Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаАкушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »
Під ред. проф. В.Н.Прілепской. Керівництво по контрацепції, 2006 - перейти до змісту підручника

КОМБІНОВАНІ ГОРМОНАЛЬНІ КПК (КОК)

Комбіновані пероральні контрацептиви (КОК) відносяться до найбільш поширених методів регуляції народжуваності і містять у своєму складі естроген ний і геста-генний компоненти.

Як естрогенного компонента КОК використовується синтетичний естроген етинілестрадіол (ЇЇ), в якості прогестагенного - різні синтетичні прогестагени.

В даний час КОК користуються великою популярністю у всьому світі, забезпечуючи:

- високу контрацептивну надійність;

- хорошу переносимість;

- доступність і простоту застосування;

- відсутність зв'язку з статевим актом;

- адекватний контроль менструального циклу;

- оборотність (повне відновлення фертильності протягом 1-12 міс. після припинення прийому);

- безпека для більшості соматично здорових жінок;

- лікувальні ефекти:



- регуляцію менструального циклу,

- усунення або зменшення симптомів дисменореї,

- зменшення менструальної крововтрати і внаслідок цього лікування та профілактику залізодефіцитної анемії,

- усунення овуляторних болів,

- зменшення частоти запальних захворювань органів малого тазу (ЗЗОМТ),

- лікувальна дію при передменструальному синдромі,

- лікувальна дія при гіперандрогенних складаючись пах;

- профілактичні ефекти:

- зниження ризику розвитку раку ендометрія і яични-j ков, а також колоректального раку,

- зниження ризику виникнення доброякісних новоутворень молочної залози,

- зниження ризику розвитку залізодефіцитної анемії,

- зниження ризику позаматкової вагітності;



- зняття «страху небажаної вагітності»;

- можливість «відстрочення» черговий менструації, наприклад під час іспитів, змагань , відпочинку і за медичними показаннями.



Види і склад сучасних КОК, механізм дії

Всі існуючі комбіновані оральні контрацептиви для зручності визначення їх властивостей класифікується за типом прогестагенів компоненти, по дозі вхідного Б кожну таблетку етинілестрадіолу та за складом. Наявність різних класифікаційних ознак стало результатом тривалої, майже півстолітній історії створення КОК.

За кількістю естрогенного компонента в складі таблетки КОК поділяються на:

- високодозовані - 50 мкг ЇЇ / сут. (Овідон);

- нізкодозірованниє - не більше 30-35 мкг ЇЇ / сут. (Діа-ні-35, Жанін, Фемоден, Ярина, Силест, Марвелон, Регу-лон, Триквилар, Три-Регол, Три-Мерсі і т.д.);

- мікродозірованние - 15 -20 мкг ЇЇ / сут. (Логест, Мі-Релло, Новинет, Мерсилон, Ліндинет і т.д.).

Синтезовані в даний час КОК в залежності від схеми комбінації естрогену і гестагена поділяються на два основних типи:

- монофазні: з постійною протягом прийому щоденною дозою естрогену і гестагена ;

- багатофазні: трифазні, із змінною дозою естрогену і гестагена, що імітують коливання вмісту природних яєчникових гормонів протягом нормального менструального циклу (3 види таблеток з різним співвідношенням естроген / прогестаген).

Якісний і кількісний склад гормональних контрацептивів продовжує удосконалюватися і розширюватися. В даний час за рекомендаціями ВООЗ доза естрогенного компонента в КОК, що використовуються з метою планової контрацепції, не повинна перевищувати 35 мкг етинілестрадіолу (низькодозовані контрацептиви). Слід підкреслити, що з метою планової контрацепції слід використовувати низько-і мікродозірованние препарати (див. табл. 2.3). Високодозовані КОК застосовуються в основному для екстреної контрацепції і іноді в лікувальних цілях.

Впровадження трифазних комбінованих естроген-геста-генних препаратів в клінічну практику стало наступним етапом розвитку контрацепції. Змінне зміст стероїдів в цих препаратах дозволило майже на 40% знизити загальну курсову дозу гестагенного компонента в порівнянні з дозою, одержуваної при застосуванні аналогічних монофазних препаратів. Ступінчастий режим застосування трифазних препаратів забезпечує хорошу переносимість препаратів. У цьому зв'язку багатофазні оральні контрацептиви можливо призначати не тільки жінкам репродуктивного віку, але





Таблиця 2.3

Комбіновані оральні контрацептиви, зареєстровані в РФ

Склад



і дівчатам та підліткам, у яких гормональні параметри менструального циклу ще недостатньо стабільні.

З урахуванням прогестагенів компонента КОК поділяються за поколінням, рахуючи від часу їх першого синтезу. На початку 60-х років з С-19-нортестостерона рослинного походження, що володіє хорошим контрацептивним властивістю, були синтезовані прогестаген першого покоління (но-ретінодрел, етінодіола діацетат і норетиндрону ацетат). Ці вешества прогестагенной природи володіли певними андрогенів властивостями.

Дослідження показали, що прогестагени першого покоління в організмі людини трансформуються в норетистерон. Це дозволило безпосередньо до 1970 р. налагодити його синтез, а потім синтез нових С-19-норстероидов (норгестрел і левоноргестрел) - друге покоління. Причому прогестероновая активність левонор-гестрелейшен, що міститься в більшості сучасних КОК другого покоління, виявилася в 10 разів вище в порівнянні з норетінодрел і етінодіол ацетатом, а андрогенна - у стільки ж разів нижче.

Поява в 80-х роках XX століття дериватів, хімічно близьких до левоноргестрелу, але мають лише мінімальне залишкове спорідненість до рецепторів андрогенів, ознаменувало початок виробництва КОК останнього, третього покоління (Дезо-гестрелейшен, гестоден, норгестимат , диеногест, дроспіренон). Ці речовини мають більш вираженими прогестероноподоб-ними властивостями, що дозволило істотно знизити дозу прогестагену, необхідну для придушення овуляції.

Прогестеронових ефект С-19-норстероидов в органах-мішенях залежить від ступеня їх спорідненості з прогестеронові і андрогенів рецепторами. Найбільшою спорідненістю до рецепторів прогестерону володіють гестоден і дезогестрел. Крім того, у активного метаболіту дезогестрела (3-кетодезогестре-ла) більш низьку спорідненість до рецепторів андрогенів, що забезпечує його виражену селективність, тобто вибірковість взаємодії з прогестеронові рецепторами. Норгестімат досить швидко в організмі перетворюється на левоноргестрел, і його деривати набувають в процесі метаболізму властивості прогестагену другого покоління.

Переваги КОК, що містять прогестаген третього Покоління, полягають у мінімізації їх впливу на вуглеводний обмін і резистентність до інсуліну, на холестерино-ліпопротеїновий профіль крові, а також на систему гемостазу.

Комбіновані оральні контрацептиви - найпопулярніший метод контрацепції. Так, у Німеччині ці препарати





використовують більше 30% жінок у віці від 15 до 45 років, а в Нідерландах - більше 40% жінок цієї вікової групи, і Бельгії та Франції - 50%. У Росії число користувачів дан-ного методу складає 8%, за даними Держкомстату Росії (2004).

Крім високої ефективності та низької частоти побічних ефектів, оральні контрацептиви зручні в застосуванні (на відміну від багатьох методів контрацепції), не створюють незручностей в інтимній сфері.

Ці препарати повсюдно набули широкого поширення. Сьогодні у всьому світі оральні контрацептивні препарати приймають більш 150 млн жінок. Змінився со-] ставши цих препаратів, що призвело до підвищення їх приемле-! Мости і безпеки.

Механізм дії КОК (рис. 2.1) однаковий для всіх препаратів, він не залежить від складу препарату, дози його компонентів і фазності.

Контрацептивне дію ОК здійснюється на різних рівнях системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники-матка-маткові труби. Цей механізм включає в себе придушення гонадотропної функції гіпофіза за допомогою гальмування вироблення синтезованих гіпоталамусом рилізинг-гор-монов, що призводить до гальмування овуляції і тимчасової стерильності. Доведено і безпосереднє гальмує дію оральних контрацептивів на функцію яєчників. Яєчники при застосуванні КОК зменшуються в розмірах, містять багато атретіческіх фолікулів, секреція естрогенів яєчниками сни-жается майже в два рази. Ендометрій також зазнає вимірюв-вати: піддається швидкої регресії в проліферативної фазі циклу і передчасної секреторної трансформації, іноді спостерігаються атрофічні зміни, які надають антіімплантаціонний ефект. Також під впливом гормональних контрацептивів сповільнюється перистальтика маткових труб і проходження по ним яйцеклітини.

КОК сприяють зміні біохімічного складу цервікальногослизу, а відсутність у ній циклічних зраді-ний, властивих нормального менструального циклу, справи-ет її вузький, що значно погіршує пенетрацію сперматозоїдів.

Таким чином, КОК при правильному застосуванні мають практично стовідсотковою контрацептивної ефектів-ністю. Як вже було сказано, в даний час найбільш об'єктивним показником контрацептивної ефективності є індекс Перля, що відображає частоту настання вагітності у 100 жінок протягом 1 року застосування препа-



Рис. 2.1. Механізм дії КОК ..



Ратов. При використанні КОК індекс Перля коливається від 0,05 до 0,4. Великою перевагою таблетованих препаратів є їх добра переносимість і оборотність Дейн ствия; крім високої надійності вони відповідають підвищеним вимогам безпеки.

З метою підвищення безпеки призначення засобів і методів контрацепції ВООЗ в 1996 р. вперше були опубліковані критерії прийнятності використання методів контрацепції. Згідно з цими критеріями, всіх користувачів контрацепції відповідно до їх станом можна розділити на 4 категорії. Причому під станом запропоновано розуміти як біологічні особливості користувача, у тому числі вік і репродуктивний анамнез, так і різні патологічні процеси і захворювання. Відтоді критерії неодноразово переглядалися і доповнювалися новими рекомендаціями, і останній перегляд відбувся в 2004 р. (див. Додаток 2).

До категорії I повинні ставитися особи, стан яких дозволяє користуватися методом контрацепції без обмежень за будь-яких обставин.

До категорії II - користувачі, у яких переваги методу перевищують теоретичний або реальний ризик його ис | користування.

До категорії III слід відносити користувачів, яким метод, як правило, не рекомендується, так як ризик його використання звичайно перевищує перевагу. Виняток становлять випадки, коли більш відповідний метод чи засіб недоступні або неприйнятні. Призначення методу контрацепції жінці, віднесеної до категорії III, вимагає тща | тельной клінічної оцінки та доступності клінічного на-| блюдения.

Категорію IV становлять особи, яким за високого ризику розлади здоров'я протипоказано використання методу контрацепції.

Важливо відзначити, що набуття чинності цих рекомендацій, з одного боку, дало можливість більш гнучко і чітко вибирати споживача і метод захисту від небажаного зачаття, з іншого - дозволило істотно скоротити список абсолютних протипоказань до гормональної контрацепції .

Абсолютними протипоказаннями до застосування комбінованих оральних контрацептивів (ВООЗ, 2004, категорія IV) є:

- наявність множинних факторів ризику серцево-судинних захворювань;

- артеріальна гіпертонія (АТ сист.> 160 мм рт.ст. і АТ діаст.> 100 мм рт.ст.);



. тромбофлебіт, тромбоемболічні захворювання, порушення мозкового кровообігу, цереброваскулярні інсульти, інфаркт міокарда (в анамнезі);

- хірургічні операції з тривалою іммобілізацією;

- тромбогенние мутації ( фактор V Лейдена, недостатність протеїну S та ін);

- захворювання клапанів серця з ускладненнями;

- мігрень з неврологічною симптоматикою;

- цукровий діабет із судинними ускладненнями, або в поєднанні з іншими судинними захворюваннями, або тривалістю більше 20 років;

- гостре захворювання печінки (гепатит), цироз печінки в стадії декомпенсації;

- доброякісні або злоякісні пухлини печінки;

- маткові кровотечі неясної етіології;

- рак молочної залози в даний час;

- годування грудьми до 6 тижнів. після пологів;

- вагітність;

- куріння (15 сигарет на день і більше) віком старше 35 років.

Особливу увагу дослідники приділяють впливу Естра-ген-гестагенних препаратів на серцево-судинну систему. Узагальнюючи результати епідеміологічних досліджень, можна зробити висновок, що для некурящих жінок молодше 40 років прийом ОК не є фактором ризику і статистично достовірно не пов'язаний з підвищенням частоти серцево-судинних захворювань, якщо не присутні додаткові чинники (спадкова схильність, супутні серцево-судинні захворювання, ожиріння, куріння) (див.
 розділ «Системні ефекти КОК»).

  Порівняльна характеристика прогестагенів, що входять до складу сучасних КОК

  Прогестагени відносяться до стероїдних гормонів. Механізм їх дії пов'язаний з впливом на стероїдні рецептори. Першою структурою, з якою взаємодіють прогестагени в процесі реалізації біологічної активності на клітинному рівні, є плазматична мембрана клітин-мішеней. На ній розташовані специфічні рецептори, які виконують дуже важливі функції. По-перше - це етап впізнавання, ідентифікації відповідного гормону, по-друге, при зв'язуванні з гормоном відбувається зміна функціонального стану клітини за рахунок зміни проникності мембран для різних іонів, зміни активну-





  ти ферментів, утворення вторинних посередників всередині клітини. Це опосередковує негеномний ефекти прогестагенів, які розвиваються швидко, протягом декількох хвилин або годин. Проникаючи всередину клітини, прогестагени зв'язуються з цитозольними рецепторами, котрі представляють собою ядерні білки. В результаті змінюється транскрипція специфічних генів, що зумовлює фізіологічні та морфологічні зміни в органах мішенях. Це геномні, повільні ефекти прогестагенів. Вони розвиваються протягом декількох годин і навіть діб.

  Існує 5 типів стероїдних рецепторів: для глюкокор-тікоіди, мінералокортикоїдів, естрогенів, гестагенів і ан-дрогенов. Прогестерон і прогестагени специфічно зв'язуються з гестагенними рецепторами, але можуть в тій чи іншій мірі зв'язуватися і з іншими типами стероїдних рецепторів, що визначає особливості їх дії. Так, прогестерон і дроспіренон крім гестагеном рецепторів зв'язується з мі-нералокортікоіднимі рецепторами, що обумовлює їх ан-тімінералокортікоідное дію, медроксипрогестерона ацетат - з глюкокортикоїдними рецепторами, тому він має невеликий глюкокортикоидной активністю, ряд гестагенів (ципротерону ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспіренон) зв'язуються з рецепторами для андрогенів.

  Слід підкреслити, що контрацептивний дію гормональних препаратів обумовлено в основному дією прогестагенів. Естрогени лише потенциируют гальмуючий ефект прогестагенів на овуляцію на рівні гіпоталамо-ги-пофізарной системи та яєчниковому рівні. Крім цього, прогестагени уповільнюють перистальтику маткових труб, у зв'язку з чим ускладнюється проходження яйцеклітини в порожнину матки; надають антіімплантаціонний ефект, обумовлений ранній секреторною трансформацією ендометрію і, нарешті, підвищують в'язкість цервікального слизу, що утрудняє просування сперматозоїдів в порожнину матки. Кожен з перерахованих механізмів окремо здатний забезпечити контрацептивний ефект, поєднання ж їх в гормональних препаратах забезпечує високу надійність методу.

  Нині синтезовано велику кількість різноманітних прогестагенів, що відкриває великі можливості для індивідуального вибору гормонального препарату. Це особливо важливо на увазі того, що на сьогоднішній день ми маємо фактично один синтетичний естроген - етінілест-радіол, що входить до складу КОК; його основна функція - контроль менструального циклу, тобто попередження міжменструальних кров'яних виділень, обумовлених дією



  прогестерону на ендометрій. Прогестагени поділяються на дві групи: похідні прогестерону і 19-нортестостерона (рис. 2.2). Хімічна структура останніх близька до натурального прогестерону. Похідні прогестерону при прийомі всередину не володіють контрацептивним дією. До них відносяться: дидрогестерон, хлормадинону ацетат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерону ацетат, ципротерону ацетат.

  Подальші інтенсивні дослідження і розробки в області гормональної контрацепції протягом останніх років, здавалося б, зробили неможливим подальше поліпшення гормональних контрацептивів. Однак, зосередивши увагу, в першу чергу, на додаткових ефектах гестаген-нов, вчені в 1980 р. розробили прогестаген диеногест, що не містить етінільной групи в положенні 17а, який поєднує переваги похідних прогестерону та 19-Норст-роідов.

  В останні роки синтезований новий прогестаген - похідний спіролактона - дроспіренон.

 Рис. 2.2. Класифікація прогестагенів.

  Похідні 19-нортестостерона використовуються в клінічній практиці найбільш часто. Вони поділяються на 2 групи: похідні норетистерону і похідні ліво-норгестрела.



  До норетістероновой групи належать норетистерон, нор-етінодрел, етінодіола діацетат, лінестренол. Всі вони в організмі метаболізуються до норетистерону і тільки тоді стають біологічно активними, так як тільки норетистерон зв'язується з рецепторами прогестерону. Обмін речовин в печінці зменшує їх біологічну активність на 40%, тому для отримання контрацептивного ефекту необхідні високі дози.

  Дидрогестерон

  Дидрогестерон - це ретропрогестерон, стереоізомер прогестерону з додатковою подвійним зв'язком між атомами вугле-'роду в положеннях 6 і 7. Молекула ретропрогестероном відрізняється від молекули прогестерону переходом метиловою групи вуглецю 10 з позиції р в позицію а та гідрогену С19 з позиції а в позицію р. Дидрогестерон - високоселективний про-гестаген, який майже повністю зв'язується з рецептором прогестерону. Хоча ця зв'язує здатність менш виражена, ніж у прогестерону, його біодоступність краще і доза для досягнення проліферації ендометрію менше в 10-20 разів, ніж у інших прогестагенів. В результаті цієї селективності ефекти, зумовлені зв'язуванням з іншими рецепторами, мінімальні.

  Похідні прогестерону (17а-гидроксипрогестерона)

  Позиція 17 є головним чинником, що визначає активність прогестагенів. Приєднання гідроксильної групи до прогестерону в позиції 17 призводить до втрати прогес-тагенной активності. Хоча 17сх-гідроксіпрогестерон гормонально неактивний, утворення складних ефірів з ацетатом викликає слабку прогестагенную активність, а з капроат - високу активність; 17-оксипрогестерона капроат (17-ОПК) використовується в клініці у вигляді внутрішньом'язових ін'єкцій для лікування гіперпластичних процесів ендометрію.

  Хлормадинону ацетат

  Після перорального застосування хлормадинону ацетат швидко всмоктується і майже не піддається першого етапу метаболізму в печінці. Тому його біодоступність дорівнює приблизно 100%. Хлормадинону ацетат накопичується в жировій тканині і повільно виводиться з організму: за 7 днів тільки 34% дози препарату. Найбільш важливий метаболіт - 3-гідроксіхлормадінона ацетат, який визначає 70% ан-тіандрогенной активності хлормадинону ацетату.



  Ципротерону ацетат

  Біодоступність ципротерону ацетату близько 100%. Він не зв'язується з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), і глобуліном, що зв'язує кортикостероїди (ГСК), але 93% зв'язується з сироватковим альбуміном. Препарат накопичується в жировій тканині і повільно виводиться. Щоденне введення високих доз ципротерону ацетату призводить до накопичення і створення депо препарату. Основні метаболічні функції ципротерону ацетату - гідроксілірова-ня і деацетилювання.

 Рис. 2.3. Хімічна структура ципротерону ацетату.

  Ципротерону ацетат, що міститься в Діані-35, має виражену антиандрогенной активністю (рис. 2.3). Після прийому Діані-35 ципротерону ацетат повністю абсорбується з ЖКТ. Після прийому всередину 1 драже Діані-35 Стах досягається через 1,6 год і становить 15 нг / мл. Ципротерону ацетат практично повністю зв'язується з альбуміном плазми крові, приблизно 3,5-4,0% знаходиться у вільному стані. Оскільки зв'язування з білками неспецифічно, зміни рівня ГЗСГ не впливають на фармакокінетику ципротерону ацетату. Фармакокінетика препарату двухфазна з періодом напіввиведення (Т1 / 2) 0,8 год і 2,3 сут. відповідно для першої та другої фази. Загальний плазмовий кліренс становить 3,6 мл / хв / кг. Ципротерону ацетат біотрансформується шляхом гідроксилювання та кон'югированія. Виводиться переважно у вигляді метаболітів з сечею і жовчю у співвідношенні 1:2, невелика частина - у незміненому вигляді з жовчю. Т [/ 2 для метаболітів ципротерону ацетату становить 1,8 сут.



  Ципротерону ацетат знайшов застосування при всіх формах гіперандрогенії, у тому числі при надниркової і яєчникової.

  Похідні 19-нортестостерона

  Левоноргестрел

  Левоноргестрел (ЛНГ) є одним з найбільш сильнодіючих прогестагенів. Це синтетичне з'єднання, споріднене Норетистерон, володіє найбільш вираженим спорідненістю до рецепторів прогестерону, міцно зв'язується з ними.

  Левоноргестрел швидко всмоктується після перорального застосування. Його біодоступність становить 100%, і пік концентрації в плазмі - між 1 і 3 год після введення. 47,5% ле-воноргестрела зв'язується з ГСП Г, 50% - з альбуміном сироватки і 2,5% циркулюють у вільному стані. Левоноргестрел викликає 50% зниження рівня ГСП Г. Левоноргестрел міцно і вибірково зв'язується з рецепторами прогестерону і проявляє біологічну активність без яких би то не було попередніх перетворень. Левоноргестрел вже більше 20 років використовується в складі оральних контрацептивів, володіючи гарною приемлемостью. ЛНГ метаболізується в ендометрії не так швидко, як прогестерон, і надає виражений вплив на ендометрій.

  До похідних левоноргестрела відносяться дезогестрел, норгестимат, гестоден - прогестагени третього покоління (рис. 2.4).

  Левоноргестрел не зв'язується з рецепторами естрогенів, а отже, не робить естрогенного ефекту, але володіє незначною андрогенну дію (див. табл. 2.4). Однак слід зазначити, що дози левоноргестрелу, що застосовуються для контрацепції, настільки малі, що вони не викликають симптомів гіперандрогенії, за винятком акне.

  Дезогестрел

  Дезогестрел - пропріо Параті. Його активність заснована на трансформації в 3-кето-дезогестрел, головний метаболіт, що утворюється in vivo. Біодоступність становить 62-81%, пік концентрації в плазмі - через 1,0-1,15 год після введення. Зв'язування з білками плазми високе: 32% зв'язується з ГЗСГ, 66% - з сироватковим глобуліном і альбуміном і 2% залишається у вільному стані. Дезогестрел швидко і майже повністю абсорбується з ШКТ; при цьому він метаболізується до етоногестрелу. Дезогестрел біотрансформується в печінці з





  Дезогестрел

  Рис. 2.4. Хімічна структура 19-норгестагенов.





  Таблиця 2.4

  Біологічна активність прогестагенів

 + Активна; ± слабоактивними; - неактивна

  Прог - прогестагенная; Агт - антигонадотропні; Ае-антіестрогенний; Е - естроген-

  ная; Анд - андрогенна; Аанд - антиандрогенна; Гк - глюкокортикоидная; АМК -

  антімінералежортікоідная

  утворенням активного метаболіту 3-кето-дезогестрела. Т1 \ 2 для дезогестрела складає в середньому 31 ч. У дослідженнях було встановлено, що 3-кето-дезогестрел володіє високою спорідненістю до рецепторів прогестерону і низьким - до рецепторів



  Андрогенної, низькою спорідненістю до ГСПГ і навіть у високих концентраціях витісняє зі зв'язку з ним андрогени. У дозі 60 мкг дезогестрел надійно пригнічує овуляцію. Для повної трансформації ендометрію досить 2 мкг дезогестрела.

  Гестоден

  Гестоден не відноситься до категорії пропрепаратом і усмок-ватеся без трансформації, тому його біодоступність становить практично 100%. Після прийому всередину гестоден швидко і повністю абсорбується з ЖКТ. Стах гестодена досягається через 1 год і становить 3,5 нг / мл. Гестоден в основному (близько 69%) зв'язується з ГЗСГ. При щоденному прийомі (наприклад, 1 драже Логеста) спостерігається накопичення гестодену в сироватці, при цьому середній рівень гестодену в другій половині циклу (після 2 тижнів. Прийому) приблизно в 4 рази вище, ніж на початку прийому препарату. Завдяки специфічному зв'язуванню гестодена з ГСПГ підвищення рівня останнього супроводжується практично паралельним підвищенням рівня гестодену в сироватці. Після 3 циклів прийому препарату ступінь індукції ГСПГ в циклі більше не змінюється. Гестоден виводиться з організму тільки у вигляді метаболітів. Швидкість метаболічного кліренсу із сироватки становить 0,8 мл / хв / кг. Метаболіти виводяться нирками та через кишечник у співвідношенні 6:4. Т1 / 2 метаболітів гестодена становить 24 ч.

  Норгестімат

  Норгестімат є гестагеном, похідним 19-Нортес-тостерона з оксимного групою в положенні СЗ. Норгестімат споріднений з норетиндроном в тому плані, що обидва вони є 19-норстероидов, що утворюються в результаті відщеплення С19-метильної групи від основної стероїдної молекули (див. рис. 2.4). У норгестімат, однак, з С13 пов'язана етилова група (-СН2-СН3), в той час як в молекулі норетінодрона на С13 виявлена ??метилова група (-СН3).
 Крім того, норгестимат є ацетатом, в якому ацетільная група (О-СО-СН3) пов'язана з С17. Ключове відмінність полягає в тому, що молекула норгестімат має оксимного групу (C=N-OH) в положенні 3, тоді як в молекулі норетіндрону в цьому положенні знаходиться кетогруппу (С=0) 5. Норгестімат є повністю біологічно активної лівообертальною формою. Оскільки кетогруппу, пов'язана з СЗ, є типовою для сполук, що володіють андрогенної активністю, її заміна оксимного групою може сприяти зниженню андрогенної активності норгестімат в порівнянні з норгестрелом.





  Через 5 год після застосування в сироватці крові жінки виявляються лише невеликі рівні норгестімат. Він швидко всмоктується, метаболізується і перетворюється на свій основний метаболіт, 17-деацетата норгестимат (норельгестро-хв), який реалізує його гестагенні ефекти.

  Прогестагенная активність норгестімат і його основного метаболіту схожа з такою у прогестерону.

  Норгестімат має слабку андрогенної активність і не впливає на позитивні метаболічні ефекти естрогенів, особливо на естрогензалежних збільшення рівнів лі-попротеінов високої щільності (ЛПВЩ).

  Дієногест

  Особливість «гібридних» гестагенів, до яких відноситься диеногест, полягає в тому, що вони об'єднали переваги 19-НС і похідних прогестерону (рис. 2.5).

  Фармакологічний профіль дієногеста відрізняється високою специфічністю відносно гестагенних рецепторів (пов'язується тільки з даним типом рецепторів). Володіючи сильним і виборчою дією на ендометрій, диеногест не має естрогенної, антиестрогенної іандрогенної активності. У той же час препарат має клінічно значиму антиандрогенну активність (рис. 2.6). Антигонадотропну дію, тобто здатність інгібувати секрецію фолліку-лостімулірующего і лютеїнізуючого гормонів, виражено у дієногеста слабо. Антіовуляторний ефект у жінок досягається в основному за рахунок периферичних механізмів, таких як придушення преовуляторного піку 17 - (3-естрадіолу.

 Рис. 2.5. Хімічна структура дієногеста.

  Важливою особливістю дієногеста є його сприятливу дію на ЦНС. Клінічні дослідження показали, що при застосуванні дієногеста поліпшується сон, підвищується





  Рис. 2.6. Антиандрогенну дію дієногеста.

  концентрація уваги і здатність до запам'ятовування, зменшується дратівливість і депресія (Bocker R., Но-ЬегН., 1994).

  Дієногест повністю всмоктується в ШКТ, що не піддається пре-системному метаболізму і має високу біодоступність (більше 90%). Для дієногеста характерна висока Стах (23,4 нг / мл), яка в 1,5 рази вище, ніж у норетистерону, і практично в 10 разів вище, ніж у інших похідних 19-НС.

  Наявність андрогенної активності - це додаткові показання до призначення дієногеста при лікуванні акне, Гирсу-тизма, андрогенетичної алопеції та себореї.

  На російському ринку є нізкодозірованний монофазний комбінований оральний контрацептив Жанін, який містить 30 мкг етинілестрадіолу і 2 мг дієногесту.

  Дроспіренон

  Дроспіренон є похідним спіронолактону і з фармакологічної, клінічної та фізіологічної точок зору тісно пов'язаний з прогестероном (див. рис. 2.7).

  На основі дроспіренону був створений комбінований монофазний контрацептив Ярина, кожна таблетка якого містить 3 мг дроспіренону і 30 мкг етинілестрадіолу, який володіє антимінералокортикоїдною активністю, що зумовлює помірний діуретичний ефект дроспірено-







  Спіронолактон - Дроспіренон

  антагоніст альдостерону

  Рис. 2.7. Хімічна структура дроспіренону.

  на, без зміни електролітного балансу. Дроспіренон має помірно вираженим антиандрогенним ефектом, хоча він менш виражений, ніж у ципротерону ацетату. В основному цей ефект виявляється сприятливим косметичним дією контрацептиву на шкіру. Подібно прогестерону, дроспіренон має високу спорідненість до рецепторів прогестерону і мінералокортикоїдів і низьку спорідненість до рецепторів андрогенів. Але на відміну від прогестерону, дроспіренон не зв'язується ні з глюкокортикоїдними, ні з естрогеновими рецепторами (див. табл. 2.4).

  Біологічна активність прогестагенів

  Прогестагени розрізняються за своїми властивостями, і кожен тип прогестагенів має свої переваги і свої недоліки. Як відомо, всі прогестагени, надходячи в кров, можуть зв'язуватися з різними рецепторами (до прогестерону, тестостерону, естрогену, Мінералокортикоїди і т.д.), з чим пов'язані особливості їх біологічної дії, але всі вони володіють в першу чергу гестагенним дією різного ступеня вираженості, однак можуть володіти і іншими властивостями (див. табл. 2.4).

  Похідні прогестерону володіють гестагенним дією і не роблять ні естрогенного, ні андрогенного впливу на організм. Похідні тестостерону, що відносяться до нор-етінодроновой групі, мають гестагенним дією, незначним естрогенним і не роблять андрогенного ефекту.

  Виразність гестагенного ефекту прогестагенів обумовлена ??різним їх спорідненістю до рецепторів прогестерону. Рецептори до прогестерону є в багатьох тканинах організ-



  ма жінки. Зокрема, в головному мозку, кістковій системі, судинній стінці, в матці, в клітинах цервікального каналу, сечового міхура, в тканинах молочної залози, стінках судин і т.д. І саме з цим пов'язано як контрацептивний дію прогестагенів, так і їх можливе системний вплив на організм жінки.

  Всі прогестагени індукують характерні зміни ендометрію. Кінцевий результат прогестагенной активності залежить від методу і часу введення препарату. Ця активність широко варіює і часто залежить від дози, необхідної для трансформації ендометрію, званої «дозою трансформації».

  Синтетичні статеві гормони проникають у клітини-мішені шляхом пасивної дифузії. Здатність статевих гормонів проникати в клітини-мішені регулюється глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), та іншими білками, наприклад альбумінами. Глобуліни пов'язують природні статеві стероїди і більшість синтетичних прогестагенів більшою мірою, ніж альбуміни; тому ГСПГ є головним регулятором швидкості розподілу в плазмі та метаболічного кліренсу більшості статевих гормонів. Поки статевої стероїд пов'язаний з ГЗСГ, він не може виконувати свою біологічну функцію, яка здійснюється вільної або не пов'язаної з ГСПГ фракцією стероїду. Чим вище в крові концентрація ГЗСГ, тим нижче концентрація вільної фракції використовуваного статевого стероїду.

  Норгестрел і гестоден мають відносно високим аффинитетом до ГСПГ. Ступінь зв'язування з ГСПГ дезогестрела набагато нижче і у високих концентраціях витісняє зі зв'язку з ним андрогени, а норгестимат та його основний метаболіт норельгестромін мають практично нульовим аффинитетом до ГСПГ. Дійсно, 98% які у крові норгестімат і норельгестроміна пов'язано з альбуміном, і тому вони легше проникають у клітини-мішені, забезпечуючи швидкий фармакологічний ефект.

  З клінічної точки зору важливо, що ГСПГ пов'язує тестостерон. При досить високих концентраціях ГСПГ здатний знижувати рівні тестостерону і зменшувати його перетворення в дегидротестостерон в деяких тканинах.

  Естроген стимулює гепатоцити до вироблення ГСПГ і Інших глобулінів, тоді як деякі гестагени зменшують цей ефект, почасти внаслідок властивого їм андрогенного ефекту. У жінок, що використовують оральні контрацептиви, що містять як прогестінових компонента левонор-гестрелейшен і норетіндрон, що циркулює в крові ГСПГ НЕ дос-





  Тігана рівнів, достатніх для клінічно значущого зв'язування вільного тестостерону. На відміну від левоноргест-рела і норетиндрону, норгестимат не применшує стимульовану естрогенами вироблення ГСПГ. ОК, що містять норгестимат, в 3 рази підвищують концентрацію ГЗСГ в крові, що в свою чергу призводить до зниження на 50% рівня вільного тестостерону. Ці зміни трансформуються в клінічно сприятливі ефекти при деяких гіперандроген-них станах. Здатність дезогестрелсодержащій КОК підвищувати рівень ГЗСГ і знижувати вміст вільного тестостерону пояснює їх лікувальну дію відносно шкірних проявів акне та себореї.

  Більш докладний опис можливого системної дії прогестагенів на організм жінки представлено в розділі «Пероральні гормональні контрацептиви, що містять тільки прогестаген».

  Антимінералокортикоїдний ефект прогестагенів



  Рис. 2.8. Схематичне зображення циклічного контролю РААС.

  Не дуже широко відомо, що естрогени, особливо слабо метаболізіруюшійся етинілестрадіол, так само як прогестерон, частково володіють антагоністичною дією на ре-нин-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), яка регулює сольовий баланс і артеріальний тиск. Ренін-ангіотензин-альдостеронової системи - це функціональна система, дуже важлива для життя (рис. 2.8), яка регулює вміст в організмі натрію і калію, а також кров'яний тиск.



  Ренін - це ензим, який утворюється в нирках і секрети-руется в підвищеній кількості, якщо падає кров'яний тиск або є дефіцит натрію. Ренін розщеплює ангиотен-зін I в плазмі шляхом гідролізу ангіотензину (субстрат реніну), що утворюється в печінці; потім відбувається дегідратація ангіотензину I, що перетворює його за допомогою ангіотензин-конвертує ензиму в ангіотензин II і дипептид. Ангіо-Тензін П є потужним вазоконстриктором, крім того, він - головний стимулятор секреції альдостерону корою надниркових залоз. Альдостерон зв'язується з внутрішньоклітинними рецепторами дистальних відділів нефронів і збільшує резорбцію натрію і рідини; екскреція калію також збільшується. Якщо дефіцит натрію викликає активацію РААС, то повернення системи в стан рівноваги відбувається за рахунок збільшення рівня альдостерону в плазмі, в результаті чого збільшується канальцевая резорбція натрію. Якщо причиною активації РААС було падіння кров'яного тиску, порушення коригується за рахунок вазоконстрикторного дії ангіотензину II і підвищення чутливості кровоносних судин в результаті натрійсохраняющего ефекту альдостерон.

  Фізіологічний 17 | 3-естрадіол і синтетичний етиніл-естрадіол викликають збільшення рівня ангіотензину в печінці в 3,5 рази протягом декількох днів. Індукований естрогенами ангиотензиноген, як показано вище, перетворюється в ангіотензин I за допомогою реніну і в ангіотензин II за допомогою ангіотензин-конвертує ензиму.

  У той час як естрогени збільшують затримку рідини за рахунок впливу на ангиотензиноген, прогестерон протидіє цьому ефекту: він зв'язується з альдостеронового рецепторами і перешкоджає мінералокортикоїдних ефекту адренокортікальному гормонів. Прогестагени у складі КОК не володіють цією діуретичної здатністю прогестерону, тому вони не можуть протидіяти затримці рідини, спричиненої естрогенами.

  Статеві гормони не тільки впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, але також і на затримку натрію і рідини в інтерстиціальних просторах організму. Це свідчить про те, що деякі стероїдні гормони яєчників відіграють важливу роль в балансі рідини в організмі і, отже, у розвитку набряків.

  Дроспіренон - перший прогестаген, включений до складу КОК, який володіє антимінералокортикоїдною активністю і може протидіяти виникненню набряків, викликаних дією естрогенів. Цим пояснюється поміркований-





  ний діуретичний ефект дроспіренону, при цьому він не викликає змін електролітного балансу при призначенні його] в комбінації з етинілестрадіолом.

  Успішне застосування прогестагенів, як і будь-яких інших гормональних контрацептивів, залежить від ретельного обліку протипоказань до застосування, знання основ клінічної фармакології, прогнозування та обліку можливих ускладнень і побічних реакцій, індивідуального підходу залежно від віку, стану здоров'я та переносимості препарату.

  Біологічна дія різних прогестагенів перед-1 ставлено на рисунку 2.9.

  Рис. 2.9. Прогестеронового дерево (Gynaecology Forum Vol.9, № 2, 2004).

  Таким чином, в даний час синтез нових прогесті-нов, і в тому числі прогестинів з антимінералокортикоїдний-ми властивостями, дозволяє диференційовано підійти до призначення контрацепції і вносить ще один серйозний внесок в еволюцію контрацепції. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "КОМБІНОВАНІ ГОРМОНАЛЬНІ КПК (КОК)"
  1.  ЗМІСТ
      гормональні пероральні контрацептиви (КОК) 34 Пролонгована контрацепція 96 Пероральні гормональні контрацептиви, що містять тільки прогестаген (комбіновані оральні таблетки, або міні-пили) 110 Гормональні рилізинг-системи 120 Контрацептивні гормони в лікуванні і профілактиці гінекологічних захворювань 160 2.2. Негормональні методи контрацепції 181
  2.  Дисфункція репродуктивної системи при гіперпролактинемії
      комбінованої проби з естрогенами і ГЛ) знаходиться в межах норми незалежно від ступеня гіперпролактинемії. Описані випадки гиперпролактинемии, що поєднується з кальцификацией ніжки гіпофіза. Таблиця 4.1 Характеристика імпульсної секреції ЛГ і ФСГ у здорових жінок (I) і пацієнток з гіперпролактинемією (II) (по [76]) {foto67} * р <0,05 по відношенню до I групи. Гіпоталамічна
  3.  ПРЕПАРАТИ I ПОКОЛІННЯ
      комбінованих оральних контрацептивних препаратів на першому етапі було максимальне зниження частоти розвитку цих серйозних ускладнень. Потім були розроблені препарати з низьким вмістом естрогенів. Ці препарати містили гестагени в тій же кількості, але вміст естрогену в них зменшилася в 5 разів і становило 30-35 мкг / день. У результаті цього в 4 рази зменшився ризик виникнення
  4.  Системні ефекти КОК
      комбінованих пероральних контрацептивів на світовому ринку лікарських препаратів стали накопичуватися дані про негативний їх впливі на різні органи і системи. Найбільш серйозними ускладненнями при прийомі КОК прийнято вважати можливий розвиток порушень циркуляторной і коагуляції-ційної систем організму, а також вплив на функціональну активність печінки. Вплив КОК на
  5.  ПРОЛОНГОВАНА КОНТРАЦЕПЦІЯ
      комбінованих естроген-гестагенних перо-ральних контрацептивів (КОК). За даними ВООЗ, в даний час пероральна контрацепція є найбільш популярним методом планування сім'ї у всьому світі (Прилепська В.М., 2005). Велике раз-різноманітність сучасних методів регулювання народжуваності дозволяє знизити материнську смертність і зберегти peпродуктівное здоров'я, в першу чергу - за
  6.  Застосування схем пролонгованої контрацепції з лікувальною метою
      комбінованим препаратом, що містить 20 мкг етинілестрадіолу і 150 мкг дезогестрела, при рецидивуючих болях в області таза, після хірургічного ліку-ня ендометріозу, що супроводжувався клінічними проявами, призводило до значного зниження вираженості дисменореї (Wiegratz L. et al., 2004), диспареунии, а також до підвищення якості життя та ступеня сексуальної задоволеності
  7.  Пероральні гормональні контрацептиви, що містять тільки прогестаген (комбіновані оральні ТАБЛЕТКИ, АБО МІНІ-ПИЛИ)
      комбінованих оральних контрацептивів. До них відносяться: - Ексклютон - 500 мкг лінестренолу; - Мікролют - 30 мкг левоноргестрелу; - Чарозетта - 75 мкг дезогестрела. Механізм дії прогестагенів 1. Підвищення в'язкості цервікального слизу. Прогестагени зменшують обсяг крипт, згущують церви-Кальне слиз, знижують вміст сиаловой кислоти в слизу, знижують активність
  8.  Трансдермальні рилізинг-СИСТЕМА
      комбінованим мікродозірованним оральним контрацептивів. Концентрація в сироватці крові норелгестроміна і етинілестрадіолу, які виділяються з трансдер-мального пластиру, залишаються у відповідних межах протягом 7 днів використання незалежно від місця його розташування (живіт, сідниці, рука, торс). Норелгестромін - це високоселективний гестаген останнього покоління, є
  9.  Піхвова рилізинг-СИСТЕМА
      комбінованих естроген-гестагенних вагінальних кілець. Вагінальне кільце, що містить етинілестрадіол і нор-етистерон ацетат, володіло високою контрацептивної ефективністю, проте були й побічні ефекти - часті порушення менструального циклу і диспепсичні розлади, які також не дозволили впровадити вагінальне кільце в практику (Ballagh A. et al., 1994). На початку 90-х років
  10.  Лікувальний ефект контрацептивних гормонів
      комбінованих ОК, слід особливо ретельно враховувати протипоказання до їх призначення. Надзвичайно важливим при лікуванні ДМК є те, що гормональні контрацептиви пригнічують проліферативні процеси ендометрія, включаючи передракові зміни, до яких прийнято відносити вогнищевий аденоматоз, аденоматозні поліпи, атипическую гіперплазію ендометрію. У таких випадках необхідна сувора
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека