Головна
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаОнкологія
« Попередня Наступна »
А.І.Рукавішніков. Азбука раку, 2007 - перейти до змісту підручника

Індукція реверсії ракових клітин в нормальні - шлях їх ліквідації

Термін «реверсія» (від лат. Reversio - повернення). Цим терміном позначають:

- повернення властивостей ракової клітини до норми або повернення її до нормального клітці;

- втрата ракової клітиною злоякісності;

- дозрівання ракової клітини до нормально диференційованої клітини та інше (І.Н. Швембергер, 1976, 1980).

Досі причиною канцерогенезу вважали зміни структури генів і аберації хромосом у клітині; а такі зміни в принципі не оборотні. З цього був зроблений висновок: ракову клітку не можна перетворити на нормальну клітку.

Це одна з причин того, що до цих пір всі методи лікування раку - для видалення і знищення ракових клітин.

Але є в літературі приклади спонтанної реверсії ракових клітин, хоча і дуже рідкісні, і безліч експериментів, які довели, що ракові клітини можна повернути до нормального стану.

При введенні генів-супресорів в ракові клітини in vitro спостерігалася реверсія ракових клітин:

- клітини Остеосаркома мали мутації в гені Rb1; введення кДНК нормального гена Rb1 в ці клітини в культурі викликало їх реверсію;

- в ракові клітини також в культурі вводився нормальний ген wt53; під його дією ракові клітини втрачали властивості ракового фенотипу. З роботи не ясно, наскільки стабільна реверсія ракових клітин в цих дослідах (Н.Б. Варшавер, 2000).

T.J. King, R.G. McKinnell (1960) виділили з клітки кератокарціноми нирки жаби ядро ??і пересадили в запліднену і енуклеірованную яй цеклетку жаби - розвинулися нормальні жаби. З цих дослідів вчені зробили два висновки: 1) ядро ??яйцеклітини може бути замінено ядром ракової клітини, 2) ядро ??ракової клітини, беручи участь в ембріогенезі, втрачає ракові властивості. Недолік дослідів цих авторів: у них немає даних, що генетичний матеріал ракової клітини був нормальним.

В. Мінтц (В. Mintz, 1978) проведені досліди на мишах. У бластоцисти вводили по кілька ракових клітин з тератокарціноми миші. Отримано нормальне потомство, тканини їх були сформовані клітинами донора і клітинами господаря. Нормальні нащадки могли вирости тільки в тому випадку, якщо ракові клітини випробували зворотне перетворення, тобто в дослідах показана реверсія ракових клітин в нормальні клітини. Пізніше при аналізі каріотипу перевівних ракових клітин виявилося, що всі вони були анеуплоїдних.

Так було доведено, що причина канцерогенезу - НЕ мутації генів і / або аберації хромосом, а епігенетичні зміни. Це зміни експресії генів: включення генів або їх виключення, але без зміни їх структури. На відміну від мутацій, епігенетичні зміни генів оборотні. Це вказує на новий спосіб ліквідації ракових клітин - їх реверсію.

Якщо причина - мутація гена, тоді впливати на нього можна тільки генетично, що не просто. Але так як причина канцерогенезу - епігенетичні зміна гена, то його можна виправити: ген можна вмикати і вимикати.

Епігенетичні зміни найчастіше здійснюються оборотної хімічної модифікацією в промоторі гена: видалення метильної групи (-CH3) - ген включений, приєднання метильної групи (-CH3) - ген вимкнений.

Включення гена або його експресія означає синтез в клітці іРНК - це транскрипція, а потім синтез по ній білка в рибосоме - трансляція. При цьому субстратом метильних груп є цитозин (C). Цитозин метіліруется лише тоді, коли за ним в одного ланцюга ДНК слід гуанін, тобто СpG, де p - залишок фосфорної кислоти (В.А. Гвоздьов, 1999).

Розрізняють два типи розподілу дуплетів CpG в ДНК: вони розсіяні і одиночні або у вигляді скупчень і тоді їх називають CpG-острівцями.

Метилирование цитозину здійснює фермент метилтрансфераза, а деметилювання - фермент деметілазу. Приєднання метильної групи (- CH3) до п'ятого атому вуглецю на місце атома водню перетворює його на 5 - метілцітозін. Метильная група (-CH3) - це регулятор включення або виключення гена в клітині. Це змінює склад білків в дочірніх клітинах, і тим самим змінюються властивості клітин. При розподілі клітини метильние групи передаються клітинам-нащадкам, а, значить, в них зберігається такий же набір включених і виключених генів, що і в материнській клітині.

Перед реплікацією ДНК її ланцюга розходяться, і кожна ланцюг зберігає свої метильние групи. Ясно, що після реплікації дві дочірні молекули виходять полуметілірованнимі. Але їх відразу ж метіліруется метилтрансфераза в тих місцях, де у вихідній ланцюга є метильние групи.

Якщо вихідна ДНК не метилірованої, то і дочірні молекули будуть такими ж, так як метилтрансфераза діє тільки на полуметілірованних молекулах ДНК.

Наявність або відсутність метильних груп є сигналом для білків транскрипції. Включення гена починається з того, що білок транскрипції дізнається специфічну послідовність у промоторі гена і зв'язується з ним. Лише після цього РНК-полімераза починає синтез іРНК, вона комплементарна кодує ланцюга гена.

Справа в тому, що РНК-полімераза сама по собі не дізнається послідовність нуклеотидів в промоторі гена, а значить, сама не може з'єднатися з ним (Р. Холлідей, 1989; В.А. Гвоздьов, 1999) (Рис.1).



Рис. 1.

Білок транскрипції зв'язується з послідовністю нуклеотидів, і РНК-полімераза синтезує іРНК



(рис. і цит. По: Р. Холлідей, 1989).

В результаті метилування CpG-динуклеотидів в промоторі ген вимикається, тобто репресується. Це може мати дві причини: метильние групи перешкоджають зв'язуванню білка транскрипції з промотором гена або сприяють приєднанню репрессора (Мал. 2).



Рис. 2.

Приєднання метильних груп-СН3 до цитозину у складі CpG-динуклеотид

. Зв'язування білка транскрипції з промотором гена НЕ відбувалосядит, і ген вимикається (рис. і цит. По: Р. Холлідей, 1989).

У. Гіббс (2004) підкреслює, що для ракової клітини характерні: зниження метилювання її генома в цілому і підвищення вмісту метильних груп в генах-супрессорах, що перешкоджають перетворенню нормальної клітини в ракову клітку.

До недавнього часу, продовжує автор, «багато вчених вважали, що канцерогенез починається з мутації, що виводить з ладу гени-супресори. Однак у багатьох ракових клітинах ці гени не містять ніяких змін в нуклеотидноїпослідовності "(УЗ Гіббс, 2004).

В даний час клініцисти вже проводять тестування препаратів проти надмірної кількості метильних груп (-CH3) в ракової клітці. Такі ліки повинні забезпечувати: або «відщеплення метильних груп від генів, або перешкоджати їх приєднанню в нових клітинах».
Такі препарати перспективні, - вважає С. Майєр (S. Maier). Вона ж працює над створенням методів діагностики ракових клітин на основі метилування їх генів.

Але, на думку С. Майер, існує одна проблема: «Всі такі препарати деметилюється геном в цілому, тобто не вибіркове, що призводить до побічних ефектів ». Іншою проблемою «для занепокоєння є - нестабільність дії: незабаром метильние групи (-CH3) з'являються знову, і гени-супресори в ракової клітці вимикаються».

«Зміна експресії генів під впливом ліків носить тимчасовий характер», - вважає Ж.-П. Ісса (Jean-Pierre Issa). - Але якщо зміна буде таким, що імунна система організму зможе розпізнавати ракові клітини, або якщо воно включить процес апоптозу, то результат так чи інакше буде досягнутий ».

G. Fichera (1932) вперше для реверсії ракових клітин використовував екстракти ембріональних тканин, а тепер з них виділяють фетальні білки - альфа-фетопротеїн та інші.

Розуміння цього викликає інтерес до вивчення взаємодії ракових клітин з ембріональними клітинами і тканинами. Це відкриває шляхи до індукції реверсії ракових клітин в нормальні клітини.

У багатьох країнах дослідження ведуться за трьома напрямками:

- культивування ракових клітин у присутності ембріональних клітин і екстрактів;

- введення ракових клітин в сингенні ембріони;

- введення ембріональних екстрактів або ембріональних білків в ракову пухлину, а також і внутрішньом'язово в організм.

Д-р Лінні-Марі Постовий та її група (2005) із США показали, як мікросередовище ембріональних стовбурових клітин людини стимулює реверсію метастатичних клітин меланоми в нормальні клітини.

Вони створили тривимірну колагенову матрицю, яку попередньо заселяли ембріональними стовбуровими клітинами людини і давали їм кілька днів на формування колоній та підготовку мікросередовища. Потім ці клітини видаляли, а мікросередовище залишалася в матрицях недоторканою. Потім мікросередовище матриць засівали клітинами меланоми і залишали на кілька днів, а потім проводили молекулярний і функціональний аналіз.

Результати: у клітин меланоми змінювалася програма, і вони починали секретувати протеїн Melan-A, пов'язаний з меланоцитами, і утворювати колонії, подібні колоніям ембріональних стовбурових клітин людини. Клітини ставали менш інвазивними, ніж Меланомной клітини, що не випробували на собі вплив цих матриць.

Учені підкреслюють, що «ці результати дають новий підхід до вивчення можливих наслідків виявлення факторів мікросередовища, створеної людськими ембріональними стовбуровими клітинами, які впливають на звернення метастатичних властивостей пухлинних клітин».

Відомо, що у складі клітин раку частина клітин має ознаки диференціювання. Тому виникло припущення, що з появою їх диффе ренціровкі, злоякісність ракових клітин повинна знижуватися (GB Pirce, 1970; GB Pierce, LD Jonson, 1971; GB Pierce, 1972; І.М. Швембергер, 1978,1980).

G.B. Pierce, G. Wallace (1971) вивчали роль диференціювання в реверсії ракових клітин. Щурам робили щеплення клітин з ороговевающего раку і вивчали методом авторадіографіческімі аналізу.

Через 2 год після введення Н-тимідину міченими були тільки недиференційовані ділянки раку, а вже через 96 год клітини, які зв'язали Н-тимідину, виявлялися в диференційованих ділянках раку в складі «ракових перлин».

Виділення ракових клітин з диференційованого ділянки і спроба щеплення їх тваринам - не викликала рак, тоді як така ж кількість клітин з недиференційованого ділянки - давало зростання раку. З цього ясний висновок: диференціювання ракових клітин призводить до втрати у них злоякісних властивостей і перетворює їх на нормальні клітини. Відомо, що диференційована клітина після виконання функцій припиняє ділитися і гине через апоптоз. Це шлях ліквідації ракових кліток не методами знищення їх, а через їх реверсію в нормальні клітини (Л. Сакс, 1986; В.А. Галицький, 2003).

А.П. Савоновская (1952) вводила по 10 млн. клітин первинної саркоми Уокера щурів в щурячі ембріони, що знаходяться на ранніх стадіях розвитку. Виявилося, що клітини, введені в ембріони протягом перших двох третин вагітності, не викликали рак, а введені в останню третину дали зростання саркоми на ембріонах.

Ці досліди показали, що при введенні ракових клітин в ембріони раннього періоду вони піддаються впливу якогось фактора і відбувається їх реверсія в нормальні клітини. В останню третину строку цього фактора немає - немає і реверсії клітин саркоми.

З досліджень Л. Сакс (1986) і В.А. Галицького (2003) випливає, що фактором реверсії у наведеному досвіді міг бути фактор росту, до якого на ракової клітки зазвичай зберігається рецептор. Зв'язування фактора росту з рецептором на ракової клітки включає в ній ген диференціювання, і вона перетворюється на диференційовану нормальну клітку, а разом з цим втрачає всі властивості ракової клітини.

W.E. Poel (1964) провів аналіз всіх типів канцерогенезу. На його думку, «в усіх цих випадках немає доказів, що канцерогени діють і викликають незворотні зміни в тих клітинах, які зазнають злоякісне переродження, але всі вони прямо або побічно викликають порушення регуляції розмноження клітин, тобто епігенетичні зміни ».

Канцероген є «речовиною, яке здатне змінювати характер репресії генів - речовиною, здатним« знімати »-CH3-групи, що екранують промотор гена і тим самим викликати дерепресія певних генів у клітині.

Дж. Пірс (GB Pierce, 1972) на основі аналізу ряду ембріональних і неембріонального раків різного типу клітини запропонував схему канцерогенезу.

В основі канцерогенезу, на думку Дж. Пірса, лежить вплив на клітину-мішень канцерогену, що викликає епігенетичні зміни в її певних генах - включення одних генів і вимикання інших: нормальна стовбурова клітина - ракова стовбурова клітина , а з неї утворюється ракова стовбурова клітина і нормальна диференційована клітина.

Така концепція канцерогенезу, з точки зору Дж. Пірса, «пояснює безнадійність боротьби з раком за допомогою цитотоксичних речовин, а вказує інший шлях - спрямована зміна експресії генів і реверсію ракових клітин в нормальний стан».

Для цієї мети в багатьох країнах і в нашій країні готують препарати з ембріональних і плацентарних тканин людини.

1. С.Ю. Родіонов і співавтори (1995) застосували екстракт з фетальних тканин людини для лікування інкурабельних пацієнтів IV клінічної групи з різними типами раку.


  Підставами для цього служили: поява на поверхні ракових клітин і в сироватці крові пацієнта фетальних антигенів, в нормі виявляються тільки в тканинах ембріонів.

  Однак, імуногенність білків-антигенів на поверхні ракових клітин мала. Однією з причин цього є екранування антигенів антитілами. Основним з них на ракової стовбурової клітці будь-якого типу є фетальний білок під кодовим позначенням - «5Т4».

  Автори вважають, що введення екстрактів фетальних тканин «знімає» з поверхні ракових клітин антитіла і відкриває епітопи антигенів для впізнавання клітинами імунної системи пацієнта.

  Дослідження ембріональних фетальних тканин в дослідах на тваринах за стандартною схемою доклінічних випробувань, показали відсутність токсичної дії на організм, здатність стимулювати клітинну імунну реакцію і фагоцитоз.

  Автори провели лікування пацієнтів екстрактом з фетальних тканин людини і отримали результати: з 39 пацієнтів, які страждають від раку, застосування таких препаратів дало ефект у 20 (51,2%), а терміни ремісії від 2 міс. до 4 років.

  2. Д-р С. Пеленгаріс (S. Pelengaris, 2002) та її група з Глазго (Англія), а також проф. Д. Фелшер (D. Felsher, 2002) із США вивчили роль гена с-myc у виникненні ракової клітини з нормальної клітини в культурі і в дослідах на мишах. На підставі результатів досліджень автори уклали:

  - «Уявлення, що для канцерогенезу необхідно безліч мутацій в нормальній клітині, невірно»;

  - «Причиною виникнення ракової клітини може бути всього один ген і його продукт, відомий як - c-Myc. Саме в порушенні регуляції його експресії на тлі порушень у апоптозу вчені бачать причину утворення ракової клітини ».

  Ці ж учені з Глазго з колегами з Сіетла, США (2002), знайшли спосіб «вимикати» ген c-myc, «робить ракові клітини смертельними».

  Виявилося, що відомий антибіотик доксициклін зупиняє ділення ракових клітин.

  На мишах був поставлений досвід з генетично модифікованими клітинами печінки: до тих пір, поки тваринам додавали в корм доксициклін, рак у них не виникало. Коли антибіотик давати припиняли, у них знову починався рак цього органу. Після того, як мишей знову «посадили» на антибіотик, у них почалася стрімка ремісія: рак зник, а клітини печінки не виявляли жодних відхилень від норми. Тобто вчені змогли за своїм бажанням

  «Включати» і «виключати» небезпечний ген, що викликає рак.

  Автори пишуть, що в країнах світу «рак вражає кожної третьої людини і вбиває кожного п'ятого». «Тепер виявлено ліки, що може блокувати ракові клітини». Але «цікаво вже те, що ракові клітини можна перетворювати назад в нормальні», роблять висновок вчені.

  3. «Вакцинація ембріональними стовбуровими клітинами запобігає рак у мишей», - так називається стаття вчених університету Луїзіани (США), що працюють під керівництвом проф. Джона Ітона (John Eaton, 2006).

  Вчені показали, що вакцинація ембріональними стовбуровими клітинами (ЕСК) запобігає раку легенів у мишей, які зазнають впливу канцерогенних речовин або трансплантації ракових клітин.

  Було виявлено, що вакцинація ЕСК запобігає рак з ефективністю 80-100% у випадку щеплення клітин карциноми Льюїса і 60-90% у випадку впливу канцерогенів.

  Вчені перевіряли два типи вакцин проти ракових клітин. Один тип складався тільки з ЕСК, взятих з мишачих бластоцист. Інший тип - з цих же ЕСК в комбінації з фібробластами, синтезуючими гранулоцитарномакрофагальный колонієстимулюючий фактор росту (GM-CSF). Такі фібробласти (STO) використовують як фідера - живильної підкладки, на якому вирощують ЕСК, що підтримує ЕСК в недиференційованої стані.

  Етапи експерименту. На першому етапі - мишам робили ін'єкції однієї чи іншої вакцини, на другому етапі - одним мишам трансплантували клітини карциноми легенів Льюїса, а на інших мишей впливали речовиною -

  3-метилхолантрен, що викликає рак легенів.

  Результати. У разі зараження клітинами карциноми ЕСК запобігали ріст раку в 80% випадків, а ЕСК в поєднанні c STO / GM-CSF - в 100% випадків.

  При впливі канцерогену перший тип вакцини діяв з 60% ефективністю, а другий - 90%. Протягом 27 тижнів спостереження у відповідного відсотка мишей розвивалися пухлини. У тих вакцинованих мишей, у яких пухлини таки виросли, розмір їх був на 80 - 90% менше, ніж у невакцинованих тварин. Пухлини розвинулися у всіх без винятку мишей контрольної групи, яким не проводили вакцинацію, як в результаті трансплантації клітин карциноми, так і в результаті впливу канцерогену. Ні в однієї з вакцинованих мишей не спостерігалося побічних ефектів - аутоімунна реакція або пригнічення стовбурових клітин кісткового мозку.

  «Вчені вважають, що запобігання викликаного канцерогенами раку - більш важливий результат їх роботи, так як ця модель ближче до реального життя, ніж трансплантація ракових клітин». Цей ефект вакцинації ембріональними стовбуровими клітинами вчені пояснюють тим, що стовбурові і ракові клітини виробляють ряд схожих білків. Вакцинація призводить до вироблення імунітету проти ракових клітин, що містять ці білки.

  На наш погляд, основною причиною ефекту за допомогою цієї вакцини могла бути індукція реверсії ракових клітин, що продемонстровано в дослідах з клітинами меланоми in vitro в мікросередовищі від ембріональних стовбурових клітин людини Л.-М. Постовий (2005).

  Відкриття вчених дозволяє їм сподіватися на розробку клітинних вакцин для людей з підвищеним ризиком раку або піддаються впливу канцерогенів.

  Тестувати нову протиракову вакцину на людях вчені вважають передчасним через можливі побічні ефекти. Не виключено, що така вакцинація може викликати реакцію клітин імунної системи на власні стовбурові клітини організму. Але проф. Джон Ітон вважає, що «подальше вдосконалення методу дозволить уникнути цього ризику».

  В даний час він і його група вивчають можливості запобігання за допомогою своїх вакцин різних типів раку, викликаних канцерогенами, а також «вакцинують старих тварин, щоб попередити гормонально-залежні пухлини, які зазвичай розвиваються у багатьох з них».

  Матеріали дослідження були повідомлені на міжнародному онкологічному симпозіумі EORTC-NCI-AACR в Празі (2006). 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Індукція реверсії ракових клітин в нормальні - шлях їх ліквідації"
  1.  Введення
      Згідно концепції Р. Вірхова (1821-1902), будь-яка хвороба починається з патології клітини або клітин. Що є «патологія» клітини, залишалося неясним до 1953 р. ХХ століття, коли була розкрита структура молекули ДНК. Тоді на прикладі однієї властивості клітини - ділення ледве на дві дочірні клітини, було вперше виявлено, що це властивість створюється реплікацією молекули ДНК. Іншими словами, реплікація ДНК
  2.  Висновок
      Р. Вірхов (1821-1902) вперше заявив, що будь-яка хвороба виникає «від патології клітини або клітин». Тепер це всіма підтверджено, і ключ до про-блеми будь-якої хвороби потрібно шукати саме в клітці. Клітина - це місце хвороби, а її причина всередині клітини: на молекулярному рівні - сьогодні, а на рівні атомів і їх електронних оболонках - в майбутньому. Причина будь-якої хвороби на молекулярному рівні -
  3.  Анатомія молочних залоз
      Молочні залози розвиваються з ектодерми і є видозміненими шкірними потовими апокринними залозами. У людини МЖ починають розвиватися на 6-му тижні внутрішньоутробного життя. Спочатку на вентролатеральних стінках тіла від пахвовій западини до пахової області з'являються два смуговидних потовщення епітелію, що носять назву "молочних ліній" (рис. 1). З цього епітелію в результаті його
  4.  ХВОРОБИ ЩИТОВИДНОЇ ЗАЛОЗИ
      Сідней Г. Інгбар (Sidney H. Ingbar) Нормальна функція щитовидної залози спрямована на секрецію L-тироксину (Т4) і 3,5,3 '-трійод-L-тіроніна (Т3) - йодованих амінокислот, які представляють собою активні тиреоїдні гормони і впливають на різноманітні метаболічні процеси (рис. 324-1). Захворювання щитовидної залози проявляються якісними або кількісними змінами секреції
  5.  ХВОРОБИ Кори надниркових залоз
      Гордон Г. Уилльямс, Роберт Дж. Длюхі (Gordon H. Williams, Robert К. Diuhy) Біохімія і фізіологія стероїдів Номенклатура стероїдів. Структурною основою стероїдів служить циклопентенпергидрофенантрановое ядро, що складається з трьох 6-вуглецевих гексанової кілець і одного 5-вуглецевого пентанових кільця (D, на рис. 325-1). Вуглецеві атоми номеруются в послідовності, починаючи з кільця А
  6. М
      + + + Магнезія біла, те ж, що магнію карбонат основний. + + + Магнезія палена, те ж, що магнію окис. магнію карбонат основний (Magnesii subcarbonas; ФГ), магнезія біла, в'яжучий і антацидний засіб. Білий легкий порошок без запаху. Практично не розчиняється у воді, що не містить вуглекислоти, розчинний у розведених мінеральних кислотах. Застосовують зовнішньо як присипку, всередину -
  7.  Відкриття будови генома людини - значення для медицини та онкології
      Причина будь-якої хвороби всередині клітини або клітин, - на рівні молекул ДНК і білків. У майбутньому причини хвороб будуть виявляти на рівні атомів і їх електронних оболонок. В даний час порушення в молекулах ДНК і білків клітини або клітин - справжня причина будь-якої хвороби. Для розуміння хвороби, еe ранньої діагностики та лікування, необхідно знати їх молекулярні причини. Але це перш
  8.  Що таке передрак?
      Хто автор терміну «передрак», до цих пір невідомо. Різні автори називають різні прізвища винахідника цього терміна. На думку Т. вінків і Я. Шугар (1962), вперше він зустрічається в роботі дерматолога В. Дюбрейля (1896). Досі також неясно, що таке передрак. За змістом і значенням передрак повинен відповідати двом критеріям: завжди передувати раку і перетворюватися на рак неминуче, тобто під
  9.  Хронічного гепатиту
      У всьому світі захворювання печінки займають істотне місце серед причин непрацездатності та смертності населення. З кожним роком спостерігається зростання захворюваності гострими і хронічними гепатитами, які все, частіше трансформуються в цирози печінки. Термін «хронічний гепатит» об'єднує, рбшірний коло захворювання печінки різної етіології, які відрізняються за клінічним перебігом
  10.  Пневмонії
      ПНЕВМОНІЯ (Пн) - гостре інфекційне ураження нижніх відділів дихальних шляхів, підтверджене рентгенологічно, домінуюче в картині хвороби і не пов'язане з іншими відомими причинами. У визначенні Пн підкреслюється гострий характер запалення, тому немає необхідності вживати термін «гостра пневмонія» (в Міжнародній класифікації хвороб, ухваленій Всесвітньою організацією
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека