Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаІнтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога
« Попередня Наступна »
Дж. Эдвард Морган. Клиническая анестезиология, 2001 - перейти до змісту підручника

Клиническая фармакология неингаляционных анестетиков

Барбитураты

Механизм действия

Барбитураты угнетают ретикулярную активирующую систему - разветвленную полисинаптичес-кую сеть нейронов и регуляторных центров ствола мозга. Ретикулярная активирующая система оказывает влияние на многие жизненно важные функции, в том числе и на сознание. В клинических концентрациях барбитураты в большей степени влияют на функцию синапсов, а не на аксо-нальное проведение. Барбитураты подавляют эффекты возбуждающих нейротрансмиттеров (например, ацетилхолина) и стимулируют эффекты ингибирующих нейротрансмиттеров (например, гамма-аминомасляной кислоты). Специфические механизмы включают влияние на выделение нейротрансмиттера (пресинаптичес-кое) и стереоселективное взаимодействие с рецепторами (постсинаптическое).

Влияние структуры на активность

Барбитураты - производные барбитуровой кислоты (рис. 8-3). Замещение атомов водорода различными радикалами в положении C5 влияет на гипнотическую мощность и противосудорожное действие. Например, длинная разветвленная цепь обеспечивает большую мощность, чем короткая неразветвленная. Фениловая группа обеспечивает противосудорож-ный эффект фенобарбитала, в то время как метиловая в метогекситале не оказывает такого влияния. Замещение атома кислорода в положении C2 атомом серы превращает оксибарбитураты в тиобарби-тураты, что улучшает их растворимость в жирах. В результате фармакологический эффект тиопента-ла и тиамилала более мощный, быстрый и кратковременный по сравнению с эффектом пентобарбита-ла и секобарбитала. Кратковременность действия метогекситала обеспечивается метиловой группой в положении N1. Натриевые соли барбитуратов водорастворимы, но имеют выраженную щелочную реакцию (у 2,5 % раствора тиопентала рН > 10) и относительно нестабильны (срок хранения 2,5 % раствора тиопентала составляет 2 нед). Концентрации рекомендованных выше анестетиков неоправданно увеличивают риск возникновения боли при введении и тромбоза вен.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. В клинической анестезиологии барбитураты чаще всего вводят через катетер в вену для индукции анестезии у взрослых и детей. Исключения - ректальное введение тиопентала или метогекситала для индукции анестезии у детей, а также в/м применение пентобарбитала или секобарбитала у больных всех возрастных групп.



Рис. 8-3. Все барбитураты являются производными барбитуровой кислоты. Химически барбитураты отличаются радикалами в позициях C2, C5 и N1

Б. Распределение. Длительность действия препаратов, хорошо растворимых в жирах (тиопентала, тиамилала и метогекситала), определяется перераспределением, а не метаболизмом или элиминацией. Например, несмотря на большую степень связанности препарата с белками (80 %), поглощение тиопентала головным мозгом благодаря высокой жирорастворимости и большой неионизированной фракции (60 %) достигает максимума уже через 30 с после введения. Если объем центральной камеры уменьшен (например, при ги-поволемическом шоке) или снижена концентрация альбумина в сыворотке (например, при тяжелом заболевании печени), или увеличена неионизированная фракция (например, при ацидозе), то при той же дозе концентрация препарата в сердце и головном мозге увеличится. Перераспределение препарата в периферическую камеру (главным образом в мышечную группу) приводит к уменьшению концентрации препарата, которая через 20-30 мин после введения составляет 10 % от пиковой (рис. 8-4). Обрисованный фармакокинетический профиль соответствует клиническому опыту - утрата сознания наступает через 30 с и длится 20 мин. Доза тиопентала для индукции зависит от массы тела и возраста. В преклонном возрасте дозу следует снизить, что является отражением более высокой пиковой концентрации вследствие замедленного распределения. В противоположность быстрому начальному распределению, где период полусуществования составляет несколько минут, период полусуществования тиопентала в фазе элиминации длится от 3 до 12 ч. Распределение тиамилала и метогекситала протекает аналогично распределению тиопентала, в то время как у барбитуратов с меньшей растворимостью в жирах период полусуществования и продолжительность действия намного больше. Повторное введение барбитуратов приводит к насыщению периферических камер, перераспределения не возникает и продолжительность действия становится более зависимой от элиминации.



Рис. 8-4. Распределение тиопентала из плазмы в группу хорошо васкуляризованных тканей (ГХВТ), в мышечную группу (МГ) и, наконец, в жировую группу (ЖГ). (Из: Price H. L. et al. The uptake of thiopental by body tissues and its relation to the duration of narcosis. Clin. Pharmacol. Ther., 1960; 1: 16. Воспроизведено с изменениями, с разрешения.)

В. Биотрансформация. Биотрансформация барбитуратов обеспечивается окислением в печени до неактивных водорастворимых метаболитов. Вследствие высокой печеночной экстракции печеночный клиренс метогекситала в 3-4 раза превышает таковой для тиопентала и тиамилала. Хотя перераспределение обеспечивает пробуждение через одинаковый промежуток после однократного введения любого из этих трех жирорастворимых барбитуратов, полное восстановление психомоторных функций быстрее происходит при использовании метогекситала, метаболизм которого протекает интенсивнее.

Г. Экскреция. Значительная степень связывания с белками затрудняет проникновение барбитуратов через гломерулярный фильтр, тогда как высокая жирорастворимость увеличивает реаб-сорбцию в почечных канальцах. За исключением препаратов, меньше связанных с белками и слабее растворимых в жирах (например, фенобарбитал), почки выделяют только водорастворимые конечные продукты печеночного метаболизма. Метогек-ситал выводится с фекалиями.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Индукционные дозы барбитуратов вызывают снижение артериального давления и увеличение ЧСС. Угнетение сосудодвигательного центра продолговатого мозга вызывает расширение емкостных периферических сосудов, что приводит к депонированию крови и снижает венозный возврат к правому предсердию. Тахикардия обусловлена центральной стимуляцией блуждающего нерва. Барорецепторные механизмы компенсаторно увеличивают ЧСС и сократимость миокарда, что нередко позволяет поддержать сердечный выброс. Активация симпатической нервной системы вызывает сужение сосудов, что увеличивает ОПСС. В отсутствие полноценных барорефлексов (например, при гиповолемии, сердечной недостаточности, при использовании ?-адреноблокаторов) сердечный выброс и артериальное давление могут катастрофически снизиться вследствие некомпенсированного депонирования крови и выраженной депрессии миокарда. Нелеченная или плохо леченная артериальная гипертония значительно повышает риск скачков артериального давления во время индукции анестезии. Таким образом, влияние барбитуратов на кровообращение значительно варьируется в зависимости от объема циркулирующей крови, исходного тонуса вегетативной нервной системы и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Медленное введение препарата и полноценная нагрузка жидкостью перед операцией в большинстве случаев ослабляют неблагоприятные реакции кровообращения.

Б. Система дыхания. Барбитураты угнетают дыхательный центр продолговатого мозга, что подавляет компенсаторные реакции вентиляции на гипоксию и гиперкапнию. Индукционная доза барбитурата вызывает апноэ. Во время пробуждения дыхательный объем и частота дыхания остаются сниженными. Барбитураты не полностью угнетают ноцицептивные рефлексы с дыхательных путей, манипуляции на которых могут вызвать бронхо-спазм при бронхиальной астме или ларингоспазм при поверхностной анестезии. После применения метогекситала частота развития ларингоспазма и икоты выше, чем после использования тиопентала.

В. Центральная нервная система. Барбитураты вызывают сужение сосудов головного мозга, что снижает мозговой кровоток и внутричерепное давление. Внутричерепное давление снижается сильнее, чем артериальное, поэтому церебральное перфузионное давление (ЦПД) обычно повышается (Церебральное перфузионное давление=Церебральное артериальное давление - Внутричерепное давление [или церебральное венозное давление]). Снижение мозгового кровотока не носит угрожающего характера, потому что барбитураты вызывают еще более значительное уменьшение потребления кислорода головным мозгом (до 50 % от физиологических значений). Изменения функциональной активности мозга и потребления кислорода отражаются на ЭЭГ, на которой прослеживается эволюция от низковольтажной быстрой активности после введения низких доз до высоковольтажной медленной активности и "биоэлектрического молчания" после введения очень высоких доз (в/в струйное введение 15-40 мг/кг тиопентала, сменяемое постоянной инфузией в дозе 0,5 мг/(кг х мин)). Уменьшение потребления кислорода головным мозгом под воздействием барбитуратов обеспечивает некоторую степень защиты мозга от преходящей очаговой ишемии (например, при эмболии мозговой артерии), но не от глобальной ишемии (например, при остановке кровообращения). Доза барбитуратов, позволяющая добиться депрессии ЭЭГ, замедляет пробуждение, вызывает необходимость в продленной ИВЛ и в инотропной поддержке.

Степень угнетения ЦНС под воздействием барбитуратов в зависимости от дозы варьируется от легкой седации до утраты сознания (табл. 8-2). В отличие от наркотиков барбитураты не способны селективно воздействовать на восприятие боли. Более того, барбитураты иногда дают антианалге-тический эффект, снижая болевой порог. В некоторых случаях при использовании низких доз возникают возбуждение и дезориентация, что может вызвать вполне понятную растерянность анестезиолога, ожидавшего седативного эффекта. Барбитураты не вызывают миорелаксации, а некоторые из них индуцируют непроизвольные сокращения скелетных мышц (например, метогекситал). Относи-

ТАБЛИЦА 8-2. Показания к применению и дозы барбитуратов



1 Максимальная доза 150 мг.

тельно низкие дозы тиопентала (50-100 мг в/в), как правило, быстро устраняют большие эпилептические припадки. К сожалению, быстро развиваются острая толерантность и физическая зависимость от седативного эффекта барбитуратов.

Г. Почки. Барбитураты снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации пропорционально уменьшению артериального давления.

Д. Печень. Печеночный кровоток снижается. Хроническое употребление барбитуратов оказывает двоякое действие на биотрансформацию в печени. Индукция печеночных ферментов, обусловленная барбитуратами, стимулирует метаболизм одних лекарственных средств (например, дигоксина), в то время как влияние на цитохром Р450 препятствует биотрансформации других (например, трицикли-ческих антидепрессантов). Индукция синтетазы аминолевуленовой кислоты стимулирует образование порфирина (промежуточного метаболита в синтезе гема), что у лиц группы риска может спровоцировать приступ острой интермиттирующей порфирии или смешанной порфирии.

E. Иммунная система. Анафилактические и анафилактоидные реакции возникают редко. In vitro тиобарбитураты высвобождают гистамин из тучных клеток, тогда как оксибарбитураты этого не делают. Поэтому при бронхиальной астме и аллергии некоторые анестезиологи предпочитают использовать метогекситал, а не тиопентал или тиамилал.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Рентгеноконтрастные препараты, сульфаниламиды и другие лекарственные средства, конкурирующие с тиопенталом за места связывания на белках плазмы, увеличивают количество несвязанного тиопентала и потенцируют его системные эффекты.

Этанол, наркотики, антигистаминные препараты и другие депрессанты ЦНС потенцируют седа-тивный эффект барбитуратов. Распространенное в клинической медицине мнение, что хроническое употребление алкоголя увеличивает потребность в тиопентале, не имеет научного обоснования.

Бензодиазепины

Механизм действия

Бензодиазепины взаимодействуют со специфическими рецепторами ЦНС, особенно в коре больших полушарий. Связывание бензодиазепина с рецептором усиливает ингибирующие эффекты различных нейротрансмиттеров. Например, связывание бензодиазепина с рецептором облегчает связывание гамма-аминомасляной кислоты со специфическим рецептором, что в свою очередь повышает проницаемость мембраны для ионов хлора. Это изменяет поляризацию мембраны, что ингибирует функцию нейрона. Флумазенил (имидазолбензо-диазепин) является специфическим антагонистом бензодиазепиновых рецепторов, поэтому он хорошо устраняет большинство центральных эффектов бензодиазепинов (гл. 15).

Влияние структуры на активность

Химическая структура бензодиазепинов представляет собой бензольное кольцо и семичленное диазепиновое кольцо (рис. 8-5). Замещение различных атомов радикалами влияет на мощность препаратов и биотрансформацию. Имидазольное кольцо мида-золама обеспечивает водорастворимость при низком рН. Нерастворимость диазепама и лоразепама в воде вызывает необходимость использовать в растворах для парентерального введения пропиленгликоль, который раздражает стенки вен.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. Бензодиазепины назначают внутрь, в/м или в/в для седации или индукции анестезии (табл. 8-3). Диазепам и лоразепам хорошо всасываются из ЖКТ, концентрация в плазме достигает пика через 1 и 2 ч соответственно. Хотя назначение мидазолама внутрь еще не получило одобрения Управления по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами США, этот путь введения очень популярен для премедикации у детей.

Внутримышечная инъекция диазепама болезненна, абсорбция препарата непредсказуема. MИ-дазолам и лоразепам, наоборот, хорошо абсорбируются после в/м введения, концентрация в плазме достигает пика через 30 и 90 мин соответственно.

Индукцию анестезии осуществляют путем в/в инъекции.

Б. Распределение. Диазепам представляет собой исключительно жирорастворимый препарат, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Хотя при низком рН мидазолам водорастворим, при физиологическом рН имидазольное кольцо замкнуто, что свидетельствует о преимущественной жирорастворимости препарата. Умеренная жирорастворимость лоразепама обусловливает более медленное поглощение препарата головным мозгом и отсроченное начало действия. Для всех бензодиазепинов характерно быстрое перераспределение (период полусуществования в фазе начального распределения составляет 3-10 мин), которое, аналогично барбитуратам, совпадает с длительностью сна. Мидазолам часто применяют для индукции анестезии, несмотря на то что ни один из бензодиазепинов не имеет свойственного барбитуратам сочетания быстрого начала и короткой продолжительности действия. Все три бензодиазепина в значительной степени связываются с белками (90-98 %).



Рис. 8-5. Структура наиболее распространенных бензодиазепинов и их антагониста флумазенила. Обратите внимание на семичленное диазепиновое кольцо, которое входит в состав всех молекул. (Из: White P. F. Pharmacologic and clinical aspects of preoperative medication. Anesth. Analg., 1986; 65: 963. Воспроизведено с изменениями, с разрешения Международного анестезиологического исследовательского общества.)

В. Биотрансформация. В печени бензодиазепины образуют водорастворимые конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Метаболиты диазепама, образовавшиеся в ходе реакций І фазы, фармакологически активны. Медленная печеночная экстракция и большой объем распределения объясняют длительный период полусуществования диазепама в фазе элиминации (30 ч). Хотя отношение печеночной экстракции для лоразепама тоже невелико, но меньшая жирорастворимость ограничивает объем распределения, что укорачивает период полусуществования в фазе элиминации (15 ч). Тем не менее лора-зепам часто действует очень долго вследствие чрезвычайно высокой аффинности к рецепторам.

ТАБЛИЦА 8-3. Показания к применению и дозы бензодиазепинов



1 Максимальная доза 15 мг.

2He рекомендовано применять у детей.

Напротив, объем распределения мидазолама аналогичен таковому диазепама, но его период полусуществования в фазе элиминации самый короткий в этой группе (2 ч), что обусловлено высоким отношением печеночной экстракции.

Г. Экскреция. Конечные продукты метаболизма бензодиазепинов выделяются в основном с мочой. Энтерогепатическая циркуляция вызывает вторичный пик концентрации диазепама в плазме через 6-12 ч после введения.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Даже в индукционных дозах бензодиазепины практически не влияют на кровообращение. Незначительно снижаются артериальное давление, сердечный выброс и ОПСС, в то время как ЧСС иногда возрастает. Мидазолам снижает артериальное давление и ОПСС в большей степени, чем диазепам.

Б. Система дыхания. Бензодиазепины угнетают реакцию вентиляции на гиперкапнию. Если бензодиазепины применять внутрь или внутримышечно, а также не сочетать их с другими депрессантами, то значительного угнетения дыхания не возникает. После введения барбитуратов риск развития апноэ выше, тем не менее даже небольшие дозы диазепама и мидазолама, введенные внутривенно, могут вызвать остановку дыхания. Крутой подъем кривой "доза-эффект", слегка отсроченное начало действия (по сравнению с тиопенталом или диазепамом) и высокая мощность обусловливают необходимость тщательного дробного введения мидазолама во избежание передозировки и развития апноэ. При внутривенном введении бензодиазепинов следует проводить мониторинг вентиляции, необходимо также иметь наготове реанимационное оборудование.

В. Центральная нервная система. Бензодиазепины снижают потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление, но в меньшей степени, чем барбитураты. Бензодиазепины очень эффективны в профилактике и лечении больших судорожных припадков. Ce-дативные дозы препаратов при приеме внутрь часто вызывают антероградную амнезию - полезное свойство для премедикации. Бензодиазепины вызывают умеренную миорелаксацию, действуя на уровне спинного мозга (а не на уровне нервно-мышечного соединения). Низкие дозы устраняют тревожность, вызывают амнезию и седативный эффект, в то время как индукционные дозы - ступор и утрату сознания. По сравнению с тиопенталом бензодиазепины вызывают менее глубокую утрату сознания и действуют дольше. Бензодиазепины не дают непосредственного аналгетического эффекта.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Циметидин связывается с цитохромом Р450, что препятствует метаболизму диазепама. Эритромицин подавляет метаболизм мидазолама, что удлиняет и усиливает его действие. Гепарин вытесняет диазепам из мест его связывания с белком, что увеличивает свободную фракцию препарата (200 % повышения после введения 1000 ЕД гепарина).

Сочетанное применение диазепама и опиоидов значительно снижает артериальное давление и ОПСС. Этот неблагоприятный синергизм особенно сильно выражен при ИБС и клапанных пороках сердца. Бензодиазепины на 30 % снижают МАК ингаляционных анестетиков. Этанол, барбитураты и другие депрессанты ЦНС потенцируют седативные эффекты бензодиазепинов.

Опиоиды Механизм действия

Опиоиды связываются со специфическими рецепторами, которые широко представлены в ЦНС и в других органах (например, в ЖKT.
- Примеч. пер.). Выделяют четыре главных типа опиатных рецепторов (табл. 8-4): мю (?, подтипы ?-1 и ?-2), каппа (х), дельта (?)и сигма (?).

ТАБЛИЦА 8-4. Классификация опиатных рецепторов



Примечание. Взаимоотношение между рецептором, агонис-том и клиническим эффектом на самом деле сложнее, чем показано в таблице. Например, пентазоцин является антагонистом ?-рецепторов, частичным агонистом ?-рецепторов и чистым агонистом ?-рецепторов. 1 Эндогенный опиоид.

Опиоиды вызывают незначительную седацию, но в клинике их применяют благодаря мощному аналгетическому эффекту. Фармакодинамические свойства опиоидов зависят от взаимодействия со специфическим рецептором, от степени сродства к рецептору и, наконец, от характера взаимодействия (есть активация или нет). Хотя с опиатными рецепторами связываются как агонисты, так и антагонисты, активировать рецепторы способны только агонисты. Агонисты-антаго-нисты (например, нальбуфин, налорфин, буторфа-нол и пентазоцин) являются препаратами, которые не одинаково влияют на разные типы опиатных рецепторов. "Чистый антагонист" опиатных рецепторов налоксон обсуждается в гл. 15.

Эндорфины, энкефалины и динорфины - это эндогенные пептиды, которые связываются с опиатными рецепторами. Отличаются эти три семейства эндогенных опиоидов белками-предшественниками, анатомической локализацией и сродством к рецепторам.

Активация опиатного рецептора угнетает пресинаптическое высвобождение и постсинаптическое взаимодействие возбуждающих нейротрансмиттеров (например, ацетилхолина и вещества P) ноцицептивных нейронов. На клеточном уровне этот эффект проявляется изменением проницаемости мембраны для ионов калия и кальция. При интратекальном или эпидуральном введении опиоидов передача болевого импульса блокируется на уровне задних рогов спинного мозга. В опиоидной аналгезии также играет роль модуляция нисходящих ингибирующих импульсов, поступающих из вокругводо-проводного серого вещества через ядро большого шва в задний рог спинного мозга. Опиоиды опосредуют большинство эффектов в ЦНС. Кроме того, опиатные рецепторы были обнаружены в соматических и симпатических периферических нервах.

Влияние структуры на активность

С опиатными рецепторами взаимодействуют значительно отличающиеся по своей структуре опиоиды. Тем не менее агонисты и антагонисты опиатных рецепторов имеют сходные по химической структуре участки (рис. 8-6). Небольшие изменения в структуре молекулы превращают агонист в антагонист. Левовращающие изомеры в общем случае имеют большую мощность, чем правовращающие.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. После в/м инъекции абсорбция морфина и меперидина протекает быстро и полностью, через 20-60 мин концентрация препаратов в плазме достигает своего пика. Фентанила цитрат полноценно всасывается через слизистую оболочку рта (фентаниловый "леденец"), позволяя добиться эффективной аналгезии и седации.

Низкая молекулярная масса и высокая жирорастворимость позволяют применять фентанил чрескожно (фентаниловый пластырь). Абсорбция фентанила определяется главным образом площадью поверхности пластыря, но может зависеть и от состояния кожи (например, от кровотока). Установка лекарственного резервуара в верхние слои кожи задерживает поступление фентанила в кровоток на несколько часов. Концентрация фентанила достигает плато через 14-24 ч после наложения пластыря и остается постоянной в течение 72 ч. Если пластырь слишком долго находится на коже, то после его удаления снижение концентрации фентанила в сыворотке занимает много времени.

Б. Распределение. В табл. 8-5 представлены физические свойства опиоидов, которые влияют на их распределение и поглощение. Период полусуществования в фазе распределения у всех опиоидов очень короткий (5-20 мин). Из-за низкой растворимости в жирах морфин медленно проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому начало его действия отсрочено, а длительность эффекта велика. Фентанил и суфентанил, наоборот, хорошо растворимы в жирах, действуют быстро и кратковременно. Интересно, что при струйном введении действие алфентанила по сравнению с действием фентанила наступает быстрее и длится меньше времени, несмотря на худшую растворимость в жирах. Высокая неионизированная фракция алфентанила при физиологическом рН и низкий объем распределения увеличивают количество препарата, доступного для связывания в головном мозге. При введении низких доз опиоидов окончание эффекта обусловлено перераспределением, при введении высоких доз - биотрансформацией.

В. Биотрансформация. Биотрансформация современных опиоидов происходит главным образом в печени. Опиоиды имеют высокий уровень печеночной экстракции, поэтому их клиренс зависит от печеночного кровотока. Короткий период полусуществования алфентанила в фазе элиминации (1,5ч) обусловлен низким объемом распределения. Морфин вступает во взаимодействие с глюкуроновой кислотой, образуя морфин-3-глюкурониды и морфин-6-глюкурониды. Меперидин подвергается N-метилированию, в результате чего образуется нормеперидин, активный метаболит, который способен вызывать судороги. Конечные продукты метаболизма фентанила, суфентанила и алфентанила неактивны.

Уникальная эфирная структура ремифентанила, нового опиоида ультракороткого действия, обусловливает быстрый гидролиз препарата неспецифическими эстеразами в крови и тканях (рис. 8-6). Биотрансформация происходит так быстро и так полно, что длительность инфузии ремифентанила практически не влияет на скорость пробуждения (рис. 8-7). Отсутствие кумуляции препарата при неоднократном струйном введении и после длительной инфузии отличает ремифентанил от других опиоидов. Внепеченочный гидролиз делает безопасным применение ремифентанила при болезнях печени и почек.

Г. Экскреция. Конечные продукты биотрансформации морфина и меперидина выделяются в основном почками, менее 10 % препарата подвергаются экскреции с желчью. Так как 5-10 % морфина выделяются через почки в неизмененном виде, то почечная недостаточность пролонгирует действие морфина. Накопление метаболитов морфина (морфин-3-глюкуронид и морфин-6-глюкуронид) при почечной недостаточности вызывает анестезию и депрессию дыхания, которые длятся несколько дней. Морфин-6-глюкуронид - это более мощный и дольше действующий опиоид, чем морфин. Точно также при почечной недостаточности увеличивается риск развития токсических реакций при накоплении нормеперидина. Нормеперидин вызывает миоклоническую активность и судороги, которые не устраняются введением налоксона. Поздний вторичный пик концентрации фентанила в сыворотке возникает через 4 ч после последнего введения фентанила; он обусловлен энтерогепатической циркуляцией или мобилизацией препарата из депо. Метаболиты суфентанила выделяются с мочой и желчью.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Опиоиды не оказывают серьезного влияния на кровообращение. Меперидин увеличивает ЧСС (он структурно напоминает атропин), в то время как высокие дозы морфина, фентанила, суфентанила и алфентанила вызывают брадикардию, стимулируя блуждающий нерв. За исключением меперидина, опиоиды не угнетают сократимость миокарда. Тем не менее артериальное давление часто снижается в результате брадикардии, венодилатации и угнетения симпатических рефлексов. Более того, в ряде случаев меперидин и морфин вызывают высво-бождение гистамина, что чревато снижением арте-риального давления и уменьшением ОПСС. Высвобождение гистамина можно нейтрализовать, если применять опиаты в виде медленной инфузии, поддерживать достаточный объем циркулирующей крови и предварительно назначить H1-и H2-антагонисты гистамина (гл. 15).

Опиоидная анестезия достаточно часто сопровождается интраоперационной артериальной ги-пертонией, особенно при использовании морфина и меперидина. Обычно гипертония обусловлена недостаточной глубиной анестезии и ее можно устранить с помощью вазодилататоров или ингаляционных анестетиков. Сочетанное применение опиоидов с другими анестетиками (например, с закисью азота, бензодиазепинами, барбитуратами, ингаляционными анестетиками) вызывает значительную депрессию миокарда.



Рис. 8-6. Агонисты и антагонисты опиатных рецепторов имеют сходные участки в своей химической структуре;

на рисунке эти участки обозначены жирным выделением



ТАБЛИЦА 8-5. Физические характеристики опиоидов, влияющие на распределение



Примечание. Выраженность параметра:

+ - очень низкая; ++ - низкая; +++ - высокая; ++++ - очень высокая.

Б. Система дыхания. Опиоиды угнетают вентиляцию. Существенно снижается частота дыхания. PaCO2 в покое возрастает, реакция на гиперкапнию подавлена, что приводит к смещению кривой реакции CO2 вниз и вправо (рис. 8-8). Эти эффекты обусловлены влиянием опиатов на дыхательные центры ствола мозга. Порог апноэ, т. е. максимальное PaCO2, при котором больной еще не начинает дышать самостоятельно, также возрастает, Гипоксический драйв угнетается. Способствуя высвобождению гистамина, морфин и меперидин вызывают брон-хоспазм у больных группы риска. Опиоиды (особенно фентанил, суфентанил и алфентанил) способны вызывать ригидность грудной клетки, выраженностъ которой препятствует адекватной вентиляции. Ригидность грудной клетки обусловлена центрально опосредованным сокращением мышц, чаще возникает после введения высоких доз опиоидов и устраняется с помощью миорелаксантов. Опиоиды эффективно устраняют бронхоконстрикцию, развившуюся в результате манипуляций на дыхательных путях (например, при интубации трахеи).



Рис. 8-7. В отличие от других опиоидов после прекращения инфузии ремифентанила его концентрация в плазме очень быстро снижается на 50 %. Кроме того, время, в течение которого концентрация снижается вдвое, не зависит от длительности инфузии ремифентанила. (Из: Egan T. D. The pharmacokinetics of the new short-acting opioid remifen-tanil [GI87084B] in healthy adult male volunteers. Anesthe-siology, 1993; 79:881. Воспроизведено с разрешения.)



Рис. 8-8. Опиоиды вызывают депрессию дыхания.

На графике отображено, как морфина сульфат смещает кривую зависимости альвеолярной вентиляции от PaCO2 вниз и вправо



В. Центральная нервная система. Опиоиды оказывают самое различное влияние на мозговой кровоток и внутричерепное давление. В целом опиоиды снижают потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление, но в меньшей степени, чем барбитураты или бензодиазепины. Естественно, эти эффекты наблюдаются при поддержании нормокапнии с помощью ИВЛ. Некоторые авторы сообщают, что при опухолях мозга и черепно-мозговой травме в/в струйное введение опиоидов может вызывать незначительное и преходящее увеличение линейной скорости мозгового кровотока и повышение внутричерепного давления. Так как опиоиды, помимо этого, вызывают умеренное снижение среднего артериального давления, то возникающее уменьшение церебрального перфузионного давления может быть опасным при низкой растяжимости внутричерепной системы. Однако следует учесть, что внутричерепное давление только незначительно увеличивается при введении опиатов, но сильно и резко повышается во время интубации при недостаточной глубине анестезии. Влияние опиоидов на ЭЭГ незначительно, хотя высокие дозы вызывают медленную дельта-волновую активность. Высокие дозы фентанила в редких случаях могут вызывать судорожные припадки. Последний факт четко не установлен: возможно, во многих случаях за припадки принимали вызванную опиоидами выраженную мышечную ригидность.

Высокая частота проявления тошноты и рвоты обусловлена стимуляцией хеморецепторов триггерной зоны продолговатого мозга. При неоднократном применении возникает физическая зависимость от опиоидов. В отличие от барбитуратов и бензодиазепинов для устранения сознания необходимы относительно высокие дозы опиоидов (табл. 8-6). Вне зависимости от дозы опиоиды не вызывают амнезии. Внутривенное применение опиоидов анестетиками. Относительная мощность фентанила, суфентанила и алфентанила относится как 1:9:1/7. более ста лет являлось основой лечения боли. В настоящее время эпидуральное и субдуральное введение опиоидов поистине революционизировало лечение болевых синдромов (гл. 18).

Г. Желудочно-кишечный тракт. Опиоиды угнетают перистальтику, что замедляет опорожнение желудка. Опиоиды вызывают спазм сфинктера Одди, что провоцирует желчную колику. Спазм желчевыводящих путей, который может имитировать камень общего желчного протока на холангиограмме, эффективно устраняется с помощью налоксона - антагониста опиатных рецепторов.

Д. Эндокринная система. Стресс при хирургической операции увеличивает секрецию ряда гормонов, включая катехоламины, кортизол и антидиуретический гормон. Опиоиды блокируют выброс этих гормонов в большей степени, чем ингаляционные анестетики. Последнее особенно справедливо для таких мощных опиоидов, как фентанил, су-фентанил и алфентанил. Уменьшение стрессовой реакции особенно благоприятно при ИБС.

ТАБЛИЦА 8-6. Показания к применению и дозы опиоидов



1 Большой разброс дозы опиоидов отражает высокий терапевтический индекс и зависит от сочетания с другими

Взаимодействие с лекарственными средствами

Сочетанное применение опиоидов, особенно мепе-ридина, с ингибиторами МАО может вызвать остановку дыхания, артериальную гипертонию или гипотонию и гипертермию. Причина этого неблагоприятного взаимодействия неизвестна.

Барбитураты, бензодиазепины и другие депрессанты ЦНС проявляют синергизм в отношении влияния опиатов на кровообращение, дыхание и сознание.

Семидневный курс лечения эритромицином замедляет биотрансформацию алфентанила (но не суфентанила), что вызывает пролонгированную седацию и депрессию дыхания.

Кетамин

Механизм действия

Кетамин оказывает многостороннее влияние на ЦНС, включая блокаду полисинаптических рефлексов спинного мозга и подавление эффектов возбуждающих нейротрансмиттеров в отдельных участках головного мозга. В отличие от барбитуратов, вызывающих депрессию ретикулярной активирующей системы, кетамин функционально разобщает, или диссоциирует, таламус (который переключает сенсорные импульсы из ретикулярной активирующей системы на кору больших полушарий) и лимбическую кору (которая вовлечена в осознание ощущений). В то время как некоторые нейроны головного мозга функционально подавлены, другие, наоборот, находятся в состоянии тонического возбуждения. Клинически состояние диссоциативной анестезии характеризуется тем, что больной кажется бодрствующим (он открывает глаза, глотает, мышцы сокращаются), но у него отсутствует способность анализировать сенсорные стимулы и реагировать на них. Доказано существование специфических кетаминовых рецепторов и их взаимодействие с опиатными рецепторами.

Влияние структуры на активность

Кетамин (рис. 8-9) представляет собой структурный аналог фенциклидина. Кетамин в 10 раз слабее фенциклидина и вызывает многие из его пси-хомиметических эффектов. Увеличение силы действия изомера свидетельствует о существовании стереоспецифического рецептора.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. Кетамин применяют в/в или в/м (табл. 8-7). Через 10-15 мин после в/м введения концентрация кетамина в плазме достигает пиковых значений.

Б. Распределение. Кетамин сильнее, чем тиопентал, растворяется в жирах и в меньшей степени связывается с белками; при физиологическом рН степень их ионизации одинакова. Наличие таких свойств, наряду с обусловленным действием препарата увеличением мозгового кровотока и сердечного выброса, приводит к быстрому поглощению кетамина мозгом и последующему перераспределению (период полусуществования в фазе распределения составляет 10-15 мин). Пробуждение обусловлено перераспределением препарата в периферическую камеру.

В. Биотрансформация. Кетамин подвергается биотрансформации в печени, при этом образуется несколько метаболитов. Некоторые метаболиты (например, норкетамин) сохраняют анестетическую активность. При многократных анестезиях кетамином может возникнуть толерантность к препарату, что частично объясняется индукцией печеночных ферментов. Короткий период полусуществования кетамина в фазе элиминации обусловлен значительным поглощением в печени (отношение печеночной экстракции составляет 0,9).

Г. Экскреция. Конечные продукты биотрансформации выделяются через почки.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Резко отличаясь от всех остальных анестетиков, кетамин увеличи-

вает артериальное давление, ЧСС и сердечный выброс (табл. 8-8). Этот опосредованный эффект обусловлен стимуляцией центральных отделов симпатической нервной системы. Данным изменениям сопутствует увеличение работы сердца и повышение давления в легочной артерии. Вследствие стимуляции кровообращения кетамин нецелесообразно использовать при ИБС, нелеченной или неправильно леченной артериальной гипертонии, сердечной недостаточности и артериальных аневризмах. С одной стороны, кетамин оказывает прямое угнетающее влияние на миокард, которое проявляется при симпатической блокаде (например, при разрыве спинного мозга) или истощении запасов катехоламинов (например, в терминальной фазе шока). С другой стороны, опосредованная стимуляция кровообращения делает кетамин препаратом выбора при остром гиповолемическом шоке.

Б. Система дыхания. Стандартные индукционные дозы кетамина влияют на дыхание незначительно. При быстром струйном введении или при сочетании с опиоидами возможно развитие апноэ. Кетамин - мощный бронходилататор, что при бронхиальной астме делает его идеальным анестетиком для индукции. Хотя рефлексы с верхних дыхательных путей обычно не угнетаются, при повышенном риске аспирации показана интубация трахеи (гл. 15, раздел "Случай из практики"). Кетамин усиливает слюноотделение, что можно предотвратить предварительным введением холино-блокатора.

В. Центральная нервная система. Параллельно стимуляции кровообращения кетамин увеличивает потребление кислорода головным мозгом, мозговой кровоток и внутричерепное давление. Следовательно, внутричерепные объемные образования - противопоказание к применению кетамина. Кетамин может вызывать миоклонические движения, обусловленные подкорковой электрической активностью, не выявляемой на ЭЭГ. Нежелательные психомиметические эффекты (например, иллюзии, устрашающие сновидения, делирий) на этапе пробуждения реже возникают при использовании бензодиазепинов в премедикации и у детей. Кетамин - самый "полноценный" из неингаляционных анестетиков, потому что он вызывает аналгезию, амнезию и утрату сознания.



Рис. 8-9. Структура кетамина, этомидата, пропофола и дроперидола. Обратите внимание на сходство между кетамином и фенциклидином, а также между дроперидолом и галоперидолом

ТАБЛИЦА 8-7. Показания к применению и дозы кетамина, этомидата, пропофола и дроперидола



1 Максимальная доза у взрослых, которая не замедляет пробуждение, составляет 1,25-2,5 мг.



Взаимодействие с лекарственными средствами

Кетамин потенцирует действие недеполяризующих миорелаксантов (см.
гл. 9). Сочетанное применение теофиллина и кетамина повышает риск развития судорог. Диазепам ослабляет обусловленную кета-мином стимуляцию кровообращения и удлиняет период его полусуществования в фазе элиминации. Кетамин вызывает депрессию миокарда при введении на фоне галотана или, в меньшей степени, других ингаляционных анестетиков. Препараты лития могут пролонгировать действие кетамина.



ТАБЛИЦА 8-8. Влияние неингаляционных анестетиков на организм



Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений; АДср. - среднее артериальное давление; Вент, драйв - вентиляционный драйв; БД - бронходилатация; MK - мозговой кровоток; CMRO2- метаболические потребности мозга в кислороде; ВЧД - внутричерепное давление; О - эффекта нет;

0/^ - эффекта нет или незначительное увеличение; v-уменьшение (умеренное, среднее, выраженное); ^ - увеличение (умеренное, среднее, выраженное). 1 Влияние меперидина и морфина на АДср. и просвет бронхов обусловлено высвобождением гистамина.

Этомидат Механизм действия

Этомидат угнетает ретикулярную активирующую систему и имитирует ингибирующие эффекты гам-ма-аминомасляной кислоты. В отличие от барбитуратов этомидат может устранять ингибирующее влияние центров, регулирующих экстрапирамидную двигательную активность. Миоклоническая активность в 30-60 % случаев обусловлена именно этим растормаживанием.

Влияние структуры на активность

Этомидат, который содержит карбоксилированный имидазол, структурно отличается от остальных анестетиков (рис. 8-9). Наличие имидазольного кольца обепечивает водорастворимость в кислой среде и жирорастворимость при физиологическом значении рН. Препарат этомидата растворен в пропиленгликоле. При введении раствор этомидата часто вызывает боль по ходу вены, которую можно уменьшить предварительной инъекцией лидокаина.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. Этомидат применяют только внутривенно и используют для индукции анестезии (табл. 8-7).

Б. Распределение. Несмотря на высокую степень связи с белками, этомидат характеризуется очень быстрым началом действия вследствие высокой жирорастворимости и большой неионизированной фракции при физиологическом рН. Пробуждение обусловлено перераспределением.

В. Биотрансформация. Ферменты микросом печени и эстеразы плазмы быстро гидролизуют этомидат до неактивных метаболитов. Биотрансформация этомидата протекает в 5 раз быстрее таковой тиопентала.

Г. Экскреция. Конечные продукты метаболизма выделяются в основном с мочой.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Этомидат оказывает незначительное влияние на кровообраще-

ние. Умеренно снижаются ОПСС и артериальное давление. Сократимость миокарда и сердечный выброс не изменяются. Высвобождения гистамина не происходит.

Б. Система дыхания. Этомидат влияет на вентиляцию в меньшей степени, чем барбитураты и бензодиазепины. Даже индукционные дозы обычно не вызывают апноэ, если только одновременно не вводить опиоиды.

В. Центральная нервная система. Этомидат снижает метаболические потребности головного мозга, мозговой кровоток и внутричерепное давление аналогично тиопенталу. Церебральное перфузионное давление не снижается благодаря отсутствию депрессии кровообращения. Этомидат вызывает изменения ЭЭГ, аналогичные таковым при образовании барбитуратов. Амплитуда соматосенсорных вызванных потенциалов под действием этомидата увеличивается. Послеоперационная тошнота и рвота возникают чаще, чем после введения барбитуратов. Риск появления тошноты и рвоты значительно снижается при включении в премедикацию противорвотных препаратов. Этомидат дает седативный и гипнотический эффект, но не обладает аналитической активностью.

Г. Эндокринная система. Индукционные дозы этомидата вызывают преходящее угнетение ферментов, вовлеченных в синтез кортизола и алъдостерона. При длительной инфузии этомидата возникает недостаточность коры надпочечников, что увеличивает смертность у больных в критическом состоянии.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Фентанил повышает концентрацию этомидата в плазме и увеличивает его период полусуществования в фазе элиминации. Опиоиды снижают частоту миоклонуса при индукции этомидатом.

Пропофол (диприван)

Механизм действия

Возможно, что механизм действия пропофола обусловлен способностью облегчать передачу ингибиторного нервного импульса, опосредованного гамма-аминомасляной кислотой.

Влияние структуры на активность

Пропофол (2,6-диизопропилфенол) состоит из фенольного кольца, к которому присоединены две изопропильные группы (рис. 8-9). Изменение длины боковых цепей этого алкилфенола влияет на мощность, быстроту индукции и пробуждения. Пропофол не растворяется в воде, но в клинике используют 1 % водный раствор (10 мг/мл) в виде эмульсии, содержащей соевое масло, глицерол и яичный лецитин. Аллергия на яйца не является абсолютным противопоказанием к использованию пропофола, потому что в большинстве случаев такая аллергия обусловлена реакцией на белок яйца (яичный альбумин), в то время как лецитин выделяют из желтка. При введении пропофола может возникать боль по ходу вены; ее можно уменьшить предварительной инъекцией лидокаина. Раствор пропофола не содержит консервантов, поэтому чрезвычайно важно соблюдать строгую стерильность при использовании препарата, включая обработку горлышка ампулы (или флакона) пропитанным спиртом тампоном. По истечении б ч после открытия ампулы пропофол становится непригодным. При использовании контаминированного раствора пропофола высок риск развития сепсиса и смерти.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. Пропофол применяют только внутривенно (табл. 8-7).

Б. Распределение. Высокая жирорастворимость пропофола обеспечивает быстрое начало действия, аналогичное таковому тиопентала (утрата сознания происходит через промежуток, необходимый для доставки препарата кровью от руки к головному мозгу). Пробуждение после однократного струйного введения также происходит очень быстро вследствие чрезвычайно короткого периода полу существования пропофола в фазе быстрого распределения (2-8 мин). Большинство исследователей считают, что пробуждение после анестезии пропофолом происходит быстрее и влечет за собой меньше остаточных явлений, чем после анестезии метогекситалом, тиопенталом и это-мидатом.

В. Биотрансформация. Клиренс пропофола превышает печеночный кровоток, что указывает на существование внепеченочного метаболизма. Исключительно высокий клиренс (в 10 раз выше, чем у тиопентала), вероятно, и обеспечивает относительно быстрое пробуждение после длительной инфузии пропофола. Конъюгация в печени приводит к появлению неактивных метаболитов. Умеренный цирроз не влияет на фармакокинетику пропофола.

Г. Экскреция. Хроническая почечная недостаточность не влияет на клиренс пропофола, хотя его метаболиты и выделяются с мочой.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Пропофол значительно уменьшает ОПСС, сократимость миокарда и преднагрузку, что приводит к значительному снижению артериального давления. Пропофол снижает артериальное давление сильнее, чем тиопентал. Следует отметить, что стимуляция симпатической нервной системы, обусловленная ларингоскопией и интубацией трахеи, обычно быстро возвращает артериальное давление к норме. Артериальную гипотонию усугубляет использование больших доз пропофола, чрезмерно быстрое введение и преклонный возраст пациента. Пропофол существенно угнетает барорецепторный рефлекс. В отсутствие болезней сердечно-сосудистой системы и гиповолемии изменения ЧСС и сердечного выброса преходящи и невелики. Дисфункция желудочка увеличивает риск значительного снижения сердечного выброса в результате уменьшения давления наполнения желудочков сердца и сократимости миокарда. Хотя потребление кислорода миокардом и коронарный кровоток снижаются в равной степени, концентрация лактата в коронарном синусе в ряде случаев увеличивается. Это свидетельствует о регионарном несоответствии между доставкой кислорода к миокарду и потребностями в нем.

Б. Система дыхания. Подобно барбитуратам пропофол вызывает глубокую депрессию дыхания: индукционная доза обычно вызывает апноэ. Даже более низкие дозы пропофола, которые позволяют проводить так называемую "седацию в сознании", угнетают реакцию дыхания на гипоксию и гиперкапнию. Пропофол угнетает рефлексы с дыхательных путей сильнее, чем тиопентал, что позволяет проводить интубацию трахеи и установку ларинге-альной маски без миорелаксации.

В. Центральная нервная система. Пропофол снижает мозговой кровоток и внутричерепное давление. При внутричерепной гипертензии без прессорной поддержки пропофол может вызвать недопустимое снижение церебрального перфузионного давления ниже критического уровня (т. е. менее 50 мм рт. ст.). Степень защиты головного мозга от очаговой ишемии приблизительно одинакова для пропофола и тиопентала. Пропофол устраняет рвоту и зуд, что является уникальным свойством для анестетиков. Пропофол не обладает противосудорожной активностью. (Это не совсем так. В некоторых случаях пропофол эффективно устраняет эпилептический статус.- Примеч. пер.). Иногда во время индукции возникают сокращения мышц, непроизвольные движения, икота. Пропофол снижает внутриглазное давление.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Содержащие кремафор растворы пропофола (сейчас их уже не применяют) потенцировали действие недеполяризующих миорелаксантов. Современные растворы не дают такого эффекта.

При сочетанном применении с опиатами про-пофол повышает концентрацию фентанила и алфентанила.

Дроперидол Механизм действия

Дроперидол - антагонист дофаминовых рецепторов. В ЦНС Дроперидол оказывает влияние на хеморецепторы триггерной зоны продолговатого мозга и хвостатое ядро, а также воздействует на передачу нервного импульса, опосредованную серотонином, норадреналином и гамма-аминомасляной кислотой. Этими эффектами обусловлено про-тиворвотное и седативное действие дроперидола. Помимо того, дроперидол вызывает блокаду периферических ?-адренорецепторов.

Влияние структуры на активность

Дроперидол является бутирофеноном, структурно похожим на галоперидол (рис. 8-9). Структурные отличия объясняют нейролептический эффект первого препарата и антипсихотическую активность второго.

Фармакокинетика

А. Абсорбция. Дроперидол иногда применяют в/м для премедикации, однако чаще его вводят в/в.

Б. Распределение. Несмотря на быстрое распределение (период полусуществования 10 мин), седативное действие дроперидола длится долго в результате замедленного проникновения через гематоэнцефалический барьер, что в свою очередь обусловлено относительно высокой молекулярной массой и высокой степенью связи с белками. Продолжительность действия (3-24 ч) можно объяснить стойкой связью препарата с рецептором.

В. Биотрансформация. Дроперидол подвергается интенсивному метаболизму в печени, и печеночный клиренс так же высок, как и у кетамина и этомидата.

Г. Экскреция. Конечные продукты метаболизма выделяются главным образом через почки.

Влияние на организм

А. Сердечно-сосудистая система. Дроперидол вызывает умеренную блокаду ?-адренорецепто-

ров, что приводит к периферической вазодилата-ции и снижению артериального давления. При ги-поволемии высок риск развития тяжелой артериальной гипотонии. Блокада ?-адренорецепторов может объяснить антиаритмический эффект дроперидола. Феохромоцитома - противопоказание к применению дроперидола, потому что он вызывает выброс катехоламинов из мозгового вещества надпочечников, что обусловливает тяжелую артериальную гипертонию.

Б. Система дыхания. Стандартные дозы дроперидола (без сочетания с другими препаратами) не вызывают депрессии дыхания: наоборот, препарат стимулирует реакцию системы дыхания на гипоксию.

В. Центральная нервная система. Дроперидол сужает сосуды головного мозга, что вызывает уменьшение мозгового кровотока и внутричерепного давления. Однако в отличие от барбитуратов, бензодиазепинов и этомидата дроперидол не снижает потребности мозга в кислороде. ЭЭГ не претерпевает значительных изменений. Дроперидол - мощное противорвотное средство, хотя риск замедленного пробуждения ограничивает его интраоперационное использование в низких дозах (0,05 мг/кг, максимум 2,5 мг). В редких случаях антидофаминергический эффект препарата провоцирует экстрапирамидные реакции (окулогирические кризы, кривошею, возбуждение), что устраняют с помощью дифенгидрамина. Тем не менее при болезни Паркинсона дроперидол применять нецелесообразно.

Хотя после премедикации дроперидолом больные кажутся спокойными и безучастными, на самом деле они могут испытывать чувство тревоги и страха. Поэтому премедикацию нельзя ограничивать введением одного дроперидола. Сочетанное применение дроперидола с опиоидами уменьшает частоту развития дисфории. Дроперидол - транквилизатор, и в стандартных дозах он не вызывает ни анал-гезии, ни амнезии, ни утраты сознания. Сочетанное использование фентанила и дроперидола (инновар) вызывает состояние, которое характеризуется аналгезией, неподвижностью и некоторой амнезией (нейролептаналгезия). Добавление закиси азота к этому сочетанию приводит к утрате сознания - наступает общая анестезия (нейролептанестезия), которая по своим характеристикам напоминает обусловленную кетамином диссоциативную анестезию.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Дроперидол является антагонистом леводопы и может провоцировать симптомы паркинсонизма. Дроперидол нивелирует влияние дофамина на почки.

Теоретически дроперидол может устранять действие клонидина на центральные ?-адренорецепторы и потенцировать реактивную артериальную гипертонию.

Дроперидол ослабляет влияние кетамина на кровообращение.

Случай из практики: премедикация в хирургии

Планируется выскабливание матки у 17-летней женщины. Больная испытывает сильную тревогу и заявляет, что хочет заснуть уже перед транспортировкой в операционную и не желает ничего помнить.

Зачем нужна премедикация перед хирургическим вмешательством?

Тревога является нормальной эмоциональной реакцией человека перед хирургическим вмешательством. Главная цель премедикации - уменьшение тревоги. Во многих случаях разговор анестезиолога с больным перед операцией устраняет тревогу более эффективно, чем седативные препараты. Другие цели премедикации включают устранение боли и обеспечение амнезии.

Существует ряд отдельных показаний к премедикации: профилактика аспирационной пневмонии (антациды), профилактика аллергических реакций (антигистаминные препараты), подавление секреции желез верхних дыхательных путей (М-ХО-линоблокаторы). Цели премедикации зависят от многих факторов, включая общее состояние и эмоциональный статус больного, характер операции, предполагаемую методику анестезии. Следовательно, премедикацию нужно назначать только после тщательного предоперационного обследования, но отнюдь не всегда.

В чем различие между седацией и устранением тревожности?

Это различие хорошо иллюстрируется парадоксальными эффектами дроперидола. Больные кажутся абсолютно безучастными, но при опросе выясняется, что на самом деле они испытывают чувство тревоги. Только сам больной может оценить уровень тревожности.

Нужно ли назначать премедикацию всем больным?

Нет - обычный уровень предоперационной тревожности в большинстве случаев не причиняет вреда. Некоторые больные боятся внутримышечных инъекций, других состояние измененного сознания пугает больше, чем нервозность. Если хирургическое вмешательство занимает мало времени, то некоторые седативные препараты продолжают действовать уже после операции. Эта проблема особенно важна в амбулаторной хирургии. Противопоказания к седативной премедикации включают тяжелые болезни легких, гиповолемию, угрозу обструкции дыхательных путей, внутричерепную гипертензию и психические расстройства. Премедикацию седативными препаратами нельзя проводить без информированного согласия больного.

Каким больным премедикация особенно полезна?

В ряде случаев уровень тревоги остается чрезвычайно высоким даже после разговора с анестезиологом. Психику маленьких детей очень травмирует разлучение с родителями, особенно если их уже подвергали оперативному вмешательству. Премедикация соответствующим препаратом значительно снижает риск развития синдрома отмены при хроническом патологическом пристрастии. Психологический стресс провоцирует обострение ИБС и артериальной гипертонии.

Как премедикация влияет на индукцию общей анестезии?

Некоторые препараты, используемые для премедикации (например, опиоиды), уменьшают потребность в анестетиках и обеспечивают "гладкую" индукцию. Внутривенное введение этих препаратов непосредственно перед индукцией позволяет добиться более достоверного эффекта.

Что влияет на выбор препаратов для премедикации?

После того как определены цели премедикации, выбор препаратов определяется их клиническим эффектом. Например, при боли, обусловленной переломом бедра, назначение опиоидов (например, морфина, меперидина) уменьшит дискомфорт, вызванный транспортировкой в операционную и укладкой на операционный стол. Депрессия дыхания, ортостатическая гипотония и тошнота - недостатки премедикации опиоидами.

Барбитураты - эффективные седативные средства, но они не обладают аналитической активностью и вызывают депрессию дыхания. Бензодиазепины устраняют тревожность, часто вызывают амнезию, дают относительно мало побочных эффектов, но, подобно барбитуратам, не являются аналгетиками. Существуют лекарственные формы диазепама и лоразепама для приема внутрь. При в/м введении мидазолама действие наступает быстро (через 30 мин) и продолжается недолго (90 мин). Дисфория, продолжительный седатив-ный эффект и блокада ?-адренорецепторов ограничивают клиническое применение дроперидола. Другие препараты для премедикации обсуждаются в следующих главах: холиноблокаторы - в гл. 11, антигистаминные, противорвотные и антациды - в гл. 15.

Как проводить премедикацию у данной больной?

Во-первых, больной следует объяснить, что из соображений безопасности анестезию нельзя начинать вне операционной. Препараты продолжительного действия (например, морфин и дроперидол) нецелесообразно использовать в амбулаторной хирургии. Лоразепам и диазепам влияют на психику в течение нескольких часов. Приемлемый вариант: в предоперационной устанавливают систему для внутривенных инфузий и дробно вводят низкие дозы мидазолама, при необходимости вместе с фентанилом. После того как речь больной станет спутанной, ее можно транспортировать в операционную. Следует непрерывно наблюдать за основными физиологическими параметрами, особенно за частотой дыхания.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна "Клиническая фармакология неингаляционных анестетиков"
  1. Плацентарный барьер в анестезиологическом плане. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств, используемых в акушерской анестезиологии
    В результате описанных выше изменений чувствительность организма беременной женщины к фармакологическим препаратам меняется. Большое значение для рационального применения фармакологических средств, используемых для оказания анестезиологического пособия беременным женщинам, имеют и особенности трансплацентарного перехода того или иного фармакологического средства. Известно, что
  2. Комбинированная общая анестезия
    Термином «комбинированная анестезия» называется анестезия, достигаемая одновременным или последовательным применением разных ее методов, относящихся к одному виду анестезии (общей ингаляционной и неингаляционной анестезии). Наибольшей популярностью из методик комбинированной анестезии пользуются атаралгезия и нейролептаналгезия. Появление их связано с пересмотром в 40-50-е годы XX столетия
  3. Очерк истории военной анестезиологии и реаниматологии
    Как в истории анестезиологии и реаниматологии вообще, так и в развитии военной анестезиологии и реаниматологии может быть выделено несколько периодов. Первый (эмпирический) период охватывает много веков, он начинается примерно за 3-5 тысяч лет до нашей эры и заканчивается открытием обезболивающих свойств закиси азота и эфира. Второй (донаучный) ведет отсчет с 1847 г., когда для обезболивания при
  4. Клиническая фармакология Ингаляционные анестетики
    На заре анестезиологии для индукции и поддержания общей анестезии использовались только ингаляционные анестетики - закись азота, эфир и хлороформ. Эфир и хлороформ уже давно запрещены к применению в США (в основном из-за токсичности и огнеопасности). В настоящее время в арсенале клинической анестезиологии находится семь ингаляционных анестетиков: закись азота, галотан (фторотан), метоксифлюран,
  5. Клиническая фармакология ингаляционных анестетиков
    Закись азота Физические свойства Закись азота (N2O, "веселящий газ") - единственное неорганическое соединение из применяющихся в клинический практике ингаляционных анестетиков (табл. 7-3). Закись азота бесцветна, фактически не имеет запаха, не воспламеняется и не взрывается, но поддерживает горение подобно кислороду. В отличие от всех остальных ингаляционных анестетиков при комнатной
  6. Неингаляционные анестетики
    Общая анестезия достигается не только с помощью ингаляционных анестетиков. Различные препараты, назначаемые внутрь, внутримышечно и внутривенно, вызывают анестезию или потенцируют ее. Седативные средства для премедикации, которым посвящен "Случай из практики", приведенный в настоящей главе, назначают внутрь или внутримышечно. У взрослых применяют внутривенную индукцию анестезии. Даже поддержание
  7. Анестезиологическое пособие при операции кесарева сечения
    Частота кесарева сечения за последнее время возросла почти в 3 раза, достигнув в Европе 16,6%, в США 22,3%, в России 12%. Отмечается тенденция к расширению показаний к операции в интересах плода, получивших название «новых» показаний. К ним относятся тазовое предлежание плода, преждевременные роды с малой массой плода (менее 1500 г), гипоксия плода. Начиная с 70-х годов, частота кесарева сечения
  8. А
    список А, группа ядовитых высоко токсичных лекарственных средств, предусматриваемая Государственной фармакопеей СССР; дополняется и изменяется приказами Министерства здравоохранения СССР. При обращении с этими лекарственными средствами необходимо соблюдать особую осторожность. Медикаменты списка хранятся в аптеках под замком в отдельных шкафах с надписью «А - venena» (ядовитые). Перед закрытием
  9. М
    +++ магнезия белая, то же, что магния карбонат основной. +++ магнезия жжёная, то же, что магния окись. магния карбонат основной (Magnesii subcarbonas; ФХ), магнезия белая, вяжущее и антацидное средство. Белый лёгкий порошок без запаха. Практически нерастворим в воде, не содержащей углекислоты, растворим в разведённых минеральных кислотах. Применяют наружно как присыпку, внутрь -
  10. Н
    +++ навоз, ценное органическое удобрение, состоящее из экскрементов животных, жидких отходов ферм и подстилочного материала (солома, торф, опилки). Н. содержит большое количество минеральных и органических веществ, внесение которых в почву повышает её питательные свойства. В зависимости от метода содержания животных и системы уборки помещения различают Н. жидкий, полужидкий и твёрдый. Жидкий
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека