загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Кардіотоксичність ПРОТИПУХЛИННОЇ ХІМІОТЕРАПІЇ

І.А.Королева

Самарський обласний клінічний онкологічний диспансер, Самара

Побічні реакції на введення лікарських засобів займають вельми значуще місце в структурі захворюваності та смертності. У США щорічно ускладнення лікарської терапії розвиваються більш ніж у 1 мільйона госпіталізованих хворих і є причиною смерті близько 180 тис. чоловік [1]. Економічні витрати, пов'язані із захворюваністю і смертністю, зумовленими лікарською терапією, складають в США $ 136-177,4 млрд. на рік [2, 3]. Ускладнення лікарської терапії найбільш часто реєструють при застосуванні антибіотиків, протипухлинних засобів, антикоагулянтів і анальгетиків, що пов'язано не тільки з їх потенційною токсичністю, але і з широким використанням в медичній практиці. Антибіотики і протипухлинні хіміотерапевтичні засоби викликають приблизно 30% всіх побічних реакцій, антикоагулянти і серцево-судинні препарати - 20% [1].

Більшість онкологів пов'язують розвиток кардіотоксичності з антрациклінами, але даний вид токсичності може бути викликаний цілим рядом інших цитостатичних агентів. Антрацикліни (докосрубіцін, даунорубіцин, епірубіцин) - всебічно вивчена група протипухлинних препаратів.

Антрацикліни можуть викликати гостру і / або пізню кардиотоксичность, яка отримала назву адріаміціновой кардіотоксичності (АКТ). Гостра токсичність проявляється неспецифічними змінами ЕКГ і різними симптомами, доклінічні прояви можуть бути діагностовані при гістологічному, біохімічному і ультразвуковому дослідженнях.

Пізня кардиотоксичность кумулятивна, дозозалежна і виражається лівошлуночкової систолічною дисфункцією. Кардіоміопатія проявляється суттєвим зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), безсимптомним зниженням ФВЛШ? 10% при рівні ФВЛЖ <55% [4].

В основі ушкоджуючої дії антрациклінів на міокард лежить пряме пошкодження миоцита, лізис міофібрил [5; 6]. Дослідження in vitro показали, що доксорубіцин здатний зв'язуватися з скорочувальними білками міоцитів, що знижує скоротність міокарда [7]. Основним механізмом розвитку кардіотоксичності вважають пошкодження антрациклінами мітохондрії, що приводить до порушення енергетичних обмінів в клітці [8; 9].

Для специфічного токсичної дії антрациклінів характерно одночасне руйнування ендотеліальних клітин і апоптоз кардіоміоцитів [10]. Антрацикліни також володіють непрямим ушкоджує,, за рахунок утворення вільних радикалів [11, 12]. Є дані про те, що найбільша шкідливу дію надають не самі антрацикліни, а їх вторинні алкогольні метаболіти (доксорубіцинолу і даунорубіцінол) [13, 14]. До метаболитам доксорубіцину відносяться також так звані реактивні оксигенів освіти (ROS), здатні пошкоджувати мембрани кардіоміоцитів [15; 16]. Метаболіти антрациклінів порушують гомеостаз заліза, що призводить до прямого пошкодження міокарда, так і через індукцію оксидантного стресу [17]. Досить важливу роль у розвитку кардіоміопатії, спричиненої лікуванням антрациклінами, деякі дослідники відводять ангіотензину II [18]. Кардіальні ефекти можуть розвиватися безпосередньо після введення антрациклінового антибіотика, а можуть проявлятися через місяці і роки після лікування [19]. У клінічній практиці прийом докорубіціна припиняється після досягнення дози 550 мг/м2 [20]. При цьому пацієнти, що пройшли променеву терапії на область середостіння, і пацієнти з факторами ризику серцевих захворювань навіть при низьких кумулятивних дозах антрациклінів вже належать до групи підвищеного ризику кардіального ураження. Компенсований характер серцевих порушень може зберігатися роками, поки підвищене навантаження (гострі вірусні інфекції, кардіоваскулярні стресові фактори, такі як зміни ваги, вагітність, операції) не приведе до порушення тендітної рівноваги [21; 22].

Встановлено ряд факторів, що сприяють появі ранньої хронічної кардіотоксичності: вік менше 4 років або більше 65 років, променева терапія на область грудної клітини, комбінована терапія з іншими цитостатиками - зокрема, високі дози циклофосфаміду, наявність в анамнезі клінічно не проявляється гіпертрофії лівого шлуночка або компенсованих рубцевих змін міокарда, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця [20].
трусы женские хлопок


Спроби зниження разової і, особливо, кумулятивної дози антрациклінів, від якої явно залежить частота розвитку кардіотоксичності, призвели до такого Нерозмірність зниження частоти об'єктивної відповіді на лікування, що були полічені невдалими. Інтенсивність хіміотерапії (дози препаратів, одержувані в перерахунку на один тиждень), що є найважливішим фактором лікувального ефекту, привела до ідеї зниження концентрації антрациклінів в крові в одиницю часу за рахунок пролонгованої введення. Дійсно, поділ дози, планованої на весь тритижневий цикл, на 3 введення зменшує частоту гострої, але не пізньої кардіотоксичності. Більш тривалі інфузії (протягом доби і більше) препаратів привели до різкого зростання інших видів токсичності і, зокрема, мукозитів, що виявилося неприйнятним. Перспективним напрямом мінімізації кардіотоксичності антрациклінів стало створення пегілірованого ліпосомального доксорубіцину, який показав у клінічних дослідженнях порівнянну з звичайним доксорубіцином ефективність при істотно меншою кардіотоксичності [23]. У ретроспективних, і в проспективних дослідженнях не вдалося визначити максимальну безпечну дози пегілірованого ліпосомального доксорубіцину, (Докса), але у ряду пацієнтів доза Докса перевершувала 2000 мг/м2 [24]. Перспективним напрямком є ??розробка кардіопротектівних речовин.

Мета - виявлення субстанцій, чиє захисну дію не впливає на протипухлинну ефективність антрациклінів.

Ця стратегія заснована на знанні того, що протипухлинна активність і кардіотоксичність мають різні механізми реалізації. Серед великої кількості досліджених субстанцій успішно застосовується дексразоксан (Кардіоксан) як протективного препарату для зниження ризику кардіальних ускладнень в рамках антраціклінсодержащім хіміотерапії [25].

Механізм дії дексразоксана пов'язаний з видаленням заліза з комплексу Fe-доксорубіцин, що веде до обриву ланцюга реакцій, що призводять до утворення вільних радикалів і, відповідно, попередження їх шкідливої ??дії на міокард. В огляд Cohrane були включені рандомізовані контрольовані дослідження застосування різних кардіопротектівних речовин при терапії антрациклінами [26]. Виділено сім лікарських препаратів, що використовуються з цією метою:

1. N-ацетилцистеїн,

2. Фенітіламіни,

3. Коензим Q10,

4. Комбінація вітамінів E і C і N-ацетилцистеїну,

5. L-карнітин,

6. Карведилол

7. Декстразоксан.

Для перших шести агентів кардіопротектівний ефект доведений не був. Дев'ять досліджень з вивчення кардіопротектівном ефекту декстразоксана включали 1403 пацієнтів. Мета-аналіз ефективності декстразоксана показав статистично значущу перевагу препарату в профілактиці серцевої недостатності (ОР 0,29; 95%-ний ДІ 0,2-0,41). При цьому препарат не впливав на виживаність [26]. В даний час пильно вивчається кардиотоксичность трастузумаба. Це пов'язано, насамперед, з тим, що нормальне функціонування рецепторів ErbB2 - необхідна умова нормального функціонування кардіоміоцитів. Придушення активності рецепторів ErbB2 призводить до апоптозу кардіоміоцитів за рахунок активації мітохондріальних сигнальних шляхів. Придушення активності рецепторів ErbB2 посилює кардіотоксичний ефект доксорубіцину, можливо, за рахунок уповільнення темпів відновлення міокарда після його доксорубіцінового ураження.

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності при призначенні трастузумаба [4]: ??

- вихідний рівень ФВЛШ менше 55%,

- зниження ФВЛШ менше 55% після терапії антрациклінами,

- вік старше 50 років,

- артеріальна гіпертензія.

У дослідженні NSABP B-31 для ад'ювантної хіміотерапії при HER2 + РМЗ призначався Ад'ювант режим АС (доксорубіцин + циклофосфамід), а потім паклітаксел у поєднанні з трастузумабом (n=850) або без нього (n=814 ), термін спостереження склав 3 роки. Частота розвитку кардіотоксичності у хворих, які отримували трастузумаб, склала 4,1% проти 0,8% у групі без трастузумаба. Трастузумаб був скасований в процесі терапії у 28% хворих, причому у 14% пацієнток через безсимптомного зниження ФВЛШ. Якщо у пацієнток виявлялося зниження ФВЛШ на момент закінчення терапії доксорубіцином, то у них з більшою частотою розвивалася серцева недостатність на фоні лікування трастузумабом [4].


У дослідженні HERA хворі після проведення радикального лікування РМЗ були рандомізовані на 3 групи: спостереження (n=1694), ад'вантная терапія трастузумабом протягом 1 року (n=1694), ад'вантная терапія трастузумабом протягом двох років (n=1694). Частота розвитку хронічної серцевої недостатності 3-4 ступеня склав 0,6%, значно зниження ФВЛШ склало 7,08% в групі отримували трастузумаб [27]. Було показано, що кардиотоксичность трастузумаба має оборотний характер і найбільш імовірно її розвиток у літніх хворих і хворих з прикордонним значенням ФВЛЖ. Для зниження ризику кардіотоксичності трастузумаба доцільно призначення його після закінчення хіміотерапії і застосування безантраціклінових режимів [4].

Стандартна терапія ЗСН (інгібітори АПФ, бета-блокатори) сприяє усуненню кардіотоксичного ефекту трастузумаба і забезпечує необхідну підтримку роботи серця при поновленні терапії трастузумаба. При повторному виникненні серцевої дисфункції трастузумаб слід відмінити [28].

Багато протипухлинні препарати, що не вважаються кардіотоксичними, але є такими. Алкілуючі препарати (циклофосфамід, цисплатин, мітоміцин С) можуть викликати серцеву недостатність, міокардит, перикардит [29]. Разова індивідуальна доза алкілірущего цитостатика більшою мірою, ніж кумулятивна доза, виявилася предиктором кардіотоксичності циклофосфаміду, що особливо важливо при проведенні високодозової хіміотерапії [30]. Цисплатин викликає розвиток пізньої кардіотоксичності, насамперед артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця та інфаркту міокарда, навіть через 10-20 років після проведення хіміотерапії. У дослідженні Meinardi M.T. et al. проводилася оцінка серцевої функції і ризику смерті від серцево-судинних захворювань у хворих, які завершили хіміотерапію раку яєчка більше 10 років тому. При цьому вік хворих не повинен був перевищувати 50 років. У дослідженні було показано, що пацієнти цієї групи мають більш високий ризик смерті від серцево-судинної патології [31]. В даний час проводяться дослідження з виявлення доклінічних змін серцевої функції і предикторів розвитку пізньої кардіотоксичності при терапії цисплатином [32]. Антиметаболіти (5-фторурацил, капецитабін) можуть викликати ішемічний синдром (стенокардію, інфаркт міокарда), аритмію і кардиомиопатию. В основі механізму розвитку кардіотоксичності 5-фторурацилу, лежить його здатність індукувати гострий спазм коронарних судин [33]. Якщо у хворого спостерігається ішемічний синдром на введення 5-фторурацилу, терапія капецитабіном з великим ступенем імовірності також призведе до розвитку ішемічного синдрому [34]. Препарати, що діють на мікротрубочки (таксани, вінкаалколоіди), можуть викликати аритмію, тромбози та ішемію міокарда [35]. Високі дози цитокінів (інтерлейкін-2, інтерферон-?) Можуть призводити до розвитку артеріальної гіпотензії, аритмії, кардіоміопатії та тромбозів [36]. Бевацизумаб може викликати артеріальну гіпертензію, аритмії. У зв'язку з успіхами хіміотерапії, збільшенням тривалості життя хворих після проведення комплексного протипухлинного лікування, необхідно більш ретельно прогнозувати наслідки терапії кардіотоксичними препаратами і насамперед антрациклінами. Безантрацікліновие режими можуть призначатися в ряді випадків: у літніх хворих з високим ризиком розвитку кардіотоксичності, хворим з вихідною серцевою патологією, при плануванні опромінення лівої половини грудної клітини, необхідність призначення інших Кардіотоксичність препаратів (в першу чергу трастузумаба). При розвитку серцевої недостатності на тлі прийому трастузумаба можлива його скасування та поновлення після успішної терапії серцевої недостатності (інгібітори АПФ, бета-блокатори).

Цілий ряд цитостатиків і МКА володіють кардиотоксичностью. Моніторинг серцевої функції при проведенні хіміотерапії і своєчасне призначення терапії дозволяє в багатьох випадках знизити вираженість гострої кардіотоксичності. Регулярне проведення обстеження серцевого м'яза після закінчення хіміотерапії (насамперед, неоад'ювантної і ад'ювантної) дозволяє своєчасно виявити розвиток кардіоміопатії і призначити відповідне лікування.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна " Кардіотоксичність ПРОТИПУХЛИННОЇ ХІМІОТЕРАПІЇ "
  1.  РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
      Джейн Є. Хенні, Вінсент Т. ДеВіто (Jane Е. Henney, Vincent Т. DeVita, Jr.) Рак молочної залози дуже поширений серед жінок Західної півкулі. У 1985 р. в США було зареєстровано 119 000 жінок і приблизно 1000 чоловіків із цим захворюванням. В останні роки найбільш частою причиною смерті жінок від злоякісних новоутворень став рак легені, однак донедавна першого
  2.  ЛІКУВАННЯ
      Тактика лікування хворого на рак легень при виборі методу лікування залежить від поширеності процесу, локалізації, форми росту пухлини і гістологічної структури. Основними радикальними операціями при раку легені є пневмонектомія і лобектомія, а також їх варіанти. Вибір обсягу хірургічної резекції є непростим завданням. Серед радикально оперованих хворих на рак легені
  3.  3. ПИТАННЯ ДО ІСПИТУ
      Розділ 1. Загальна частина Морфологія мікроорганізмів 1. Основні принципи класифікації мікробів. 2. Морфологічні та тинкторіальні властивості бактерій. Методи забарвлення. 3. Структура та хімічний склад бактеріальної клітини. Особливості будови грампозитивних і грамнегативних бактерій. 4. Морфологія грибів. Принципи класифікації. 5. Морфологія найпростіших. Принципи
  4.  Хронічний мієлолейкоз
      Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - мієлопроліферативному хронічне захворювання, при якому спостерігається підвищене утворення Гранули-цитов (переважно нейтрофілів, а також промиелоцитов, мієлоцити-тов, метамиелоцитов), які є субстратом пухлини. У більшості випадків закономірним результатом хвороби є владний криз, що характеризується появою великої кількості бластних клітин,
  5.  Множинна мієлома
      Множинна мієлома (ММ), що позначається також як мієломна хвороба або плазмоклеточная мієлома, - пухлина, що виникає на рівні ранніх попередників В-лімфоцитів, при цьому моноклональний пул нащадків первинно трансформованої клітини зберігає здатність до диференціювання до кінцевого етапу - плазматичних клітин, секрети-ючий імуноглобуліни . Отже, субстратом пухлини є
  6.  Трофобластичний ХВОРОБА
      Сольський Я.П., Сольський С.Я. Т Ермін трофобластическая хвороба запропонований науковою групою ВООЗ і об'єднує всі "трофобластичних пухлини матки" - міхурово занесення (ПЗ), деструірующім міхурово занесення (ДПЗ) і хоріонепітеліому (ХЕ). Всі вони подібні за походженням (проліферативні аномалії трофобласта), гістологічної структурі і особливостям метастазування. У такому порядку ми їх і розглянемо.
  7.  Геморагічні діатези
      - Група придбаних або спадкових захворювань, основною клінічною ознакою яких є підвищена кровоточивість. Основні клінічні прояви При тромбоцитопенічна пурпура основними симптомами захворювання є шкірні геморагії і кровотечі із слизових оболонок. Симптоми джгута і щипка зазвичай позитивні. Шкірні геморагії виникають спонтанно або після
  8.  Перемежованому ЛИХОМАНКА
      Роберт Г. Петерсдорф, Річард К. Рут (Robert G. Petersdorf, Richard К. Root) Крім захворювань, безпосередньо ушкоджують центри терморегуляції головного мозку, таких як пухлини, внутрішньомозкові крововиливу або тромбози, тепловий удар, лихоманку можуть викликати наступні патологічні стани: 1 . Всі інфекційні хвороби, що викликаються бактеріями, рикетсіями, хламідіями, вірусами
  9.  ОСНОВИ неоплазією
      Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Вступ. Останні роки позначені значним прогресом у розумінні біологічних і біохімічних основ розвитку раку. Однак це не означає, що проблема неопластичних захворювань вирішена. Успіхи в лікуванні раку у дорослих приходили поступово і стосувалися в основному злоякісних пухлин, що характеризуються незвично високою чутливістю до
  10.  ОСНОВИ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ
      Вінсент Т. де Віта (Vincent Т. De Vita, JR.) Біологія пухлинного росту Основи протипухлинної терапії базуються на наших знаннях про біології пухлинного росту. Два десятиліття тому уявлення про те, що навіть невеликі за розмірами первинні ракові пухлини відривають життєздатні пухлинні клітини в систему циркуляції і ці клітини здатні рости так само, як і в первинній
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...