функціональної морфології міометрія, серед яких чільне місце займає потенційна можливість розвитку адаптаційних процесів, необхідних для реалізації процесу репродукції [74]. Важливе практичне значення цих уявлень полягає в залученні уваги до ролі процесу ангіогенезу і тимчасового, вірніше - морфометрического, фактора в патофізіології системних і локальних змін в організмі жінки. У свою чергу, це дає підставу для обгрунтування сучасної стратегії ведення даного контингенту гінекологічних хворих.

  Роль тимчасового фактора і тривалості гормонального індукування у розвитку дистрофічних змін в нервових елементах пухлини і міометрія була відзначена як в ранніх, так і пізніших експериментальних та клініко-морфологічних дослідженнях, зокрема - залежність між особливостями клінічного перебігу захворювання, темпом зростання і станом нервових елементів в пухлині і навколишніх тканинах. Збільшення розмірів пухлини і швидке її розвиток супроводжуються виникненням дегенеративних змін в нервових стовбурах і рецептор-ном апараті матки. У зоні капсули вузлів, а також в прилеглій до пухлини та віддалених зонах міометрія відзначено велику кількість нервових елементів з ознаками реактивно-проліферативних або реактивно-дегенеративних змін. Основні ж зміни в тканині міометрія жінок, які страждають ЛМ, характеризуються локальними порушеннями іннервації із змінами структури пери-і Екстраваскулярний нервових сплетінь, волокна яких володіють холінестеразной активністю. Встановлено також, що розвитку ЛМ супроводжує і ослаблення афферентной імпульсації від матки [74].

  Таким чином, зростання пухлини і збільшення розміру матки при ЛМ супроводжується різноманіттям системних змін на локальному рівні.

  472

  4.4. Лейоміома матки

  Епідеміологія та фактори ризику. Частота виявлення ЛМ в сучасній жіночій популяції коливається в значних межах - від 20 до 77% і в значній мірі визначається обираються окремими дослідниками критеріями для включення пацієнток в дослідження. На думку ряду авторів [214], справжня частота поширення ЛМ істотно перевищує виявляють за допомогою звичайних клінічних методів дослідження. Більшість проведених у даному напрямку епідеміологічних досліджень орієнтоване на вивчення верифікованих гістологічно випадків захворювання у жінок, що піддаються різного роду оперативних втручань на органах репродуктивної системи. Частота виявлення ЛМ за матеріалами аутопсії досягає 50% і при пошаровому дослідженні серійних зрізів тканин матки після гістеректомії в 2 рази перевищує зазначену при доопераційному клінічному обстеженні - 77 і 33% відповідно [120].

  Прагнення виявити причини виникнення ЛМ сприяло зосередженню зусиль дослідників навколо таких факторів ризику її розвитку, як етнічна приналежність, паритет, контрацептивний анамнез, гінекологічна захворюваність, надлишкова маса тіла, шкідливі звички, спадкова схильність.

  Етнічна приналежність відноситься до числа високо значущих чинників ризику розвитку ЛМ. Згідно з наведеними у літературі даними, представниці чорної афроамериканської раси мають велику схильність до розвитку пухлини і в 2-3 рази вищий ризик (у порівнянні з представницями білої раси) піддатися у зв'язку з цим захворюванням гістеректомії.

  Питання про зв'язок між паритетом і ризиком розвитку ЛМ перебував у центрі уваги багатьох дослідників. Встановлено, зокрема, що відносний ризик (ВР) розвитку ЛМ знижується пропорційно зростанню кількості пологів при доношеній вагітності і зростає у жінок, що піддавалися переривання вагітності. Вік жінки при перших термінових пологах істотного значення не має, разом з тим останні пологи у жінок старших вікових груп помітно знижують ризик розвитку захворювання. Безперечна зв'язок між паритетом і розвитком ЛМ може бути обумовлена ??більш тривалим періодом секреції естрогенів,

  473

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  не переривається вагітністю та лактацією і великим числом менструальних циклів протягом репродуктивного періоду життя у родили або мало народжували жінок [214].

  Вивчення факторів ризику залежно від гінекологічної захворюваності та загального соматичного статусу виявило ряд значущих чинників, що грають роль у розвитку пухлини. В окремих ко-Гортні дослідженнях показана висока ступінь ЗР виявлення захворювання у хворих з запальними захворюваннями геніталій, внутрішнім ендометріозом матки і піддавалися різним внутрішньоматкових втручань, в тому числі в процесі і після пологів. За даними вивчення репродуктивного анамнезу 318 жінок з вперше виявленою ЛМ і 394 обстежених в ході чергового відвідування гінеколога, наводяться факти, що свідчать про те, що ризик захворювання ЛМ істотно зростає при наявності в анамнезі>=3 епізодів загострення запальних захворювань органів малого тазу (співвідношення шансів (СШ) 3,7; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,9-15,9), хламідійної інфекції (СШ 3,2; 95% ДІ 10,8-13,7). Підвищений ризик розвитку ЛМ відзначений також у жінок, які страждають на гіпертонічну хворобу (СШ 1,7; 95% ДІ 1,0-2,8), особливо при виявленні її до 35-річного віку, при тривалості захворювання> 5 років і потреби в систематичному прийомі антигіпертензивних препаратів. Аналогічна закономірність відзначена і для хворих на діабет.

  Серед факторів ризику багатьох захворювань чільне місце займає питання про масу тіла і дієтичних звичках обстежуваних. Що стосується дієтичного режиму, то з урахуванням певної спадкової схильності до розвитку ЛМ останній може надавати, мабуть, додатковий вплив (в якості зовнішнього фактора) на ріст і розвиток пухлини. Протягом 1986-1997 рр.. дослідження зв'язку між деякими компонентами дієтичного режиму та виявленням ЛМ було здійснено на основі принципу випадок-контроль в одному з науково-дослідних інститутів Мілана (Італія) з включенням у дослідження 843 жінок з ЛМ, виявленої в межах 2-х останніх років до включення в дане дослідження, і 1557 жінок контрольної групи молодше 55 років з екстрагенітальною патологією, що не страждали гінекологічними гормонозалежні і пухлинними захворюваннями. При багатофакторному аналізі встановлена ??чітка схильність до споживання хворими ЛМ яловичини, іншого червоного м'яса та шинки, значи-

  474

  4.4. Лейоміома матки

  тельно рідше - фруктів. На думку авторів, споживання більшої кількості зелених овочів могло б надати певний захисний ефект по відношенню до розвитку пухлини.

  До числа незаперечних і вельми значущих чинників ризику розвитку ЛМ відноситься надлишкова маса тіла. Для жінок з масою тіла> 70 кг ризик розвитку пухлини в 3 рази вище, ніж для мають масу тіла в межах <50 кг. При розвитку ожиріння ризик виникнення ЛМ зростає на 21% у міру збільшення маси тіла на кожні 10 кг. Розвиток ЛМ пов'язано також і з особливостями розподілу жирової тканини [167]. За даними вимірювання розподілу жиру за допомогою спеціального біоелектронних аналізатора, у 100 пацієнток з ЛМ і 200 жінок групи контролю встановлено, що у жінок з пухлиною жирова тканина концентрується переважно у верхній половині тулуба. Найбільший ризик виявлення пухлини відзначений при МРІ> 30% і співвідношенні об'єму талії до об'єму стегон> 0,8. На думку дослідників, наявність надлишкової маси тіла слід розглядати в якості фактора підвищеного ризику розвитку ЛМ у жінок пременопаузального віку, що може бути обумовлено підвищенням периферичної конверсії циркулюючих андрогенів в естрогени під впливом ароматази.

  Питання про залежність між використанням гормональних контрацептивних препаратів і потенційним ризиком розвитку ЛМ має важливе практичне значення і досі викликає різні тлумачення. На думку більшості дослідників, наявність ЛМ не слід розглядати як протипоказання для використання гормональної контрацепції. Є дані, що ризик розвитку пухлини знижується пропорційно тривалості застосування ОК, і ця закономірність має місце при порівнянні когорт жінок, які користувалися таким методом контрацепції протягом 4-6 і> 7 років (р <0,03). Дана точка зору перегукується з результатами багатоцентрового дослідження, здійсненого за принципом випадок-контроль, проведеного з метою виявлення захисного ефекту по відношенню до розвитку ЛМ контрацепції депо-МПА [164].

  Значна поширеність ЛМ в сучасних жіночих популяціях привертає увагу до спадкової схильності до виникнення захворювання, згадки про яку зустрічаються в переважній більшості ранніх публікацій. У со-

  475

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  тимчасових умовах цей напрямок досліджень набуває особливого значення у зв'язку з розширенням можливостей більш раннього виявлення ЛМ в групах ризику, контролю за ростом пухлини і ефективністю різного роду лікувальних впливів. Як відомо, схильність до передачі у спадок властива трьом найбільш поширеним гінекологічним захворюванням - ЛМ, генитальному ендометріозу і СПКЯ [200] - і має мультіфакто-ріальну природу, в основі якої лежить сумарний ефект генних факторів і факторів середовища. У рамках проведеного нами клініко-генеалогічного дослідження була вивчена можливість раннього виявлення пухлини і інших порушень репродуктивної системи у найближчих родичок пробандів з ЛМ [17, 212] при комплексному обстеженні 335 жінок з 151 сім'ї з одним і декількома випадками захворюваннями - 151 пробанда і 184 найближчих їх родичок (50 матерів, 64 сестри і 70 дочок). Критеріями для включення сімей пробандів у дослідження служили:

  - можливість проведення повноцінного вивчення медико-соціального та репродуктивного сімейного анамнезу;

  - можливість комплексного обстеження щонайменше однієї найближчій родички пробанда;

  - гістологічна та / або Ехографіческая верифікація наявності ЛМ у членів сім'ї жіночої статі.

  У 35 (19%) обстежених найближчих родичок пробанда ЛМ була виявлена ??раніше, тоді як у 43 (23,4%), тобто майже у кожної 4-й, пухлина була виявлена ??вперше в процесі цього дослідження. Найчастіше пухлина була виявлена ??нами вперше у сестер пробандів (у кожному 3-му спостереженні), що в сукупності з даними гінекологічного анамнезу склало 50% і майже в 2 рази перевищувало частоту захворювання для популяції жінок репродуктивного віку. Аналогічні дані отримані і у матерів пробандів. Особливої ??уваги заслуговувало виявлення ЛМ у кожної 5-й дочки пробанда, що вказує на необхідність спостереження та обстеження найближчих родичок хворих ЛМ, які незалежно від віку становлять групу високого ризику розвитку даного виду пухлини. В отриманих результатах звертає на себе увагу також і висока частота виявлення ПКЯ серед сестер і, особливо, дочок пробандів, відзначена нами в цілому в 13,4% спостережень. Поєднання ж вперше виявлених випадків ЛМ і ПКЯ відзначено у 7,9% обстежених [24].

  476

  4.4. Лейоміома матки

  Таким чином, була підтверджена концепція про гетерогенності розвитку ЛМ і виявлена ??чітка схильність до розвитку порушень репродуктивної системи, зокрема ЛМ і ПКЯ у найближчих родичок пробандів, особливо в сім'ях з накопиченням пухлини. Результати показали також необхідність пильної уваги до діагностики та своєчасному лікувальній дії при появі у найближчих родичок пробандів з ЛМ клінічних проявів порушень з боку репродуктивної системи у всіх трьох фазах репродуктивного періоду - в пубертатному, репродуктивному і клімактеричному віці. Наведений вище перелік факторів ризику розвитку ЛМ і, особливо, ризику родинного успадкування пухлини дає лікарям і дослідникам можливість виявлення захворювання ЛМ на доклінічній та ранньої стадіях розвитку пухлини, своєчасної корекції виявляються при цьому порушень і вироблення індивідуальної стратегії і тактики.

  Патобіологіі. Поряд з виявленням факторів ризику, характерна для рубежу століть тенденція до проникнення в молеку-лярно-генетичні детермінанти пухлинного росту поступово наближає нас до глибшого розуміння патобіологіі ЛМ. Значною мірою цьому сприяла можливість екстраполяції результатів вивчення гормонального канцерогенезу на прикладі інших гормонозалежних пухлинних захворювань організму жінки - раку молочної залози і ендометрію [6, 18, 19]. Була встановлена ??природа надлишкових / аномальних гормональних впливів - можливість продукування естрогенів безпосередньо на тканинному рівні - в пухлині, а при розшифровці карціноген-ного ефекту естрогенів, реализующегося в тканини раку молочної залози під впливом цитохрому Р450 (ароматази), доведено перетворення 17в-естрадіолу в Е2 -3,4-квіноновие метаболіти, що володіють прямою генотоксичним дією. Під впливом генних мутацій і / або інших факторів зовнішнього впливу, що сприяють підвищенню активності ароматази, в тканини пухлини можуть з'являтися субстрати з високою спорідненістю до Е2. Дана гіпотеза отримала в сучасних умовах широкий розвиток, і інгібітори ароматази почали широко використовувати як хіміотерапія-тичні агентів при раку молочної залози, а останнім часом також і при ЛМ. Таким чином, стає ще більш очевидною роль феномена локальної гіпергормонеміі як одного із значущих

  477

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  факторів у розвитку ЛМ в міру зростання маси гормонозаві-сімих тканин матки на тлі виникнення стійких порушень мікроциркуляції, активації камбіальних елементів судинної системи, появи денервірованних ділянок міометрія і ряду інших змін. У світлі сучасних поглядів на патобіологіі пухлинних захворювань більш часте розвиток ЛМ у жінок старших вікових груп, так само як і інших доброякісних і злоякісних пухлин, обумовлено віковими порушеннями в енергетичному, репродуктивному і адаптационном гомеостаті. Останні характеризуються:

  - зниженням толерантності до глюкози;

  - появою ІР;

  - поступовим ослабленням продукції гормону росту;

  - змінами у складі тіла і типу розподілу жирових відкладень;

  - перерозподілом в секреції надниркових стероїдів;

  - пригніченням клітинного імунітету - метаболічної їм-мунодепрессіей;

  - зростанням продукції гонадотропних гормонів;

  - посиленням внегонадного естрогенообразованія і зміною метаболізму естрогенів.

  Дослідження, присвячені патобіологіі ЛМ, протягом останніх років спрямовані на вивчення молекулярно-генетичних факторів, що сприяють зростанню і розвитку пухлини. На противагу існуючим раніше думкам про провідну роль естрогенів у генезі ЛМ, сучасна концепція характеризується встановленням ключової ролі не тільки естрогенів, але не меншою мірою і прогестерону в реалізації ауто-і паракрінних впливів на ріст і розвиток пухлини та ініціювання каскаду молекулярно-генетичних порушень [ 98, 214, та ін].

  Виразна тенденція до зростання пухлини проявляється у хворих ЛМ переважно при непорушеною менструальної функції, в тому числі і в ранньому репродуктивному віці. Так, наприклад, при обстеженні за принципом випадок-контроль 122 потребують міомектомії і 244 практично здорових японських жінок серед жінок з ЛМ встановлено переважання пацієнток з регулярним менструальним циклом в ранньому репродуктивному віці в порівнянні з контрольною групою [193]. В іншому дослідженні [80]

  478

  4.4. Лейоміома матки

  в періоді статевого дозрівання і в ранньому репродуктивному віці регулярний менструальний цикл був відзначений у 3/4 жінок з простою ЛМ і тільки у кожної 4-й при пролиферирующей формі захворювання. Поряд з цим досить чітка схильність до порушень гормональних співвідношень зустрічається у жінок, які страждають матковими кровотечами, обумовленими як супутніми розвитку пухлини первинними порушеннями гормональної функції яєчників, так і що розвиваються, мабуть, вдруге, в результаті залучення в патологічний процес гіпоталамо-гіпо-фізарних структур центрального відділу нервової системи.

  Постулат про ключову роль прогестерону в патобіологіі ЛМ перегукується з результатами виконаних нами раніше досліджень, в рамках яких було вперше показано, що виразна тенденція до зростання пухлини частіше проявляється в двофазному циклі з повноцінною секрецією прогестерону [21], і наступними спостереженнями про більшому числі зразків в видаленої тканини пухлини, що містять ПР, ніж ЕР [44]. Серед когорти обстежених нами хворих, об'єднаних за принципом наявності у них швидкого росту пухлини на тлі постійного ритму менструального циклу і помірної крововтрати під час менструацій, властиві нормального менструального циклу гормональні співвідношення були відзначені як при значному і навіть гігантському розмірі пухлини у жінок у розквіті репродуктивної фази життя, так і серед майбутніх до перименопаузальному періоду. Це дає підставу вважати, що на певному етапі розвитку ЛМ набуває за рахунок афферентной імпульсації властивості своєрідного тригера і сприяє більш тривалому підтримки циклічності функціонування репродуктивної системи у порівнянні з природним плином клімактеричного періоду у жінок з інтактною маткою.

  Як відомо, ефект прогестерону реалізується за участю двох ізоформ білкових гормональних рецепторів - ПР-А і ПР-В, які мають різні властивості, незважаючи на їх спорідненість і походження з одного і того ж гена. Разом з тим вони характеризуються подібною здатністю до зв'язування з одними і тими ж гормонами і з тими ж ділянками ДНК і мають однакову первинну амінокислотну структуру. Обидві ізоформи ПР виявлені в цитозолі та ядерної субстанції клітин ЛМ. У вузлах ЛМ міститься більша кількість ЕР, ПР, ГР та АР, ніж в оточуючому

  479

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  макроскопически незміненому міометрії, і більша кількість вузлів є ПР +, а не ЕР +, що, як зазначено вище, було встановлено в рамках відкритого когортного дослідження пацієнток з ЛМ у віці 44 ± 0,71 років з регулярним менструальним циклом і помірною менструальної крововтратою [ 55]. Вивчені зразки міоматозних вузлів були умовно розділені на малі (діаметр <5 см) і великі (діаметр> 5 см). Цитозольні ЕР і ПР були досліджені радіолігандного методом у вузлах ЛМ і незміненому міометрії, і тканини розцінювалися рецепторположітельнимі при концентрації ЕР> 10 і ПР> 20 фмоль / мг білка. При вивченні тканинної рецепції ЕР і ПР були одночасно виявлені в 43,2% вивчених зразків міометрія і з майже рівною частотою у вузлах ЛМ малого розміру (60%), в центрі великих вузлів (52,4%) і по периферії останніх (60% ). Також було встановлено, що 50-60% вузлів ЛМ є одночасно і ЕР + і ПР +, а 25-30% - ПР +, але ЕР-і що більш високий вміст ПР (р <0,05) характерно для вузлів більшого розміру [44]. Мітотична активність в клітинах ЛМ зростає з настанням лютеїнової фази циклу і залишається на високому рівні з наступним зниженням до часу менструації, що дозволило встановити властиву прогестерону митотическую функцію, виражену по відношенню до тканини ЛМ і міометрія більшою мірою, ніж 17в-естрадіолу.

  І пептидні і стероїдні гормони реалізують диференціацію та клітинну проліферацію в органах-мішенях шляхом впливу на складну систему місцевих специфічних факторів, що здійснюють контроль росту і диференціації різних видів клітин шляхом зміни їх протеолітичної активності. Серед факторів міжклітинної взаємодії важливу роль відіграють ростові фактори. Фактори росту (ФР) - біологічно активні сполуки, що стимулюють або інгібують поділ і диф-ференцировки різних клітин і є основними переносниками мітогенного сигналу клітини. На відміну від гормонів ФР продукуються знаходяться в багатьох тканинах неспецифічними клітинами. Загальні уявлення про систему ростових факторів, механізм їх дії та взаємозв'язку з клітинним циклом розглянуті детально в спеціальному огляді літератури [15]. Система ФР включає: 1) поліпептидні ростові фактори; 2) специфічні клітинні рецептори; 3) зв'язуючі білки, що регулюють кількість активних ФР в клітинах-мішенях.

  480

  4.4. Лейоміома матки

  Біологічний ефект гормонів реалізується на субклітинному рівні за участю специфічних рецепторів різними шляхами: аутокрінним - шляхом впливу на клітини, що є безпосереднім джерелом ФР; паракрінним - шляхом впливу на клітини, які знаходяться в прилеглих тканинах; интракринной - коли ФР залишаються всередині клітини і діють безпосередньо як внутрішньоклітинні менеджери, і традиційним ендокринною шляхом. Стероїдні гормони швидко проникають всередину клітини в тканинах-мішенях і активують ядерні рецептори з наступною активацією специфічних для стероїдних гормонів генів, тоді як пептидні гормони зв'язуються з мембранними рецепторами, які ініціюють всередині клітини каскад сигналів, званий сигнальної трансдукцией. Сигнали від різних ФР і гормонів можуть здійснюватися по одному і тому ж шляху. Серед безлічі ФР найбільш вивченими, у тому числі і при ЛМ в порівнянні з незміненим міометрієм, є ИПФР 1-го і 2-го типу, ЕФР, судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФ), фактор росту тромбоцитів, трансформують фактори росту (ТФР-ос і-Р), фактор росту фібробластів, фактор некрозу пухлин-а (ФНП-а), а також інтерферон-2, інтерлейкін-1 (ІЛ-1), ендотелії-1. Всі ці чинники стимулюють ріст клітин, за винятком інтерферону-2, що є інгібітором росту, тоді як ТФР-р, ФНП-а мають властивості і стимуляторів, і інгібіторів росту.

  Незважаючи на морфологічну подібність, тканина ЛМ, на відміну від незміненого міометрія, характеризується наявністю ембріональних нем'язові важких ланцюгів изоформ міозину [116] і гальмуючого апоптоз білка ьс12 [171], що послужило підставою для судження про те, що гальмування апоптозу відноситься до числа факторів, сприяють зростанню пухлини. У процесі розвитку ЛМ клітини пухлини як би «передражнюють» процес дифференци ровки міоцитів при вагітності і володіють підвищеною чутливістю по відношенню до статевих стероїдних гормонів, запобігаючи одночасно нормальні апоптотичні сигнали, які могли б повернути ці клітини до фенотипу поза вагітності [117]. Маркерами гладком'язових тканини міометральной природи є актин і єднальний його білок філамін А. Останній є димером і разом з волокнами актину утворює має будову гелю з'єднання актин / філамін А, яке відіграє важ-

  481

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  ную роль в механічних перетвореннях клітин і підтримці стабільності мембрани при їх зміщенні.

  Функціонування міометрія як гормонозавісимой тканини опосередковано численними ФР, які здійснюють регуляцію процесів проліферації та апоптозу гладком'язових клітин, опосередковують вплив естрогену і прогестерону і контролюють в гладком'язових клітинах секрецію компонентів екстрацеллюляр-ного матриксу, експресію різних рецепторів, скоротливу активність, міжклітинні контакти. Результати численних досліджень, присвячених вивченню експресії різних ФР та їх рецепторів в тканині ЛМ систематизовані [98] і відзначена більш значна експресія більшості досліджених ауто-і паракрінних факторів у тканини пухлини в порівнянні з нормальним міометрієм. Експресія ФР представлена ??в різній мірі в гладком'язових клітинах, елементах судинної стінки і фібро-бластів. За допомогою ряду досліджень продемонстровано соче-танное стимулюючий вплив Е2 і прогестерону на проліфе-ратівная потенціал клітин ЛМ шляхом індукції експресії ЕФР і його рецепторів. Одночасно виявлено значне підвищення експресії гальмуючого апоптоз гена - білка'с12 - в тканині пухлини і зниження його під впливом Е2, що дозволило прийти до висновку про те, що вплив прогестерону на зростання ЛМ може здійснюватися також і в результаті індукування Ьс12 [171].

  У опосредовании стимулюючого впливу статевих стероїдів на ріст і розвиток ЛМ бере участь також і такий багатофункціональний пептид, як ТФР-в3, висока експресія якого (в 5 разів вище, ніж в що знаходяться у фазі проліферації клітинах) відзначена в середині лютеїнової фази циклу і який в культурі тканини стимулює клітинну проліферацію та освіта фібро-нектин в пухлинних елементах. При порушеннях в цій системі втрачається чутливість до антипроліферативними його ефектам, у зв'язку з чим посилення експресії ТФР-в3 відносять до числа потенційних факторів, що сприяють зростанню пухлини. Свідченням багатофакторного впливу прогестерону на каскад процесів в клітинах пухлини служить також і зростання індексу проліферації в ЛМ в порівнянні з незміненим міометрієм за рівнем експресії Ki-67 в лютеїнової фазі циклу [183].

  Процес пухлинного росту при ЛМ здійснюється за участю феномена апоптозу, або програмованої загибелі клітин. У тка-

  482

  4.4. Лейоміома матки

  ні пухлини в лютеїнової фазі циклу в порівнянні з фолликулин-вої і з нормальним міометрієм виявлена ??підвищена експресія фактора Ьс12, що володіє властивістю гальмування процесу апоптозу. Таким чином, надлишкова експресія Ьс12 являє собою молекулярну основу розвитку ЛМ в матці людини, а підвищений вміст цього білка в клітинах пухлини в значній мірі обумовлено впливом прогестерону. Поряд з доказами впливу статевих стероїдів на тканину ЛМ і міометрія і визначення механізму реалізації цих впливів, в останні роки отримано підтвердження можливості і прямого впливу аГнРГ на ці тканини зі стимуляцією проліферації і індукуванням апоптозу [217].

  Таким чином, основною тенденцією у вивченні пухлинного росту при ЛМ стало поєднане дослідження процесів проліферації, апоптозу та експресії р53 в клітинних елементах пухлини. Відповідно до отриманих результатів, протягом менструального циклу експресія Ki-67 вище в тканини ЛМ, ніж у міометрії, і в кожній з цих тканин вона вища в лютеїнової, ніж в фолликулиновой фазі циклу, тоді як показники апопто-тичного індексу в цих тканинах в різні фази циклу між собою не розрізняються [221]. Основним підсумком цих досліджень стала концепція про те, що вплив статевих стероїдів на ріст ЛМ здійснюється переважно шляхом стимулювання клітинної проліферації, а не впливу на процес апоптозу. Паралельне вивчення активності проліферації та апоптозу в різних відділах вузлів пухлини дозволило зробити висновок про те, що в секреторній фазі циклу пухлинний ріст у тканині вузлів ЛМ людини відбувається переважно в периферичних їх відділах. Розвиток ЛМ супроводжується локальним ангіогенезом з утворенням нових капілярів з предсуществовавшіх кровоносних судин, безпосереднім регулятором якого є СЕФР.

  Різноманітні функціональні зміни в гладком'язових тканини міометрія, що відбуваються під впливом ендо-, ауто-і пара-Кріно впливів як в тканині міометрія в процесі фізіологічних перетворень протягом менструального циклу і вагітності, так і в процесі пухлинного росту, тісно пов'язані з генетично зумовленими молекулярно- генетичними перетвореннями.

  Результати численних досліджень показали, що розвиток ЛМ обумовлено не поодинокими цитогенетичними на-

  483

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  руйнуванням: приблизно в 50% підданих цитогенетичного аналізу пухлин були виявлені різноманітні нерандомізірованние хромосомні перебудови (транслокації, дуплікації і делеції). За даними досліджень з клонуванням клітинних елементів з вузлів пухлини, отриманих від жінок, які зазнали операції з приводу ЛМ, зразки пухлин розподіляються відповідно 3 типами: 1) з нормальним каріотипом 46, ХХ, 2) з аномальним немозаічним кариотипом в пухлинах з каріотипом 46, XX ; 3) з аномальним мозаїчним каріотипом. Відповідно з приводяться в літературі даними [179], серед пухлин з аномальним каріотипом частіше зустрічаються такі варіанти цито-генетичних порушень, як del (7) (q22q32); t (12; 14) (ql5; 23-24); перебудови 6р21 ; трисомія 12; перебудови 10q22 і 13q21-22; делеції в хромосомі 3q.

  Поряд з цим отримані переконливі докази того, що частота клональних цитогенетичних порушень зростає в міру збільшення розмірів пухлини, що дає підставу зробити висновок, що пов'язані з ростом (розвитком) індивідуальних ЛМ хромосомні аномалії сприяють посиленню інтенсивності росту пухлини. Найбільш же частими цитогенетичними порушеннями в ЛМ є: транслокації всередині або делеції хромосоми 7, транслокації з залученням хромосоми 12, особливо з хромосомою 14, і структурні аберації хромосоми 6. Аберації описані також для хромосом 1, 3, 4, 9 і 10. Хромосомні поломки в області хромосоми 12 відбуваються в регіоні -150 kb, який містить гени для групи білків з високою мобільністю (HMGIC). Виникнення різноманітних цитогенетичних перебудов у вузлах ЛМ, які виявляються у міру збільшення їх розмірів, обумовлено, очевидно, втратою гормональної залежності.

  Частота клональних цитогенетичних аномалій в пухлинах у сумарною когорти жінок різного віку становить близько 29% і не пов'язана з віком пацієнток, а у жінок Постмен-паузальном віку - і з їх розмірами. Разом з тим у жінок, які отримували аГнРГ до операції, пухлини діаметром> 4 см містять клональні аномалії в 48% випадків. Відзначено також зв'язок між частотою цитогенетичних порушень і розташуванням вузлів пухлини: 12% - при під слизовою локалізації, 29% - при підочеревинній розташуванні і 35% - у вузлах з міжм'язові розташуванням [ПО].

  484

  4.4. Лейоміома матки

  Результати наведених вище досліджень показали, що ЛМ характеризується виразними цитогенетичними порушеннями, які свідчать про те, що розвиток пухлини може здійснюватися із залученням множинних генетичних шляхів, а самі цитогенетичні порушення виникають вдруге, у міру росту і розвитку пухлини. Одночасно з цим цитогенетичні перебудови, які виявляються в регіоні 12ql5, викликають зміни в характері експресії і транскрипції HMGIC (представники групи білків з високим ступенем мобільності) і грають важливу роль в архітектоніці клітинних елементів пухлини. Виникаючі в міру пухлинного росту різноманітні цитогенетичні перебудови прогресують пропорційно збільшенню розмірів пухлини, проявляються вдруге по відношенню до часу її розвитку і обумовлені, мабуть, втратою гормональної залежності.

  Протягом останнього часу зросла кількість публікацій з описом розвитку вузликів пухлин екстрагенітальної локалізації, мають аналогічне з ЛМ будова у представників обох статей. При цьому виникає необхідність уточнення не тільки зв'язку їх розвитку з ЛМ, а й чіткої диференціації клітинних її елементів між лейоміомою і лейоміосаркома. Серед відносно рідкісних екстрагенітальних локалізацій ЛМ частіше зустрічаються шкірні, більш рідкісні вісцеральні локалізації - вузли пухлини в легенях, стравоході, очеревині, нирках і т.д. Серед останніх особливої ??уваги через частої гостроти виникає ситуації заслуговують доброякісні метастазуючі лейоміоми.

  В цілому сучасний етап вивчення молекулярно-генетичної-ських детермінант пухлинного росту значно наближає нас до розуміння патобіологіі ЛМ і дозволяє обгрунтувати наявність певної стадійності в її розвитку, що має важливе значення для уточнення окремих клініко-патогенетичних варіантів розвитку пухлини і, особливо, обгрунтування відповідної стратегії .

  Патофізіологія системних змін. Як видно з представлених вище даних, однією з суттєвих особливостей захворювання ЛМ є стадійність розвитку. Так звану преклініческіх стадію зазвичай вдається виявити при скринінгу відносяться до групи ризику жінок, а також нерідко в процесі цілеспрямованого обстеження репродуктивної системи по по-

  485

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  воду безпліддя. Класична ж картина захворювання характеризується появою типових для прогресування росту пухлини симптомами у вигляді збільшення обсягу менструальної кровопоте-ри, відчуття тяжкості і болю в низу живота, прискореного сечовипускання, змінами загального стану. З практичної точки зору, виявлення кожної з стадій росту і розвитку ЛМ відіграє важливу роль для обгрунтування стратегії і тактики в залежності від віку, функціонального стану репродуктивної системи та репродуктивної поведінки. Раціонального вирішення даного кола питань, поряд з констатацією наявності пухлини і визначенням темпів її зростання, значною мірою сприяє поглиблене вивчення основних показників загального та репродуктивного здоров'я - стану різних відділів репродуктивної системи та патофізіології системних змін в організмі жінки. Вивчення структурно-морфологічних особливостей органів репродуктивної системи у хворих ЛМ має важливе значення для оцінки рівня гормональних співвідношень на тлі розвитку пухлини, виявлення змін, обумовлених її розвитком, і визначення ступеня онкологічного ризику, необхідної для обгрунтування індивідуальної стратегії. Отримання відповідей на ці питання тісно пов'язане із завданнями клінічної практики і дає можливість вибору алгоритму систематичного спостереження за пацієнтками без будь-якого втручання, визначення показань для ад'ювантного лікувального впливу або служить підставою для визначення показань і обсягу оперативного втручання.

  За даними макро-і мікроскопічного досліджень більшість дослідників відзначають різноманітні зміни в стані яєчників, частіше у вигляді мелкокістозних їх перетворення. При цьому виявляються потовщення і гіаліноз білкову оболонку і вогнищевий гіаліноз коркового речовини в поєднанні з частою кістозної атрезією фолікулів. На думку ряду дослідників [35], які виявляються в яєчниках зміни безпосередньо з ЛМ часто не пов'язані. При прагненні виявити особливості стану матки у хворих з верифікованим пухлиноподібними і пухлинними процесами в яєчниках розвиток у ній різного роду змін відзначено в 3/4 спостережень. Зокрема, серед хворих, в яєчниках яких були виявлені зміни, здатні надавати аномальні гормональні впливу, наявність ЛМ, гіперплазії ендометрію або їх поєднання відзначено в 87% випадків.

  486

  4.4. Лейоміома матки

  При змінах ж, що характеризуються меншою гормональної активністю, подібні зміни виявлені в 2 рази рідше - в 47% спостережень. Слід враховувати, що наведені різними дослідниками дані зазвичай стосуються обмеженою когорти підлягали хірургічному лікуванню жінок. Крім того, при оцінці результатів слід також брати до уваги провідне показання для виробництва подібного одномоментного оперативного втручання. У хворих ЛМ іноді виявляються наслідки перенесених раніше запальних захворювань. Виникнення мелкокістозних перетворення яєчників при тривалому існуванні і повільному зростанні пухлини може бути обумовлено також порушеннями гипоталамической регуляції репродуктивної системи, що розвиваються, зокрема, на тлі надлишкової менструальної крововтрати і хронічної гіповолемії [17].

  Стан ендометрію у даного контингенту хворих характеризуються значною різноманітністю - від згадок про поодинокі випадки до виявлення гіперпластичних змін у значної кількості обстежених. Подібна строкатість гістологічної картини обумовлена ??різними підходами до отримання матеріалу для дослідження (серійне дослідження видалених під час операції препаратів матки, дослідження зіскрібків ендометрію у хворих з аномальними кровотечами, діагностичний скринінг перед початком медикаментозного або хірургічного лікування і т.д.) і, безперечно, пов'язана з віковими категоріями обстежених. Водночас згадані вище спостереження [35], засновані на прицільному вивченні діагностичних зіскрібків ендометрію і віддалених препаратів матки у 909 стаціонарних хворих, свідчать про відносно рідкісному виявленні гіперпластичних процесів в ендометрії хворих ЛМ. Так, залозиста і залозисто-кістозна гіперплазія була встановлена ??в 4% випадків, базальна гіперплазія - в 3,6%, атипова гіперплазія і вогнищевий аденоматоз - в 1%, поліпи ендометрію - в 10% випадків, тобто в цілому майже в кожному 5-му спостереженні. Архітектоніка ендометрію визначається формою росту пухлини, що особливо виразно виявляється при розвитку вузлів підслизової і міжм'язової з центріпетальним зростанням локалізацій. Ендометрій, що покриває поверхню підслизового вузла пухлини, часто истончен, мучений і кровоточить. Ендометрій протилежної стінки матки також нерідко виявляється

  487

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  зміненим в поверхневих відділах в результаті механічної дії. Досить типовим є витончення слизової оболонки, що покриває згадані вище відділи внутрішнього шару матки, з деформацією залоз, іноді у вигляді утворень із збільшеним просвітом, розширенням венозних судин в базаль-ном і функціональному шарах і ознаками набряку і крововиливів. У препаратах матки, видалених з приводу ЛМ, нерідко зустрічаються ознаки диспластичних змін ендометрію у вигляді відставання і нерівномірності розвитку функціонального шару у фазі росту і дозрівання фолікула, подовження проліферативних і відставання секреторних перетворень від відповідних дню менструального циклу, неповноцінна секреторна трансформація. При оцінці стану ендометрію в періоді виявлення ЛМ більш ніж у кожної 2-й обстеженій (53,7%) у другій половині менструального циклу відзначається повноцінна секреторна трансформація, різні порушення процесу секреторної трансформації виявлені в 12,9% спостережень, гіперпластичні процеси - у кожної 5-й обстеженій (19%). Водночас при скринінгу ендометрія протягом перших 2 років після виявлення пухлини у жінок старшого віку (45,3 ± 1,7 років) з порушеним менструальним циклом і аномальними кровотечами помірної інтенсивності співвідношення між різними гістологічними картинами ендометрію виявилися іншими: залізисто-кістозна гіперплазія виявлялася в кожному 2-му спостереженні, а ендометрій у фазі секреції, проліферації або стані атрофії відмічений лише у кожної 6-й обстеженій. Ще більш значна частота гіперпластичних змін ендометрія у хворих з клімактеричними матковими кровотечами.

  Наведені дані свідчать про те, що стан ендометрію у хворих ЛМ в основному обумовлено віковими, функціональними (преморбідні) особливостями організму і супутніми їм гормональними співвідношеннями. Згідно з нашими даними, частота виникнення гіперпластичних процесів у слизовій оболонці матки залежить від тривалості існування пухлини і на початкових етапах, в перші роки після її виявлення, стан залізистої тканини і строми ендометрія знаходиться у відповідності з рівнем гормональних співвідношень в організмі жінки. Найбільше практичне значення дослідження ендометрію має у хворих з патологічною менструальної кро-

  488

  4.4. Лейоміома матки

  вопотерей і ациклічні кровотечами як для виключення патологічних процесів в ендометрії, так і для обгрунтування та контролю за проведеним лікуванням, особливо у хворих перехідного віку з невеликим розміром пухлини.

  Подання про ризик розвитку раку ендометрія у хворих JIM поряд з пухлинами іншої локалізації дають результати більш ранніх досліджень даних аутопсії у 10 126 жінок, які померли у віці старше 20 років, серед яких у 1306 була виявлена ??ЛМ, 397 перенесли гістеректомію, у 8423 не було ні ЛМ, ні оперативних втручань на статевих органах. Загальна частота злоякісних новоутворень різної локалізації у представниць цих трьох груп істотно не розрізнялася (25,7; 29,5 і 30% відповідно). Частота ж раку молочної залози в цих групах склала 22; 18,4 і 10%, а онкогінекологічних захворювань відповідно 17; 8,5 і 23,5%. У структурі злоякісних пухлин у жінок з ЛМ порівняно часто виявляли рак ендометрія (20,4%) і підшлункової залози (16,5%). У результаті було зроблено висновок про те, що ризик розвитку злоякісних новоутворень у хворих ЛМ не вище, ніж у хворих без пухлини. Разом з тим частіше, ніж в інших групах, відзначені гіпертонія, ожиріння, інфаркт міокарда та дещо підвищений ризик емболії легеневої артерії. З іншого боку, високий відсоток (47,7%) виявлення ЛМ серед хворих аденокарциномою ендометрія був відзначений майже у кожної 2-й оперированной. Середній вік даного контингенту жінок склав 57,6 років (до 39 років-1,9%, 40-49 років-11,5%, 50-59 років - 40,7%, понад 60 років - 45,9%). Виявлена ??під час операції ЛМ мала порівняно невеликий розмір і відзначалася переважно серед хворих аденокарциномою ендометрія, що супроводжувалася вираженими нейроендокринними порушеннями [8]. Представлені дані підтверджують точку зору про те, що хворих ЛМ слід відносити до групи високого ризику по виникненню злоякісних пухлин ендометрії, у зв'язку з чим рекомендуються щорічні цитологічні обстеження кожної хворої ЛМ у віці старше 40 років.

  Коло питань, пов'язаних з характеристикою стану шийки матки в системі органів репродукції у хворих ЛМ, має важливе значення для вирішення однієї з актуальних проблем клінічної практики, а саме для визначення обсягу оперативного втручання. Останнє викликано необхідністю онкологічної на-

  489

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  стороженності щодо визначення ступеня ризику розвитку раку в залишеній в ході субтотальной гістеректомії кукси шийки матки. Рак кукси шийки матки після субтотальної гістеректомії з приводу ЛМ зустрічається в 0,14-2,09% спостережень. Разом з тим наші спостереження, так само як і більшості дослідників, показали, що він виявляється переважно в межах декількох перших років після операції і частіше з предсуществовавшіх фонових станів та інших патологічних змін шийки матки. У той же час збереження незміненій шийки матки сприяє підтримці протягом більш тривалого часу гормональної активності яєчників і меншому ризику розвитку у оперованих хворих вегетоневротіческіх порушень. Результати дослідження екто-і ендоцервікса у хворих ЛМ продемонстрували ще раз давно встановлену необхідність систематичної комплексної оцінки стану шийки матки у хворих з пухлиною за допомогою кольпоцервікоскопіческого, цитологічного і, за показаннями, гістологічного досліджень.

  Не менше значення має уявлення про анатомо-функціональний стан маткових труб у хворих ЛМ, особливо при веденні жінок з порушеною репродуктивною функцією. Патологічні зміни маткових труб можуть бути обумовлені локалізацією вузлів ЛМ в області трубних кутів матки і інтраму-ральної частини маткових труб, що супроводжується різким звуженням просвіту труби і уплощением або повною атрофією слизової оболонки. У цій області іноді виявляються передракові зміни слизової оболонки по типу аденоматозної гіперплазії і поліпів ендометрія, що вимагає особливої ??уваги до цих відділам матки при діагностичному обстеженні.

  Питання про поєднання дисгормональних захворювань молочних залоз з гінекологічними захворюваннями служить предметом численних досліджень. Цілеспрямоване вивчення гипотала-мо-гіпофізарно-яєчникових взаємовідносин при поєднаних дисгормональних гіперплазії матки та молочних залоз призвело до висновку про те, що поряд із загальними порушеннями ритму і рівня екскреції гонадотропних і статевих стероїдних гормонів у генезі дисгормональних гіперплазії молочних залоз у хворих ЛМ певну роль відіграють порушення взаємин між продукцією ФСГ і естрогенів, ЛГ і прогестерону. Крім того, рівень екскреції ПРЛ з сечею у фазі росту і дозрівання фолікула у

  490

  4.4. Лейоміома матки

  даного контингенту жінок в 2 рази перевищує такий у хворих JIM з інтактними молочними залозами.

  За даними обстеження стану молочних залоз у 939 хворих з гіперпластичними захворюваннями геніталій, дана категорія хворих представляє групу найбільш високого ризику розвитку важких форм мастопатії і онкологічних захворювань молочних залоз. Відмінною особливістю стану молочних залоз при гіперпластичних процесах ендо-та міометрія є висока частота проліферативних форм, обумовлених переважанням залозистого компонента по типу аденоз і залозисто-фіброзної мастопатії (33,2%). У хворих з ЛМ матки (224 спостереження) нормальний стан молочних залоз було відмічено лише у поодиноких хворих (2,2%), фіброзно-кістозна мастопатія - у 37,9%, аденоз, залізисто-фіброзна мастопатія і вузлуваті освіти - з рівною частотою (11,1%) і у решти - жирова трансформація тканини.
 У репродуктивному віці фіброзно-кістозна мастопатії виявлялася в 2 рази частіше серед хворих з поєднаною патологією матки (ЛМ, аденоміоз та / або гіперплазія ендометрію) при овуляторном, ніж ановуляторном циклі (44 і 20% відповідно), в рівній мірі як і залозисто-кістоз -ная мастопатія (16 і 8%) і аденоз (16 і 8%) [14, 86]. Значно менше інформації про стан молочних залоз у хворих ЛМ постменопаузального віку.

  Серед відносно рідкісних спостережень, здійснених в даному напрямку, можна навести такі дані. В умовах спеціалізованого онкологічного стаціонару серед когорти з 50 хворих ЛМ у віці 58,4 ± 0,9 років з тривалим перебігом захворювання (9,1 ± 0,7 років), пізньою менопаузою (54,8 ± 0,9 року) і без ознак регресії пухлини матки після її настання відзначена висока частота патологічних змін молочних залоз. При їх дослідженні були виявлені: дифузна форма фіброзно-кістозної мастопатії (66%), рак молочної залози (18%), фіброаденома (8%). Водночас 41 з 50 пацієнток з ЛМ піддалися тотальної гістеректомії, у тому числі 10 - з приводу поєднання ЛМ і аденокарциноми ендометрію [81].

  Наведене спостереження може служити певною мірою підтвердженням положення про те, що наявність ЛМ в пре-та постменопаузальному періодах в ряді випадків є маркером он-когінекологіческой патології [8]. На нашу думку, наведений-

  491

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  ві дані дозволяють перефразувати це положення, стверджуючи, що маркером подібної патології може служити не наявність ЛМ як такої, а особливості перебігу цього захворювання. Разом з тим до групи підвищеного ризику слід було б віднести і значну частину гінекологічних хворих, що страждають як хронічними запальними захворюваннями, так і доброякісними гіперпластичними процесами різних відділів статевої системи, що збігається з уявленнями про клініко-патогенетіч-ських варіантах розвитку раку молочної залози [90] .

  Увага багатьох клініцистів залучено до визначення різноманітних системних змін, які нерідко супроводжують зростанню і розвитку ЛМ. Прагнення визначити їх вплив на перебіг захворювання обумовлено також необхідністю вибору ад'ювантної терапії та / або методу підготовки до оперативного втручання. За даними літератури, у хворих ЛМ частіше виявляються наступні системні зміни: ожиріння (до 64%), захворювання серцево-судинної системи (до 60%), ШКТ і печінки (40%), гіпертонічна хвороба (19%), неврози і неврозоподоб- ні стану (11%), ендокринопатії (4,5%).

  Особливої ??уваги в цьому напрямку заслуговують результати дослідження [9], критеріями включення пацієнток в яке служили:

  - вік (40-50 років);

  - наявність виражених симптомів захворювання ЛМ;

  - виявлення пухлини за 1-2 роки до надходження в стаціонар в одному і тому ж календарному році;

  - спостереження в одній і тій же жіночій консультації;

  - постійне проживання в районі її обслуговування протягом останніх 5 років.

  При дотриманні зазначених критеріїв у дослідження було включено 104 хворі ЛМ і 104 жінки з інтактною маткою. Результати проведених досліджень показали, що середній рівень обращаемости до поліклініки з приводу екстрагенітальних захворювань у хворих ЛМ не відрізняється від такого у жінок без патології геніталій. Разом з тим відзначена більш висока частота звернення з приводу хронічних екстрагенітальних захворювань, особливо хвороб органів кровообігу, нервової системи та органів чуття у хворих ЛМ, ніж у контрольній групі жінок аналогічного віку.

  492

  4.4. Лейоміома матки

  Зміни з боку серцево-судинної системи при ЛМ здавна були позначені терміном «міомное серце», що дає образне уявлення про симптомокомплексе, що формується у хворих з симптомними формами захворювання у вигляді хронічної патологічної крововтрати, вторинної анемії і хронічної гіпоксії. Однак подібні зміни виявлялися переважно в попередні десятиліття, так як в умовах сучасної стратегії, яка характеризується більш активним втручанням протягом патологічного процесу, цей симптомокомплекс проявляється менш яскраво і частіше характеризується стертим перебігом. Різні аспекти, пов'язані із змінами волемических параметрів кровообігу в процесі розвитку пухлини і роллю їх в патофізіології системних змін в організмі жінки, систематизовані нами раніше [17]. Було показано, що для значної більшості підлягають хірургічному лікуванню хворих ЛМ характерний стан прихованої анемії (Олігоцитемічна нормоволемії або гіповолемії), ступінь вираженості якої залежить від клінічного перебігу захворювання та обсягу патологічної менструальної крововтрати. У порівнянні з нормою показників ОЦК для жінок репродуктивного віку, встановленими за допомогою радіоізотопного методу дослідження, дефіцит ОЦК у хворих ЛМ перед операцією сягає 7 мл / кг маси тіла (р <0,02) і особливо значний у хворих, що страждали рясними менструальними кровотечами. У зв'язку з цим у більшості хворих ЛМ рутинні показники периферичної крові не завжди відповідають істинному характеру порушень в системі циркулюючої крові і не можуть служити об'єктивним критерієм діагностики. Зміни волемических параметрів кровообігу у хворих ЛМ поєднуються і з якісними змінами обох компонентів циркулюючої крові - і еритроцитів, і плазми, які характеризуються розвитком диспротеинемии, порушеннями водно-електролітного гомеостазу та одночасними порушеннями у більшості хворих властивих здоровим людям ціркадіанних ритмів (рис. 4.10).

  Таким чином, у більшості хворих з вираженою клінічною картиною захворювання до моменту виникнення показань до хірургічного лікування мають місце глибокі порушення волемических параметрів кровообігу, які у ряду пацієнток набувають стійкий, майже незворотного характеру. Найбільш зна-

  493

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості



  Рис. 4.10. Криві шкірної температури і періодограми при збереженому (а) і порушеному (б) добовому ритмі її коливань у двох хворих з міомою матки. На періодограма показані кількості періодів різної тривалості (%):

  / - Права половина тіла; / / - ліва половина тіла; 7 - підключична область; 2 - молочна залоза; 3-5 - епі-, мезо-, гіпогастральной області; 6 - стегно; 7 - гомілка; 8 - стопа; 9 - плече; 10 - передпліччя; 11 - кисть

  чительно волемічний порушення у хворих з тривалим існуванням пухлини (понад 10 років з моменту її виявлення) і при повільному збільшенні її розміру. На жаль, у повсякденному

  494

  4.4. Лейоміома матки



  Рис. 4.10. Закінчення

  практиці феномену помірно підвищеною і тривалої (хронічної) менструальної крововтрати не завжди приділяється належна увага. Патологічна крововтрата при ЛМ може бути об-

  495

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  домовлено також і локальними порушеннями фібринолітичної системи.

  Таким чином, у хворих ЛМ, особливо при тривалому перебігу захворювання, формується певний стереотип гомеостазу з порушеннями макро-і, особливо, мікроциркуляції. У літературі наводяться дані щодо збільшення у даного контингенту хворих систолічного і хвилинного об'єму серця (до 166% норми), зниження фактичного питомої периферичного опору судин (приблизно на 1/3 в порівнянні з даними обстеження здорових жінок), особливо при Підшар-зистой локалізації вузлів пухлини, що призводить в свою чергу до підвищення середнього динамічного і систолічного тиску і свідчить про розвиток порушень центральної регуляції гемодинаміки.

  Тривале існування пухлини з повільним зростанням супроводжується вираженими метаболічними порушеннями, різного роду неврологічними розладами з ознаками порушень функції переважно гіпоталамо-гіпофізарних структур (ожиріння, нейродистрофические і терморегуляторні розлади, гиперосмия, булімія, спрага та ін.) У багатьох хворих ці симптоми виникають до появи перших клінічних проявів захворювання, але зазвичай стають більш вираженими в період інтенсивного росту пухлини. Як вже вказувалося, преморбідний фон даного контингенту жінок нерідко обтяжений хронічними запальними захворюваннями внутрішніх статевих органів, в анамнезі є вказівки на повторні індуковані аборти, операції з приводу гінекологічних та екстрагенітальних захворювань, різні акушерські ускладнення. При більш детальному вивченні неврологічного статусу іноді виявляється розсіяна мікроосередкова симптоматика, яка вказує на легку ступінь залучення в патологічний процес специфічних і неспецифічних утворень стовбура головного мозку. Приблизно у 2/3 хворих поєднуються нейроендокринні, обмінні, нейротрофічні і вегетосудинні порушення. За допомогою краніографіческіх досліджень як невід'ємного елементу обстеження хворих з нейроендокринними порушеннями у більшості хворих виявляється гиперостоз, зменшено розмір турецького сідла (частіше вертикальний, ніж сагиттальний). При вивченні антропометричних показників, формування яких

  496

  4.4. Лейоміома матки

  залежить від рівня експресії статевих гормонів в періоді статевого дозрівання, у кожної 2-й хворий виявляються ті чи інші відхилення у типі статури у вигляді ознак гипоталамического і гипофизарного інфантилізму, що у частини хворих поєднується з ознаками генітального інфантилізму.

  При електроенцефалографічному дослідженні виявляються генералізовані зміни електричної активності головного мозку, що свідчить про підкірковому генезі порушень. Відповідно до результатів обстеження ЕЕГ в нашій клініці, серед когорти з 172 хворих ЛМ нормальна ЕЕГ була виявлена ??тільки у кожної 4-й (24%) обстеженої, плоска і десінхронія активність - в 21% випадків, полірітмічная ЕЕГ - в 25%, різні варіанти білатерально-синхронних спалахів аномальної активності - в 30% спостережень. За віковими характеристиками обстежені хворі розподілялися по різних типах ЕЕГ відносно рівномірно. За допомогою функціональних проб більш ніж у 50% обстежених виявлено збільшення резистентності до звукових і світлових подразників у вигляді зниження або відсутності орієнтовних реакцій. Описані відхилення електричної активності головного мозку від норми можуть бути пов'язані зі змінами гіпоталамо-мезенцефально структур, що мають місце у більшості хворих ЛМ. Поряд з цим виявлені також і порушення з боку хронобіологіческіх параметрів окремих функцій і систем. З допомогою модифікованого багатопрофільного опитувальника (MMPI) більш ніж у 2/3 хворих ЛМ виявляються патологічні зміни особистості, серед яких переважають зміни по невротическому типу, а усереднений профіль відрізняється від норми за шкалами іпохондрії та істерії, депресії і психастенії [18].

  Використання факторного аналізу при оцінці психологічних особливостей особистості показало, що хворі ЛМ займають особливе місце серед інших гінекологічних хворих [39]. В системі виділених автором шести шкал найбільшу увагу привертають дані, отримані при використанні 4-й («демонстрованою асоціальна ™») і 5-й («фактор загальних скарг», зокрема на погане фізичне самопочуття) факторних шкал. Психологічне дослідження особливостей мотиваційної сфери та емоційного стану виявило у більшості обстежених виражене прагнення заперечувати стосовно себе будь-які

  497

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  факти порушення навіть самих незначних соціальних норм і високий рівень домагань. Крім того, хворі ЛМ характеризувалися більш високою, ніж у контролі, мотивацією досягнення успіху і схильністю підкреслювати спрямованість своєї діяльності на суспільно значимий результат. Виникає у зв'язку з дисгармонійністю особистості интрапсихический конфлікт, на думку автора, може служити одним з основних джерел хронічного емоційного стресу і розвитку прикордонних психопатологічних станів - афективних і іпохондричних розладів і надцінних подань (рис. 4.11).



  Рис. 4.11. Розподіл різних груп гінекологічних хворих відповідно психосоматическому статусу (по [39])

  Завдяки необхідності орієнтації в стан сечового-ведучий шляхів у зв'язку з майбутнім оперативним втручанням у хворих нерідко виявляються анатомо-функціональні відхилення, ступінь вираженості яких, так само як і інших системних порушень, пов'язана з локалізацією вузлів, темпом росту пухлини і тривалістю захворювання. У більшості хворих розвиваються у верхніх відділах сечовивідних шляхів зміни протікають безсимптомно і виявляються лише за допомогою спеціальних методів дослідження (екскреторна урографія в поєднанні з сонографії, ретроградна уретеропіелографія, сканування нирок і т.д.). Найбільшою мірою зазначені вимірюв-

  498

  4.4. Лейоміома матки

  нения виражені при межсвязочно і шєєчной локалізації вузлів пухлини, а також при обмеженні їх в порожнині малого таза. З числа останніх найбільш характерні ретенційні зміни в нирках і чашково-мискової системах по типу піелоектазія і гідронефрозу. Значна різноманітність змін з боку сечовивідних шляхів у хворих ЛМ вимагає відповідного обстеження хворих у міру росту і розвитку пухлини, особливо перед майбутньою операцією. Результати віддалених спостережень показують, що у більшості хворих видалення пухлини сприяє швидкій нормалізації стану органів сечової-ділильної системи. Разом з тим у частини жінок ретенційні зміни у верхніх відділах сечових шляхів можуть носити більш стійкий характер і виявляються через тривалий проміжок часу після видалення пухлини.

  Розгляд основних змін, що розвиваються в організмі жінки і супутніх зростанню і розвитку ЛМ, дає уявлення про патофізіології системних змін при цьому стражданні та їх залежності від величини пухлини і темпу її розвитку. Тим часом розвиток і клініко-патогенетичні особливості захворювання в значній мірі залежать також і від часу розвитку захворювання по відношенню до основних фаз репродуктивного періоду і особливостям преморбідного фону. Детальне вивчення анамнестичних даних і клінічного перебігу захворювання дозволяє виділити серед хворих з ЛМ два основних клініко-па-тогенетіческіх варіанту захворювання. У більшості жінок ЛМ виявляється в пізньому репродуктивному та пременопаузальном віці на тлі ненарушенной раніше репродуктивної функції. Появі пухлини в цій ситуації передують переважно місцеві зміни в статевих органах, зумовлені частими абортами, неускладненими пологами, хронічними запальними захворюваннями придатків матки. Ця форма захворювання умовно названа нами «вторинної» (по відношенню до первісного непорушеному станом репродуктивної системи). Приблизно у V3 хворих розвиток ЛМ відбувається на тлі первинних порушень в репродуктивній системі у більш молодому віці, нерідко на тлі генітального інфантилізму і в поєднанні з іншими нейро-ендокринними порушеннями. Розглянуті вище відмінності в розвитку захворювання поєднуються і з спадкової отягощенностью Репродуктивного анамнезу даного контингенту хворих, яка

  499

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  має місце у значної кількості (67%) жінок з так званим «первинним патогенетичним варіантом» і відсутня майже у 50% обстежених з пізнім розвитком пухлини.

  Клініка. Основними симптомами захворювання ЛМ є маткові кровотечі, біль, відчуття тяжкості і тиску внизу живота. У міру росту пухлини до зазначених симптомів можуть приєднуватися прояви розвитку як вторинних дегенеративних і / або запальних процесів у тканині пухлини, так і загальних системних змін. Однак далеко не у всіх жінок наявність пухлини супроводжується чітко визначеними клінічними симптомами. Майже у кожної 3-й хворий ЛМ виявляється лише при черговому гінекологічному обстеженні або виявляється випадковою знахідкою при лапароскопії, чревосечении і навіть у процесі гістологічного дослідження вилученої при гістеректомії матки або аутопсії.

  Клініка захворювання багато в чому залежить від розташування, величини і спрямованості зростання вузлів пухлини. При формуванні подбрюшінно вузлів пухлини (частіше - на широкій основі, рідше - на ніжці, через яку проходять живлять пухлину судини) ні скорочувальна функція міометрію, ні характер менструальної кровотечі зазвичай не змінюються. Виникнення болю у ряду хворих з подбрюшинной формою пухлини може бути обумовлено супутнім запальним процесом в придатках матки або залишковими проявами запалення тазової очеревини, але частіше пов'язано із здавленням сусідніх органів, розтягуванням за рахунок зростання пухлини серозного покриву матки, натягом або частковим перекрутив ніжки пухлини. В окремих випадках при появі ускладнень (некроз, перекрут ніжки вузла, зрощення останнього з тазової очеревиною) розвивається клінічна картина гострого живота.

  Найчастішим з перерахованих ускладнень є перекрут ніжки вузла, який супроводжується появою різкого схваткообразной болі внизу живота і попереку з подальшими ознаками подразнення очеревини (блювота, підвищення температури тіла, лейкоцитоз, прискорення ШОЕ, порушення функцій сечового міхура і прямої кишки). Ниючий біль внизу живота при тривалій ходьбі або фізичному навантаженні, а також при зміні положення тіла і в нічний час може бути ознакою розтягування очеревини і, отже, зростання пухлини. При подбрюшинной локалізації

  500

  4.4. Лейоміома матки

  JIM іноді виникають порушення сечовипускання (прискорене, утруднене, хворобливе і т.д.). Вузли пухлини, що виходять з передньої стінки матки (навіть невеликий величини), можуть чинити тиск на область шийки сечового міхура і трикутника Ллє і сприяти появі дизуричних розладів. Притиснення шийки сечового міхура або сечівника до симфізу іноді може викликати ischuria paradoxa, коли при переповненні сечового міхура його спорожнення утруднено навіть при енергійному напруженні. Зростання пухлини може сприяти значному перерастяжению стінок сечового міхура при розвитку вузлів пухлини в області нижнього сегмента і перешийка матки. При цьому міхурово-маткова складка очеревини розташовується іноді дуже високо, майже на рівні пупка, що слід враховувати під час оперативного втручання.

  При подбрюшинной локалізації вузлів пухлини на задній стінці матки над областю внутрішнього зіву зростання вузла відбувається іноді ретроцервикальним, що може призводити до заповнення пухлиною всієї порожнини малого таза із здавленням прямої кишки, зміщенням тіла матки вгору і кпереди, притисненням її до симфізу і зміщення уретри (з затримкою сечі і перерастяжением сечового міхура). Подібне розташування вузлів механічно ускладнює акт дефекації, призводить до виникнення хронічного запору з наступним застоєм кровообігу у венозних судинах малого тазу і розвитку геморою, варикозних змін і, навіть, тромбозу вен малого таза. При обмеженні вузлів пухлини в області малого тазу хворих турбують тенезми. Вузли пухлини можуть також здавлювати крижові нерви і викликати больові відчуття в попереку з іррадіацією в нижні кінцівки.

  При зростанні вузлів з бічних стінок матки (частота цього виду ЛМ близько 5%) у напрямку багатої судинами, нервами і лімфатичними вузлами області параметріїв (де проходять і сечоводи) нерідко розшаровуються листки широкої маткової зв'язки і пухлина набуває межсвязочно розташування. У цих умовах здавлення і перегин сечоводів іноді ускладнюють відтік сечі з нирки і в окремих випадках призводять до зміщення сечоводів з їх розширенням до області ниркових мисок, а у важких випадках - до розвитку гідроуретера і гідронефрозу.

  Розвиток подбрюшінно вузлів призводить до деформації контурів матки. При наявності множинних вузлів матка набуває

  501

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  неправильну форму, різко змінюється топографія круглих зв'язок і маткових труб, в окремих казуїстичних випадках відбувається поворот матки навколо її поздовжньої осі. При подібної локалізації вузлів пухлини перекрут матки може розвиватися поступово. Характерні симптоми подібного ускладнення можуть бути і відсутніми, і тоді перекрут виявляється тільки в процесі оперативного втручання.

  Міжм'язового або інтрамуральними ЛМ називають вузли пухлини, розташовані безпосередньо в товщі м'язового шару стінки матки. При цьому збільшуються об'єм порожнини матки і площа поверхні ендометрію над вузлами пухлини, порушуються регіонарний кровообіг, час початку менструального кровотечі, особливо при розвитку множинних вузлів пухлини значного розміру, істотно зростають величина і тривалість менструальної крововтрати при збереженні циклічної трансформації ендометрію. Для цієї форми захворювання характерні хворобливі менструації. Пухлина досягає іноді значного розміру, матка набуває кулясту або асиметричну форму і в окремих випадках наближається до величини її при доношеною вагітності. Слабка васкуляризация подібних форм пухлини з переважним розвитком судин в капсулі вузла і можливість здавлення їх зростаючої пухлиною сприяють виникненню циркуляторних порушень з варикозним розширенням і тромбозами судин, набряком, геморагічними інфарктами пухлини. З числа вторинних змін при цій формі пухлини частіше спостерігається набряк вузла, нерідко з наступним гіаліновим переродженням стінок судин і повним їх запустеванием. При тривалому порушенні мікроциркуляції і розвитку набряку в тканини пухлини розвивається асептичний некроз. При частковому або повному некрозі у вузлі розвивається набряк, при пальпації відзначається різка болючість, підвищується температура тіла. Подібного роду ускладнення частіше виникають під час вагітності або після пологів.

  У практичній діяльності особливої ??уваги гінеколога вимагають хворі з підслизовим ростом пухлини. Розпізнавання цієї форми захворювання пов'язане з відомими труднощами, і помилкові діагнози іноді призводять до тривалого проведення неадекватних терапевтичних заходів. Підслизові вузли пухлини деформують порожнину матки, вони пов'язані зі стінкою матки

  502

  4.4. Лейоміома матки

  широкою основою або, розростаючись і як би отшнуровиваясь, зберігають з нею зв'язок на тонкій м'язовій ніжці (стебельчатая лейоміома). Надалі, у міру зростання вузла, а також неминучих скорочень оточуючих його частин міометрія, ніжка стоншується, подовжується, вузол поступово зміщується в нижні відділи матки, а пізніше може відбутися його народження. Подслизистая локалізація ЛМ зустрічається у кожної 4-5-й хворий з цим захворюванням. Клініка цієї форми ЛМ у переважної більшості хворих характеризується кровотечами за типом мено-і метрорагії. До типових клінічних проявах підслизових ЛМ відноситься також наростаюча у міру розвитку захворювання переймоподібний біль внизу живота і попереку; при некрозі пухлини з'являються рідкі, іноді буро кольору біли зі смердючим запахом. Процес зростання вузла пухлини і поступове його народження супроводжуються в періоди менструацій схваткообразной болем, відбувається розкриття маткового зіву, і при піхвовому обстеженні нерідко вдається пальцем досягти нижнього полюса пухлини. Після закінчення менструації зів знову закривається, що нерідко ускладнює своєчасне встановлення діагнозу. Надалі під впливом інтенсивних маткових скорочень пухлина народжується все більшою своєю частиною, шийка матки згладжується і коротшає, відбувається розкриття зовнішнього її зіву аналогічно тому, як це відбувається під час родового акту. Народжується міоматозний вузол з явищами некрозу може бути помилково прийнятий за саркому або неповний аборт. При невеликій величині вузла розмір матки не відрізняється від нормального. Народження підслизового вузла дуже рідко призводить до такого грізного ускладнення, як виворіт матки. Останній розвивається або поступово на тлі зростання пухлини і переймоподібних скорочень мускулатури матки, або виникає раптово при гострому підвищенні внутрішньочеревного тиску.

  Особливу форму представляють шеечние ЛМ, які частіше розвиваються з надвлагалищной частини шийки матки і розташовуються в порожнині малого таза частково межсвязочно. Значно рідше вузли пухлини виходять з вагінальної частини шийки матки і набувають будова істинних фибром. Частота виявлення шийкових ЛМ становить 2-5% загального числа хворих з цим захворюванням. Розвиток їх відносно рано супроводжується появою окремих клінічних симптомів навіть при відносно невеликих розмірах вузлів пухлини. Найбільш характерні симптоми - біль,

  503

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  порушення дітородної функції і симптоми здавлення суміжних органів. У міру зростання вузла поступово розвивається деформація шийки матки і може відбуватися зсув сечового міхура. Ізольоване розвиток вузлів пухлини вагінальної частини шийки матки зустрічається рідко. На відміну від вузлів іншої локалізації, їх величина не зменшується в розмірах і після менопаузи.

  Описані вище клінічні прояви захворювання при ЛМ характерні переважно для хворих зі значним розміром пухлини. У сучасних умовах, завдяки розвитку більш досконалих методів діагностики і більшому увазі лікарів і пацієнтів до стану репродуктивного здоров'я, пухлини значних розмірів зустрічаються рідко, так само як і супутні їх розвитку ускладнення. Тим часом уточнення форми і темпу росту пухлини дуже важливо для своєчасного визначення шляхів лікувального впливу, у зв'язку з чим детальному вивченню клініки початкових проявів захворювання необхідно приділяти найсерйознішу увагу.

  Найбільш частим симптомом ЛМ, як зазначалося, є маткова кровотеча, що виявляється або у вигляді підвищеної менструальної крововтрати (гиперполименореи) або (рідше) ациклічних кровотеч. Нормальна менструальна крововтрата становить 60-80 мл, збільшення її понад 80 мл призводить до розвитку залізодефіцитної анемії, настільки часто виявленої у носительок ЛМ і іноді навіть попередньої виявленню пухлини. Причини кровотеч при ЛМ досить різноманітні. Одне з провідних місць в їх генезі займають зміни скорочувальної здатності м'язової оболонки матки, нерідко виникають вже на ранніх етапах розвитку пухлини або при подальшому збільшенні її розміру. Оскільки ці зміни залежать від локалізації вузлів стосовно зовнішньому і внутрішньому верствам матки, менструальна крововтрата може змінюватися у процесі розвитку захворювання як у бік збільшення (при тенденції до центріпе-Тальному росту), так і у бік поступової нормалізації (при ексцентричному напрямку зростання і зміщенні вузлів назовні від порожнини матки). Кровотечі можуть бути обумовлені і чисто механічними факторами, оскільки в міру розвитку пухлини зростає площа ендометрію. За даними літератури, при пухлинах значних розмірів середня площа внутрішньої поверхні матки зростає в 10-15 разів і досягає 225 см3.

  504

  4.4. Лейоміома матки

  Безладні кров'янисті виділення зі статевих шляхів можуть також бути обумовлені виразками ендометрію в області локалізації підслизового вузла та / або у зв'язку з хронічним ендометритом. До інших можливих причин кровотечі відноситься порушення кровообігу в товщі м'язової оболонки матки внаслідок розширення венозних сплетінь ендо-та міометрія в поєднанні з посиленням артеріального кровопостачання в процесі акомодації судинної мережі до збільшення матки та / або порушення процесу відшарування функціонального шару міометрія під час менструальноподібні кровотеч. Симптом кровотечі у хворих ЛМ займає особливе місце в клініці невідкладної гінекології, причому гострота картини захворювання не завжди визначається величиною пухлини. Так, у частини хворих наявність навіть великих подбрюшінно вузлів пухлини матки не веде до порушень менструації, тоді як у інших важкі клінічні прояви виникають вже при виявленні пухлини невеликого розміру.

  Больові відчуття супроводжують розвитку ЛМ у кожної 3-й хворий і можуть бути обумовлені різними причинами. При міжм'язової локалізації вузлів невеликих розмірів спостерігається альгодисменорея; переймоподібний біль характерна для під-слизових лейоміом, а також для перекручення ніжки подбрюшінно вузлів. Постійний ниючий біль спостерігається при вираженому зростанні вузлів, виникненні крововиливів в тканини пухлини, некрозі і дегенерації, утиску вузлів пухлини в малому тазу, межсвязочно розвитку пухлини, а також при супутніх запальних захворюваннях геніталій. Біль відноситься до числа непостійних симптомів. Більш постійний характер больові відчуття мають місце при некрозі підслизових і міжм'язових вузлів значних розмірів. Симптоми здавлення сусідніх органів також частіше з'являються при пухлини великої величини.

  Особливості клінічних проявів захворювання при ЛМ пов'язані також з віковими функціональними змінами репродуктивної системи жінки. При виразної тенденції до зворотного розвитку пухлини після згасання функції яєчників протягом клімактеричного періоду у даного контингенту жінок набуває ряд особливостей. До них слід віднести схильність до більш тривалому збереженню стабільного овуляторного менструального циклу у частини жінок, особливо у пацієнток з швидким ростом пухлини в перехідному віці, і пізнішому

  505

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  настанню менопаузи. З іншого боку, майже у 50% хворих до 45-річного віку порушується ритм менструацій і з віком прогресивно зростає частота клімактеричних порушень менструальної функції.

  Поглиблене вивчення патофізіології системних порушень в організмі хворих ЛМ та розгляд клінічних проявів захворювання дають уявлення про різноманітні системні зміни в організмі жінки в процесі розвитку пухлини. Певна частина виявляються у даного контингенту гінекологічних хворих патологічних станів відноситься до преморбідного фону і є проявом супутніх гінекологічних та екстрагенітальних захворювань, тоді як основні симптоми обумовлені безпосереднім розвитком пухлини і найбільш яскраво виражені при швидкому її зростанні. Поряд з цим не менш важливе значення для клінічної практики мають накопичені в процесі численних спостережень факти, що свідчать про те, що, здавалося б, при вельми сприятливому і малосимптомном перебігу захворювання і повільному зростанні невеликих за розміром пухлин у хворих може формуватися досить складний симптомоком-плекс вторинних метаболічних порушень, ступінь тяжкості яких пропорційна тривалості захворювання. Описані закономірності розширюють можливості диференційованого підходу до питань профілактики, ранньої комплексної діагностики і вибору раціонального методу лікувального впливу [17, 21].

  Діагноз і диференціальна діагностика. Ретельно зібраний гінекологічний і загальний анамнез, а також дані спеціального дослідження при достатньої кваліфікації лікаря дозволяють встановити діагноз ЛМ без особливих труднощів. Незважаючи на це, діагностичні помилки і, особливо, неточності в діагнозі зустрічаються ще нерідко як через недооцінку окремих клінічних проявів захворювання, так і внаслідок недостатньо повного обстеження хворих без застосування додаткових методів дослідження. Оцінці якості життя і стану здоров'я в процесі обстеження і спостереження даного контингенту хворих, поряд з урахуванням даних загального та спеціального обстеження, може допомогти використання алгоритмів ведення хворих з ЛМ [87], а також цілеспрямовано адаптованих опитувальників, за допомогою яких вдається скласти уявлення про вираженість і ступеня тяжкості окремих симптомів захворювання.

  506

  4.4. Лейоміома матки

  Найменші труднощі викликає встановлення діагнозу при підочеревинній розташуванні вузлів пухлини на широкій основі і за наявності множинних міжм'язових вузлів. У подібних випадках при бімануального обстеженні вдається пальпувати збільшену за рахунок вузлів пухлини матку щільної консистенції з нерівною поверхнею. Після відповідної підготовки хворий до огляду та спорожнення сечового міхура і кишечника вдається також отримати уявлення про форму росту пухлини, її локалізації та розмірі і, в цілому ряді випадків, про межсвязочно розташуванні вузлів. Зіставлення розмірів пухлини в процесі контролю за її ростом (за допомогою як звичайного гінекологічного обстеження, так і допоміжних методів) доцільно проводити в ідентичних умовах, в одні і ті ж терміни менструального циклу. При цьому слід враховувати, що розмір пухлини може залишатися стабільним протягом кількох років спостереження.

  Прийнято вважати, що розвиток ЛМ супроводжується повільним зростанням, якщо протягом кожного календарного року ступінь збільшення її розміру не перевищує 2-3 тижнів. вагітності. Швидке зростання матки констатують при збільшенні її розміру за рік до величини матки при терміні> 4 нед. вагітності. При оцінці загального розміру матки з вузлами ЛМ можна скористатися відповідними ультразвуковими критеріями [66]. Використання додаткових методів дослідження особливо значимо при деяких варіантах анатомічного розташування вузлів (підслизові, межсвязочно, подбрюшінние вузли значних розмірів на довгій ніжці, що симулюють пухлини екстрагенітальної локалізації), сумніві в наявності вагітності, підозрі на наявність Лейо-міосаркоми матки, а також неможливості виключити захворювання інших органів малого таза та черевної порожнини (пухлина яєчників, хронічні запальні захворювання придатків матки, ектопічна вагітність, пухлина кишечника). У динаміці спостереження за хворими ЛМ важливе значення має спроба визначення особливостей пухлинного росту і припущень про виділення простий або пролиферирующей її форми. Клінічний перебіг захворювання при пролиферирующей ЛМ характеризується вираженою схильністю до швидкого зростання, ациклічним маткових кровотеч і вираженої анемії.

  У процесі встановлення діагнозу при ЛМ особливого значення набувають онкологічна настороженість і необхідність

  507

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  диференціювання виявля пухлини від лейоміосаркоми та її патоморфогенетіческіх варіантів, які хоча і відносяться до рідкісної патології, але характеризуються надзвичайно агресивним перебігом. Клінічні прояви та дані рутинного обстеження не завжди допомагають встановити правильний діагноз до моменту оперативного втручання і подальшого гістологічного дослідження видаленої пухлини. Разом з тим такі симптоми, як швидке зростання пухлини, маткові кровотечі по типу мено-метрорагій і кровотеч, постійний біль внизу живота, вимагають проведення відповідного диференціального діагнозу і термінового гістологічного дослідження видаленого препарату.

  У сучасних умовах при обстеженні хворих ЛМ використовується широкий спектр спеціальних методів дослідження - ультразвукових, рентгенологічних, ендоскопічних та ін Найбільш поширеним (практично облігатним) став ультразвуковий метод, який відкриває можливості для визначення розміру пухлини, динамічного контролю за темпом її зростання і ефективністю ад'ювантного лікування . УЗД за допомогою вагінального датчика прийнято проводити в цілях одночасної та об'єктивної оцінки стану ендометрію в межах 5-7-го дня менструального циклу. Метод найбільш інформативний при міжм'язової і подбрюшинной локалізації пухлини, причому зміни внутрішніх структур міометрія при таких дегенеративних процесах, як гіалінова дегенерація, некроз, звапніння, сприяють появі нерівномірно розташованих віддзеркалень акустичних сигналів. Метод УЗД надає істотну допомогу у виявленні внутрішнього ендометріозу матки. Слід однак пам'ятати, що УЗ-сканування, будучи цінним діагностичним методом, є разом з тим тільки допоміжним методом дослідження. У зв'язку з цим раціональне його застосування вимагає попередньої клінічної орієнтації відносно локалізації, форми і консистенції вузлів пухлини та стану придатків матки. Тільки в цих умовах вдається отримати вичерпну інформацію, необхідну для вирішення питань стратегії і тактики.

  В останні роки, особливо після введення в клінічну практику з лікувальною метою методу емболізації маткових судин, велике значення набуло УЗД маткового кровотоку, яке використовується і для діагностики, і для оцінки ефективності

  508

  4.4. Лейоміома матки

  лікувального впливу. Одним з варіантів методу є УЗД з дуплекснеангіосканування, що дозволяє отримувати одночасне зображення судини в двомірної проекції і доппле-ровских кривих швидкостей кровотоку з кольоровим допплерівського картування на мультичастотним апараті Acuson 128 (Р/10) при використанні вагінального датчика частотою 7 МГц.

  Порівняння діагностичної значимості методу трансвагинального УЗД і все більше входить в клінічну практику методу магнітного резонансу (MP) при обстеженні хворих з порівняно невеликим розміром пухлини показало подібні результати. За результатами зіставлення точності послідовного використання цих методів перед гістеректомією в рамках подвійного сліпого дослідження 106 жінок пременопаузального віку, вузли ЛМ були виявлені з однаковою точністю при використанні кожного з цих методів: для MP чутливість методу склала 0,99, специфічність 0,86; для трансвагінального УЗД - 0,99 і 0,91 відповідно. Результати виявилися ідентичними за наявності в матці від 1 до 4 вузлів пухлини і загальному її обсязі <375 мл. При використанні УЗ-контролю з метою об'єктивної оцінки розміру матки використовуються формули, запропоновані для обчислення розмірів елліпсовідних пухлин [87]. При зіставленні величини матки в см3 до загальновизнаних розмірами, відповідними термінами вагітності в тижнях, як уже вказувалося, може бути використана спеціальна таблиця [66].

  УЗ-сканування може бути використано і безпосередньо в процесі оперативного втручання (інтраопераційна уль-трасонографія) з метою виявлення макроскопічно не обумовлених вузлів пухлини, що має значну цінність особливо у страждаючих безпліддям жінок, так як макроскопічно під час операції не завжди ідентифікуються вузли пухлини діаметром близько 2 см міжм'язової і міжм'язової-подбрюшинной локалізації [4, 88]. Об'єктивну інформацію про локалізацію і розмірах ЛМ дозволяють отримати також і різноманітні методи рентгенологічного дослідження, детальний опис яких можна знайти в більш ранніх наших посібниках. Разом з тим в останні роки рентгенопельвіографія, флебографія і гістерогра-фія все частіше поступаються місцем більш досконалим методам - ??ядерному магнітному резонансу, різним малоінвазивним методам ендоскопічного дослідження та ін

  509

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  Схематичне зображення контурів порожнини матки при різної локалізації вузлів ЛМ представлено на рис. 4.12 [55], а на рис. 4.13 - при внутрішньому ендометріозі, уявлення про яких відіграє важливу роль в процесі проведення диференціального діагнозу. При підслизовому або міжм'язової розташуванні вузлів з центріпетальним зростанням, що виходять з передньої або задньої стінки матки ближче до одного з трубних її кутів, порожнину матки асиметрична, з подовженням, розширенням і закругленням одного з кутів, іноді з ділянками просвітління. При центральному розташуванні підслизового вузла, що виходить з передньої або задньої стінки матки, контури порожнини мають округлу форму з ділянками просвітління чи дефектами наповнення, які більш чітко виявляються при нетугой заповненні порожнини матки контрастною речовиною. Чашевидних форма порожнини з нерівними контурами в дні, дефектами наповнення або ділянками просвітління більш характерна для підслизового вузла пухлини, що виходить з передньої або задньої стінки ближче до дна матки. При розташуванні підслизового вузла ближче до області внутрішнього зіву порожнину матки набуває трикутну форму із закругленими бічними контурами. Витягнута форма порожнини матки зі зміщенням в сто-



  Рис. 4.12. Схематичне зображення контурів порожнини матки при різної локалізації міоматозних вузлів

  510

  4.4. Лейоміома матки



  Рис. 4.13. Схематичне зображення контурів порожнини матки при внутрішньому ендометріозі матки

  рону і дефектом наповнення по боковому контуру з випинанням і закругленням протилежної контуру характерна для вузлів підслизової локалізації, що виходять з ребра матки, тоді як серповидна або у вигляді півмісяця форма відзначається при міжм'язових вузлах великого розміру, що розташовуються в дні матки.

  Для уточнення стану репродуктивної системи при ЛМ все частіше вдаються, як уже вказувалося, до використання методу MP, що дає можливість кількісного визначення інтенсивності сигналів і, тим самим, розмірів досліджуваного об'єкта. Метод отримав поширення при обстеженні пацієнток після артеріальної емболізації a. uterinae, так як при цьому характеристика інтенсивності сигналів дає можливість оцінити кровопостачання вузлів пухлини і прилежащего міометрія. Зміна сигналів

  511

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  свідчить про розвиток геморагічних інфарктів та зниженні інтенсивності кровопостачання в тканини пухлини і міометрія.

  Короткий перелік патологічних станів і клінічних ознак, характерних для ЛМ, так само як і супутніх її розвитку інших патологічних станів репродуктивної системи, і необхідність диференціації із загрозливими життя онкологічними захворюваннями вимагають детальної оцінки стану всіх відділів репродуктивної системи жінки, особливо яєчників і ендометрія, як в періоді виявлення пухлини, так і в ході динамічного спостереження та / або в періоді передопераційного обстеження. Особливо важливе практичне значення має адекватне проведення диференціального діагнозу між ЛМ, внутрішнім ендометріозом і саркомою матки.

  Підставою для припущення про поєднанні ЛМ з внутрішнім ендометріозом матки (аденоміоз) може служити виявлення на тлі типової для ЛМ картини захворювання характерних для ендометріозу клінічних проявів, які представлені в розд. 4.5.

  Все більшого поширення при обстеженні стану різних відділів репродуктивної системи у хворих ЛМ отримують ендоскопічні методи дослідження - лапаро-, Кульд-, гістеро-і кольпоцервікоскопія. Що стосується гістероскопії, то доцільність і ефективність її використання в цілях діагностики та лікування при ЛМ переконливо продемонстрована багатьма дослідниками [85]. Застосування гістероскопії в комплексі з іншими методами дозволяє істотно знизити відсоток діагностичних помилок і своєчасно вибрати раціональний метод лікувального впливу. Враховуючи, що гістероскопічні дослідженню піддаються лише окремі хворі з ЛМ, які страждають головним чином кровотечами, в загальний план обстеження хворих, особливо при консервативно-вичікувальної тактики ведення, рекомендується включати систематичне дослідження стану ендометрію (цитологічне дослідження вмісту порожнини матки, гістологічне дослідження зіскрібка слизової оболонки шийки та тіла матки, отриманого як за допомогою звичайного вискоблювання під гістероскопічні контролем, так і шляхом вакуум-кюретажа).

  Варіабельність клінічного перебігу захворювання при ЛМ і нерідка необхідність тривалого спостереження за вико-

  512

  4.4. Лейоміома матки

  ванием різних методів ад'ювантного медикаментозного впливу з метою гальмування росту пухлини роблять особливо значимим дотримання принципу онкологічної настороженості з адекватним проведенням диференціального діагнозу. Однією з найбільш гострих проблем у цьому напрямку є необхідність виключення лейоміосаркоми матки, при якій відзначається схожість ряду клінічних проявів з симптомами, зумовленими ЛМ матки.

  Результати клінічних спостережень протягом останніх десятиліть свідчать про те, що саркома матки зустрічається у 1 з 250-400 жінок, що спостерігаються з приводу ЛМ; серед ж усіх злоякісних пухлин матки частота сарком дорівнює 3 - 5%, або 1,7:100 000, жінок від 20 років і старше. В останні роки з'явилися окремі повідомлення щодо парадоксального (естрогенного) ефекту тамоксифену - у вигляді розвитку ЛМ - при тривалій адьювантной терапії хворих на рак молочної залози в постменопаузальному періоді. Проведенню диференціального діагнозу між ЛМ і лейоміосаркома матки може сприяти використання ангіографії, пункційної біопсії, доппле-рометре, ядерного магнітного резонансу і, особливо, позитрон-ної емісійної томографії, а серед імуногістохімічних маркерів - визначення Ki-67, p53 і ПР.

  Відповідний алгоритм обстеження для визначення стратегії і тактики при різних формах і моделях ведення хворих ЛМ з позицій доказової медицини наведено в посібнику для лікарів [87] відповідно чотирьом формам цього захворювання за Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду:

  D25.0 - підслизова лейоміома.

  D25.1 - інтрамуральна лейоміома.

  D25.2 - субсерозна лейоміома.

  D25.3 - лейоміома матки неуточнена.

  Таким чином, ефективність лікування хворих ЛМ визначається раціональним побудовою діагнозу, який, крім безпосереднього виявлення пухлини та основних її характеристик, вимагає уточнення форми росту, визначення розміру і темпу її розвитку. Важливе значення має оцінка стану всіх відділів репродуктивної системи і супутніх розвитку пухлини гінекологічних та загальносоматичних захворювань. У кожному конкретному випадку повинен бути визначений мінімальний спектр діагности-

  513

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  чеських тестів, необхідний для постановки діагнозу, здійснення динамічного контролю за перебігом патологічного процесу та оцінки ефективності проведених лікувально-профілактичних заходів.

  Ад'ювантна терапія. Становлення ад'ювантної терапії при ЛМ має тривалу історію, хронологія якої збігається з створенням лікарських сполук, здатних надавати вплив на різні структури репродуктивної системи жінки - від гормонально-чутливих тканин органів-мішеней до гіпоталамічних центрів. Цей широкий спектр лікарських сполук включає агоністи та / або антагоністи статевих гормонів - гестагени, антігестагени, антиестрогени, антігонадотропі-ни і аГнРГ. Загальним патофизиологическим феноменом, відтворення якого необхідно для досягнення ефекту гальмування росту та / або зменшення розмірів пухлини, є тимчасове і оборотне пригнічення функції яєчників і, в більшості випадків, десенсітізація гіпофіза і наступ псевдоменопаузи. Визначення гормональної чутливості пухлини дозволяє визначити перспективи використання різноманітних препаратів на рівень вмісту ЕР і ПР в тканині пухлини і служить основою антигормональних стратегії при ЛМ.

  Сучасна терапевтична концепція вимагає особливої ??уваги до періоду раннього виявлення пухлини. Успіх призначення ад'ювантного медикаментозного впливу в ранньому періоді розвитку пухлини як щодо симптомів захворювання, так і гальмуючого впливу на ріст пухлини визначається своєчасним виявленням супутньої гінекологічної та екстрагенітальної патології, корекцією порушених гормональних співвідношень і волемических і метаболічних порушень.

  Прогестагени. З цим класом гормональних препаратів пов'язані перші спроби ад'ювантного впливу при ЛМ. За хімічною структурою ввійшли в клінічну практику прогесті-ни є похідними С21 (прогестерон, ретропрогестерон та ефіри 17а-ОП), С19 (позбавлені метильної групи в 19-му положенні похідні тестостерону) і ефіри нороксіпрогестерона (норетіндрон, примолют-нор, норколют, норетистерону ацетат) і С18 (похідні нортестостерона і дезоксінортестостерона) стероїдів. Два види фармакодинамічної ефекту прогестинів привертають до себе увагу у зв'язку з прагненням надати шляхом

  514

  4.4. Лейоміома матки

  їх застосування гальмівний вплив на ріст пухлини - це властиві їм антіестрогенний і антіфіброматозний ефекти.

  Наш досвід застосування прогестагенів заснований на аналізі спостережень 434 пацієнток 22-44 років (середній вік-34,6 ± 0, -6 років), з яких 209 хворих мали ЛМ невеликого розміру, 57 - гіперплазію або поліпи ендометрію. Різними поєднаннями зазначених гіперпластичних процесів ендо-та міометрія, включаючи і початкові стадії внутрішнього ендометріозу матки, страждали 168 пацієнток. Клінічний ефект норетистерону (НЕТ) був вивчений у 317 жінок, який призначався в дозі 5 мг з 16-го по 25-й день циклу в 1-6, 10-15, 20-25-м менструальних циклах в поєднанні з іншими впливами. У дні прийому препарату хворим призначали засоби, що захищають шлунково-кишково-печеноч-ний комплекс (підігріті мінеральні води, свіжоприготовані овочеві соки, а також сечогінні препарати на день скасування Норколуту на тлі загального дотримання дієтичного режиму), а в перервах між курсами гормонотерапії - комплекс вітамінів групи В у першій та групи А і С у другій половині циклу. У комплекс лікувальних заходів також був включений 3-місячний цикл прийому мікродоз нейролептических препаратів [23].

  Позитивний вплив різних аналогів норстероидов (норколут, примолют-нор) обумовлено їх багатостороннім біологічним ефектом, що включає впливу не тільки на окремі ланки репродуктивної системи жінки, а й на мі-нералокортікоідную функцію надниркових залоз. Тенденція до гальмування зростання була відзначена в 41% спостережень, а зменшення об'єму пухлини - в 46%. У процесі лікування у всіх жінок мав місце стабільний менструальний цикл тривалістю від 27 до 30 днів. Кровотечі відміни у всіх випадках, крім 4 спостережень, наступали протягом 48-72 год після відміни препарату, а характер і тривалість менструальноподібні кровотеч не відрізнялися від параметрів нормальної менструації. На тлі прийому НЕТ відзначено істотне зниження вмісту в плазмі периферичної крові трьох основних стероїдних гормонів (Е2, прогестерон, тестостерон), секретується тканиною яєчників, із зсувом гормональних співвідношень у бік відносного переважання андрогенів, причому зниження концентрації Е2 і прогестерону відбувалося переважно у пацієнток з високим вмістом їх у вихідному циклі обстеження (рис. 4.14). Разом

  515



  Рис. 4.14. Вплив НЕТ на секрецію статевих стероїдів (а) (1 - до лікування; 2 - цикл лікування; 3 - цикл скасування) і концентрацію Е2 в крові та Е2 і його рецепторів у цитозолі ендометрія (б) (/ - до лікування; 2 - цикл

  скасування) хворих міомою матки репродуктивного віку



  Рис. 4.14. Закінчення

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  з тим практично у всіх пацієнток з недостатністю лютеїнової фази циклу і у частини хворих з ановуляцією відбулося відновлення властивих нормальної циклічної гормональної секреції яєчників і будови ендометрія [23]. Чутливість тканини ЛМ до гормональних впливів, зокрема після передопераційного призначення НЕТ, була показана при вивченні зразків тканини вузлів ЛМ у 22 пацієнток з пухлиною, що зазнали операції у другій половині циклу за 1-2 дні до очікуваної менструації (рис. 4.15). У хворих, які не отримували гормонального лікування, ЕР + виявилися 50% досліджених зразків, ПР + і ГР + - понад 60%, АР + - 16,7%. Всі 4 види рецепторів виявлені одночасно в 16,7% досліджених зразків пухлини [55].

  Крім описаних вище клінічних ефектів НЕТ, наш практичний досвід дозволяє віднести до числа найбільш істотних результатів вплив на стан матки при ЛМ під впливом цього препарату. У процесі досить тривалого призначення НЕТ (до 6-8 міс.) В циклічному режимі і в помірних дозах нерідко вдається спостерігати зміни консистенції і конфігурації матки. Поступово виявляється пальпаторно більш чітка диференціація вузлів пухлини від навколишнього незміненого міометрія, а також нерідко і їх міграція на тлі нормалізації морфофункціональних особливостей міометрія. Відповідно цьому змінюються і клінічні прояви захворювання: ексцентричне зміщення вузлів супроводжується скороченням обсягу менструальної крововтрати, зменшенням анемії і зникненням больових відчуттів. Феномен більш чіткої диференціації пухлини перед оперативним втручанням істотно полегшує виконання міомектомії і робить її більш ефективною. Відсутність ефекту частіше спостерігається при серединному розташуванні вузлів пухлини в міометрії або центріпетальной їх зростанні і вимагає зміни лікарської тактики. Сприятливий вплив на волемічний параметри кровообігу і показники водно-мінерального обміну є додатковим свідченням доцільності застосування прогестинів норстероідного ряду як у процесі диспансерного спостереження, так і в ході підготовки до міомектомії пацієнток репродуктивного віку при помірних розмірах вузлів пухлини і незміненій конфігурації порожнини матки [21]. У жінок перехідного віку, що страждають дисфункціональними матковими кровотечами, перевага віддається

  518



  Рис. 4.15. Середній вміст рецепторів стероїдних гормонів (суцільна лінія) і частка рецепторположітельной пухлин і міо-метрія у хворих, які отримували і не отримували гормональне лікування

  (По [55]):

  а - без пухлини матки; б-за наявності міоми матки; ЕР-естрогенні рецептори; ПР-прогестеронові рецептори; ГР-глюкокортікоїдниє рецептори; АР-андрогенові рецептори

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  короткочасного призначенням переривчастих курсів (в межах 3 міс.) комбінованих естроген-гестагенних сполук.

  Антіпрогестагени. Незважаючи на клінічний ефект, що досягається при застосуванні прогестинів, так само як і аГнРГ, у пацієнток з ЛМ матки, тривале застосування цих препаратів обмежено через ризик розвитку різноманітних побічних ефектів, обумовлених розвивається гіпоестрогеніей і, відповідно, підвищенням ризику метаболічних порушень, серцево- судинних захворювань та остеопорозу. Спроби подолання та попередження симптомів розвивається гіпоестрогенії шляхом додаткового призначення препаратів статевих стероїдних гормонів за типом ЗГТ в значній мірі нівелюють бажаний клінічний ефект та істотно знижують ступінь зменшення розмірів пухлини. Між тим визнання прогестероновою гіпотези в ініціюванні каскаду молекулярно-генетичних процесів, що свідчить про істотну роль прогестерону та його рецепторів у процесі росту і розвитку пухлини, послужило підставою для використання антипрогестинов з метою впливу на ЛМ. Як відомо, першим препаратом цього ряду з числа увійшли в клінічну практику з'явився мифепристон (RU-486), що стало важливим етапом у розвитку репродуктивної ендокринології. У подальшому були запатентовані і інші аналоги антіпрогестагенних препаратів (онапрістон, лілопрістон, пенкрофтон).

  У клінічній практиці мифепристон, що представляє собою 1 ip-диметил-аміно-феніловий з'єднання з високим ступенем спорідненості до ПР і ГР, є тому потенційним антагоністом цих гормонів і, як відомо, часто використовуваний для медикаментозного переривання вагітності, отримав широке застосування. Побічні ефекти міфепристону виражені слабо і обумовлені переважно антиглюкокортикоїдної впливами. Клінічний же ефект міфепристону знайшов застосування в якості ад'ювантного засобу при лікуванні гормонозаві-сімих пухлин і порушень репродуктивної системи жінки, які резистентні до хіміотерапевтичних і радіаційним впливів.

  Більшість дослідників прийшли до висновку, що оптимальною дозою міфепрістона, що дозволяє зменшити протягом 12 тижнів. обсяг пухлини на 50%, є доза 25 мг / добу. При цілеспрямованому зіставленні ефективності менших доз міфі-

  520

  4.4. Лейоміома матки

  Прістон (10 і 20 мг), що призначаються хворим з симптомной ЛМ з 1-3-го дня менструального циклу (одночасно з виникненням порушень функції яєчників), у пацієнток обох груп зникли больові відчуття внизу живота і відзначалося підвищення гемоглобіну. Ступінь зменшення величини матки після прийому досліджених двох доз міфепрістона протягом 12 тижнів. виявилася практично однаковою: 41,4% при прийомі 10 мг / добу і 43,0% - 20 мг / добу. Однотипними опинилися і побічні явища. На основі цих досліджень було зроблено висновок про доцільність призначення 10 мг міфепристону в якості добової дози для лікування хворих зі значним розміром пухлини, для передопераційної підготовки анемізірованних хворих і / або в якості основного методу лікування жінок перименопаузального віку з симптомной лейоміомою. Поряд з цим в літературі зустрічаються згадки про позитивний ефект використання протягом 3 міс, навпаки, більш високих дозувань препарату - до 50 мг / добу, що свідчить про необхідність індивідуального підбору добових доз препарату.

  При зіставленні клінічного ефекту міфепрістона (25 мг / добу) і леупролида ацетату (3,75 мг / міс. Внутрішньом'язово) при оцінці впливу на розмір пухлини методом кольорового доплеро-метрії було відзначено більш значуще підвищення індексу резистентності в a. uterinae під впливом міфепрістона в порівнянні з леупролида ацетатом - на 40 і 21% відповідно. Отримані дані дозволили зробити висновок про те, що зниження кровотоку в a. uterinae є одним з основних патогенетичних механізмів, що сприяють під впливом лікувального впливу зменшення величини матки і об'єму крововтрати у хворих ЛМ під час операції. В іншому порівняльному дослідженні, що тривало також 3 міс, була продемонстрована ефективність менших доз міфепрістона (12,5 мг / добу) в порівнянні з агоністами ГЛ (150 мкг аГнРГ підшкірно щодня). Кількість пацієнток із зменшенням розмірів ЛМ в межах> 20% було ідентичним у кожній з цих когорт - 90 і 91,1%. Однак по припинення медикаментозного впливу вихідна величина вузлів пухлини відновилася у помітно більшого числа пацієнток, які отримали аГнРГ, ніж мифепристон - в 40 і 17,8% спостережень відповідно.

  Клінічний ефект міфепристону у хворих ЛМ реалізується на тлі зниження гормональних впливів до рівня фази росту

  521

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  і дозрівання фолікула (р <0,001) і більш істотного зниження вмісту ЕР і ПР в тканини пухлини експериментальної групи хворих в порівнянні з групою контролю. У цій серії досліджень під впливом призначення міфепристону в дозі 25 мг / добу протягом 90 днів 20 хворим з ЛМ, в порівнянні з ідентичною за основними клінічними параметрами контрольною групою також з 20 осіб, було встановлено зниження величини ЛМ на 37,3 ± 19, 0%, а загального обсягу матки - на 27,4 ± 21,9%. У більшої частини пацієнток зменшення розмірів пухлини поєднувалося з істотним зниженням рівня вмісту ПР [216].

  Агоністи гонадоліберину. Як відомо, ГЛ (або ГнРГ) є Декапептилом і секретується в гіпофізіотропной зоні гіпоталамуса в цирхорального пульсуючому ритмі з інтервалом в 90 хв. Досягаючи передньої долі гіпофіза через систему портальних судин, ГнРГ зв'язується зі специфічними рецепторами на мембрані гонадотрофов і стимулює синтез і звільнення гонадотропи-них гормонів, які в свою чергу стимулюють стероидогенез в яєчниках. У той час як пульсуючі викиди ГЛ підтримують секрецію гонадотропних гормонів, тривале застосування похідних ГЛ, що володіють властивостями агоністів, призводить до втрати чутливості рецепторів гіпофіза з подальшою його десенситизацією, швидким зниженням інтенсивності секреції гонадотропних гормонів і розвитком оборотного гіпоестрогенного стану - псевдоменопаузи. Медикаментозна псевдоменопауза після початку прийому даної групи препаратів настає протягом перших 2-6 ??тижнів., Що і використовується в гінекологічній клініці для лікування різних гормонозалежних станів - ЛМ, ендо-метріоза, ППС, СПКЯ і передменструального синдрому.

  Останні два десятиліття характеризуються пильною увагою до вивчення особливостей фармакодинамічної ефекту аГнРГ при ЛМ. Різноманітні препарати аГнРГ призначаються при ЛМ як з метою зворотного розвитку супутніх клінічних проявів, так і, головним чином, для зменшення величини пухлини. Досягнутий при цьому ефект має переваги для виробництва міомектомії будь-яким хірургічним доступом у зв'язку із зменшенням об'єму пухлини і поліпшенням огляду операційного поля внаслідок зниження кровотоку в a. uterinae та зменшення обсягу крововтрати під час операції. Дана група препаратів використовується не тільки в якості ад'ювантного впливу перед

  522

  4.4. Лейоміома матки

  хірургічним втручанням, але також (з певними обмеженнями) і у вигляді тривалої монотерапії. Остання може бути призначена пацієнткам при наявності абсолютних протипоказань до оперативного втручання або при прагненні уникнути його у жінок репродуктивного віку. Однак до теперішнього часу одним з основних показань для клінічного застосування аГнРГ є передопераційна підготовка, яка істотно полегшує виробництво гістер-і міомектомії.

  Після встановлення структури ендогенного ГЛ було синтезовано велику кількість аналогів з різними модифікаціями його молекули шляхом заміщення амінокислот у різних положеннях. У результаті перетворень в пептидного ланцюга в положенні

  6 або 10 амінокислотної структури ГЛ були створені аналоги, ха рактеризует більшою активністю з посиленням специфиче ських його властивостей в 40-200 разів порівняно з нативним (ендогенним) гормоном. Утворений після зв'язування з рецепторним білком комплекс, що є аГнРГ, проникає в гонадотропні клітини гіпофіза і включається в механізми, що забезпечують основу його десенситизации і розвивається в подальшому гипогонадизма.

  Після внутрішньом'язового введення 3,75 мг депо-форми аГнРГ концентрація ЛГ і ФСГ в крові стрімко зростає, досягаючи максимуму через 4 год з поступовим зниженням її нижче нормального рівня протягом наступних 2 тижнів. Концентрація ЛГ залишається нижче порога чутливості методу визначення протягом

  7 нед., Рівень вмісту ФСГ у плазмі периферичної крові відновлюється до рівня ранньої фолликулиновой фази циклу.
  Біологічна ж активність гормону, судячи з поширеною точці зору, при цьому не змінюється. Підвищене вивільнення гонадотропінів супроводжується зростанням концентрації Е2 в середині і наприкінці фази росту і дозрівання фолікула, після чого остання знижується до рівня, що спостерігається в постменопаузі, і зберігається такою після введення одноразової дози препарату до 6-го тижня. Повна ж деградація однієї полімерної мікросфе ри більшості депо-препаратів відбувається протягом 30-35 днів. Повторне введення препарату в депо-формі викликає стійке пригнічення функції гіпофіза.

  Основним компонентом в механізмі клінічного ефекту аГнРГ є гіпоестрогенія, на тлі якої проявляється поєднання низки впливів: серед них переважають зменшення Кровосіся-

  523

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  набженія матки внаслідок прямої блокади знаходяться в стінці a. uterinae гормональних рецепторів і зв'язування активного з'єднання зі специфічними рецепторними білками безпосередньо в тканині пухлини. У клінічній практиці використовуються різні способи введення препаратів аГнРГ - підшкірний, внутрішньом'язовий, інтраназальний. У більшості препаратів агоніст розчинений у полімерних сферичних мікрочастинках [полі (DL-лактид-когліколіле)], які розкладаються в організмі. Певні переваги мають депо-препарати, які забезпечують вивільнення активного інгредієнта в основному протягом 4 тижнів., Хоча сліди препарату виявляються і в більш пізні терміни після його введення. Цей рівень ЛГ зберігається, судячи з даних літератури, протягом 7 тижнів., Тоді як концентрація ФСГ має тенденцію до відновлення до рівня, характерного для ранньої фази росту і дозрівання фолікула. Лікування починають з 2-5-го дня менструального циклу, а методом вибору є призначення депо-форм аГнРГ в дозі 3,75 мг кожні 4 тижні.

  Згідно з результатами пілотних досліджень, через 6 міс. після початку лікування обсяг матки і пухлини зменшується в середньому на 50%, хоча в окремих пацієнток ефект коливається в межах від 0 до 100%. Ступінь же зменшення об'єму матки знаходиться в зворотній кореляційної залежності від ступеня змін концентрації Е2 в плазмі периферичної крові по час лікувального впливу [133, 165, 166]. На думку деяких дослідників, ефект впливу на величину пухлини можна прогнозувати вже через місяць після введення 1-ої дози препарату, так як особливості впливу на величину менструальної крововтрати і супутню анемію у більшості хворих виявляються вже через місяць після початку лікування, а полегшення болю і почуття тиску внизу живота завдяки зменшенню обсягу матки - протягом перших 2-х місяців. Після припинення щомісячного введення депо-форм аГнРГ менструальний цикл відновлюється протягом наступних 8-12 тижнів., Досить швидко відновлюється і вихідний обсяг матки. Є дані, що клінічний ефект аГнРГ більшою мірою обумовлений індивідуальною чутливістю тканини пухлини до рівня естрогенних впливів, ніж абсолютної його ступенем.

  За даними більшості досліджень, найбільш значне зменшення об'єму ЛМ під впливом аГнРГ відбувається протягом

  524

  4.4. Лейоміома матки

  перших місяців лікування і не залежить від величини матки. При спостереженні більше 300 пацієнток з ЛМ, які отримували аГнРГ, зменшення розміру пухлини не було відзначено або воно було виражено незначно приблизно у 10% обстежених. У ряду пацієнток воно відбувалося за рахунок зменшення маси міометрія, а не вузлів пухлини [199]. Ефект лікування виражений слабо при гиалиновом переродженні пухлини і / або переважному вмісті в ній колагенової тканини. Вузли ЛМ на ніжці або у разі виявлення в них кальцификатов зворотному розвитку під впливом лікування аГнРГ не піддавалося.

  В одному з досліджень клінічний ефект щодо зменшення розміру пухлини був зіставлений з вмістом ЕР і ПР у віддалених вузлах. За відсутності ЕР і ПР вузли пухлини зменшилися приблизно на 10%, при виявленні ПР і відсутності ЕР - близько 30%, тоді як при одночасному виявленні в зразках обох рецепторів зменшення розміру пухлини досягало 88%. Проведені дослідження показали також, що за відсутності вираженого ефекту протягом перших 2-х місяців застосування аГнРГ слід вважати, що подальше лікування недоцільно.

  У реалізації терапевтичного ефекту різних препаратів аГнРГ на тканину ЛМ і інтактний миометрий беруть участь впливу не тільки на ендокринну, а й на ауто-і паракрінним-ную системи - на ФР, проліферативний потенціал, апоптоз і ангіогенез в тканині пухлини, на синтез РНК і ТФР- Р,. Зниження індексу проліферації відбувається особливо виражено на 4-му тижні лікування.

  У механізмі впливу аГнРГ на процес росту і розвитку ЛМ, поряд зі зниженням рівня естрогенних впливів, певну роль відіграє також прямий вплив цієї групи препаратів на відповідні рецептори в тканині міометрія і пухлини. Рецептори ГнРГ були виявлені в интактном міометрій, плаценті і тканини пухлин молочної залози і міометрія. Наявність рецепторів ГнРГ в тканини ЛМ і міометрія та участь їх в механізмі клінічних ефектів аГнРГ, поряд з участю ТФР-в1 при ЛМ, отримало підтвердження і в більш пізніх дослідженнях. На основі отриманих результатів було висловлено припущення про те, що механізм відбувається під впливом аГнРГ сморщивания тканини вузлів ЛМ лише частково реалізується шляхом пошкодження ДНК в ядрах клітинних елементів пухлини і, отже, може

  525

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  здійснюватися і опосередковано - дякую зміни ступеня естрогенних впливів на тканинному рівні.

  Що ж стосується тривалості передопераційного призначення препаратів аГнРГ для досягнення бажаного ефекту щодо зменшення об'єму пухлини, то це питання вимагає індивідуального рішення, так як максимальне зменшення розміру пухлини настає в окремих пацієнток в різні терміни - від 1 до 3 міс. від початку лікування, після чого подальшого зменшення розміру матки не відбувається. В одному з цілеспрямованих досліджень вивчення часових параметрів настання ефекту зменшення об'єму матки під впливом аГнРГ було здійснено протягом 3 міс. у 27 пацієнток, які отримували ін'єкції Золадексу-депо щомісячно протягом 3 міс. до планованої міомектомії. За усередненими даними, до кінця 1-го місяця лікування у 12 пацієнток обсяг матки зменшився більш ніж на 50% (від 52 до 100%), тоді як у інших 15 жінок після 3 міс. лікування середня ступінь зменшення об'єму матки лише незначно перевищувала 35%. Наведені результати привертають увагу до необхідності індивідуальної оцінки часу досягнення необхідного зменшення величини пухлини і дозволяють варіювати призначення в передопераційному періоді стандартних та індивідуальних дозо-вих режимів.

  Застосування препаратів аГнРГ перед оперативним втручанням, особливо лапароскопічним доступом, полегшує вилущування вузлів пухлини, викликає менші дефекти в міометрії внаслідок зменшення розмірів і ступеня кровопостачання вузлів, зменшення величини операційної крововтрати, забезпечує кращий огляд під час втручання і робить можливим переливання аутокрові, що дозволяє здійснити в підсумку мінімально інвазивну операцію.

  Під впливом аГнРГ відбувається зменшення обсягу не тільки міжм'язових, а й підслизових вузлів ЛМ. На думку дослідників, застосування аГнРГ перед видаленням пухлини підслизової локалізації показано у всіх випадках при діаметрі вузла більше 3 см або частковому міжм'язової розташуванні останнього, особливо у хворих з вираженою постгеморрагической анемією. У досягненні бажаного ефекту певну роль грає і наступаюча під впливом гіпоестрогенії атрофія ендометрію. Відзначено також, що підготовка даного контингенту хворих до гістероскопії-

  526

  4.4. Лейоміома матки

  чеський міомектомії ін'єкціями депо-препаратів, зокрема леупролида ацетату, сприяє суттєвому зниженню часу проведення операції (р <0,001). Рекомендована тривалість підготовки до гістероскопічні видаленню підслизових вузлів ЛМ становить 3 міс.

  Ступінь зменшення об'єму пухлини під впливом аГнРГ пов'язана в певній мірі і з цитогенетичними особливостями її вузлів, зокрема з наявністю в них t (12; 14) - другий за частотою поширеності хромосомної аномалії в тканини ЛМ [202].

  Крім того, в тканини ЛМ виявлена ??підвищена експресія Ьс12 при більш низькому вмісті його в незміненому міометрії, що перешкоджає запобіганню розвитку апоптозу в клітинних елементах пухлини [152].

  У механізмі лікувального ефекту різних препаратів аГнРГ істотну роль відіграє вплив на кровопостачання матки. За допомогою методу трансвагінальної кольоровий допплерометрії з реєстрацією змін в судинній системі матки значне зниження кровотоку в a. uterinae спостерігалося на 8-му тижні лікування і поєднувалося з подальшим зменшенням і загального обсягу матки (на 42%), і безпосередньо вузлів пухлини (на 55%) до кінця 12-го тижня застосування аГнРГ. Було також відзначено певне підвищення індексу резистентності в судинах матки (р <0,01) і особливо пухлини (р <0,001) [172]. В іншому дослідженні [77], проведеному у 46 жінок 24-39 років, в тому числі і при поєднанні ЛМ з аденоміозом та / або зовнішньо-внутрішнім ендометріозом, істотне зменшення об'єму матки на тлі призначення дека-пепто-депо протягом 3 або 6 міс. супроводжувалося значним і майже рівнозначним підвищенням сістолодіастоліческій співвідношень в системі маткових і яєчникових артерій.

  Як видно з наведених у табл. 4.4 даних, виразне зменшення загального обсягу матки в поєднанні з істотним зростанням індексу резистентності настає вже після перших 4-х тижнів лікування (р <0,01). Ці дані були отримані на тлі терапії бусереліном (у дозі 400 мкг 3 рази на день) пацієнток із загальним обсягом матки, вищими її величину при 14 нед. вагітності. Через 6 тижнів. після скасування бусереліна показники індексу резистентності повернулися до початкових значень, так само як і рівень Е2, тоді як розмір пухлини не досягав рівня до початку лікування.

  527

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  Таблиця 4.4 Вплив аГнРГ на зміни обсягу матки та індексу резистентності a. uterinae [M (SD)] (no [172])

 Виявлення зворотній залежності - між обсягом пухлини та індексом резистентності в a. uterinae - дозволило прийти до висновку про переваги призначення аГнРГ при більшому розмірі пухлини у зв'язку з потенційно більш значною можливістю впливу на кровотік в пухлині. Зниження кровотоку в тканини пухлини під впливом аГнРГ супроводжується морфологічними змінами в стінках артеріол. Величина операційної крово-втрати при міомектомії у пацієнток після введення до операції аГнРГ знижується в 2 рази порівняно з такою у не пройшли передопераційної підготовки.

  При вивченні морфологічних змін, які виникають в тканини ЛМ під впливом депо-форм аГнРГ в дозі 3,6 мг/28 днів протягом 16 тижнів., Прямої кореляції між ступенем зменшення об'єму пухлини і гістологічними і ультраструктурнимі порушеннями відзначено не було. Тим часом основними змінами з'явилися: істотне зменшення клітинного складу і помітне зморщування клітин, збільшення кількості колагенових фібрил, зростання ступеня гіалі-нізації, потовщення стінок і зменшення просвіту кровоносних судин, поява значних скупчень ядерних елементів з ущільненням загального вмісту клітинних елементів в пухлині без мітотичної активності , цитологічної атипії або коагуляційного некрозу.

  При всій різноманітності кола питань, що розглядаються у зв'язку із застосуванням аГнРГ у пацієнток з ЛМ [78, 157], одне з центральних місць належить проблемі оптимальних дозових режимів цієї групи препаратів, необхідних для досягнення бажаного терапевтичного ефекту. В її рішенні особливе місце

  528

  4.4. Лейоміома матки

  займають дослідження, виконані в рамках сучасної доказової медицини. При проведенні електронного пошуку були відібрані для включення в Кохрановского базу даних 19 контрольованих рандомізованих досліджень, що стосувалися вивчення результатів клінічного застосування аГнРГ у хворих ЛМ з метою підготовки до операції, із загального числа опублікованих до 2000 р. У 12 публікаціях результати передопераційної підготовки за допомогою аГнРГ були зіставлені з випадками без попереднього лікування, в 5 - із застосуванням плацебо, в 2 - з використанням інших методів впливу. У результаті проведеного узагальнення були відзначені такі статистично значущі ефекти застосування аГнРГ до операції:

  - зменшення загального обсягу матки і вузлів лейоміоми;

  - підвищення показників гемоглобіну і гематокриту перед проведенням операції;

  - зменшення вираженості симптомів захворювання;

  - полегшення проведення операції;

  - можливість більш широкого виробництва оперативних втручань з використанням ендоскопічного і вагінального (при гістеректомії) доступу;

  - скорочення термінів госпіталізації;

  - зменшення ризику рецидивів пухлини після міомектомії. Таким чином, дані метааналізу результатів застосування

  аГнРГ протягом 3-4 міс. до операції переконливо свідчать про зменшення розмірів матки і пухлини і мають переваги для корекції залізодефіцитної анемії до операції і зниження операційної крововтрати [163].

  Розглянуті вище параметри клінічного ефекту аГнРГ підтверджені на прикладі многоцентрового вивчення ефективності застосування в якості ад'ювантної терапії перед оперативним втручанням препарату золадекс, біологічна активність якого перевищує активність природного ГнРГ в 100 разів. Препарат випускається в капсулах (довжиною 10 мм і діаметром 1 мм) у вигляді депо-форми, яка містить 3,6 мг гозереліна ацетату. Одна доза препарату вводиться підшкірно в передню черевну стінку з інтервалом 28 днів. У дослідженні взяли участь 73 пацієнтки з ЛМ у віці 25-45 років, яким була показана гістеректомія у зв'язку з наявністю хоча б одного з типових симптомів захворювання: загальний обсяг матки понад величини її при 12 тижнів.

  529

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  вагітності, наявність больового синдрому, порушення функції суміжних органів, гіперполіменорея та / або анемізація. Оперативне втручання вироблялося через 12-13нед. від початку лікування і через 4-5 тижнів. після останньої ін'єкції препарату. Так само як і в багатьох інших дослідженнях, обсяг матки і вузлів ЛМ був розрахований на основі УЗ-сканування за формулою, запропонованою для елліпсовідних пухлин. Результати проведеного спостереження продемонстрували ефективність використаного режиму введення препарату з особливо стрімко вираженим ефектом щодо меноррагии до кінця 1-го місяця після початку лікування. Після 4 міс. дослідження загальний обсяг матки у 33 жінок знизився на 35,2 ± 3,4%, у тому числі у 13 хворих з розміром пухлини, перевищує такий при 12 тижнів. вагітності, на 40,1 ± 6,4% [46].

  Поруч інших дослідників були відзначені гідності даного виду підготовки до оперативних втручань і при більш значному обсязі пухлини, що перевищує, зокрема, 600 см3. Як конкретний приклад можуть бути приведені результати досліджень (табл. 4.5), контрольною групою в яких служили жінки, відібрані за анамнестичними даними або не ліковані аГнРГ, але спостерігалися одночасно з пацієнтками, що пройшли до операції даний вид підготовки. У дослідження були включені жінки зі значним обсягом матки - від 500 до 1000 см3, в ході визначення величини операційної кро-вопотері в більшості випадків було відзначено істотне її зниження.

  Таблиця 4.5

  Порівняльне вивчення впливу передопераційного призначення

  аГнРГ на величину операційної крововтрати при видаленні вузлів

  лейоміоми значних розмірів (по [108])

 530

  4.4. Лейоміома матки

  Закінчення табл. 4.5

 Ефективність переривчастого призначення курсів лікування аГнРГ хворим ЛМ (леупролида ацетатом) була вивчена у відкритому проспективному дослідженні 30 пацієнток з ЛМ, що страждали аномальними кровотечами, болем і відчуттям тиску внизу живота. Початковий курс лікування з сприятливими результатами був проведений протягом 6 міс. з подальшим вивченням зворотного розвитку симптомів захворювання протягом наступних 2-25 (в середньому 9) міс. Середнє зниження мінерального складу хребців поперекової області за цей період часу склало 2,4% без змін до стегнових кістках, що дозволило авторам прийти до висновку про необхідність при проведенні повторних курсів лікування аГнРГ моніторингу МЩКТ і призначення антірезорбтів-них препаратів [195].

  Можливість зниження інтенсивності побічних ефектів гіпоестрогенії при тривалому призначенні аГнРГ була вивчена при використанні двоступеневого лікувального режиму з послідовною зміною традиційного призначення високих доз аГнРГ на введення тих же препаратів в низьких дозах. У дослідження було включено 24 жінки з об'ємом матки більше 300 см3, які виробляли собі щодня підшкірні ін'єкції триптореліну з 2-го дня менструального циклу: протягом 1-го тижня - у дозі 500 мкг, протягом наступних 7 нед. - У дозі 100 мкг, між 9-й і 26-м тижнем лікування-в дозах 100, 20 або 5 мкг. Середній розмір матки в процесі лікування зменшився до 67,1% початкової величини, що не залежало від дози препарату, хоча зміни доз впливали на рівень вмісту ЛГ і викликали значні індивідуальні коливання концентрації Е2 в період введення низьких доз аГнРГ [108]. У підсумку була підтверджена доцільність послідовного зниження дози препаратів продовженого дії

  531

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  в умовах довгострокової терапії з 3,75 до 1,5 мг/28 днів. До числа переваг застосування аГнРГ у вигляді тривалої монотерапії відноситься більш рідкісне і менш виражене кількість небажаних побічних ефектів, а також їх оборотність.

  При оцінці массоростовим співвідношень, загальної маси тіла і розподілу маси жирової тканини під впливом дії депо-форм аГнРГ (3,75 мг/28 днів) протягом 4 міс. спостереження значних змін відзначено не було, за винятком деякого накопичення жирових відкладень у верхній частині тулуба на тлі значного зменшення розміру матки і зниження МЩКТ. Разом з тим у жінок без ознак ожиріння тривале призначення аГнРГ, за даними багатофакторного регресійного аналізу, до наростання маси тіла і зміни вмісту лептину в сироватці крові не приводить.

  До числа найбільш часто з'являються на тлі монотерапії аГнРГ побічних симптомів відносяться приливи жару, сухість у піхві, головний біль, діаспорян. Багато недоліки монотерапії усуваються при призначенні так званої «додаткової» терапії препаратами статевих стероїдних гормонів і збільшенні інтервалів між ін'єкціями з 4 до 6 тижнів. [166].

  Для полегшення переносимості препаратів аГнРГ і впливу на побічні симптоми у пацієнток з ЛМ може бути використаний гомеопатичний препарат Ременс: 10-20 крапель у чистому вигляді або розведені в столовій ложці води 3 рази на день за 30 хв до або через 1 год після їжі протягом 3 міс. Ефект цього препарату апробований у відкритому порівняльному дослідженні у 60 пацієнток, які отримували гестринон (неместран), і у 60 - бусерелін. Середній вік хворих 42 року (з коливаннями від 35 до 49 років), середня кількість вузлів 2 (1-3), середній діаметр вузлів лейоміоми 23 мм (15-32 мм). Лікування основними препаратами проводилося впродовж 6 міс, тоді як коригуючий вплив препаратом Ременс пацієнтки отримували з 2-4-го місяця основного курсу лікування. У ході спостереження оцінювалися поява та інтенсивність симптомів розвивається гіпоестрогенії - припливів спека, головного болю, пітливості, депресії, пригніченого настрою, внутрішньої напруги. За отриманими даними, сприятливий вплив ременси було відзначено в основному по відношенню до таких симптомів, як зміна апетиту (на 82,7%), внутрішнє напруження (на 57,7-63,3%), пітливість (на 48,0-49 , 2%), пригнічений

  532

  4.4. Лейоміома матки

  настрій (на 52,0-49,1%). Частота припливів спека знизилася на 54,4-64,9%, головного болю - на 38,8-42,1%, депресії - на 26,9 - 31,5%. Середній відсоток зниження частоти розвитку всього симпто-мокомплекс побічних ефектів під впливом комбінованого впливу склав 52,9-56,2%, і додавання його до основного лікувальній дії базовими препаратами не робило негативного впливу на ефективність останнього [84].

  Таким чином, застосування ЗГТ дозволяє використовувати стратегію з довгостроковим призначенням депо-препаратів аГнРГ і при необхідності проводити її повторно.

  З метою прогнозування терапевтичного ефекту аГнРГ може бути використано кількісне визначення інтенсивності виходять від пухлини сигналів за допомогою Т2-магнітного резонансу. Інтенсивність сигналів, що визначаються цим методом дослідження, залежить від співвідношення між кількістю пучків гладком'язових волокон і позаклітинним матриксом, у зв'язку з чим просте визначення інтенсивності цих сигналів дозволяє передбачити вплив аГнРГ на стан пухлини. Встановлено, що гіпоехогенние сигнали відповідають переважанню позаклітинного матриксу, дифузні проміжні серединні сигнали обумовлені гладком'язовими елементами лейоміоми, а гіперінтенсивного - дегенеративними змінами в тканині пухлини. Таким чином, сприятливий прогноз при впливі аГнРГ можна очікувати при переважному виявленні проміжних (серединних) сигналів.

  Після скасування аГнРГ інтенсивність ребаунд-феномена може бути знижена приблизно на 1/3 при призначенні (після скасування ГЛ) даназола в дозі 100 мг / добу протягом 6 міс. Конкурентними гормональними впливами володіють ралоксифен, тамоксифен, гестринон або прогестини.

  Препарати з антигонадотропними властивостями. Альтернативне антігормональние вплив при ЛМ вимагає тривалого медикаментозного лікування переривчастими курсами, у більшості жінок, за нашими даними, - практично до моменту настання менопаузи. У цих умовах необхідний систематичний контроль за ефективністю лікування і станом органів-мішеней у зв'язку з певним онкологічним ризиком і виникненням побічних ефектів. В якості монотерапії ЛМ матки у жінок перименопаузального віку з числа препаратів з переважно-

  533

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  ственно антигонадотропними властивостями знайшли застосування так-назол і гестринон (неместран).

  Даназол (Д) являє собою ізоксозоловое синтетичне похідне 17в-етінілтестостерона, що володіє гнітючим впливом на утримання ТЕСГ в периферичної крові і у жінок репродуктивного віку - оборотним впливом на гіпофі-зарно-яєчникової систему. Наступаюче при прийомі Д зниження рівня гонадотропних гормонів відбувається не через прямого придушення продукції гонадотропінів у гіпофізі, а опосередковується на рівні гіпоталамуса, в результаті чого урежаются пульсові викиди ГнРГ або зменшується їх амплітуда. В цілому ж вплив на репродуктивну систему жінки зумовлена ??поєднанням ряду механізмів терапевтичного ефекту Д.

  Значний інтерес в практичному відношенні викликає зіставлення механізмів лікувального ефекту аГнРГ і даназола при ЛМ. Те, що відбувається під впливом аГнРГ зниження ЛГ і ФСГ обумовлено молекулярної специфічністю аналогів ендогенного ГЛ, що виявляється десенсітізація гіпофіза в результаті розщеплення активованих рецепторів ГнРГ і змінами внутрішньоклітинних медіаторів передачі сигналу і / або придушенням гормональної регуляції зі зниженням кількості незайнятих гормональних рецепторів на поверхні клітинних елементів гіпофіза [102] .

  На відміну від аГнРГ даназол взаємодіє зі значною кількістю білків - ензимами, які беруть участь у процесах сте-роідогенеза в статевих залозах і надниркових залозах (Зв-оксістероід дегідрогенази-ізомерази, 17а-гідроксилази, 17-кетостероїдів ре-дуктази, Пр-гідроксилази, 21-гідроксилази та ін), з різними класами стероїдних рецепторів і циркулюючим ТЕСГ, зв'язується з ПР, АР і ГР, пригнічує гіпоталамо-гіпофізарний відповідь на зниження продукції естрогенів і тим самим пригнічує викид ФСГ і ЛГ. Препарат надає змішаний агонистический / анта-гоністіческій ефект по відношенню до ПР і агонистический - до АР і ГР Крім того, знижуючи експресію ТЕСГ, він витісняє з комплексною з ним зв'язку тестостерон, чим сприяє підвищенню концентрації вільних фракцій останнього в сироватці крові. У ендометрії Д вступає в зв'язок з ПР та АР і може викликати придушення клітинної проліферації і атрофію [130]. В організмі Д перетворюється в 60 різних метаболітів, основним з яких є етінілтестостерона.

  534

  4.4. Лейоміома матки

  Окремі публікації, присвячені результатами застосування Д у хворих ЛМ, свідчать про верифікувати за допомогою УЗД зменшенні величини пухлини після 3 міс. лікування, однак у співставленні з аГнРГ даназол володіє більш слабким гнітючим впливом на величину пухлини при вираженому ефекті по відношенню до основних симптомів захворювання.

  Механізм переважної впливу Д на ріст і розмір ЛМ обумовлений антиестрогенну і антіпрогестероновим його ефектами одночасно. При короткочасному призначення Д хворим ЛМ (400 мг / добу протягом 4 міс.) Було констатовано значиме зменшення об'єму пухлини на 23,6 ± 5% (р <0,01). Під час лікування пацієнтки відзначають повне і / або часткове полегшення симптомів захворювання, а обсяг пухлини через 3-6 міс. після відміни препарату зростає в незначній мірі в порівнянні з таким безпосередньо після закінчення лікування [124]. У зв'язку з цим після скасування аГнРГ призначення Д в дозі 100 мг / добу протягом 6 міс. використовується з метою зменшення ступеня зворотного зростання обсягу пухлини і гальмування ребаунд-ефекту (приблизно на 30%).

  Наш досвід вивчення клінічного ефекту Д заснований на поглибленому обстеженні та динамічному спостереженні 43 пацієнток 18-52 років з поєднаною патологією матки (лейоміома + гіперпластичні процеси ендометрію) і аномальними матковими кровотечами [23]. При зверненні 28 з 43 жінок скаржилися на менорагії, 15 - на ациклічні кровотечі. Біль внизу живота, усиливавшаяся до моменту настання чергового кровотечі, турбувала 26 хворих, періменструальние кров'янисті виділення відзначали 25 жінок. Тривалість захворювання з моменту появи перших клінічних проявів коливалася в досить широких межах (від 0,5 до 17 років), склавши в середньому 5,2 ± 1,0 років. Величина матки варіювала від майже нормальною, коли розташовані міжм'язової невеликі вузли ЛМ діаметром 15-20 мм практично не впливали на загальний її обсяг, до розміру при 12 тижнів. вагітності. При цьому у 17 пацієнток розмір матки відповідав величині її при 7-8 нед., У 13 - 9-10 тижнів., У 9 - 5-6 і лише у 4 хворих - при 11-12-тижневому терміні вагітності. У зіскрібків ендометрію в 21 спостереженні виявлена ??гіперплазія (у 15 - дифузна, в 6 - вогнищева), в 20 - поліпи ендометрію, в 5 - поєднання поліпів і гіперплазії ендометрію; у 2 пацієнток

  535

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  патологічні зміни ендометрія були відсутні. У жінок репродуктивного віку тривалість захворювання істотно перевищувала таку у жінок старшої вікової групи (8,7 ± 1,5 і 1,7 ± 0,5 року відповідно). Разом з тим у когорті жінок старшої вікової групи переважали великі розміри матки і частіше виявлялася гіперплазія, ніж поліпи ендометрію.

  Клінічний ефект Д проявився з перших місяців прийому препарату. Стан медикаментозної псевдоменопаузи розвинулося у 26 жінок, у тому числі у 15 страждали метро-і у 11 - ме-норрагіей. Решта 12 пацієнток відзначали появу мізерних циклічних менструальноподібні виділень. Біль циклічного характеру зникла до кінця курсу лікування майже у всіх пацієнток. Більш ніж у 50% хворих (з одиничними вузлами пухлини, при розмірах матки <7-тижневого терміну вагітності, при поєднанні ЛМ з аденоміозом) спостерігалося значне зменшення розмірів матки. У циклі скасування в 27 з досліджених 31 зіскрібків ендометрію патологічні зміни були відсутні. Чіткої залежності між клінічною реакцією на прийом препарату, динамікою змін об'єму матки і станом ендометрію в процесі лікування відзначено не було. Разом з тим антігормональние ефект Д проявився досить чітко: рівень вмісту ФСГ у плазмі периферичної крові знизився на 76%, ЛГ - на 69%, прогестерону - на 89%, Е2 - на 44%, тоді як тестостерону - лише на 5% від вихідних значень. Вже в першому циклі відміни препарату у більшості пацієнток рівень гормональних впливів наблизився до вихідного, що свідчило про короткостроковість і оборотності антігормонального його ефекту. Клінічний ефект Д щодо впливу його на величину матки і пухлини залежав від віку хворих. У більшості жінок репродуктивного віку виразної тенденції до зменшення розміру матки за весь період спостереження відзначено не було, тоді як у жінок старшого віку пригнічуючий вплив Д на величину матки виявилося кілька більш виразним, але короткочасним. У цьому дослідженні ехографічні ознаки внутрішнього ендометріозу матки були виявлені у всіх 28 пацієнток з цим діагнозом до лікування.

  За суб'єктивною оцінкою хворих, лікування Д в цілому переноситься цілком задовільно, хоча 26 з 43 пацієнток відзначили появу виражених побічних реакцій (табл. 4.6). Як видно

  536

  4.4. Лейоміома матки

  з представлених даних, характер цих ефектів розрізняється в деякій мірі залежно від віку перебували під спостереженням жінок. Зазначені побічні явища вдалося купірувати призначенням коригуючих медикаментозних засобів, і лише у 2 жінок вони послужили причиною скасування препарату.

  Таблиця 4.6 Побічні ефекти даназола у хворих репродуктивного (1) і пременопаузального (2) віку

 Клінічний ефект Д був зіставлений в рамках рандомізованого дослідження з іншим синтетичним похідним етінілнортестостерона - гестрінона (Г), який має одночасно антиестрогенами і антіпрогестероновим властивостями і слабкими побічними андрогенними ефектами. Як відомо, в клінічній практиці Г виявився досить ефективним при лікуванні різних естрогензалежних станів, в тому числі доброякісної патології молочних залоз і генітального ендометрій-оза. Після перорального прийому пік концентрації його в периферичної крові досягається через 2,1 ± 0,2 год, а тривалість періоду напіврозпаду становить 27,3 ± 0,3 ч. Ендокринні ефекти Г при пероральному прийомі в дозі 2,5 мг 2 рази на тиждень , вивчені у здорових жінок-волонтерок репродуктивного віку, характеризуються придушенням предовуляторного піку гонадотропінів

  537

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  на тлі нормального рівня вмісту останніх у фазі росту і дозрівання фолікула і зниження рівня Е2 і прогестерону і відсутністю змін у змісті кортизолу, ПРЛ і гормону росту в плазмі периферичної крові. Мінімальна оптимальна доза Г, уточнена при порівняльному вивченні різних доз і режимів призначення, становить 2,5 мг 2 рази на тиждень при тривалості курсу лікування 6 міс. і по ефективності еквівалентна прийому Д в дозі 200 мг 2 рази на день.

  У проспективному рандомізованому дослідженні [119] клінічна ефективність Г була вивчена в ході спостереження 100 пацієнток з ЛМ значного розміру (об'єм матки більше 200 см3). Г призначався перорально в дозі 2,5 мг 3 рази на тиждень (п=41), 5 мг 2 рази на тиждень (і=31) або 5 мг вагінальним шляхом 3 рази на тиждень протягом 6-24 міс. Шестимісячний курс лікування закінчили 38, 27 і 24 пацієнтки відповідно при кожному з режимів застосування. Автори прийшли до висновку про те, що за допомогою Г вдається досягти таких же результатів щодо зменшення розміру пухлини, як і при застосуванні аГнРГ, але без розвитку псевдоменопаузи з супутніми небажаними ефектами. Загальний обсяг матки, за даними УЗД, зменшився у 71 з 91 пацієнтки, а аменорея наступила до 8-му тижні лікування у 42 з 80 жінок. Регресія пухлини зберігалася протягом наступного за відміною препарату року. Із загального числа спостережень тільки 4 хворі припинили лікування через виражених побічних явищ. Однак себорея і акне були відзначені в 2/3 випадків, гірсутизм - в 20%, міалгія і артралгія - в 24% спостережень, надбавка маси тіла мала місце у всіх пацієнток. Разом з тим і до 18-го місяця після відміни препарату обсяг матки нижче початкового зберігався у значної більшості жінок (89%). У 13 з 26 пацієнток з безпліддям, які прагнули завагітніти на цьому етапі спостереження, настала вагітність. Пацієнтки з ЛМ добре переносять андрогенний ефект Г, але основною перевагою препарату, на відміну від аГнРГ, є сповільнене відновлення початкових розмірів матки і пухлини по припиненні лікування.

  В іншому дослідженні наводяться узагальнені результати спостереження понад 300 жінок з ЛМ, отримували різні режими і дозування Г в залежності від величини і тривалості існування пухлини з часу її виявлення. При обсязі пухлини менше 200 см3 лікування тривало 6 міс, при 200-300 см3 - 1 рік, а в

  538

  4.4. Лейоміома матки

  важких випадках при обсязі ЛМ більше 400 см3 - протягом 2 років. Значне зменшення об'єму пухлини відзначено протягом перших 6 місяців, в подальшому ж відбувалося більш повільно. У процесі лікування аменорея наступила у більшості хворих і зберігалася протягом усього прийому препарату. При цьому прогресивно зменшувалися інтенсивність абдомінального дискомфорту, диспареунии і дизуричні явищ. У більшості пацієнток відзначалися побічні явища, зумовлені андрогенів властивостями препарату - збільшення маси тіла, себорея і акне, рідше - гірсутизм, зміна голосу і посилення лібідо. В цілому різні побічні ефекти мали місце у 10-20% пацієнток, і частота їх виникнення залежала від тривалості лікування. Всі ці побічні ефекти носили оборотний характер.

  Порівняльне рандомізоване вивчення основних клінічних ефектів данатрола (даназола) і Г проведено нами у когорти з 44 пацієнток перименопаузального віку з ЛМ і аномальними матковими кровотечами. Критеріями включення в дослідження були: вік 45-54 роки, наявність ЛМ величиною <12-тижневого терміну вагітності, наявність рясних маткових кровотеч циклічного і ациклічні характеру, відсутність прийому гормональних препаратів протягом> 3 міс. до дослідження.

  Відповідно до умов рандомізації протягом 6 міс. Г отримували 23 пацієнтки в дозі 2,5 мг 2раза/нед. (Курсова доза 135 мг), Д в дозі 400 мг / добу - 21 пацієнтка (курсова доза 75,6 г). Протокол дослідження включав детальне вивчення анамнезу, бимануальное обстеження, УЗД з визначенням обсягу матки і аналіз клінічних симптомів у 0-3-6-12-18 міс. спостереження, проведення гормональних і біохімічних досліджень крові, мамографії та гістероскопії з біопсією ендометрія в 0 і 7 міс. Тривалість спостереження після відміни препаратів склала 12 міс.

  Як показали результати досліджень, об'єднання Г і Д в одному розділі спостережень відповідно до особливостей їх впливу на гормональні параметри пацієнток з ЛМ виявилося правомочним (табл. 4.7) і показало, що клінічний ефект цих препаратів у жінок перименопаузального віку з аномальними матковими кровотечами і невеликими розмірами ЛМ визначається їх антігонадотропним, антиестрогенну і антиПРО-гестероновим потенціалом. На додаток до цього, за нашими дан-

  539

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  вим, він залежить від тривалості курсу лікування та виявляється більшою мірою у хворих з порушеннями менструального ритму і ациклическими матковими кровотечами. Обидва препарату чинять аналогічний антигонадотропні ефект, триваліший стосовно ФСГ, ніж ЛГ. Найбільш значущим клінічним ефектом досліджених препаратів виявилося їх вплив на обсяг і тривалість маткових кровотеч. Рівнозначний фармакодинамічний ефект проявлявся чіткою тенденцією до нормалізації будови ендометрія, зменшенням обсягу маткових кровотеч, настанням в частині спостережень псевдоменопаузи та пролонгованої ремісією захворювання.

  Таблиця 4.7

  Вплив гестрінона і данатрола на гормональний статус хворих

  з ЛМ

 Примітка: 1 - перед початком лікування, 2 - через 3 міс, 3 - в циклі скасування; в дужках - межі індивідуальних коливань.

  Разом з тим в ході нашої серії досліджень підтвердити наявність вираженого ефекту щодо зменшення об'єму матки у хворих ЛМ під впливом цих препаратів у використаному

  540

  4.4. Лейоміома матки

  режимі, на відміну від даних літератури, не вдалося. До кінця 12-місячного періоду спостереження після відміни лікування серед обстежених до цього часу 33 пацієнток стійка менопауза настала у 7 (21%), ремісія захворювання - у 13 (40%); повторний курс лікування був показаний 5 (15%) жінкам. Кожна 4-та жінка (8) піддалася за цей період часу гістеректомії. За весь період спостереження у 17 з 33 хворих обсяг матки не змінився, помірне зменшення відбулося у 12 пацієнток, значне зменшення - у 2, обсяг матки зріс у 2 жінок.

  Таким чином, призначення Г і Д і його аналогів можуть зайняти гідне місце і навіть з'явитися альтернативою оперативному втручання у певного контингенту пацієнток з невеликими розміром ЛМ і зумовленими доброякісною патологією ендометрію аномальними кровотечами в перименопаузальном віці.

  У літературі наводяться також дані про клінічний ефекті іншого препарату з антиестрогенами властивостями - ралоксіфен-на - у 70 жінок з ЛМ після спонтанного настання постменопаузи, яким було проведено 12 циклів лікування по 28 днів у дозі 60 мг per os щодня в порівнянні з плацебо. Трансвагинальное УЗД до, через 6, 9 і 12 міс. лікування показало, що під впливом ралоксифена відбувається істотне зниження обсягу пухлини.

  Емболізація маткових артерій. Емболізація a. uterinae (ЕА) як альтернативу оперативного втручання з метою усунення обумовлених ЛМ симптомів привертає увагу лікарів і дослідників протягом останнього десятиліття. До кінця 2000 р. метод ЕА отримав широке поширення. ЕА проводиться за допомогою черезшкірної суперселективної катетеризації a. uterinae, успішне виконання якої переважно здійснювати під ангіорадіографіческім контролем. Метод застосовується переважно у пацієнток групи високого хірургічного та анестезіологічного ризику, з множинними вузлами симптомной пухлини, які страждають масивними матковими кровотечами, больовим синдромом та / або симптомами здавлення суміжних органів і тканин. Матеріалом для емболізації служать частинки полівінілового спирту розміром 150, 350, 500, 700 і 1000 мкм в діаметрі, зваж яких залежно від величини пухлини і

  541

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  ступеня її кровопостачання вводиться в кількості 10-24 мл. Досконалішого здійснення ЕА сприяє використання радіологічної методики із застосуванням ангіографії для візуалізації біоціркуляціі вводяться матеріалів. Протипоказаннями для проведення даного втручання є значний розмір пухлини, що досягає величини матки при терміні вагітності> 25 тиж., Наявність вузлів на ніжці і вузлів підслизової локалізації діаметром> 5 см.

  Вже в ході першого спостережень у процесі 6-місячного моніторингу майже у всіх пацієнток було відмічено зникнення симптомів здавлення суміжних органів, більш ніж у 50% відновилися регулярні менструації і тільки в кожному 6-7-му спостереженні розвинулася аменорея. Через 3 міс. після ЕА величина окремих вузлів ЛМ зменшується на 10-50%, а до кінця 6-го місяця спостереження - на 25-83%. До цього часу ідентифікувати вузлики ЛМ, які до емболізації мали діаметр в межах близько 2 см, зазвичай не вдається. Накопичений досвід привів більшість дослідників до висновку щодо доцільності використання ЕА у пацієнток з переважно міжм'язові розташуванням вузлів симптомной ЛМ значної величини. У подібних ситуаціях основні симптоми захворювання зникають протягом перших 6 місяців після ЕА у 85% пацієнток поряд із зменшенням пухлини. Середнє зниження розміру пухлини, за даними наступних і більш масштабних досліджень, до 4 міс. після ЕА становить 40%, до кінця 1-го року - 56%, а максимальне в аналогічні терміни - 55 і 70% відповідно.

  Наведені в літературі результати детального спостереження за пацієнтками після двосторонньої черезшкірної селективної катетеризації обох a. uterinae під місцевим знеболенням показало, що середнє зменшення обсягу ЛМ на 68% було досягнуто до 6 міс. у кожної 2-ї жінки. Величина крововтрати зменшилася у 62% загального числа хворих з цим симптомом, інтенсивність больових відчуттів - у 70%, відчуття тяжкості внизу живота - у 61%. Поява ж виражених больових відчуттів після процедури спостерігається зазвичай після успішного здійснення емболізації, що перегукується з думкою більшості дослідників, що опублікували результати своїх спостережень у літературі останніх років і які відзначили невелику кількість і слабку вираженість виникають після ЕА ускладнень.

  542

  4.4. Лейоміома матки

  Вибір методу ЕА у хворих ЛМ вимагає особливо ретельного диференціального діагнозу до втручання і виключення, зокрема, саркоматозние поразки матки, тому що в літературі зустрічаються описи окремих прикладів подібних діагностичних помилок, в тому числі метастазування, не діагностованої до операції лейоміосаркоми.

  Важливим аргументом на користь визначення показань для вибору даного методу лікувального впливу у хворих ЛМ є можливість прогнозування клінічного ефекту за допомогою методу MP, а також характеристики виникають після лікування в пухлині змін. До числа переконливих прогностичних ознак позитивного ефекту ЕА на перебіг захворювання відноситься, зокрема, виявлення гіперваскулярізація пухлини [127]. Під впливом ЕА в тканини пухлини з'являються вогнища масивного некрозу, іноді з дистрофічній кальцификацией, і судинного тромбозу. Поряд з цим можуть виявлятися чужорідні внутрішньосудинні включення, оточені гістіоцитарні і макрофагальними реакціями. В окремих препаратах чужорідний матеріал виявляється в міометрії, шийці матки і навіть у па-раоваріальной області. Фокуси некрозу і мікроабсцеси, так само як і вогнища запалення, виявляються не тільки в міометрії, але іноді і поза матки [173].

  Серед непередбачених реакцій організму жінки після ЕА з приводу ЛМ згадується ризик настання вагітності. При аналізі 50 подібних спостережень, поряд з описом випадків з сприятливими наслідками, звертається увага на ризик розвитку таких ускладнень, як передчасні пологи (28%), затримка внутрішньоутробного розвитку плода (7%), висока частота кесаревого розтину (58%) і післяпологові кровотечі (13%).

  Нові напрямки ад'ювантного лікування ЛМ пов'язані з проникненням в молекулярно-генетичну природу пухлини, які відкривають нові шляхи для розвитку перспективних напрямків лікувального впливу при цьому захворюванні. У сучасних умовах ці тенденції розвиваються в декількох напрямках і обумовлені прагненням впливати на окремі ланки пато-і морфогенезу ЛМ. Прообразом подібної терапії може служити використання інгібіторів ароматази при лікуванні хворих на рак молочної залози в онкологічній практиці. Крім того, до теперішнього часу накопичені переконливі дані про терапевта-

  543

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  чеський ефективності різного роду селективних модуляторів при гормонозалежних пухлинах, зокрема селективного модулятора естрогенів при раку молочної залози. Це дає в свою чергу підставу для припущення доцільності поширення даного досвіду і на лікування жінок з ЛМ.

  На тлі пильної уваги до різноманітних аспектів стратегії і тактики при ЛМ в періоді перименопаузи особливості перебігу перехідного періоду в життя пацієнток, страждаючих цим захворюванням, не притягли до себе належної уваги. Тим часом два аспекти цієї проблеми мають надзвичайно важливе практичне значення - це проблема онкологічної настороженості, з одного боку, і питання ЗГТ - з іншого. Серед різних варіантів ЗГТ у пацієнток з ЛМ в постменопаузі особливої ??уваги заслуговує позитивний вплив тиболону (Лівіал) на ве-гетоневротіческіе прояви постменопаузального синдрому при відсутності небажаного впливу на стан ЛМ і молочних залоз. Більшість дослідників приходять до висновку про те, що ЗГТ лівіалом є альтернативним методом лікування жінок з ЛМ в постменопаузі [132].

  Розглянуті дані дають уявлення про широкі можливості використання ад'ювантних методів лікувального впливу на різних етапах ведення хворих з ЛМ, в тому числі і при виборі різних тактик - консервативного ведення та / або хірургічного лікування.

  Фертильність і лейоміома матки. У зв'язку зі стрімким розвитком ендоскопічної хірургії [49-51] серед різноманітних ендокринних аспектів проблеми ЛМ особливе значення для повсякденної клінічної практики набуло питання про збереження фертильності у даного надзвичайно поширеного контингенту гінекологічних хворих. Технічне вдосконалення, досягнуте в результаті використання різноманітних хірургічних енергій і технологій при лапароскопічної міомектомії у жінок репродуктивного віку, якісних шовних і полімерних матеріалів, сприяло більш широкому впровадженню функціональної хірургії матки, розширення показань до її застосування, значного прискорення течії післяопераційних репаративних процесів і поліпшення результатів в відношенні нормалізації менструальної і репродуктивної функцій.

  544

  4.4. Лейоміома матки

  Це питання набуває особливої ??актуальності у зв'язку з тим, що до теперішнього часу міомектомія частіше здійснювалася в пізніші фази репродуктивного періоду життя, що обумовлено не тільки вираженою тенденцією до нерідко більш пізнього виявлення пухлини, але і тривалістю періоду часу, що витрачається на уточнення причин безпліддя в шлюбі. За даними обстеження 1027 жінок, які звернулися в спеціалізоване відділення НЦ АГіП РАМН, ЛМ відноситься до досить частою патології, виявленої у жінок при безплідді, і частота її виявлення серед даної когорти пацієнток становить 23,5%. У зв'язку з цим рекомендується дотримуватися положення про те, що тривалість періоду обстеження та виявлення причини безпліддя не повинна перевищувати 1 року, що обумовлено наявністю чіткої залежності між можливістю відновлення фертильності, віком пацієнтки і адекватним використанням сучасної стратегії в діагностиці та лікуванні жіночого безпліддя [53] . За даними проспективних спостережень, частота зачаття після відповідних лікувальних впливів у пацієнток з ЛМ істотно вище у жінок молодше 35 років і при тривалості безпліддя більше 3 років. За зведеними даними 40 підданих аналізу опублікованих в літературі описових досліджень, частота настання вагітності після міомектомії коливається в межах від 9,6 і 76,9%.

  Репродуктивні наслідки лапароскопічної (і=66) і абдомінальної (я=65) міомектомії після видалення одного або декількох вузлів ЛМ значного розміру (діаметр> 5 см) були зіставлені в рамках рандомізованого дослідження 131 пацієнтки. Частота настання вагітності в кожної з цих груп виявилася ідентичною і склала 55,9% після використання лапа-ротомного доступу і стільки ж після лапароскопічного, частота абортів склала 12,1 і 20,0%, передчасних пологів -7,4 і 5,0 %, кесаревих розтинів - 77,8 і 65,0% відповідно [198]. Разом з тим в сучасних умовах лапароскопічна міомектомія є альтернативою лапаротомную втручанню у зв'язку з можливістю візуалізації патологічно змінених тканин в умовах оптичного збільшення, легкого доступу до піхви, досягнення адекватного гемостазу та видалення крові і згустків шляхом іригації / аспірації, а також з відсутністю великого розрізу і швидкої реабілітацією після операції.

  545

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  Виявлення зв'язку між фертильністю при ЛМ і факторами ризику її порушення було здійснено шляхом зіставлення за принципом випадок-контроль. Було встановлено, що жінки з ЛМ частіше страждають безпліддям (р <0,01) і ризик виникнення пухлини зростає в міру зменшення кількості пологів в анамнезі (р <0,01), збільшення інтервалу часу від останніх пологів і вираженої тенденції до розвитку вузлів пухлини великого розміру (р <0,05). Жінки з меншим числом пологів в анамнезі частіше піддаються більш радикальної операції - гістеректомії - при більшій величині ЛМ і загального розміру матки. На думку авторів, мала кількість пологів в репродуктивному анамнезі сприяє розвитку ЛМ великих розмірів.

  Результати порівняльного аналізу даних літератури продемонстрували роль внутрішньопорожнинного і підслизового компонента в генезі зниження плодючості при ЛМ і позитивний вплив міомектомії на подальше наступ зачаття і розвиток вагітності. При диференційованому метаанализе гомогенних в методологічному відношенні публікацій, в тому числі і в залежності від локалізації пухлини, отримані переконливі дані щодо зниження фертильності у жінок з ЛМ. Зіставлення було проведено у двох групах страждають на безпліддя жінок - з ЛМ (1-я група) і без неї (2-я група), а також у межах 1-ї групи в залежності від наявності або відсутності підслизових вузлів ЛМ та / або внутрішньопорожнинного компонента пухлини з деформацією порожнини матки. При підслизової локалізації пухлини відзначено більш рідкісне настання вагітності (ОР 0,30; 95% ДІ 0,13-0,70) та імплантації заплідненого плідного яйця (ОР 0,28; 95% ДІ 0,10-0,72), ніж в групі з безпліддям без ЛМ. У той же час після видалення підслизового вузла ЛМ частота дітородінні стає еквівалентної такої у жінок з безпліддям без пухлини (ОР 0,98; 95% ДІ 0,45-2,41). При аналізі ефективності абдомінальної міомектомії відносно відновлення репродуктивної функції найчастіше розглядалося можливий вплив на настання зачаття і розвиток вагітності таких факторів, як вік, величина і кількість вузлів пухлини, особливості репродуктивного анамнезу, тривалість безпліддя та ін Приводиться, окремими дослідниками до теперішнього часу кумулятивний відсоток настання вагітності в межах 1-го року після міомек-

  546

  4.4. Лейоміома матки

  томии (за відсутності підслизової локалізації пухлини) знаходиться в межах 57-68%.

  В якості методу вибору лапаротомного доступ при міомек-томии (для запобігання необхідності безпосереднього переходу під час операції міомектомії від лапароскопічного до лапаротомного доступу) рекомендується у пацієнток з підкинь-шинними і міжм'язового вузлами значних розмірів, при наявності множинних вузлів і неможливості виключити розтин порожнини матки в ході міомектомії. Серед 426 втручань - лапароскопічних міомектомії з приводу подбрюшінно і міжм'язових вузлів пухлини діаметром> 20 мм - у 378 жінок операція пройшла вдало, тоді як у решти 48 (11,3%; 95% ДІ 8,3-14,3) була здійснена конверсія до відкритого абдоминальному втручанню [128].

  Як модель для прогнозування виключення необхідності подібної конверсії в ході операції виділені чотири фактори:

  1) вузол пухлини діаметром менше 50 мм при УЗ-верифікації його розмірів (СШ 10,3; 95% ДІ 2,8-37,9);

  2) міжм'язової розташування (СШ 4,3; 95% ДІ 1,3-14,5);

  3) розташування вузла в товщі передньої стінки матки (СШ 3,4; 95% ДІ 1,3-9,0);

  4) використання аГнРГ перед операцією (СШ 5,4; 95% ДІ 2,0-14,2).

  Середня частота зачаття у пацієнток, підданих лапароскопічної міомектомії, за усередненими з доступної для аналізу літератури даними, становить 33,3-40,7%, причому вагітність частіше настає в межах 1-го року після операції. Разом з тим показник настання зачаття в значній мірі залежить від загального стану репродуктивної системи і присутності / відсутності поряд з ЛМ та інших факторів безпліддя. За даними окремих досліджень, показник зачаття у пацієнток з ЛМ в якості єдиного чинника істотно перевищує такий при наявності додаткових факторів безпліддя в межах кожної з цих груп - 48,2-70,0 і 20-33%, а завершення вже настала вагітності пологами - 69,9 (95% ДІ 50,3-89,5%) і 31,5% (95% ДІ 18,4-44,6%) відповідно (р <0,001). Родоразрешение у більшості пацієнток після міомектомії проводиться частіше абдомінальним шляхом (77,8-65,0%).

  547

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  Після ж поєднаних і ускладнених оперативних втручань з видаленням вузлів ЛМ значних розмірів наступила після міомектомії вагітність протікає з ризиком серйозних акушерських ускладнень [89]. У зв'язку з цим при вагітності, що настала після лапароскопічної міомектомії, проведеної з видаленням значних за величиною вузлів ЛМ міжм'язової локалізації, жінки потребують особливого спостереження особливо після 28 тижнів. вагітності. Таким чином, зважаючи на успішні результати міомектомії відносно відновлення репродуктивної функції, перед лікарем, проте, стоїть не менш важливе завдання передбачення і попередження ризику акушерських ускладнень.

  Після лапароскопічної міомектомії ризик рецидивів ЛМ трохи вище, ніж після абдомінальної гістеректомії. Він зростає також при видаленні більш ніж 1 вузла пухлини, а також після призначення аГнРГ в процесі підготовки до операції незалежно від використаного доступу, так як у товщі міометрія після подібної медикаментозної передопераційної підготовки можуть зберігатися неідентифіковані вузлики пухлини. За даними літератури, кумулятивний ризик виникнення рецидивів ЛМ до кінця 1-го року спостереження становить 10%, після З років-31,7% і після 5 років - 51,4%.

  Серед підлягають міомектомії пацієнток особливе місце займає контингент з підслизовою локалізацією ЛМ. Після видалення гістологічно верифікованої підслизової ЛМ діаметром 10-65 мм у жінок репродуктивного віку сприятливий анатомічний і функціональний ефект зберігається протягом 1-го року після операції в 94,6% випадків, протягом 2 років - у 89,7%, протягом подальших > 7 років - у 67,6% спостережень. Особливості видалення представляють найбільші складності для міомектомії підслизових вузлів лейоміом з міжм'язові компонентом і розташованих міжм'язової вузлів з центріпетальним зростанням при використанні різних доступів до міомектомії детально розібрані в літературі [85]. За допомогою ГСГ, УЗ-сканування та діагностичної гістероскопії встановлюється тип миоматоз-ного вузла і ступінь його проникнення в порожнину матки. Автори рекомендують проводити діагностичну гістероскопію з метою отримання кращого огляду в ранній фолликулиновой фазі менструального циклу. У цих умовах передопераційнапідготовка анти-

  548

  4.4. Лейоміома матки

  гонадотропними препаратами або аГнРГ істотно полегшує проведення операції внаслідок зменшення розміру вузла пухлини та розвитку в ендометрії атрофічних змін, що сприяє поліпшенню візуалізації внутрішньоматкової патології, зниження обсягу крововтрати і скорочення тривалості операції. При визначенні стратегії для гістероскопічних міомектомії рекомендується використання загальноприйнятої гістероскопічних класифікації типу підслизової лейоміоми: 0 - вузол на ніжці, I - вузол виступає в порожнину матки більш ніж на половину і II - вузол більш ніж наполовину розташований в товщі міометрія.

  При вивченні результатів міомектомії у 231 пацієнтки репродуктивного віку, проведеної у відділенні оперативної гінекології НЦ АГіП РАМН протягом 10 останніх років, була отримана можливість зіставлення особливостей цієї операції при використанні абдомінального (і=54), лапароскопічного (і=92) і гістероскопічного (я=85) доступів, здійснених при лапароскопії і лапаротомії з розкриттям порожнини матки. В якості незаперечного критерію вибору гістероскопічного доступу автори воліють наявність одиничного підслизового вузла діаметром <5 см, 50% обсягу якого знаходиться в порожнині матки, тоді як здійснення множинної міомектомії і видалення вузлів більшого розміру пов'язані з великим ризиком ускладнень. В останньому випадку, так само як і інші дослідники, автори рекомендують видалення вузла в декілька етапів в поєднанні з використанням в інтервалах між ними медикаментозних впливів. Після гістероскопічних міомектомії в найближчому післяопераційному періоді застосовуються антибактеріальна терапія і протягом 1 міс. кон'юговані естрогени, вагітність дозволяється через 2-3 міс. Підкреслюється нагальна необхідність вибору оперативного доступу при міомектомії відповідно до ступеня оснащеності установи відповідним обладнанням та інструментарієм і насамперед досвіду і кваліфікації хірурга.

  Вивчення особливостей відновлення репродуктивної функції залежно від особливостей розташування і форми під-слизових вузлів ЛМ і деформації порожнини матки було проведено У 108 жінок, які зазнали гістероскопічних резекції під-слизових вузлів пухлини. У цю когорту було включено 54 жінки після видалення вузлів на ніжці: 30 - на широкій основі і

  549

  Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості

  24 - з центріпетальним зростанням міжм'язового вузла. Середній час операції (± SD) відповідно кожній з трьох локалізацій ЛМ склало від 18 ± 7 до 23 ± 9 і 32 ± 8 хв відповідно. Повторне ж здійснення процедури для повного видалення пухлини в кожній з цих серій дослідження знадобилося в 25,9 (14/54), 26,7 (8/30) і 50% (12/24) спостережень відповідно. Кумулятивне кількість рецидивів ЛМ до 3 років спостереження склало 34%, відновлення менорагій - 30%. Трирічна вірогідність зачаття дорівнювала 49% для пацієнток з вузлом пухлини на ніжці, 36% - для підслизових вузлів на широкій основі і 33% - після видалення пухлин з міжм'язові компонентом [210].

  Останнім часом з'явилися переконливі дані щодо доцільності короткострокового призначення аГнРГ (протягом 2-3 міс. До міомектомії), а до оперативного втручання рекомендується приступати через 2-3 тижнів. після останньої ін'єкції препарату. Разом з тим, однак, в деяких дослідженнях не відзначено переваг передопераційного призначення аГнРГ у пацієнток з міжм'язової і подбрюшинной локалізацією вузлів ЛМ помірних розмірів.

  Значно більші труднощі становить відновлення репродуктивної функції після міомектомії у пацієнток з великими вузлами лейоміоми (діаметр> 5 см) за наявності супутніх факторів безпліддя. При цьому після видалення вузлів ЛМ нерідко може виявитися проведення ЕКЗ і ПЕ. Наявність невеликих вузлів пухлини, що не викликають деформації порожнини матки, не робить негативного впливу на частоту репродуктивних результатів у жінок старшого репродуктивного віку (> 35 років) з ЛМ, включених в програму ЕКЗ і ПЕ, в порівнянні з групами контролю. Показник клінічно діагностованою вагітності складає 56 і 64% відповідно; частота імплантацій також аналогічна-33 і 32,7%. Використання допоміжної репродукції сприяє відновленню фертильності у значної кількості хворих ЛМ. Разом з тим на наступному етапі після зачаття виникає ряд серйозних ускладнень. До них відноситься значна частота спонтанних переривань вагітності, які набувають особливого значення після всіх предпринимавшихся раніше зусиль для наступу і розвитку вагітності.

  Питання ведення вагітності, пологів та післяпологового періоду у пацієнток з ЛМ, так само як і проведення міомектомії на раз-

  550

  4.4. Лейоміома матки

  особистих етапах гестаційного процесу, являє собою самостійний розділ даної проблеми [54].

  Гістеректомія і наслідки. Питання про післяопераційної реабілітації пацієнток з ЛМ після гістеректомії простягається за рамки ведення найближчого післяопераційного періоду, так як стосується стану організму жінки не тільки в найближчі, а й у віддалені терміни після операції. Оскільки оперативному втручанню даний контингент гінекологічних хворих піддається переважно в пізньому репродуктивному і пе-ріменопаузальном віці, при визначенні реабілітаційних заходів доводиться враховувати можливу взаємодію нейроендокринних механізмів і супутніх метаболічних порушень, обумовлених як самим хірургічним стресом, так і наслідками гострого вимикання функції гормонозалежних структур репродуктивної системи - матки та / або яєчників, - частіше розвиваються на тлі вікової інволюції організму. Особливе значення в цих умовах набувають післяопераційні зрушення, що розгортаються у жінок перехідного віку, які страждають хронічними соматичними захворюваннями. Важливе значення гістеректомії для повсякденної клінічної практики визначається значної її частотою. Так, перш за все слід враховувати, що ЛМ відноситься до числа найбільш частих показань до гістеректомії і кумулятивний ризик піддатися гістеректомії у віці 25-45 років для представниць білої раси становить 7%, тоді як для темношкірих жінок - в 3 рази частіше (20%) .

  Останнє десятиліття ознаменувалося значними досягненнями в області оперативної гінекології, внаслідок яких гістеректомія стала певною мірою інший в якісному відношенні процедурою, що супроводжується менш вираженим хірургічним стресом і, відповідно, менш значними післяопераційними метаболічними порушеннями. Детальний розгляд сучасних підходів до операції гістеректомії вичерпно викладено у ряді опублікованих в останні роки посібників з оперативної гінекології [49-51]. В рамках даного керівництва це питання має важливе практичне значення з точки зору ризику, профілактики та корекції різноманітних порушень, що виникають після гістеректомії, тим більше що в останні роки лапароскопічна гістеректомія набула характеру рутинного втручання і виконується більш ніж у 60% хворих, що потребують радикальної операції [49]. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Лейоміома матки"
  1.  Зміст
      матки {Вихляева Є. М.) 463 4.5. Генітальний ендометріоз {Вихляева Є. М., Залізне Б. І.) 552 Глава 5 Патологія репродуктивної системи в перехідному і старечому віці {Вихляева Є. М.) 630 5.1. Клімактеричний синдром 630 5.2. Остеопороз 653 5.3. Стратегія сучасної постменопаузальной терапії 664 Глава 6 Якість життя гінекологічних хворих {Вихляева Е.
  2.  Список скорочень
      лейоміома матки ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності МПА - медроксипрогестерона ацетат МЩКТ - мінеральна щільність кісткової тканини MP - магнітний резонанс МРІ - массоростовим індекс НА - норадреналін НЕТ - норетистерон ОК - оральні контрацептиви ОР - відносний ризик ПГЕ2 - простагландин Е2 ПеМП - змінне магнітне
  3.  Синдром полікістозних яєчників
      лейоміоми матки (ЛМ) та іншої патології. У зв'язку з цим природна необхідність приділення достатньої уваги до початку лікувального впливу деталізації стану всіх відділів репродуктивної системи. Згідно з даними лі-421 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості тератури, супутні патологічні стану яєчників виявляються в ході 5-20% операцій,
  4.  Поліпи ендометрія
      матки (разом із підлягає стромой). Термін «поліп» існує в медицині давно. Вперше для опису таких розростань цей термін був застосований в середині XVIII в. Проте вже в працях Гіппократа можна зустріти згадку про поліпи як причини безпліддя. Частота. Наведені в літературі дані про частоту виявлення поліпів ендометрію суперечливі і для гінекологічних хворих становлять від
  5.  Література
      лейоміоми матки / / Акуш. , гін. - 1986. - № 2. - С. 22-П. 11. Булатов А. А. Феномен макропролактінеміі, його походження та клініко-діагностичне значення / / Пробл. ендокрінол. - 1997. - Т. 43. - № 3. - С. 50-55. 12. Булатов А. А., Макарівська Е. Е., Марова Є. І. та ін Гіпер-пролактінеміі з переважанням високомолекулярного їм-мунореактівного пролактину: розбіжність у регуляції рівня
  6.  Застосування схем пролонгованої контрацепції з лікувальною метою
      лейоміома матки не супроводжується клінічними симптомами, але в частині випадків вона може сот воджуватись болями і меннорагіямі. Показано, що під час прийому пероральних контрацептивів ризик розвитку Лейо-міом матки знижується; ці дані були підтверджені pe-злиттів ультразвукового дослідження і результатами гістеректомії (Marshall LM et al., 1997). При лейоміома матки лікування
  7.  ПЕРЕДМОВА
      лейоміоми матки, ендометріозу, полікіс-тоза яєчників, гіперпластичних процесів ендометрію, а також фізіологія і патологія клімактерію у жінок. Результатом співпраці з УкрНДІ медичної реабілітації та курортології МОЗ України (директор - д.м.н., проф. Бабов К.Д.) і ДАХК "Артем" (генеральний директор - Качура А.С.) стало написання розділу, в якому викладено завдання і методи
  8.  Тиреоїдний гомеостаз І дисгормональні порушення РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ ЖІНКИ
      лейоміоми матки після тиреоїдектомії у разі 204 Ендокринна гінекологія недостатній компенсації дефіциту тиреоїдних гормонів, навіть при суб клінічному гіпотиреоїдизмі. Так, при детальному вивченні анамнезу у 88 жінок з швидкозростаючою лейоміомою виявлено, що у 27 з них швидке зростання відзначений після субтотальної тиреоїдектомії з приводу вузлового зобу щитовидної залози. У всіх
  9.  Порушення менструального циклу і статевої функції У ЖІНОК
      лейоміома матки, може супроводжуватися будь-яким з цих симптомів або кількома. Крім того, при порушенні статевої функції скарги, пов'язані з цими симптомами, можуть супроводжуватися іншими скаргами. З одного боку, при вираженому порушенні статевої функції або конфлікті з партнером жінка може пред'являти скарги, мало пов'язані зі станом її статевої сфери. У свою чергу жінки з тяжкими
  10.  Порушення менструального циклу
      лейоміома, аденоматоз або поліпоз ендометрію. З іншого боку, циклічні, прогнозовані менструації з мізерним або незначним виділенням крові часто зустрічаються при обструкції шляхів, по яких кров відтікає з матки (синехії матки або рубцювання її шийки). Захворювання шийки матки або ендометрія нерідко призводять до кровотеч в період між овуляторним циклами. Ановуляторні цикли.
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека