загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Імунологія грипу

Дж. Л. ШУЛЬМАН (JL SCHULMAN)



I. ВСТУП

Незважаючи на 40-річний період інтенсивного лабораторного вивчення і майже такий же період,: впродовж якого розробляються вакцини проти трііпа людей, існують величезні прогалини в нашому. Розумінні імунних механізмів при грипі. Ця неповнота наших знань значною мірою є наслідком унікальною і приголомшливою здатності вірусу грипу до періодичних значним антигенним змін його поверхневих глікопротеііов (див. гл. 10 і 15). При появі нових штамів, що містять нові поверхневі антигени, імунітет, який залежав від антитіл, спрямованих проти антигенів старих штамів, виявляється неспроможним, і виникає пандемія. Навпаки, наявність високих титрів антитіл до старих штамів в сироватці і секреті дихальних шляхів у основної частини популяції безсумнівно-сприяє тому, що новий вірус при своїй появі стає домінуючим.

Друга область невизначеностей пов'язана з питанням, опосередкований чи імунітет до грипу головним чином сироватковими антитілами або секреторними IgA антитілами в респіраторному тракті, так як. Без точного знання відносної важливості кожного з цих механізмів важко визначити оптимальний метод імунізації проти грипу (див. огляд Kilbourne, 1973).

Нарешті, мало відомо про роль 'імунних механізмів в одужанні. Хоча багато відомостей про те, що якщо до зараження активна імунізація інактивованих вірусом або пасивний прийом антитіл запобігає або змінює подальшу 'інфекцію антигенно-родствеяним вірусом, то пасивне введення антитіл після інфекції не впливає на захворювання (Francis, 1941). Однак наявних в даний час даних недостатньо для того, щоб оцінити внесок в процес одужання (клітинних імунних механізмів.

II. ПРОЯВИ ІМУНІТЕТУ

Остаточним проявом антивірусного імунітету служить здатність імунізованих господаря пригнічувати реплікацію вражаючого вірусу і відповідно оберігати від вірусіідуцірованного захворювання. Реально імунітет може діяти, запобігаючи ініціацію інфекції у випадках, коли ймовірно зараження або, навпаки, досить пригнічуючи або анатомічно обмежуючи реплікацію вірусу після початку інфекції для того, щоб запобігти або змінити захворювання. KpoiMe того, прояв імунітету спостерігається при захисті неімунних індивідуумів в популяції (завдяки 'великому числу імунних людей в тій же популяції. Колективний імунітет вимагає, щоб імунні індивідууми з [меншою ймовірністю ставали частиною епідемічної ланцюга інфекції і, отже, з меншою ймовірністю служили б джерелами інфекції для інших (неімунних) організмів. Такі умови зустрічаються, якщо імунна відповідь зменшує чутливість до початку інфекції або змінює її таким чином, що зменшує ймовірність подальшої передачі. Навпаки, імунні механізми, що змінюють захворювання, але не запобігають інфекції або її подальшої передачі, не впливають на епідеміологію хвороби в «© імунної популяції. Було показано, що імунітет, що отримується в результаті попередньої інфекції або імунізації інактивованих вірусом грипу, забезпечує всі три ефекти: зменшену чутливість до початку інфекції, змінене перебіг хвороби та зменшений ризик захворювання у неімунних особин IB ТІЄЇ ж популяції.

А. зниженням чутливості ДО ПОЧАТКУ ІНФЕКЦІЇ

В результаті численних епідеміологічних досліджень отримані дані про те, що особи з антігемагглюті-нірующімі (№ А) антитілами в сироватках схильні до інфекції в період епідемії грипу не з тієї імовірністю, що неімунні індивідууми. Це видно по зменшенню серед них числа осіб з чотириразовим або великим зростанням рівня антитіл (Comission of Influenza, 1943; Davenport, 1961). Наприклад, під час спалаху серед новобранців Far -nil і Bruj (1966) встановили, що у 98% осіб з початковими титрами Н'А-антитіл, меншими ніж 1: 8, малося чотириразове або більше збільшення титру в процесі епідемії, тоді як серед осіб з початковими титрами 1: 64 або вище

тільки 6,3% проявляли серологічні свідоцтва інфекції. При аналогічному обстеженні в дитячому будинку Moffet і співавт. (1964) виявили, що чотириразове і більше збільшення титру антитіл спостерігалося у 70% дітей з початковими титрами менше 1: 10, у 41% дітей з титрами 1: 10-1: 40 і у 2,4% дітей з початковими титрами 1: 80 «Чи більше. Аналогічні дані були отримані при ретельно контрольованою експериментальної інфекції добровольців (Henle et al. , 1946; Francis et al., 1964; Alford et al., 1966; Morris et al., 1966). Більше того, співвідношення між титрами антитіл в сироватках і резистентністю до інфекції не залежало від того, були ці антитіла отримані в результаті попередньої інфекції або підшкірної імунізації інактивованих вірусом (McDonald et al., 1962; Andrews et al., 1966; Beare et al., 1968). На 51 підсумовані неодноразово проводилися в Англії досліди, коли добровольцям вводили віруси грипу А і В. Показана лінійна назад пропорційна (у широкому діапазоні) залежність між 'попередніми рівнями НА-антитіл в сироватці і ймовірністю захворювання внаслідок експериментального введення вірусу.

Аналогічну залежність неодноразово демонстрували в експериментах на 1Мишах, коли було показано, що концентрація вірусу , необхідна для початку інфекції, збільшується пропорційно дозі інактивованого вірусу, використаного для імунізації (52) (Schulman, Kil-bourne, 1971).

Б. ЗМІНЕНА ІНФЕКЦІЯ;

Крім зменшення ризику захворювання, попереднє

володіння антитілами до поверхневих антигенів вірусу

грипу, як було показано, пов'язано із зменшенням тяжкості;

захворювання, якщо зараження відбувається (див. огляд Daven

port, 1961). У експериментальних тварин підвищена ре-

резистентності виражається в зниженні титру вірусу IB легких,

зменшенні легеневих поразок і падінні смертності по

сле введення вірусу. На 53 показано перебіг інфекції

у імунізованих 'мишей і тварин, яким вводили

невелику дозу інактивованої вірусу за 4 тижні до вве

дення їм в аерозолі дози вірусу, достатньої для зараже

ня всіх тварин в обох трупах. Як видно з малюнка,

імунізація супроводжувалася зменшенням піку вірусних

титрів, більш швидким зникненням вірусу з легких,

меншою інтенсивністю легеневих захворювань і посиленням

антигенного відповіді, супутнього інфекції.

Аналогічні спостереження були зроблені на людях, інфікованих в процесі епідемії, або при експериментальному введенні вірусу. Наприклад, в тому ж дослідженні з новобранцями, про який говорилося раніше, були дані

не тільки про зворотну залежність інфекції від попереднього рівня антитіл в сироватці, я про і про те, що серед тих, у кого інфекція була доведена, рівень захворювань, що супроводжуються значним підвищенням температури, також був обернено пропорційний титрам антитіл (Farnik, Bruj, 1966). При вивченні впливу вакцини; на групі добровольців, експериментально заражених азіатським © Прусом (H3N2), Couch і співавт. (1971) також знайшли, що у імунізованих осіб з безсумнівною інфекцією ступінь тяжкості захворювання була значно знижена.

В. ВПЛИВ ІМУНІТЕТУ НА ПЕРЕДАЧУ ВІРУСУ

Вплив імунітету на поширення інфекції серед неімунних членів популяції ((колективний імунітет) не було вивчено настільки ж інтенсивно, як його вплив на інфекцію і захворювання. Однак обмежене число даних, отриманих при лабораторних дослідженнях і епідеміологічних спостереженнях, дозволяє припускати, що за певних умов імунні механізми можуть глибоко впливати на трансмісію.

Імунізовані добровольці при експериментальному введенні їм 'вірусу заражалися важче (Couch et al., 1971), а якщо заражалися, то продукували менші кількості вірусу в секреті носа, ніж контрольні добровольці (Couch et al., 1971, 1974). Мабуть, якщо достатньо велика частина якої-небудь популяції є імунної, поширення грипу серед неімунних осіб зменшується за рахунок як зниження загального числа сприйнятливих осіб в популяції, так і зменшення трансмісії. імунними людьми,. яких інфікували. Дані Monto і співавт. (1969) про дієвість цих ефектів в процесі природної епідемії грипу наведені на 54. Ці дослідники провели кілька імунізації серед дітей шкільного віку в Те-Кумс (Мічиган) перед. спалахом грипу Гонконг в 1968 - 1969 рр.. Рівень респіраторних захворювань протягом походила. епідемії був у Текумсе нижче, ніж у Ейдріене, сусідній громаді порівнянного розміру і демографічного складу,: в 'якій імунізацію не проводили. Більше того, коли респіраторні захворювання досліджували в завнеімо-

сти від віку , виявилося, що найбільші відмінності між двома громадами (були знайдені в рівнях захворювань осіб у віці 20-30 років. На підставі цього припустили, що імунізація дітей в Текумсе помітно знижувала захворюваність на грип серед батьків відповідної громади. Отримані дані. підтримують гіпотезу, висунуту Francis (1967), що масова імунізація дітей, серед. яких епідемії грипу зазвичай і починаються, може зменшити інтенсивність епідемії у всій популяції.

Ш. ІМУННІ ВІДПОВІДІ, ЗУМОВЛЕНІ антитіл, специфічних До НА АБО NA

Протягом багатьох років імунітет до грипу розглядався як пряме вираження ефектів, опосередкованих антитілами, вимірюваними в РГГА. Після відкриття на поверхні вірусу грипу двох кодованих геномом глікопротеїнових антигенів увага була сфокусована на спробах розділити і вивчити незалежно імунні ефекти, опосередковані антитілами, до кожного з цих антигенів. Завдяки використанню антигенно-тібрідних рекомбінантних штамів (див. гл. 7, 10 і Г5) і виділених очищених білків як антигенів була визначена роль обох видів антитіл в імунітеті.

А. АнтитілА До НА

1. Стійкість до інфекції

Ретроспективно на підставі численних даних, зібраних за останні 40 років, стало ясно, що антитіла, специфічно спрямовані проти НА вірусів грипу, здатні нейтралізувати вірус in vitro і переводити імунного господаря в стан меншою чутливості, до початку інфікування вірусом, що містить той же НА.

В експерименті показано, що миші, імунізовані рекомбінантним вірусом, що містить НА, ідентичний НА вірусу, використаного для вступу, IHO різну NA, стали резистентними до виникнення інфекції в тій же мірі, що і миші, імунізовані вірусом, що містить обидва антигени (Schulman et al., 1968).

2. Зміна захворювання

Очевидно також, що антитіла, специфічні до НА, можуть змінювати або не допускати захворювання, якщо інфікування все-таки відбулося. Слідом за введенням великих доз вірусу у мишей з антитілами ж НА, утвореними в результаті

активної або пасивної імунізації, мався на 100-1000 разів нижчий пік титрів вірусу в легенях, ніж у контрольних тварин, і у них були відсутні. ураження легень або була значно знижена ступінь їх тяжкості. Хоча порівнянні експерименти з людьми ще ле проведені, тісна кореляція між рівнем НА-антитіл в сироватці і зменшеною вагою захворювання у імунних осіб, заражених вірусом грипу, дозволяє припустити, що антитіла ж НА не тільки знижують вірогідність інфекції, але можуть запобігати саме захворювання, якщо інфікування відбулося.

3. Передача вірусу

Вплив антитіл, специфічних до НА, на перенесення інфекції грипу серед людей не було чітко визначено. Очевидно, що особи з НА-антітелам'І, резистентні до вірусу грипу, не можуть брати участь в ланцюзі інфекції; відповідно ризик інфікування для інших членів популяції зменшений. Однак неясно, чи менше вірогідність перенесення інфекції від осіб з НА-антитілами, але зазнали інфекції, іншим людям. З одного боку, видається ймовірним, що більш низькі титри вірусу в таких осіб повинні супроводжуватися зменшеною ймовірністю поширення інфекції. Однак обмежені відомості, що стосуються цього питання, отримані з експериментів, проведених на тваринах, і вони парадоксальним чином вказують на те, що миші, імунізовані інактивованим вірусом або пасивно введеними антитілами до НА, будучи 'Інфікованими, настільки ж ефективно передають інфекцію, як і неімунних-зірованние контрольні тварини (Schulman, 1967).

4. Механізм дії антитіл до НА

Антитіла до НА надають свою дію шляхом запобігання прикріплення вірусу до (клеткам. В результаті вірусна інфекційність in ovo або в культурі клітин зменшується. Мабуть, завдяки порівнянному нейтралізується-i щему дії запобігається або змінюється інфекція і в интактном хазяїні.

Б. АнтитілА До NA

1. Стійкість до інфекції

Існує полеміка щодо того, збільшують чи антитіла, специфічні до NA, резистентність до інфекції. З точки зору того, що активність NA не впливає на прикріплення або проникнення вірусу (див. гл. 4),. здається

малоймовірним, 'що антитіла до NA можуть запобігати інфекцію. Це припущення грунтується на спостереженні, що для нейтралізації вірусу in ovo або в культурі клітин потрібні експериментально [високі концентрації антитіл до NA (Kjlbourne et al., 1968). Більш того, миші з набутими ними пасивно або активно антитілами до NA вводиться вірусу так само легко інфікуються, як і контрольні тварини (Schulman, 1970). Додаткові свідчення на користь того ж ефекту отримані на добровольцях з різними рівнями антитіл до NA вводиться вірусу, але не до НА.
трусы женские хлопок
 При подальшому інфікуванні частота лабораторно підтверджена інфекції (була такою ж високою у осіб, що володіють антитілами до NA, як, і у добровольців, у яких вони відсутні (Murphy et al., 1972; Couch et al., 1974).

  З іншого боку, Monto і Kendal (1973) спостерігали, що в, протягом спалаху вірусу Гонконг в 1968-1969 рр.. па популяції, що не володіє антитілами до НА нового вірусу, збільшення титру антитіл, до NA було пов'язано зі зниженням рівня серологічно доведених інфекцій. Слід зазначити, що хоча відмінності в цих дослідженнях були статистично значущими, величина зниження рівня інфекції у осіб з анти-МА-антитілами була значно нижче величини, що спостерігається при наявності антитіл до НА. В іншому дослідженні при оцінці резистентності до інфекції шляхом аналізу її рівня і титрів антитіл до НА і NA резистентність більш тісно корелювала з рівнем антитіл до NA (Slepushkin et al., 1971). Важко узгодити результати цих досліджень, але отримані в даний час дані дозволяють припустити, що резистентність до інфекції набагато тісніше пов'язана з антитілами до НА, ніж з антитілами до NA.

  2. Зміна захворювання

  Якщо співвідношення; між антитілами до NA і резистентний-ністю до інфекції залишається суперечливим, їх вплив на зміну (хвороби чітко продемонстровано. У експериментальних тварин імунізація очищеної-виділеної NA супроводжується зменшенням титру вірусу в легенях і менш інтенсивним їх поразкою при введенні вірусу, що містить ту ж NA (Schulman et al., 1968). Більш того, пасивна імунізація мишей кролячої антисироватки до NA дає такий же ефект. Це свідчить про те, що збільшена резистентність обумовлена ??специфічними антитілами. Аналогічні ефекти спостерігали у осіб з природно отриманими антитілами до NA ( Murphy et al., 1972; Monto, Kendal, 1973) або у добровольців, імунізованих інактивованих вірусом, несучим той же NA-антиген, що і вводиться вірус, але відмінний НА-антиген (Couch et al., 1974).

  3. Передача вірусу

  Як і у випадку антитіл до НА, вплив антитіл «NA на перенесення вірусу інтенсивно не дослідили. Миші, пасивно імунізовані антитілами до NA перед експериментальним зараженням, менше передавали інфекцію незарядженою сусідам по клітці, ніж неімунізованих жовтня. Навпаки, як уже вказувалося, тварини, пасивно імунізовані антитілами, специфічними до НА, не володіли здатністю знижувати перенесення вірусу після експериментального зараження (Schulman, 1970).

  Як показано на 55, специфічна імунізація добровольців NA-антигеном вводиться вірусу супроводжується значним зниженням титрів вірусу в збрешете носа після зараження (Couch et al., 1974). Однак порівнянних досліджень впливу антитіл, специфічних до НА, на виділення вірусу після інфекції проведено не було.

  4. Механізм дії антитіл до NA

  Усе ще є деяка невизначеність щодо механізму,. За яким антитіла> до NA стримують інфекцію вірусу грипу в інтактним хазяїні. Коли починали з'ясовувати функцію вірусної NA (див. гл. 4), припускали, що специфічні антитіла стерічеокі блокують доступ

  NA до високомолекулярних субстрату на поверхні клітини і, отже, перешкоджають звільненню знову синтезованого вірусу с. Поверхні «льотки. Згодом досліди з моновалентною антитілами призвели до сумніву в цій гіпотезі, коли на противагу бівалентним, концентрації моновалентних антитіл, інтібірующіх NA in vitro, не впливали помітно на звільнення вірусу в (процесі одиночного циклу реплікації (Becht et al., 1971). Як наслідок припустили , що антитіла до NA не впливають на реплікацію вірусу при специфічному придушенні вірусної NA-активно-сті, а прикріплюють вірус до поверхні-клітини шляхом зчеплення антигенних місць на вірусної частці з аналогічними місцями на мембрані клітини. Однак в експериментах, проведених пізніше, з моновалентною антитілами, спостерігали їх вплив на багатоциклову реплікацію вірусу (Kilbourne et al., 1976) і продемонстрували можливість опосередкування цих ефектів антитіл до NA, але принаймні частково, їх впливом на активність еіалідази. Незалежно від відносного значення цих двох механізмів ясно, що антитіла до NA не блокують прикріплення або проникнення вірусу в клітину, але за допомогою якого-небудь одного або обох механізмів пригнічують або сповільнюють звільнення вірусу з інфікованих клітин і, отже, запобігають зараженню сусідніх клітин.

  В. ВІДНОСНА РОЛЬ У імунітету АНТИТІЛ До НА І NA

  У табл. 38 підсумовані найбільш широко поширені в даний час припущення, що відносяться до специфічних впливів антитіл до НА і NA на інфекцію вірусом грипу. З попереднього обговорення має бути ясно, що обгрунтованість деяких з цих припущень встановлена ??далеко не твердо, особливо тих з них, які відносяться до впливу антитіл обох видів на поширення вірусу. Однак з великого числа експериментальних і епідеміологічних даних, мабуть, є правомочним зробити деякі узагальнення.

  У першу чергу здається досить ясним, що антитіла до НА забезпечують більш сильний захист проти грипу, ніж антитіла до NA. В експериментальних дослідженнях тварини, які мають антитілами тільки ж на вводяться вірусу, можуть протистояти інфекції, а якщо і заражаються, то проявляють значно більше зниження титру вірусу в легенях, ніж у випадку, коли вводиться вірус містить тільки NA-антиген, загальний з вірусом, використаним для імунізації. Переконливі дані можуть бути також отримані при спостереженнях над природно відбуваються спалах-

  ми епідемій грипу. При появі вірусу грипу Гонконг (H3N2) в 1968 р. людина зіткнувся з новим варіантом, що містить НА-антиген, а NA-антиген був аналогічний антигену вірусів, превалювали перед цим протягом кількох років. Хоча захворюваність і смертність були нижчі, ніж в 1957-1958 рр.., Коли новими стали обидва поверхневих антигену, захворювання грипом широко поширилося в популяціях, які вже багато разів стикалися з вірусами, що мали аналогічну NA. Можливо, що особи з більш високими титрами NA-антитіл уникли захворювання, але очевидно, що хвороба не була відвернена у великого числа людей з попереднім імунологічним статусом NA, спільної з NA нового варіанта (ом. гл. 15). У порівнянні з цим штучна імунізація або попередня. Інфекція вірусом, що містить НА, аналогічним входить до складу переважаючого штаму, захищають більшість людей, і поширення пандемій грипу вимагає, мабуть, появи вірусу з новим НА незалежно від того, змінилася NA чи ні. З іншого 'боку, антитіла до NA у досить високому титрі змінюють перебіг захворювання, навіть якщо не попереджають інфекціі1, і ця «друга лінія» захисту може грати особливо, важливу роль тоді, коли відбуваються антигенні зміни НА. Більше того, хоча ця точка зору остаточно не доведена, можливо, що антитіла до NA можуть надавати специфічне, незалежне від антитіл до НА, вплив на зменшення виходу і подальшого розповсюдження вірусу.

  1 Нещодавно були зроблені спроби використовувати перевагу того, що антитіла до NA не пригнічують інфекція, але запобігають подальше. Захворювання, для приготування МА-специфічних ганактівіро-Ваганов вірусних вакцин. Відповідно до цієї концепції «інфекційно-Перм-еіаной» імунізації (Kilbourne et al., 1972, 1975), в результаті моно-специфічної імунізації NA і подальшого впливу природної інфекції повинен виникнути інфеіціонво-індуціроваіний імунітет без супутнього йому захворювання.

  ПОРІВНЯННЯ РІВНІВ ІМУНІТЕТУ,

  Викликана інфекцією та імунізації

  Інактивована ВІРУСОМ

  Francis (1941) багато років тому припустив, що різі-стентності до грипу тісніше пов'язана з антитілами, що містяться в секреті слизової оболонки носа, ніж з сироватковими антитілами. Пізніше Faz-ekas de St. Groth і Donnelly (1950) показали, що миші, імунізовані інтраназаль-но іяактнвірованним вірусам, більш стійкі до введення вірусу грипу, ніж. Миші, імунізовані яким іншим способом. Пізніше роз'єднання між рівня-ми антитіл в сироватці і рез'істентностио було присвячено кілька досліджень на експериментальних тварин. Миші, імунізовані перед інфекцією, що не заражалися знову тим же самим вірусом у титрах до 1000 мишачих ІД50 протягом щонайменше року, тоді як миші, імунізовані ін'єкцією ннактівірованного вірусу, постійно інфікувалися більш низькими дозами вірусу, хоча і мали срашнімие титри сироваткових антитіл ( Schulman, Kjlbour-пе, 1967). Аналогічно Potter, і еоавт. (1973а) спостерігали велику резистентність у тхорів, імунізованих внаслідок інфекції, ніж у тхорів з еквівалентними титрами антитіл в сироватці, отриманих в результаті ін'єкції ін-акт і ві рованного вир ус а.

  У результаті спостережень над людьми отримані суперечливі дані, частково залежні від природи дослідження. На підставі експериментів, в яких порівнювали захисні властивості живих вірусних-вакцин з убитими вакцинами, припускають провідну роль в імунітеті секреторних антитіл (Be-are et al., 1968), в той час як аналіз титрів антитіл в секреті слизової оболонки дихальних шляхів, сироватці і їх кореляції з рівнем інфекції і захворюваністю дав різні результати (Kilbourne et al 1973).

  Хоча у нас відсутні певні дані, наявні результати дозволяють припустити, що імунітет проти грипу, індукований-інфекцією, захищає більшою мірою і 'більш міцний, ніж імунітет, що з'являється в результаті штучного введення вакцин, що використовувалися до цих пір. Здається ймовірним, що ці відмінності відображають специфічну стимуляцію локальних 11S IgA-антитіл. На підставі паралельно проведених спостережень за іншими вірусними інфекціями респіраторного тракту можна припустити, що методики імунізації, здатні привести до утворення локальних секреторних IgA-антитіл, забезпечують більш ефективний імунітет (Smith et al., 1966). Однак введені шляхом-ін'єкції грипозні вакци-

  ни можуть викликати, особливо у осіб, иммунизирует вперше, значну стимуляцію продукції секреторних антитіл. Це може не відповідати припущенням, що Атте - нуірованние живі вірусні вакцини або інтраназально введені інактивовані вакцини повинні-бути найбільш ефективними методами імунізації проти-грипу. Необхідно також-підкреслити, що визначення кількості 11S IgA-антитіл в секреті слизової оболонки носа може не забезпечувати найбільшу чутливість або точного відображення локального імунітету. Точні дані про природні шляхи інфікування вірусом грипу у людини відсутні. Якщо інфекція починається в більш низьких ділянках респіраторного тракту, титр антитіл в секреті слизової оболонки бронхів може виявитися істотнішим, ніж в секреті слизової оболонки носа. У зв'язку з цим було знайдено, що ставлення IgG до IgA в бронхоальвеолярних змивах у людини становило 2,5: 1 у порівнянні з відношенням 1: 3 в змивах з порожнини носа. Введення інактивованої вірусної вакцини в аерозолі призводить до триразового збільшення титрів антитіл в рідинах, отриманих з бронхів, тоді як ін'єкція тієї ж самої вакцини обумовлює увашченіе титрів лише сироваткових антитіл (Waldman et al., 1973). Ці результати, хоча все ще вказують на специфічний локальний відповідь на антигенну стимуляцію, мають на увазі, що IgG-, а не IgA-антитіла можуть мати більше значення в більш-низьких відділах респіраторного тракту.

  V. ВПЛИВ антигенною дрейфу НА ІМУНІТЕТ

  Унікальна здатність вірусів грипу періодично значно і незначно змінювати свої поверхневі антигени вже обговорювалася в гол. 10. Немає сумнівів, що значні зрушення в антигенною структурою НА вірусів грипу А, що відбуваються приблизно кожне десятиріччя, перекидають захисні механізми імунітету і обумовлюють пандемії грипу. Наслідки незначного дрейфу антигенної структури НА та NA, який має місце в межах існування даного підтипу вірусу грипу, менш зрозумілі. З появою іових варіантів, що не ідентичних прототипна штамів, антитіла, вироблені у відповідь на інфекцію вихідним штамом, в серологічних тестах реагують в меншій мірі, і у більшої частини популяції антитіла-до нового варіанту не обнаружіваютоя. В результаті посадові особи, відповідальні за визначення вакцинних формул, стикаються з важкою проблемою вибору, чи дає величина антигенного зміни право на перегляд

  складу вакцини, і створюється невизначеність щодо того, чи захищені адекватним чином від нового варіанту люди, попередньо заражені прототипна штаммохм.

  До нещастя, дані відносяться до цих питань, обмежені і призводять до (суперечливим висновкам, зокрема тому, що варіації НА-, і NA-антигенів відбуваються | незалежно і що. Захисні ефекти антитіл. До NA не завжди в достатній мірі приймалися до уваги .

  А. антигенною дрейфу НА

  Дуже можливо, що поступово відбуваються зміни в антигенної структурі НА істотні для виживання вірусів грипу. Безсумнівно, що. Внаслідок цих змін особи, які повинні бути стійкі ж інфекції попереднім варіантом лрототіпного штаму, заражаються і переносять інфекцію іншим чутливим членам популяції. Проте зовсім не визначено, в рівній Чи міру впливають невеликі антигенні зміни НА на стійкість до захворювання. Експериментально було показано, що миші, імунізовані вірусом 1968 H3N2, були менш стійкі до інфекції рекомбінантним-вірусом, що містить НА, отриманий від (пізнішого варіанту, ніж до інфекції ре-Комбінатна з гомологічним НА.
 Однак при дозі вводиться вірусу 100 мишачих ІД50 титри вірусу в лісовиків-були помітно знижені і ураження легень відсутні навіть після інфікування вірусом, що містить відрізняється НА (Schulman, 1973). Чи не 'було проведено будь-яких порівнянних досліджень на людях, в яких були б виключені захисні дії антитіл до NA, але спостереження, зроблені після імунізації вакциною, яка містить прототипні штами вірусу, свідчать про захист проти захворювання, що викликається пізнішими варіантами, майже порівнянної за ефективності з випадком, коли вакцинний і епідемічний штами містять ідентичні НА (Meiklejohn, 1958; Stiver et al., 1973; Hoskins et al.,. 1973). У вірусу грипу типу В не відзначено значні антигенні зміни НА, характерні для вірусів грипу типу А, але постеленний дрейф НА має місце і в нього. Можливо, ці антигенні зміни сприяють виживаності вірусу, але спостереження, що вірус грипу В зазвичай не викликає важких захворювань у дорослих, частково може бути пов'язано е залишковими захисними впливами антитіл, отриманих від зустрічі з попередніми штамами. З цього припущення не повинно випливати, що невеликі антигенні зміни НА не впливають на резистентність до захворювання, але воно передбачає, що резистентність до інфекції. Може-бути порушена більш глибоко.

  ИЕРАРХИЯ ВІРУСІВ ГРИПУ А

  Беручи дещо іншу точку зору на антигенну мінливість, Fazekas de St. Groth (1969) припустив, що між штамами-в межах одного підтипу існує асиметричний розподіл, яке у тому, що в РГГА спостерігається велика ступінь перехрещення при дослідженні антитіл до-пізнішим («старшим») штамів по відношенню до більш раннього («молодшому ») вірусу, ніж це спостерігається при еквівалентному титруванні. Розмірковуючи над цими спостереженнями, Fazekas припустив, що ідеальна вакцина повинна містити найбільш старший штам, який може бути виділений після низки серійних пасажів у присутності антитіл. Була приготовлена ??вакцина, що містить варіант вірусу H3N2, але чи виявиться лабораторний варіант антигенно-ідентичним варіантами, які з'являються в природі, і чи виявиться вакцина більш ефективною, ніж вакцини традиційні, ще належить визначити (див. обговорення в гол. 10). Істотно, що антигенні варіації серед різних ізолятів, як було встановлено, більш виражені в кінці періоду існування даного підтипу, ніж спочатку (Dowdle et al., 1974). У зв'язку з цим вкрай важко передбачити заздалегідь, який варіант буде з найбільшою ймовірністю домінувати через 5-10. років після появи нового підтипу.

  Б. антигенною дрейфу NA

  Значні зміни антигенної структури NA відбуваються, мабуть, у вірусу грипу типу А рідше, ніж помітні антигенні зрушення НА, але поступово розвиваються незначні зміни NA, незалежно від змін, що мають місце в НА-антигене, були відзначені. Імунологічне та (епідеміологічне значення антигенного дрейфу NA не було визначено, але експериментально 'було показано, що у мишей, імунізованих виділеної очищеної NA N2 1957 р., більше знижувався титр вірусу в легенях при введенні їм вірусу, що містить ідентичну NA, ніж при введенні вірусу , що містить неідентичності NA N2 1968 (Schulman, 1970). Якщо антитіла до NA відіграють важливу роль у зменшенні переносу грипу, можна очікувати, що мутанти з антигенно зміненої NA повинні мати деякий селективну перевагу.

  VI. ГЕТЕРОТІПІЧЕСКІЙ ІМУНІТЕТ

  Класифікація вірусу грипу типу А але серотипам заснована на серологічних перехресних реакціях в тестах РГГА, і РТНА (World Health Organization Commitee on

  Influenza Virus Nomenclature, 1971). Значною мірою виправдано, що імунітет, опосередкований антитілами до НА, розглядається як специфічний для серотипу, тобто обмежений штамами вірусу, що реагують з антитілами в загальноприйнятих РГГА. Проте є деякі припущення, що можуть існувати ледь вловимі антигенні подібності в НА вірусів, які не дають ПЕРЕКРЕСТОВ в РГГА або в реакції нейтралізації. Наприклад, було показано, що антитіла до виділеного НА АЛЕ реа-гіруют із зруйнованим вірусом H1N1 в реакціях подвійної імунодифузії (Schild, 1970; Baker et al., 1973) і одиночної радіальної імунодифузії (ом. гл. 11). Фактично реакції перехрещення ПЗ та HI антигенів можна виявити і в РГГА з певними штамами вірусів (Sugiura, Kjlbourne, 1966). Невдачі використання вакцин, пов'язані з появою варіантів, що володіють відзнаками НА-антигенів, роблять очевидним висновок, що імунні механізми, засновані на таких ледь вловимих антигенних взаємовідносинах, не є дуже сильними. Проте можливо, що передує «знайомство» з віруса1мі одного підтипу може впливати на імунну відповідь при впливі вірусу іншого підтипу.

  З перших дослідів по імунітету-до грипу, проведених в Англії і в Радянському Союзі, стало очевидно, що імунізація тварин шляхом інфікування їх вірусом грипу А одного серотипу збільшує резистентність до вірусу іншого підтипу за відсутності видимих ??нейтралізуючих антитіл до гетеротіпічеокому. Штаму. У світлі сучасних знань можливо, що підвищена резистентність в більшій своїй частині була обумовлена ??антигенно близькими NA у двох вірусів. Згодом Henle і Lief (1963) спостерігали, що після повторюваних інфекцій морських свинок вірусом H1N1 з'являються нейтралізуючі антитіла, що реагують з вірусами HswlNl, H0N1 і H2N2. Досліди на мишах показують, що навіть одиночна інфекція вірусам H0N1 забезпечує часткову резистентність. До вірусу H2N2 і що такий антигенний відповідь на Н2 НА був більш виражений у тварин, раніше інфікованих гетеротіпіческім вірусом (Schul-raan, Kilbourne, 1965). Аналогічні спостереження за зміненим антигенним відповідям у тварин, «ініційованих» попередньою гетеротіліческой інфекцією, були зроблені на тхорах (McLaren, Potter, 1974) і хом'яках. Potter і со-авт. (1973b) провели досліди з перенесення здібності до ініційованого відповіді разом з клітинами селезінки від попередньо інфікованих тварин. Взяті разом ці спостереження дають підставу припускати, що НА вірусів грипу А різних серотипів несуть загальні мінорні антигенні детермінанти. Хоча це антигенну спорідненість не є-

  ється очевидним у звичайних серологічних тестах або не відбивається в; значній тетерологіческой резистентності у людини, ОЦВ, ймовірно, грає роль в розширенні імунної відповіді після множинних інфекцій, і в його посиленні при інфекції або імунізації гетерологічним вірусом. Слід; зазначити, що не ясно, чи необхідно для цього ефекту попереднє інфікування гетеротіпіческім шта1ммом, або аналогічні результати можуть бути досягнуті шляхом ін'єкції вакцини, що дається у великій дозі або з ад'ювантом (Hennessy, 1967).

  VII. «ПЕРШОРОДНИЙ антигенні ГРІХ»

  А. гемагглютініновой АНТИГЕН

  Інший прояв антигенного спорідненості між НА-АІТІ-генами вірусу грипу А різних серотипів виявляється у феномені «первородного антигенного гріха» (Francis et al., 1953). Цей термін був-введений для позначення характерного антигенного відповіді на наступні зустрічі з вірусами різних підтипів. Після впливу вірусом, що містить новий НА, продукуються антитіла, які реагують в РГГА не тільки з цим новим штамом, але і з вірусом, який зумовив первісну антигенну стимуляцію. Більш того, антитіла до нового штам, му можна видалити шляхом адсорбції з вірусам, першим впливає на суб'єкта, але адсорбція з новим штамом видаляє лише антитіла, що реагують з цим штамів. Вид «антигенного первородного гріха» залежить від віку, це HswlNl для тих, хто народився між 1918 і 1930 рр.., H0N1 для осіб, які народилися між 1930 і 1947 рр.. і т. д. У результаті дослідження сироваток людей різного віку дають характерні «профілі» титрів, що пригнічують темагглютінацію антитіл до вірусів різних підтипів (Dakenport et al., 1953). Хоча спочатку припускали, що «первородний антигенний гріх» є складовою частиною імунної відповіді на всі віруси грипу А, пізніші дані показують, що у відповідь на вплив штамів H2N2 не утворюються антитіла до більш ранніх підтипів (Webster, 1966). Вивчення антигенів вірусу грипу пролило світло на імунологічні основи цього феномена (Virelizier et al., 1974a). Отримані при цьому результати узгоджуються з попередніми дослідженнями порівнянного феномена, який стосується хімічно виявляються антигенів, що показали, що цей ефект, ймовірно, обумовлений перехресної стимуляцією розростання популяції перехресно реагуючих клітин пам'яті В, які залишилися після первинної антигенної стимуляції (Eisen et al., 1969).

  Б. НЕЙРАМІНІДЛЗНИЙ АНТИГЕН

  Нещодавно отримані дані зробили очевидним, що феномен «первородного антигенного гріха» діє і ло відношенню до NA. З NA-антитілами були отримані залежні від віку профілі, аналогічні профілями титрів, антитіл | до НУ (Kendal et al., 1973). Більш того, неопубліковані дані, отримані в лабораторії автора,. Показують, що імунізація вірусом H3N2 викликає збільшення рівня антитіл до NA Nl (PR / 8) у осіб, що народилися до 1957 р., але не пізніше.

  VIII. Клітинного імунітету І ГРИП

  Можливу роль клітинного імунітету в патогенезі грипу починають досліджувати тільки тепер. Той факт, що резистентність можна (передати шляхом інокуляції сироватки від імунних тварин перед введенням вірусу, робить очевидним, що попередження інфекції і захворювання може бути здійснено одними лише антитіла-ми. Однак антитіла, передані пізніше, в ході інфекції, не змінюють захворювання і можливо , що так одужання можуть впливати механізми клітинного імунітету.

  Клітинні імунні відповіді на введення антигенів вірусу грипу були продемонстровані па лабораторних тварин н людині слідом за інфекцією або ін'єкцією інак-тпвірованного вірусу, але їх вплив на стійкість-до подальшої інфекції важко оцінити через одночасно виникає відповіді гуморальних антитіл. Loosli і співавт. (1953) знайшли, що миші, пасивно імунізовані повторними введеннями внутрішньочеревно кролячої антисироватки, були захищені від летального впливу гомологічного вірусу, але через 3 нед у них були відсутні виявляються антитіла в сироватці і секреті слизової оболонки дихальних шляхів. Проте ці тварини були частково резистентні до вторинного введенню того ж вірусу. Small і співавт. (1973) отримали подібні результати на пасивно імунізованих тхорах, і 'припустили, що часткова резистентність до повторного введення вірусу у тварин, на імунітет яких впливали пасивними антитілами, може бути опосередкована механізмами клітинного імунітету. Суперечливі дані були полз ^ чени в дослідах на тваринах із пригніченому імунітету. Hirsch і Murphy (1968) встановили, що введення щурячої антімишіной лімфоцітаріой сироватки не впливає на виживаність мишей, заражених вірусом грипу. З іншого боку, Singer н співавт. (1972) спостерігали підвищену виживаність з; а-заражених вірусом грипу мишей, що отримували циклофосфан, незважаючи на придушення утворення антитіл і наявність бо-

  леї високих титрів вірусу в легенях, і приписали ці результати придушення клітинного імунної відповіді. У дослідах, проведених пізніше, Suzuki і співавт. (1974) показали, що додавання (кролячій антисироватки до лімфоцитів мишей супроводжується збільшенням виживаності і зниженням поразок в легенях у мишей, заражених малими дозами вірусу H2N2. Автори дійшли висновку, що клітинний імунну відповідь шкідливий для господаря, незважаючи на те що у імунно- пригнічених тварин вірус персистувати протягом (більш тривалих періодів часу і що титри антитіл у них були нижчі. Поділ впливів гуморального і клітинного імунітетів на одужання ще більш, ускладнюється недавно зробленим відкриттям, що для появи антитіл до специфічних детерминантам НА вірусу грипу необхідні Т-лімфоцити (Virelizier et al., 1974b). При відсутності певних даних, отриманих на тварин з дефектами системи Т-клітин шляхом порівняння нормальних та імунних лімфоцитів, фактично неможливо розібратися в цих суперечливих результатах, і вплив клітинного імунітету на інфекцію вірусом грипу (особливо у людини ) залишається неясним.

  IX. ВИСНОВОК

  Специфічні антитіла, що реагують з поверхневими антигенами вірусу грипу, здатні пригнічувати інфекцію і запобігати захворювання, якщо зараження все ж сталося. Зокрема, відповідні титри антитіл, спрямованих проти НА, забезпечують ефективний захист від грипу, але антитіла до NA також можуть змінювати перебіг захворювання і грати специфічну роль у запобіганні поширення вірусу. До нещастя, ці імунні механізми «перекидаються» унікальною здатністю вірусів грипу до періодично відбувається значним антигенним змін і в меншій мірі піддаються менш значним змінам в антигенної структурі. Хоча ймовірно, що імунітет проти грипу відображає події, що мають місце на поверхні дихального епітелію, відносний внесок секреторних і сироваткових антитіл повністю не визначений. Нарешті, залишається неясною роль імунних механізмів в одужанні від інфекції, зокрема вплив клітинного імунітету на одужання, і патогенез.



  ЛІТЕРАТУРА

  Alford R. H., Kasel J. A., Gerone P. L, Knight V. Ргос. Soc. exp. Biol., 1966,

  v. 122, р. 800. Andrews В. Є., Beare A. S., McDonald J. С, Zuckerman A. J., Tyrret D. A. J.

  Brit. med. J., 1966 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Імунологія грипу"
  1.  Кільбурн Е.Д.. Віруси грипу та грип (1978), 1978
      Книга присвячена огляду різноманітних вірусів грипу, їх культивування, біохімії і особливостям молекулярного пристрою. Зміст: Віруси грипу та грип. Структура вірусу грипу. Біологічно активні білки вірусу грипу. Гемаглютинін. Біологічно активні білки вірусу грипу. Нейрамінідазу. Активність транскриптази в клітинах і вирионах грипу. РНК вірусів
  2.  ДЕСТРУКТИВНІ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ
      Розрізняють три основні клініко-морфологічні форми: абсцес, гангренозний абсцес і гангрену легені. Абсцесом легені називається більш-менш обмежена порожнина, що формується в результаті гнійного розплавлення легеневої паренхіми. Гангрена легені являє собою значно більш важкий патологічний стан, що відрізняється поширеним некрозом і іхо-розное розпадом ураженої
  3.  Віруси грипу та грип
      Е. Д. Кільбурн (Е. D. KILBOURNE) I. ВСТУП. ГРИП - ЗАХВОРЮВАННЯ З Незмінних симптоматики, викликає Змінюється ВІРУСОМ Величезний інтерес, який притягається до сучасної вірусології до грипу і вірусів, відповідальним за його виникнення, вимагає пояснення, якщо врахувати ординарний характер симптоматики цього, зазвичай дуже помірного, інфекційного захворювання дихальних шляхів
  4.  3. ПИТАННЯ ДО ІСПИТУ
      Розділ 1. Загальна частина Морфологія мікроорганізмів 1. Основні принципи класифікації мікробів. 2. Морфологічні та тинкторіальні властивості бактерій. Методи забарвлення. 3. Структура та хімічний склад бактеріальної клітини. Особливості будови грампозитивних і грамнегативних бактерій. 4. Морфологія грибів. Принципи класифікації. 5. Морфологія найпростіших. Принципи
  5.  . ІНФЕКЦІЇ, ВИКЛИКАЮТЬСЯ Гемофилюс. КОКЛЮШ
      Ральф Д. Фейгін, Фредерік M. Мерфі (Ralph D. Feigin, Frederick M. Murphy) Паличка інфлюенци (Haemophilus influenzae) була виділена Пфейффером в 1892 р. з мокротиння людей, які захворіли під час пандемії грипу. Назва її пов'язана з тим, що для її зростання in Vitro потрібно додавання крові в живильне середовище, а також з тим, що її підозрювали в якості причини проходила тоді пандемії. З
  6.  Поняття про імунітет
      Ще в давні часи було помічено, що людина, яка перенесла інфекційне захворювання, стає до нього несприйнятливим і повторно не хворіє. У середні століття людей, що перехворіли чумою, холерою, залучали до догляду за хворими або до поховання померлих. Вперше англійський лікар Е. Дженнер використовував штучне зараження людини для запобігання його від захворювання віспою. Потім Л. Пастер
  7.  Кліщовий енцефаліт
      Переносники - кліщі Ixodes persulcatus і Ixodes ricinus. Резервуарами і переносниками інфекції в природі є іксодові кліщі, поширені майже у всіх країнах Європи, на європейській частині Росії і в Сибіру. Після кровососания на хворому тварині, через 5-6 днів вірус проникає в усі органи кліща, концентруючись в статевому апараті, кишечнику і слинних залозах (що пояснює передачу
  8.  ПИТАННЯ ДО ІСПИТУ
      Розділ 1. Загальна частина Морфологія мікроорганізмів 1. Основні принципи класифікації мікробів. 2. Морфологічні та тинкторіальні властивості бактерій. Методи забарвлення. 3. Структура та хімічний склад бактеріальної клітини. Особливості будови грампозитивних і грамнегативних бактерій. 4. Морфологія грибів. Принципи класифікації. 5. Морфологія найпростіших. Принципи
  9.  Імунітет
      Традиційно виділяють гуморальніфактори імунологи чеський захисту - антитіла та клітинні фактори - насамперед нормальні кілери і цитотоксичні лімфоцити (ЦТЛ). При вірусних інфекціях антитіла затримують або исклю чають перехід віріонів з клітини в клітину. Впливати ж на внутрішньоклітинні процеси репродукції і формування вирио нов антитіла не можуть, оскільки не
  10.  ЧУМА СВИНЕЙ
      Чума свиней (лат. - Pestis suum; англ. - Swine fever, Hog cholera; класична чума свиней) - висококонтагіозна хвороба, що характеризується при гострому перебігу лихоманкою, септицемією і геморагічним діатезом, а при підгострому або хронічному перебігу - крупозної пневмонією і крупозна-дифтеритическим запаленням слизової оболонки товстого відділу кишечника (див. кол. вклейку). Історична
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...