загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

індивідуалізації ТЕРАПІЇ недрібноклітинного раку легені з мутацією EGFR

Моісеєнко Ф.В., Іванцов А.О., Иевлева А.Г., Імянітов Е.Н.,

Проценко С.А., Моісеєнко В.М.

ФДМ НДІ онкології ім. М.М. Петрова, Санкт-Петербург

У 2000 році в Росії виявлено більше 63 000 випадків НМРЛ. При цьому число хворих, що гинуть щорічно від цього захворювання, збільшилася за 20-річний період на 40% і досягло, за даними на 2000 рік, 58 900. При розгляді демографічної ситуації звертає на себе увагу факт, що НМРЛ є однією з найбільш частих і агресивних пухлин людини. Так, відсоток померлих від цього захворювання складає 30,8% від усіх злоякісних пухлин серед чоловіків і 6,6% серед жінок, займаючи в структурі смертності відповідно перше та четверте місця. У зв'язку з біологічними особливостями цього захворювання більш ніж у 75% випадків пухлина виявляється на неоперабельний стадії, тоді основою лікування є лікарська терапія, а 5-річна виживаність не перевищує 1-5%.

Вперше раціональність використання цитотоксичної терапії була показана в 1980-х рр.., Коли результати рандомізованих досліджень з використанням препаратів платини підтвердили збільшення загальної виживаності хворих неоперабельним НМРЛ. Подальше вдосконалення протипухлинних препаратів дозволило досягти медіани загального виживання 12 міс. Проте використання комбінованих режимів, у тому числі - і на основі новітніх препаратів, таких як пеметрексед, супроводжується значно більш високою частотою виражених ускладнень щодо симптоматичного лікування.

В даний час основним напрямком розвитку лікарської терапії НМРЛ є індивідуалізація терапії, в тому числі за рахунок використання таргетних препаратів на підставі визначення біомаркерів чутливості.

Принциповим рівнем регуляції активності сигнальних каскадів є внутрішньоклітинний тирозин-кіназного домен. Передумовою для виявлення специфічних змін цього домену у певної групи хворих НМРЛ послужив той факт, що ефективність низькомолекулярних інгібіторів тирозин-кіназ, і, зокрема, гефітинібу, виявилася на порядок вище у ніколи некуривших хворих жіночої статі, а також представників азіатської раси. Так, було показано, що з 227 зразків, що пройшли скринировании на наявність мутацій, такі були виявлені в 40% випадків. Серед носіїв мутацій 59% становили жінки, а 66% - ніколи не палили.

На даний момент виявлено кілька активують мутацій EGFR, що призводять до постійного фосфорілірірованію цього ферменту і, відповідно, виділенню факторів активації нижележащих сигнальних молекул незалежно від сигналів, що надходять від рецептора.

Найчастіше зустрічаються зміни в 18-21 екзонах, які складають більше 90% всіх можливих змін. Пошук хворих з наявністю генетичних альтерацій EGFR придбав нове значення після того, як у кількох дослідженнях була показана феноменально висока для НМРЛ ефективність монотерапії тирозин-кіназного інгібіторами цього рецептора - до 70%.

У проведеному нами дослідженні вперше для популяції хворих аденокарциномою легкого РФ була показана частота мутацій EGFR. У дослідження було включено гістологічний матеріал, отриманий в результаті хірургічного лікування 192 хворих аденокарциномою легені. Зразки оцінювалися на наявність найбільш частих варіантів мутацій - делеций в екзоні 19 і точкових мутацій в екзоні 21. Проведений скринінг на найбільш часті мутації показав, що вони спостерігається у 19,8% хворих. При цьому, як і в аналогічних дослідженнях, частіше зустрічалися делеції в 19 екзоні - 65,8%, а міссенс-мутації - 34,2%, що відповідає такій в Західній Європі і Північній Амрика. У результаті кореляційного аналізу нами було показано, що в російській популяції статистично частіше мутації зустрічаються у жінок і ніколи некуривших, що також підтверджує дані міжнародних досліджень.

При аналізі кореляції між курінням в анамнезі і виникненням мутації встановлено, що значно частіше останні виявлялися у ніколи некуривших (31%), ніж у курців - 8% (OR=0,19; 95% - ний CI 0,08-0,45; p <0,001). При проведенні аналогічного дослідження впливу статі на виникнення мутації в залежності від курильного статусу статистично значущих залежностей виявлено не було. Так, для некуривших чоловіків щодо жінок ризик виникнення мутацій в цілому, делеций в 19 екзоні і мутацій в 21 екзоні склав 0,943 (95%-ний CI 0,37-2,42; P=0,904), 0,95 (95% - ний CI 0,32-2,79; P=0,927), 0,96 (95%-ний CI 0,23-3,99; P=0,952) відповідно.
трусы женские хлопок
Для куривших чоловіків частота мутацій в цілому, делеций в 19 екзоні і мутацій в 21 екзоні склав 0,866 (95%-ний CI 0,1-7,97; P=0,915), 0,488 (95 %-ний CI 0,5-4,8; P=0,536), 1,036 (95%-ний CI 0,99-1,08; P=0,534) відповідно.

Паралельно з проведенням ретроспективного визначення частоти мутацій EGFR, проводився набір пацієнтів в проспективную частину роботи. Основною метою дослідження було визначення ефективності терапії гефітинібом у хворих неоперабельним неплоскоклеточним раком легені, що не отримували раніше системного лікування. Вторинними цілями було визначення часу до прогресування, загальної виживаності, а також токсичності даного лікування.

Для проведення лікування були використані стандартні критерії включення. У роботі проводилося визначення двох найбільш частих змін EGFR, а саме делеций в екзоні 19 і точкових мутацій в 21 екзоні. Оцінка ефективності лікування проводилася за допомогою критеріїв RECIST.

Включені в дослідження пацієнти отримували гефітиніб 250 мг / добу всередину постійно. Хворі продовжували прийом препарату до прогресування захворювання, нестерпною токсичності, рішення лікаря про припинення прийому препарату або до відмови хворого від подальшого лікування.

Оцінка токсичності проведеного лікування проводилася кожні два тижні згідно з критеріями токсичності CTCAE v.3.0.

Визначення необхідного для отримання статистично значущих результатів кількості хворих проводилося за допомогою минимакс дизайну Саймона. Для підтвердження мінімальної різниці в ефективності з 30% для загальної популяції хворих згідно з літературними даними до 50% у селектировать групи хворих з рівнем статистичної значущості 0,005 і силою 0,90 необхідно було включити в дослідження 22 хворих.

У дослідження було включено 25 хворих на недрібноклітинний рак легені. У 17 хворих (68%) була виявлена ??делеція в 19 екзоні, а у 8 - міссенс мутація в 858 послідовності (32%).

У всіх хворих, які отримували лікування, спостерігалися ті чи інші побічні явища, таким чином, частота токсичних явищ всіх ступенів склала 100%. Максимальним ступенем токсичності у отримували лікування пацієнтів була 3-тя - у 4 з 25, що відповідало частоті 16%. У 3 хворих на тлі лікування спостерігалася шкірна токсичність 3-го ступеня, а у 1 - діарея. Вугроподібний висип спостерігалася у 76% хворих. Ступінь цього виду токсичності здебільшого була від легкої до помірної - у 16 ??з 25 хворих. З метою профілактики посилення шкірної токсичності, згідно стандартних рекомендацій, при 2 ступеня токсичності хворі з профілактичною метою починали застосування 3% тетрациклінової мазі. У разі переходу висипу в 3 ступінь використовувався тетрациклін в дозі 200 мг / добу та антигістамінні препарати. Другим найбільш частим ускладненням була діарея - у 50% хворих. Прояв цього ускладнення носило більш відстрочений характер і виявлялося через 4-6 тижнів. після початку. З метою купірування діареї застосовувався лоперамид за стандартною схемою, смекта і лінекс.

У проведеному нами дослідженні частота об'єктивних відповідей при терапії гефітинібом склала 48% (12 з 25), що включає в себе 44% (11 з 25) часткових регресів захворювання і 4% (1 з 25) повних регресів. Тут необхідно зазначити, що сукупна клінічна ефективність даного лікування склала - 100%, так як у решти 52% хворих на тлі лікування спостерігалася стабілізація захворювання.

Схематично регрес суми максимальних діаметрів вимірюваних вогнищ за даними комп'ютерної томографії, у обстежених пацієнтів представлений на рис. 1. По осі абсцис на представленої гістограмі відсоток регресу пухлини, по осі ординат - окремі клінічні випадки. Червоним кольором відмічені хворі з делеції в 19 екзоні, а синім - з міссенс-мутацією в 21 екзоні. Як можна помітити, практично у всіх хворих отримували гефітиніб відзначалося зменшення максимального розміру пухлини.



Рис. 1.

Зміна розмірів вимірюваних вогнищ

.

Схематичне представлення зміни розмірів пухлини у відсотках за критеріями RECIST у хворих НМРЛ отримували гефітиніб (n=21).

По осі ординат - відсоток зміни розмірів пухлини, на осі абсцис представлені окремі випадки захворювання.

У всіх хворих, які отримували лікування в рамках дослідження, оцінені час до прогресування пухлини і загальне виживання.
Медіана часу до прогресування пухлини склала 186 днів (95%-ний ДІ, максимально - 601; мінімально - 39), а медіана загальної виживаності - 474 дня (95%-ний ДІ, максимально - 739 ; мінімально - 39). Звертає на себе увагу висока частота метастатичного ураження головного мозку, у цих хворих при прогресуванні захворювання - 45%.

На підставі отриманих результатів був проведений статистичний внутрішньогрупової аналіз.

Вироблене дослідження показало, що відповідь пухлини на проведене лікування не залежав від віку, ваги на момент початку лікування, статі, гістологічної форми пухлини, варіанти мутації EGFR. Виявлено такі статистично значущі Інтелектуальне фактори, що впливають на відповідь пухлини на лікування: курильний статус (р <0,001) і ступінь максимальної токсичності за період лікування (р <0,001). Таким чином, відсутність куріння в анамнезі та сильніша специфічна токсичність корелюють з вираженим ефектом від лікування гефітинібом.

При аналізі кореляції часу до прогресування пухлини у хворих НМРЛ з мутацією EGFR, які отримували лікування гефітинібом в рамках нашого дослідження, з підлогою, віком, курильним статусом, числом зон метастазування, станом хворих на момент початку лікування, варіантом мутації EGFR, максимальної токсичністю статистично значущих значень отримано не було.

З тих пір як паралельно двома групами було показано наявність мутацій EGFR, проведено велику кількість досліджень, які включили понад 3000 хворих. У сукупності отримані дані говорять про те, що мутований варіант гена зустрічається у 17% хворих аденокарциномою легені.

У всіх проведених дослідженнях було показано, що зменшення пухлини і тривалий клінічний ефект корелюють з наявністю тієї чи іншої мутації. При цьому сумарна частота об'єктивних відповідей у ??хворих з мутованим варіантом гена становила від 50 до 70%, а час до прогресування пухлини в деяких дослідження досягало 21,7 міс. Значення отриманих результатів складно переоцінити, оскільки частота об'єктивних відповідей при застосуванні стандартних для цієї локалізації цитостатиків не перевищує 40%, а час до прогресування пухлини 5,5 міс.

Проведене нами проспективне дослідження ефективності гефітинібу в першу лікувальної лінії у хворих неоперабельним недрібноклітинним раком легені з мутацією EGFR є першим, проведеним у країнах Східної Європи, і одним з 4 досліджень, проведених на неазіатського популяції хворих. Спостерігається в ході лікування частота об'єктивних відповідей виявилася трохи нижче, ніж в аналогічних західних дослідженнях - 48% проти 55-80%. Однак, частота клінічного ефекту, що включив в себе також і зменшення розмірів пухлини в межах стабілізації захворювання, і що склала 100%, порівнянна з результатами інших західних, а також азіатських авторів. Ми підтвердили, показане раніше для європейської популяції хворих, значне збільшення часу до прогресування пухлини на тлі терапії гефітинібом щодо цістостатіческой терапії - 8,9 міс. проти 6 міс. для різних схем.

Незважаючи на відсутність в нашій роботі контрольної групи хворих з мутацією EGFR, які отримували лікування стандартною хіміотерапією першої лінії, результати представляються вкрай важливими з точки зору збільшення часу до прогресування пухлини у таких хворих, а також поліпшення якості життя .

Висока ефективність, тривалий час до прогресування пухлини на тлі терапії гефітинібом у хворих НМРЛ з мутацією EGFR роблять даний напрямок лікарського лікування вкрай перспективним. У теж час, отримані на даний момент дані про результати використання ерлотинібу і гефітинібу, а також наявність великого числа інших доступних препаратів для блокування багатьох учасників сигнальних каскадів показують виправданість і перспективність подальшого пошуку молекулярних біомаркерів чутливості і при солідних пухлинах інших локалізацій.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна " індивідуалізації ТЕРАПІЇ недрібноклітинного раку легені з мутацією EGFR "
  1. СТРУКТУРНІ І ФУНКЦІОНАЛЬНІ ОСОБЛИВОСТІ ГЕНОВ У діагностиці та лікуванні раку
    Карпухін А.В.1, Бавикін а.с.1 , Н.В. Апановіч1, Коротаєва А.А.1, Шубін В.П.1, Сирці А.В.1, Поспехова Н.І.1, Логінова А.Н.1, Петерс М.В.2, Кашурніков А.Ю.2 , Зеніт-Журавльова Е.Г.1, Гончарова Е.А.1, Грицай О.М.,? Любченко Л.Н.2, Матвєєв В.Б.2, Тюляндін С.А2. 1Медіко-генетичний науковий центр РАМН; 2Россійскій онкологічний науковий центр ім. Блохіна РАМН, Москва Головні
  2.  ОСНОВИ неоплазією
      Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Вступ. Останні роки позначені значним прогресом у розумінні біологічних і біохімічних основ розвитку раку. Однак це не означає, що проблема неопластичних захворювань вирішена. Успіхи в лікуванні раку у дорослих приходили поступово і стосувалися в основному злоякісних пухлин, що характеризуються незвично високою чутливістю до
  3.  ОСНОВИ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ
      Вінсент Т. де Віта (Vincent Т. De Vita, JR.) Біологія пухлинного росту Основи протипухлинної терапії базуються на наших знаннях про біології пухлинного росту. Два десятиліття тому уявлення про те, що навіть невеликі за розмірами первинні ракові пухлини відривають життєздатні пухлинні клітини в систему циркуляції і ці клітини здатні рости так само, як і в первинній
  4.  ПУХЛИНИ ЛЕГКИХ
      Джон Д. Мінна (John D. Minna) У 1984 р. в США рак легені був діагностований у 96 000 чоловіків і у 43 000 жінок, багато з яких померли протягом першого року від початку захворювання. Пік захворюваності припадає на вікову групу 55-65 років. Рак легені займає у чоловіків перше, а у жінок - друге місце серед причин смерті від злоякісних новоутворень. Летальність в групі хворих
  5.  ВИБІР ТЕРАПІЇ У ХВОРИХ НА РАК ШЛУНКА НА ОСНОВІ молекулярно-генетичних МАРКЕРІВ
      Н.М. Волков, Е.Н. Суспіцин, А.Г. Иевлева, А.О. Іванцов, І.І. Семенов, Д.Є. Мацко, С.А. Проценко, Е.Н. Імянітов, В.М. Моісеєнко ФДМ «НДІ онкології ім. М.М. Петрова Росмедтехнологій », Санкт-Петербурзька Медична Академія Післядипломної Освіти, Санкт-Петербург В даний час не існує єдиного стандарту хіміотерапії першої лінії для дисемінованого раку шлунка.
  6.  ВИКОРИСТАННЯ МОНОТЕРАПІЇ цисплатином У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ І ПУХЛИНОЮ НЕВІДОМОЇ ПЕРВИННОЇ ЛОКАЛІЗАЦІЇ з мутаціями BRCA1
      Н.В. Брежнев1, Е.Н. Імянітов1; 2, А.Г. Івлева1, А.П. Соколенко1, Е.Н. Суспіцин1, С.А. Проценко1, В.М. Моісеенко1; 2 1ФГУ «НДІ онкології ім. Н.Н.Петрова Росмедтехнології »2ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава, Санкт-Петербург Одним із шляхів поліпшення результатів терапії злоякісних новоутворень є індивідуалізація лікування, заснована на ідентифікації молекулярно-біологічних
  7.  ДІАГНОСТИКА РАКУ ЛЕГКОГО
      Рання діагностика. Скринінгове дослідження осіб з групи підвищеного ризику розвитку раку легені (чоловіки у віці старше 45 років, що викурюють за добу понад 40 сигарет) з вивченням цитограми мокроти і рентгенографією органів грудної клітини кожні 4 місяці дозволяють виявити захворювання в 4-8 випадків з 1000 обстежуваних (серед них переважають особи з безсимптомним дебютом бронхогенной
  8.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  9.  Лейоміома матки
      Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  10.  Хвороба Ходжкіна І Лімфоцитарна ЛІМФОМИ
      Вінсент Г. ДеВіто, Джон Е. Ултман Визначення. Лімфоми слід розглядати як пухлини імунної системи. До них відносяться лімфоцитарні пухлини і хвороба Ходжкіна, а іноді в групу лімфом включають і пухлини гістіоцитарної походження. Раніше лімфоми підрозділяли на хвороба Ходжкіна і неходжкінські лімфоми, але в даний час більш досконалі методи діагностики дозволяють
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...