Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаОнкологія
« Попередня Наступна »
А.І.Рукавішніков. Азбука раку, 2007 - перейти до змісту підручника

Як Т-лімфоцити дізнаються антигени на ракових клітинах і знищують їх носіїв

Організм людини постійно знищує різні агенти: ззовні - бактерії і віруси, а всередині організму - виникаючі ракові клітини.

Головною захистом від цих агентів є імунна система. Вона незримо і невідчутно для нас здійснює цей процес. Але імунна система в еволюції організму створена не для знищення самих по собі цих агентів, а для захисту внутрішнього середовища організму від антигенів цих агентів.

Але так як ці антигени несуть на собі бактерії і вірус, а також ракова клітина, то, знищуючи антигени, імунна система знищує і їх носіїв. Саме вона здатна робити це вибірково: у нормі вона діє тільки на уражені клітини, в тому числі ракові, не зачіпаючи здорові клітини.

Антиген - це чужорідна речовина або будь-яка макромолекула, здатна викликати в організмі імунну відповідь. Серед макромолекул антигеном зазвичай є білок (В. Елліот, Д. Елліот, 2000).

Часто пишуть, що імунна система захищає організм від усього «чужого» або «чужорідного». Це підкреслено і у визначенні антигену. Але що все ж вважати «чужим», тобто тоді і «не своїм», в роботах багатьох авторів, відповіді немає.

У клітці будь-який білок та інші речовини - це продукти експресії нормальних генів. Нові білок або змінилося речовина в клітці через мутацій в їх гені або генах має вважатися «чужим» або «чужорідним», так як ці речовини не закодовані в геномі нормальної клітини.

Нормальна клітка тканини перетворюється в ракову клітку за рахунок дерепрессии ембріональних генів і одночасно мутацій і / або епімутацій в ній генів-супресорів.

У першому випадку клітина перетворюється в ракову за рахунок синтезу в ній ембріональних білків, але нормальної структури. У другому випадку - відсутність білка або зміни його структури генів-супресорів не зупиняє канцерогенез.

Якою б білок в ракової клітці вчені не виявили, він зазвичай ембріональний. Це призводить до появи ембріональних рецепторів на мембрані клітини, а в сироватці крові від пацієнта - ембріональних білків, в нормі присутніх тільки в тканинах ембріонів.

Будь ембріональний білок на ракової клітці - це її білок-маркер, так як в нормальній соматичної клітці в дорослому організмі його синтезу немає.

Причини відсутності імунної відповіді на ракову клітину до кінця не вивчені. Головними з них можуть бути:

- ракова клітина утворюється з клітки свого організму і тому не володіє достатнім ступенем «чужорідність», на відміну від прибульців ззовні, наприклад, мікробів і вірусів;

- ракова клітина не містить білків, які б не були закодовані в геномі організму-господаря.

З цього важливий наслідок: для виклику відповіді імунної системи пацієнта на ракові клітини ці клітини колись потрібно зробити для неї «чужими». Для цього в ракові клітини необхідно трансфекованих ген «чужорідного» для неї білка.

Основними захисниками імунної системи є лімфоцити. Ці клітини здатні впізнавати білки-антигени, тобто чужорідні речовини. За впізнаванням антигену слід імунну відповідь.

У впізнаванні специфічних антигенів беруть участь два класи лімфоцитів: Т-клітини і В-клітини. І ті, й інші відбуваються зі стовбурових клітин кісткового мозку. В-лімфоцити дозрівали і дозрівають в ньому у дорослого організму, а Т-лімфоцити дозрівали в тимусі.

Імунна відповідь приводиться в дію реакцією зв'язування антигену з рецепторною молекулою на мембрані В-клітини або Т-клітини, запрограмованої відповідати на даний антиген; так носій антигену розпізнається як чужорідний агент.

В результаті зв'язування антигену з рецептором клітин ці клітини розмножуються, утворюючи клони, і виконують свої функції:

- В-лімфоцити дозрівають і секретують антитіла;

- цитотоксичні Т-лімфоцити руйнують клітини-носії антигену;

- Т-лімфоцити хелпери виробляють речовини, що мобілізують інші клітини.

Після зв'язування Т-лімфоцитами антигену, вони секретує фактор росту - інтерлейкін-2, а на їх поверхні утворюються його рецептори. Зв'язування інтерлейкіну-2 з рецептором служить сигналом до поділу клітини. В результаті виникають дочірні Т-лімфоцити, що реагують на той же антиген.

Для розуміння дії інтерлейкіну-2, що викликає проліферацію Т-лімфоцитів, важливо було знати структуру інтерлейкіну-2 і його рецептора. У 1983 р. Т. Танігуті з співавторами виділили ген інтерлейкіну-2, потім був відкритий ген білка-рецептора інтерлейкіну-2. Це дозволило визначити роль механізму інтерлейкіну-2 - рецептор в імунній відповіді.

Було показано, що після активації антигеном для регуляції проліферації Т-лімфоцитів важливі: концентрація інтерлейкіну-2, кількість рецепторів на поверхні Т-лімфоцитів і тривалість взаємодії між интерлейкином-2 і рецептором.

В організмі людини безліч різних антигенів і Т-лімфоцитів з різними рецепторами (TCR - від англ. T cell receptor), кожен з яких специфічний своєму антигену. З моменту зв'язування антигену його носій, тобто ракова клітина, розпізнається як чужорідний агент.

Розпізнати антиген на ракової клітки Т-лімфоцит поодинці не здатний: він ніби сліпий. У розпізнаванні антигену Т-лимфоцитом беруть участь інші клітини - презентируют або представляють клітини. Т-лімфоцит відповідає на антиген, тільки коли він йому цією клітиною і на її поверхні представлений (K.
Kafiq et al., 2002).

Далі ми наводимо визначення термінів для розуміння процесу розпізнавання і молекулярні причини знищення ракових клітин.

1. Антігенпрезентірующіх або антігенпредставляющімі клітина (АПК) за допомогою рецептора захоплює антиген, розщеплює його до пептидних фрагментів, які всередині клітини вбудовуються в молекули МНС1 I або II класу і виставляються на поверхню цієї клітини. Найактивнішою АПК для лімфоцитів є дендритная клітина, значно слабкіше інші клітини - В-лімфоцити, макрофаги.

Антигени за походженням можуть бути екзогенні, а інші ендогенні, що визначає два різних шляхи процесингу антигену. Для екзогенного антигену, що знаходиться в позаклітинному середовищі, наприклад, антиген бактерій або паразитів, АПК є макрофаг або В-лімфоцит. Білки-антигени ендогенного генезу зараженої вірусом клітини або ракової клітини, синтезовані всередині їх самих, не потребують спеціалізованої АПК. Вони піддаються процесингу всередині самих цих клітин і з'являються на їх поверхні в поєднанні з білками МНС класу I. Їх розпізнають цитотоксичні Т-лімфоцити.

2. Процесинг антигену. Для розпізнавання Т-клітиною антиген піддається розщеплення, тобто процесингу. Антиген-білок розщеплюється в АПК на короткі фрагменти - пептиди, довжиною не більше 10-20 амінокислот. В результаті детермінантності частина молекули антигену, тобто епітоп, представляє невеликий фрагмент. Саме він визначає специфічність антигену і розташовується на поверхні молекули і представляється Т-клітині. Обидва шляхи процесингу антигенів - екзогенних і ендогенних, ведуть до Т-клітинної відповіді. Білок-антиген ракової клітини процесує в ній самій, це призведе до знищення цієї клітини цитотоксичними Т-кілерами. Білок-антиген бактери альної клітини піддається процесингу у В-клітці або в макрофаге. Це по 1 МНС є глікопротеїнами головного комплексу гістосумісності - англ. maior his-tocompatibility complex, у людини це HLA вимагає допомогу від хелперних Т-лімфоцитів, які допомагають у синтезі антитіл проти інфекції.

3. МНС - молекула білка - продукт гена імунної відповіді IR (від англ. Immune response - імунна відповідь). Процессірованной антиген з'являється на поверхні разом з білками МНС самої клітини. Білки МНС по ролі в стимуляції Т-клітин поділяють на два класи.

Білки класу I є майже на всіх клітинах, що мають ядро, в тому числі на ракової клітки будь-якого типу клітини. Вони беруть участь у поданні антиген-пептиду цитотоксическим Т-лімфоцитам. Білки класу II присутні в основному на дендритной клітці, менше їх на макрофаге і В-лімфоцит. Вони беруть участь у поданні антиген-пептиду хелперно Т-лімфоцитам. Справжня роль білків МНС - у напрямку атаки Т-клітин на антиген. Т-клітини дізнаються одночасно антиген в комплексі з білком МНС на поверхні однієї клітини за допомогою однієї молекули-рецептора. У молекулі антигена мається дві ділянки: агретоп - для розпізнавання молекулами МНС, і епітоп - для розпізнавання Т-клітинними рецепторами (TCR). Необхідність подвійного розпізнавання називається МНС-рестриктазами, тобто обмеженням. Цитотоксичні Т-клітини реагують на антиген разом з білками МНС класу I, а Т-хелперів потрібні білки МНС класу II.

Що дає для організму МНС-обмеження? У результаті цього явища активність Т-клітин спрямовується на клітини свого власного організму, де вони і повинні діяти на ракові клітини, а не, наприклад, на бактерії або вільні антигени.

Втрата здатності до експресії молекул МНС на поверхні клітини може бути однією з причин виникнення ракової клітини.

4. Презентація або подання білка-пептиду. У 1974 р. Р. Цінкерна-гель і П. Догерті зробили відкриття: для виникнення відповіді на антиген Т-клітини повинні дізнатися два елементи: антиген і «свій» білок МНС, характерний для власних клітин даного організму. Іншими словами, «чуже» впізнається у зв'язку зі «своїм», тобто білок-пептид в комплексі з молекулами МНС I або II класу свого організму (Мал. 1).



Рис. 1.

Етапи імунної відповіді на ракову клітину при утворенні в ній білка-антигену

. Ракова клітина може бути вбита шляхом перфорації її мембрани або за рахунок апоптозу (рис. і цит. По: В. Елліот, Д. Елліот, 2000, із змінами).

У 80-х роках був відкритий білок-рецептор у клітини-кілера - ТСR і його гени. Було показано, що подвійне розпізнавання антигену-пептиду і молекули МНС пов'язано з ТСR.

Однак, зв'язування ТСR з пептидом і молекулою МНС класу I недостатньо для перетворення пре-кілера в цитотоксичну Т-клітку. Для повної активації необхідно зв'язування ще однієї молекули - СD8 корецептора.

Ця молекула теж зв'язується з молекулою МНС класу II, але в іншій частині молекули рецептора ТСR. Тобто ТСR і СD8-корецептор Т-кілерів зв'язуються з молекулами МНС класу I і пептидами з білків-антигенів, що синтезуються в самій клітині.

ТСR і корецептор СD4 є у Т-хелперів, зв'язуються з комплексом МНС класу II і пептидом з білків ззовні. Їх активація викликає імунну відповідь. Такий механізм реалізується при вакцинації вакциною на основі білків-антигенів ракової клітини і ДНК-вакциною. У цьому випадку в ролі антигенпрезентующими клітини може бути дендритная клітина, макрофаг або В-клітина.
Якщо В-клітина, то вона за допомогою вбудованого в її мембрану білка-рецептора захоплює білок-антиген ракової клітини. Шляхом ендоцитозу здійснює процесинг нативного антигену до дрібних пептидів. У клітці синтезуються молекули білка МНС класу II, які зв'язуються з молекулами пептидів. Комплекс білка-пептиду з молекулою МНС II переміщається на поверхню В-клітини. Клітка Т-хелперів своїм ТСR і за допомогою білка СD4 дізнається цей комплекс на поверхні В-клітини і зв'язується з ним. Вона секретує цитокіни, що стимулюють дозрівання В-клітини в плазматичну клітину, яка секретує антитіла. Антитіла через кров і лімфу розпізнають антиген на ракової клітки, зв'язуються з ним і тим самим нейтралізують його носія (Мал. 2, 3).

Як видно, імунна система організму необхідна для його виживання від будь-якої хвороби, у тому числі від раку. Елементи цієї системи - клітини і молекули постійно пильно охороняють організм від виникнення ракових клітин, якщо на них білки виявляться досить антигенними. Вони здатні впізнавати ці чужорідні клітини, відрізняти їх від нормальних клітин влас Ного організму.



Рис. 2.

Етапи представлення пептиду-антигену в комплексі з молекулою МНС класу II на мембрані В-клітини



(рис. і цит. По: В. Елліот, Д. Елліот , 2000).



Рис. 3.

Етапи активації хелперной Т-клітиною перетворення В-клітини в клон плазматичних клітин, які секретують антитіло

(рис. і цит. По: В. Еллі-от, Д . Елліот, 2000).

Причинами відсутності імунної відповіді організму пацієнта проти ракових клітин можуть бути зміни в генах ТСR і генах МНС I і МНС II. У нормі ці гени повинні забезпечувати імунній системі розпізнавання антигенів клітини і запускати імунну відповідь.

Тепер ми більше знаємо про те, як і чим впізнається «чуже» - антиген на ракової клітки, і як по ньому - маркеру - імунна система знаходить цю ракову клітку і може її знищувати.

Важливо те, що зв'язування цитотоксического Т-лимфоцита через його рецептор з антигеном-пептидом на ракової клітки диктується взаємодією молекул СD8 - МНС. Тому Т-кілери можуть дізнаватися і знищувати тільки ракові клітини, що містять білок МНС класу I.

У регуляції початкових етапів імунної відповіді критичну роль відіграє механізм інтерлейкін-2 - рецептор.

Легко уявити собі, як можна використовувати взаємодію між интерлейкином-2 і його рецептором для посилення імунної відповіді з метою знищення ракових клітин.

  Так як інтерлейкін-2 викликає клональное розмноження Т-лімфоцитів і В-лімфоцитів, його ген можна використовувати в складі ДНК-вакцини, що збільшить ефект вакцинації проти ракових клітин.

  В-лімфоцит і Т-лімфоцит - це продукти стовбурових клітин кісткового мозку. Нещодавно наука зробила прорив: вперше в історії вдалося отримати в лабораторних умовах Т-лімфоцити зі стовбурної клітини ембріонів мишей.

  Відомо, що стовбурові клітини здатні трансформуватися в будь-які типи клітин. Але для цього необхідно підібрати правильний хімічний реагент.

  Група канадських учених з університету Торонто на чолі з доктором Хуан Карлос Суніга-Пфлаккер вперше в історії не тільки створили Т-лімфоцити, а й переконалися, що вони здатні боротися з інфекцією. При раку і інфекціях порушена імунна система, ракові клітини секретують речовини, що пригнічують імунну систему пацієнта. Цей прорив у медичній науці дозволить відкрити шлях «до майбутнього революційного лікування пацієнтів від СНІДу і раку».

  Вчені онкологічного центру імені Слоана і Кеттеринга США (2003) виконали серію експериментів, які можуть стати основою для створення нового методу пошуку і знищення ракових клітин. Вони сконструювали лімфоцити-кілери, навчені розпізнавати і знищувати ракові клітини кровотворних органів. Для цього були вирощені лімфоцити в культурі, а за тим до них вчені прикріпили рецептори, які розпізнають клітини людини, уражені лейкемією і лімфомою. Мишам попередньо були щеплені подібні пухлини. Для лікування пухлин у мишей їм були введені ці «рукотворні лімфоцити». Результат: лімфоцити-кілери «розшукали і знищили більшу частину ракових вогнищ у піддослідних мишей».

  Британські вчені заявили, що вони за допомогою генної інженерії сконструювали клітину-кілер. Вона може розпізнавати і знищувати клітини, уражені лейкемією.

  Доктор Ханс Стаусс і його група, вивчаючи ракові клітини лейкемій, ідентифікували ген WT-1. Його продукт - білок синтезується у великих кількостях в клітинах лейкемії. Цей білок - маркер або мітка на ракових клітинах лейкемії. Виявилося, що цей білок синтезується також у клітинах раку молочної залози, легень.

  Сконструйована ними «клітина-винищувач», введена в організм, знаходить місця скупчення цього білка і знищує ракові клітини, в яких він накопичується. Дослідники відзначають, що «цей механізм придатний для лікування всіх форм лейкемій, а з часом може бути використаний і для знищення інших типів ракової клітини». Вчені сподіваються почати клінічні випробування на пацієнтах з лейкемією протягом двох років. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Як Т-лімфоцити дізнаються антигени на ракових клітинах і знищують їх носіїв"
  1. М
      + + + Магнезія біла, те ж, що магнію карбонат основний. + + + Магнезія палена, те ж, що магнію окис. магнію карбонат основний (Magnesii subcarbonas; ФГ), магнезія біла, в'яжучий і антацидний засіб. Білий легкий порошок без запаху. Практично не розчиняється у воді, що не містить вуглекислоти, розчинний у розведених мінеральних кислотах. Застосовують зовнішньо як присипку, всередину -
  2. Р
      + + + Рабдовіруси (Rhabdoviridae), пестівіруси, сімейства вірусів, що містять однонитчатим несегментірованной РНК лінійної форми; молекулярна маса 3,5-4,6 X 106 дальтон. Віріони пулевідной форми, їх діаметр близько 70 нм, довжиною від 140 до 230 нм, мають мембраноподобная оболонкою, формуються в цитоплазмі брунькуванням з клітинних мембран. Вірус чутливий до дії жірорастворітелей,
  3.  Лекційне заняття. V Профілактика венеричних захворювань, ХПСШ, СНІДу.
      План: 1. Основні шляхи передачі венеричних захворювань. ХПСШ, СНІДу. 2. Симптоми захворювання. 3. Профілактика венеричних хвороб, ХПСШ, СНІДу. 1. Основні шляхи передачі венеричних захворювань, ХПСШ, СНІДу. Еюй ipyniie інфекційних захворювань приділяється велика увага, тому що населення планети хворіє ними частіше, ніж усіма іншими інфекціями, за винятком звичайної
  4.  Віруси - природний засіб для знищення ракових клітин будь-якого типу
      Для лікування від раку необхідно знищити всі ракові клітини, де б вони не опинилися в організмі пацієнта. Для цього потрібен такий спосіб лікування, який дозволяє вирішити два завдання: 1) розшукати ракові клітини серед нормальних клітин організму і 2) знищити кожну ракову клітину, і при цьому не пошкодити здорові, тобто нормальні клітини. Виявилося, що є віруси - «онколітичних». Вони
  5.  Моноклональні Т-клітинні рецептори (мТКР) - основа до створення нового класу «препарату-знищувача» ракових клітин
      Поверхня мембрани живої клітини всіяна білками, частина їх пов'язана з вуглеводами. Серед них - білки-рецептори і білки-маркери. Перші використо-вуються кліткою для обміну інформацією між клітинами, а другий служать для ідентифікації клітин. На поверхні ракової стовбурової клітини є білки, яких немає на нормальній клітині даного типу. Це фетальні білки-маркери і білки змінених
  6.  Вакцина на основі дендритних клітин для пошуку і знищення ракових клітин
      Навіть солідний рак з розміру вузлика 2 мм або навіть 1 мм в тканини для пацієнта вже є хворобою всього організму. Так як кожна його клітина - це клітина-організм, то для лікування від раку необхідно знищення всіх ракових клітин. Але колись треба знайти кожну ракову клітину в організмі серед нормальних клітин. Цього можна домогтися за допомогою вакцини. Рак - не одне ціле, а незриме
  7.  ДНК-вакцина - новий спосіб пошуку і знищення ракових клітин
      Ідея використання імунних засобів для лікування від раку і спроби її реалізації належать американському хірургу У. Колі (W. Coley) і відно-сятся до кінця XIX століття. Проте інтерес до імунним засобам згас на багато десятиліть, так як почали застосовуватися: хірургічний метод лікування солідного раку, а пізніше - променеве лікування і з 1940 р. - хіміотерапія. Проф. А.Ю. Баришніков (2004)
  8.  Вакцина на основі «гена tag7» для знищення ракових клітин і профілактики їх виникнення
      При будь-якої інфекції людини збудник - бактерія або вірус ззовні. Бактерія - прокаріотів, а ракова клітина - це клітина свого організму і еукаріот. Ці різкі відмінності викликають імунну відповідь організму проти збудників: В-і Т-лімфоцити розпізнають їх по білках-антигенів і знищують. При повторному інфікуванні організму ці збудники будуть відразу знищені, так як їх уже «запам'ятала»
  9.  РНК-вакцина - новий спосіб пошуку і знищення ракових клітин
      Стандартна променева терапія і хіміотерапія раку не розрізняють ракові клітини від нормальних клітин, що призводить до загибелі останніх. Тобто обидва види лікування з важкими побічними ефектами і не знищують всі ракові клітини в організмі пацієнта. Ракова клітина відрізняється від нормальної клітини наявністю на своїй поверхні білків-антигенів. При порівнянні білків, синтезованих ракової і нормальної
  10.  Ксеновакціна - метод профілактики виникнення ракових клітин та їх знищення
      Термін ксеновакціна (від грец. Xenos - чужий + вакцина - від лат. Vaccinus - коров'ячий) означає препарат, що застосовується для профілактики і лікування, в даному випадку раку. Для вилікування будь-якого типу раку необхідно знищення всіх ракових клітин в організмі пацієнта. Але досягти цього традиційними методами лікування - хірургія, променева терапія і хіміотерапія - не вдається, так як ці методи неадекватні
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека