загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня

Грип у людини

Р. Г. ДУГЛАС (RG DOUGLAS)

ВСТУП

Завданням цього розділу є опис інфекції, спричиненої вірусом грипу у людини, так як саме захворюваність «смертність при цій інфекції роблять грип настільки серйозною проблемою для медицини і охорони здоров'я. Характер цієї книги не (дозволяє детально обговорити лікування та диференційну діагностику, як це робиться в 'медичних довідниках. Крім того, експериментальне зараження добровольців розглядається особливо-детально, оскільки воно дає велику інформацію, ніж природна інфекція. Можна сподіватися, що ці дані будуть застосовні і до природної інфекції. Нарешті, великий матеріал, що має відношення ж питання - продукція антитіл, методи діагностики та роль клітини-господаря в епідеміології грипу - докладно обговорюються в інших розділах і тут буде торкнуться лише коротко.

II. ПРИРОДНА ІНФЕКЦІЯ, які викликаються вірусами грипу У ЛЮДИНИ

А. неускладненому грипі

1. Патологія і патогенез

Механізм передачі інфекції обговорюється в гол. 15. Вірус грипу осідає на слизовій оболонці, що вистилає дихальні шляхи, або безпосередньо в альвеолах. У першому випадку він входить в контакт з муконротеідяимі рецепторами, потрібними рецепторам, утвореним N-ацетшшейраміно'ой кислотою на еритроцитах і клітинах епітелію дихальних шляхів. Зв'язування вірусу слизом захищає клітини епітелію від інфекції. Проте вірус, ймовірно, може порушити цю

зв'язок с. допомогою нейрамінідази, при цьому зменшується в'язкість слизу. Локально екокретіруемие специфічні igA-антитіла і неопеціфіческіе інгібітори реплікації вірусу здійснюють свою дію до (прикріплення вірусу до клітини. Якщо жоден з цих механізмів не завадить вірусу, він прикріплюється до поверхні клітини дихального епітелію, і починається внутрішньоклітинний цикл реплікації.

Велика частина даних, що стосуються патології грипу, була отримана , при вивченні летальних випадків. Однак мазки зі слизової оболонки носа і біопсію трахеї вивчали і при неускладнених випадках (Mulder, Hers, 1972). Припускають, що процес інфекції протікає в основному в клітинах циліндричного миготливого епітелію. Першою ознакою є втрата цими клітинами довгастої форми . Вони округлюються і набухають, ядро ??зморщується, робиться пікнотіческім, фрапментіруется. Може мати місце вакуолизация цитоплазми. За міру руйнування ядра в цитоплазмі з'являються тільця-включення, вії зникають. Імунофлюоресценція з антитілами проти вірусу грипу виявляє яскраве фарбування в основному в цитоплазмі епітеліальних клітин, належать головним чином до циліндричних війчастим (клітинам (Tateno et al., 1966).

Вивчення трахеї і бронхів в летальних випадках виявляє подібну цитопатології (Mulder, Hers, 1972). Крім того, виявляються явища ( бронхіту і трахеїту: підвищена проникність стінок капілярів, гіперемія, набряк, інфільтрація tunica propria і. підслизового шару поліморфно-ядерними жлеткамі. В tunica propria і підслизовому шарі зокруг (слизових залоз регулярно виявляють і одноядерні (клітини, але клітинна інфільтрація виражена слабо. Спостерігається фагоцитоз дегенерують епітеліальних клітин лейкоцитами. Основна мембрана не уражується.

2. Інфекція, що викликається вірусом грипу А

Інкубаційний період, як правило, дорівнює 2 днях, але може коливатися від 1 до 4 днів. Як видно з табл. 39, в більшості випадків симптоми з'являються раптово, і хворі можуть точно вказати годину початку захворювання. Спочатку переважають загальні симптоми. Найчастіше спостерігаються жар, озноб, головний біль, м'язові болі, нездужання і відсутність апетиту . Головний біль і м'язові (болі зазвичай заподіюють найбільші страждання, а тяжкість інших проявів залежить від ступеня лихоманки. Особливо сильні болі (бувають в довгих м'язах шини, але часто відчуваються і в кінцівках. Болі в суглобах, часто відзначалися і раніше, стали звичайним - явищем після поширення вірусу H3N2 (Knight et al., 1970). Респіраторні прояви,

особливо сухий кашель і нежить, майже завжди бувають на початку захворювання, але маскуються загальними проявами. Заложенность «оса, захриплість, біль і сухість у горлі також можуть виявлятися на початку захворювання, але вони мають тенденцію посилюватися в ході захворювання. Очні симптоми, якщо вони є, допомагають встановити діагноз грипу. До них відносяться світлобоязнь, сльозотеча, печіння і 'біль при рухах очей.

Ознаки, які виявляються три фіскальному обстеженні, наведено в табл. 40. Найбільш важлива ознака - підйом температури зазвичай до 38-40 ° С протягом 12 годин від початку захворювання, що співпадає з розвитком загальних суб'єктивних проявів.

Лихоманка зазвичай має постійний характер, але може бути переміжною, особливо якщо застосовують жарознижуючі засоби. Найчастіше © сього вона нижча на 2-й або 3-й день

в порівнянні з 1-м; в міру зниження лихоманки зникають | і загальні (жалоби. У класичному випадку лихоманка триває протягом 3 днів, АЛЕ: може бути і від 1 до 5 днів і більше. У невеликому відсотку випадків спостерігається другий підйом температури на 3-й і 4-й день, що обумовлює її двухфазную криву.

При фізикальному дослідженні на початку захворювання хворий має вигляд, характерний для токсичної реакції: | на обличчі рум'янець, шкіра гаряча і волога. Очі сльозяться, червоні , повіки набряклі, отчого очна щілина звужена, в цілому це дає характерне вираз обличчя. Рідке прозоре виділення з носа спостерігається постійно, рідше буває закладений ніс. Слизові оболонки носа і глотки гіперемірова-ни, але тлоточний і тонзіллярной ексудат відсутня. У деяких випадках пальпуються невеликі м'які шийні лімфатичні вузли. Якщо часто досліджувати грудну клітку, можна в багатьох випадках виявити розсіяні непостійні сухі або локалізовані вологі хрипи. Однак постійні прояви з боку грудної клітини виявляються менш ніж в 20% випадків (див. табл. 40).

На 2-й або 3-й день хвороби, але міру зменшення суб'єктивних і об'єктивних загальних проявів, більше починають

проявлятися респіраторні розлади, які на 4-й день превалюють. Кашель - найбільш частий і. неприємний симптом, може супроводжуватися. болями або печінням за грудиною. Часто відзначаються закладеність і ос а, нежить, біль і запалення в горлі, що продовжуються зазвичай протягом 3-4 днів,. кашель тримається значно довше. Період одужання зазвичай тривалий. Кашель, слабкість, погане самопочуття можуть тривати протягом 1-2 тижнів після зникнення інших проявів хвороби.

Дані, наведені: у табл. 40 і 41, вказують на сталість клінічної картини. хвороби при грипі А, незважаючи на те, що поверхневі антигени віріона значно змінюються.

Наведений (класичний синдром при грипі відноситься до найбільш легко розпізнаваним випадкам цієї вірусної інфекції. Однак при спалаху грипу та інші синдроми з боку респіраторного тракту часто пов'язані з грипозної інфекцією, як і нежить, фарингіт, ларингіт, трахео-бронхіт або системне захворювання без респіраторних проявів. Крім того, можливі оубклініческіе випадки. При вивченні 46 доведених випадків інфекції у 33 хворих розвинувся синдром Тріппа, у 3 - «тільки лихоманка »і у 10 - субклінічеокая інфекція (Kilbourne et al., 1951).

3. Інфекція, що викликається вірусом грипу В

Stansfield і Stuart-Harris (1943) вивчали клінічну картину захворювання при спалаху грипу, викликаного вірусом В (табл. 41). Якщо порівняти частоту симптомів з представленою в табл. 40, стане очевидно, що картина хвороби дуже близька до тієї, яка спостерігається при грипі, спричиненому вірусом А, і характеризується 3-денний лихоманкою і скаргами переважно загального характеру.

Незважаючи на те що більшість авторів згодні з цими висновками, деякі вважають, що інфекція, викликана вірусом грипу В, дещо м'якше. Nigg і співавт. (1942 ) знайшли, що при цій формі грипу сильніше, ніж при грипі, спричиненому вірусом А, виражений нежить і менше болю в м'язах, але ці відмінності невеликі. Taylor і співавт. (1942), які вивчали 23 випадки грипу В, вважали, що вони були менш важкими, ніж захворювання, викликане вірусом грипу А, і що при грипі А пітливість, міалгії, виділення мокротиння і очні симптоми зустрічаються частіше.

4. Інфекція, викликана вірусом грипу С

На противагу вірусам грипу А і В інфекція, викликана вірусом грипу С, веде зазвичай у людей до афеб-рільной захворюванню верхніх дихальних шляхів, причому воно зустрічається не часто. При вивченні гострих респіраторних захворювань у дітей (Hilleman et al., 1962) 0,6% були викликані вірусом грипу С. Mogabgab (1963) показав при серологічне обстеження, що афебрільное респіраторне захворювання, викликане вірусом грипу С, було лише у 10 з 713 (1,4%) студентів університету, у 6 з 412 (1,5%) льотчиків і у 2 з 45 (4,44%) промислових робітників.

5. Грип у дітей

Як обговорюється в гл. 15 , грипозна інфекція найчастіше зустрічається у дітей, хоча захворювання протікає м'якше, і ускладнення з боку легенів зустрічаються значно рідше, ніж у дорослих. Jordan і співавт. (1958) вивчали клінічну картину грипу, викликаного вірусам А у дітей, отримані дані наведено в табл . 42 і 43. Симптоми, що спостерігаються у дітей і дорослих, були подібні (див. табл. 40 і 41), але у дітей частіше спостерігалися нудота і блювота і рідше м'язові болі. У дітей була вище максимальна температура і частіше зустрічалася реакція з боку шийних лімфатичних вузлів.

6. Дані клінічної лабораторії

А. А. Омородінцев і співавт. (Smorodintseff et al., 1937) повідомили, що лрі спалаху грипу в 1936 р. в Ленінграді в Уз випадків IB перший день 'хвороби відзначався лейкоцитоз. лейкопеній виявляли постійно на 2-й або 3-й день хвороби, причому число лейкоцитів. падало до 3-Ю6 в 1 йшов. На 10-11-й день число лейкоцитів досягало норми. Спостерігалися також зміни в співвідношенні формених елементів: лімфоленія в перші 2 дні хвороби, потім лімфоцит-тоз, лейтрапенія, найбільш виражена на 5-й день хвороби, еозінопен'ія і моноцитоз.

В інших дослідженнях виявляли або лейкоцитоз, або лейкопенію (Hughes, 1938; Stuart-Harris, 1965). Суперечливі результати обумовлені, ймовірно, тим, що різні автори пішли кров в різні періоди захворювання.

7 . Зміни бактеріальної флори

Jordan і співавт. (1958) вивчили бактеріальну флору глотки у 308 осіб; 47% з них 'були заражені грипом, викликаним вірусом A (H2N2) під час спалаху 1957 При порівнянні. культур, висіяних з глотки в лреепідеміческій і огостешідемічеС'Кій періоди, не виявлено суттєвих змін в (переважання стрептококів, пневмококів, стафілококів або Hemophylus influenzae. Крім того, бактеріальна флора, присутня в. період достовірно доведеного захворювання на грип, не відрізнялася від флори в осіб, не 'хворіли. грипом (табл. 44). При порівнянні культур, отриманих від осіб, що хворіли в прееіідеміческій період з культурами, отриманими в постепідеміческій період, відзначили незначні зміни щодо стрептококів і Н. influenzae. Слід зауважити, що стафілококи з'явилися у 10,6% осіб, але у 10,6% вони зникли. Пневмококи частіше з'являлися у людей, які не перенесли грип (14,2% в порівнянні з 7,8%).

В противагу цим даними деякі дослідники відзначили взаємозв'язок грипу та змін бактеріальної флори. Kilbourne і Lodge (1'9'50) повідомили, що збільшення числа хворих - носіїв р-гемолітичних стрептококів після спалаху грипу, викликаного вірусом A1 (H0N1) (56), викликало справжню епідемію стрептококкового фарингіту.

Крім того, було встановлено взаємозв'язок менінгококів-вої інфекції та грипу. При вивченні одночасної спалаху менінгококового менінгіту та грипу A Joung і співавт. (1972) показали виражену зв'язок між серологічно підтвердженою грипозної інфекцією і серологічними даними про інфекції або носійстві Neisseria meningiti-dis. Як це дослідження, так і інші, проведені раніше (Lai et al., 1963; Eickhoff, 1971), змушують думати про те, що при грипі має місце поширення менінгококів. Зазначені автори вважають, що грип може непосредст-

веяно ВІІЯ на організм господаря таким чином, що збільшується ймовірність зараження менингококками при контакті з ними.

8. Функція легень при неускладненому грипі

При неускладненому грипі спостерігалися значні, хоча і оборотні обмежені порушення вентиляції легень. Kennedy і співавт. (1965) провели дослідження функції легень у 30 новобранців, у яких було встановлено захворювання грипом, і виявляли короткочасне, «про достовірне зменшення об'єму повітря при форсованому видиху (0,75 с) і, отже, довільної вентиляції легенів. Під час епідемії грипу, викликаного вірусом А (H3N2) в 1967-1969 рр.., Johanson, і співавт. (1969) провели серійне дослідження функції легень у 10 раніше здорових дорослих, хворих на грип, які не ускладненим пневмонією. Ставлення залишкового об'єму до загальної ємності легень було дещо збільшено у 6 хворих. При посиленому вдиху і видиху у 4 хворих загальна життєва ємність була менше 85% від їх звичайної. Крім того, артеріальний Ро "було низьким у 7 хворих, що поєднувалося з підвищенням різниці альвеолярного і артеріального напруги кисню. При введенні розширює бронхи аерозолю не спостерігалося помітних змін. Horner і Gray (1973) вивчали 20 хворих протягом 2-4 тижнів після гострого захворювання, яке не було строго ідентифіковано як грип, але мало місце під час епідемії 1968 Було виявлено, що дифузійна здатність для окису вуглецю була знижена при лервоначально1М вимірі, але нормалізувалася у всіх хворих, крім 4, протягом 2-3 міс.

  Camner і співавт. (1973) вивчали трахеобронхіальний кліренс у хворих на грип, використовуючи тефлоновий аерозоль, мічений технецием-99. Кліренс був знижений у 6. Хворих у порівнянні з дев'ятьма здоровими особами; це розходження зникло протягом 1 міс. Picken і співавт. (1972) показали, що швидкість потоку повітря і опір дихальних шляхів у 3 хворих з серологічно доведеним грипом У відповідали нормі, але частотно-залежну. Компоненту загального легеневого опору ці автори розглядали як вказівку на невеликі зміни дихальних шляхів, які зберігалися протягом 2 міс .

  Нещодавно Hall і співавт. (1974) повідомили про зміни опору периферичних дихальних шляхів у осіб з доведеними випадками захворювання на грип, спричиненого вірусом А / Порт Чалмерс/73 (H3N2). Різкі зміни ча-Стота-еавіоімой компоненти загального легеневого опору відзначалися у тих 9 з 13 нормальних дорослих, у кото-

  рих повна клінічна картина розгорнулася на 3-10-й день хвороби (57). У всіх хворих частотно-залежна компонента загального опору легких нормалізувалася протягом 3-5 тижнів після закінчення гострого 'періоду захворювання.

  Ці дані 'показують, що грип, зовні протікає без ускладнень, часто супроводжується змінами функції легень, ймовірно, зумовленими проникненням збудника в глибокі дихальні шляхи, незважаючи на відсутність змін, що виявляються при рентгенологічному і физикаль-ном дослідженнях.

  9. Виділення хворими вірусу в навколишнє середовище

  а) Збір проб. У багатьох випадках грип можна діагностувати за клінічними даними, особливо якщо відомо про епідемію грипу в даній місцевості. Однак для випадків

  з незвичайною-клінічною картиною або випадків. незвичайної тяжкості, а також для встановлення самого факту наявності спалаху "грипу в даній місцевості, бажана специфічна діагностика. Кращим методом для специфічної діагностики в окремих випадках є виділення вірусу, 'оскільки серологічний діагноз вимагає тривалого часу у зв'язку з необхідністю іолученія / сироватки річкою-валесцента. Імовірність виділення вірусу грипу зменшується після 3-го дня захворювання, тому проби для його виділення слід брати якомога раніше після появи симптомів. Проби молено брати з носоглотки у вигляді мазків або змивів. Крім того, мокрота або виділення трахеї, якщо їх можна отримати, є джерелами вірусу. Змиви з носоглотки | - оптимальні проби для виділення вірусу у добровольців, спеціально навчених правильно здійснювати цю процедуру. Однак деяким хворим можна рекомендувати техніку комбінованих носоглоткових мазків. Для цього сухий ватяний тампон вводять в порожнину носа; доти, поки рука не відчує спротиву. Потім слизову оболонку порожнини носа енергійно протирають круговим рухом. Другим сухим ватним тампоном енергійно протирають мигдалини і задню стінку глотки. Обидва тампона поміщають в одну пробірку з м'ясним бульйоном, що містить 0,5% бичачого альбуміну або іншу підходящу для транспортування середу, наприклад холодний тріптозний бульйон з 0,5% желатином. Якщо зразок має бути доставлений в лабораторію, його слід помістити на лід за умови, що час транспортування не перевищує 48 ч. В 'іншому випадку зразок необхідно заморозити при -70 ° <С і 'перевозити в сухому льоду. Детальні серологічні методики і способи виділення вірусу представлені в гол. 9 і 11.

  В даний час в США є достатня кількість> лабораторій при лікарнях і установах охорони здоров'я,, так що методики виділення вірусу доступні майже для кожного лікаря. Крім того, правильно зібрані проби можна-направляти в Центр з боротьби з захворюваннями в Атланті,, штат Джорджія. Для діагностики використовували експрес-иммунофлюоресценцию, але цей метод не знайшов широкого 'прімененія1. Tateno і співавт. (1965) показали, що з помощью1 імунофлюоресценції можна діагностувати грип, викликаний вірусами. Грипу А і В протягом декількох годин.

  б) Виділення вірусу в навколишнє середовище протягом захворювання. У більшості випадків вірус грипу легко вдається виділити, використовуючи описані методики. Wingfield і співавт. (1969) в 93 з 95 серологічно підтверджених випадків виділяли вірус грипу за допомогою мазків, що збираються з глотки протягом 2 днів поспіль. Togo і. Співавт. (1970) повідомили про виділення вірусу у 48 дорослих хворих при природній грипозної інфекції. Мазки і змиви з глотки брали щодня протягом 5 днів і використовували для зараження курячих ембріонів з метою виявлення вірусу. У більшості хворих (від 63 до 100%) вдавалося виділити вірус в кожен з цих 5 днів, причому на противагу даним, отриманим більшістю інших дослідників, після 2-го дня хвороби-число хворих, що виділяють вірус, не зменшилася.

  Knight і співавт. (1970) відзначили високий відсоток позитивних результатів [Виділення вірусу в ранній період захворювання і подальше зниження частоти виділення у групи дорослих чоловіків пр «природною грипозної інфекції (58). Ці дані у великій мірі відповідають клінічним спостереженнями, згідно з якими вірус після 3-4 днів хвороби виділяється рідко. Крім того, як

  показано на. цьому малюнку, кількість вірусу в респіратор *-НО.М отделяемом швидко знижується від максимального значення, рівного в середньому 3,0 lgTKHflso1 на 1 мм.

  в) Віремія. Оскільки вірус грипу був вперше виявлений під позалегеневих тканинах людини, припустили наявність віремії; дані, що підтримують цю точку зору, підсумовані Blattner (1959). Оскільки при грипі переважають загальні прояви і часто має місце озноб, можна було б очікувати наявність віремії у великому відсотку випадків. Віремія, однак, була виявлена ??тільки в несколь1 ких випадках. Naficy (1963) виділив вірус грипу з змиву глотки і згустку крові, отриманих на 2-й день після госпіталізації 40-річного хворого з класичним синдромом грипу без ускладнень. Вірус виділяли на культурі клітин нирок макак резусів і на курячих ембріонах. Lehman і Gust (1971) виділили вірус грипу Гонконг (H3N2) з крові 2 хворих, які страждали первинної вірусної грипозної пневмонією. Після смерті одного з хворих вірус виділили з тканин легенів, печінки, селезінки, а також мазків, взятих при розтині з носоглотки і трахеї. В даному випадку цікаво те, що проби крові брали в гепарин і облягали в 1% декстранами. Вірус був виділений при цьому як з плазми, так і з лейкоцитів. Khakpour і співавт. (1969) виділили вірус грипу типу А у хворого неускладненим грипом. Lozhkina і співавт. (1969) повідомили про виділення вірусу у 3 хворих, на 3-й і 4-й день після появи клінічних симптомів. Крім того, вірус грипу типу А був виділений з сироватки, взятої на розтині з легеневої вени (Weillings et al., 1973). Є повідомлення про декілька невдалих спробах виділити вірус з крові, зокрема Kilbourne (1969), а також Minuse і співавт. (1962). Gresser і Dull, як повідомляє Naficy (1963), не змогли виділити вірус з відмитої фракції лейкоцитів, отриманих у 9 хворих. Ймовірно, виремия при грипі - явище короткочасне, і можливість виявити її частково пов'язана з наявністю або відсутністю сироваткових інгібіторів.

  10. Інтерферон

  Gresser і Dull (1964) визначали інтерферон у змивах. з носа 13 хворих у гострій фазі грипу. Інгібітор вірусу з характерними властивостями інтерферону був виявлений в 5 пробах, отриманих від 4 хворих. Зазвичай його виявляли в тих же пробах, що ~ я вірус грипу, найчастіше в перші 2 дні захворювання. У пробах, узятих у тих же хворих в період одужання, інгібітор розмноження вірусу не об-

  наружіваться. Ray і співавт. (1967) щашлі інтерфероноподо'б-ний інгібітор в сироватці 2 хворих на грип, викликаний вірусом типу А і 3 хворих з 7 - типу В. Інтерферон визначався на 1-й, 2-й і 3-й день від початку (хвороби; титр його був від 4 до 8 ИЕ. У всіх хворих, у яких виявляли інгібітор,. в момент взяття крові була лихоманка.

  Baron і Isaaks (il962), навпаки, не змогли виявити інтерферон в тканинах легені людини, отриманих в 11 летальних випадках грипозної вірусної (пневмонії, і припустили, що летальний результат міг бути обумовлений його відсутністю.

  11. Продукція антитіл

  Детальна інформація про захисному дії антитіл представлена ??в гол. 12. Тут ми торкнемося лише продукції. Антитіл при природній грипозної інфекції. Антитіла до вірусу грипу виявляють у сироватці більшості біль-яих протягом декількох тижнів від початку захворювання за допомогою РСК (РГГА), ТГАН, а також тесту зниження кількості бляшок я РТНА. Для більшості клінічних та епідеміологічних цілей використовують РСК і РГГА.

  Wingfield і співавт. (1969) показали, що у 35-46% хворих були ТТАН-антитіла через 21 день після початку хвороби, викликаної вірусом грипу A (H3N2). Середня геометрична підйому титру склала 27,8. При дослідженні 16 хворих неускладнених грип, викликаний вірусом типу A (H3N2), Knight і співавт. (1970) виявили антитіла з 64-кратним середнім геометр ічеокім підйомом титрів. Тест нейтралізації був дещо більш чутливим індикатором інфекції, ніж РГГА, а остання в свою чергу більш чутлива, ніж РСК. У роботі, (проведеної Oker-Blom і співавт. (1970), з 59 доведених випадків (грипу, викликаного зазначеним вище вірусом, в 42 антитіла були виявлені по РСК я РГГА, 13 - тільки РГГА, 4-тільки РСК.

  Накопичення антитіл проти вірусу грипу A (H3N2) в сироватці та виділеннях дихальних шляхів було вивчено Togo і співавт. (1970) у 37 хворих. За 21 день у 87% виявили чотириразовий або більш високий підйом антитіл в сироватці, у 49%-в мокроті і у 27%-у змивах з порожнини носа. Процес накопичення антитіл в сироватці та мокротинні показаний на 59. Середній геометричний титр спочатку дорівнював 1: 7, а на 21-й день-1: 264, тобто збільшився в 40 разів. Подібним було накопичення і антігемапглютіні-нів. На 21-й день середній геометричний титр становив 1: 275, середній підйом титру був 12-кратним.

  У зв'язку з тим що інтерес до антитіл проти специфічних поверхневих білків вірусу розвинувся недавно, бажано було б спостерігати накопичення цих антитіл паралельно з уже описаними.

  Б. легеневих ускладнень

  1. Пневмонія

  Два типи легеневих ускладнень добре відомі: первинна грипозна вірусна пневмонія і вторинна бактеріальна інфекція. Бактеріальна інфекція після грипу часто спостерігалася в 1918 р., що було багаторазово підтверджено у подальшому. Синдром первинної грипозної вірусної

  пневмонії був вперше чітко окреслено під час спалаху грипу 1957-1958 рр..

  Louria і співавт. (1959) провели тривале вивчення 33 госпіталізованих хворих під час спалаху грипу, викликаного вірусом A (H2N2) в 1957 р. У-шести з них після розвитку класичного синдрому грипу з'явилися і не слабшали такі симптоми, як тривала лихоманка, лейкоцитоз, розлад дихання, гіпоксія і ціаноз (60). З 6 хворих п'ять померли від дифузної геморагічної | пневмонії. У 4 'хворих померли раніше 10-то ДНЯ хвороби, вірус грипу був' Виділено безпосередньо з легких, причому з крові не вдалося висіяти бактерії ні при житті хворих, ні з проб, узятих на розтині. Шість хворих страждали серцево-судинними захворюваннями, у чотирьох було ревматичне ураження серця.

  Розтин 4 хворих виявило в легенях картину червоного опеченения. Слизові оболонки трахеї і бронхів були різко гіперемійовані. При мікроскопічному дослідженні постійно виявляли трахеїт, бронхіт і бронхіоліт з гіперемією, геморагіями, невеликий клітинної інфільтрацією і втратою миготливого епітелію. Зазвичай виявляли альвеолярний ексудат, що складається з нейтрофілиних і моно-нуклеарних клітин, і геморагії. Легеневі артерії та вени були нормальні, вказівки на міокардит були відсутні.

  У 15 хворих другої групи розвинулася яскраво виражена бактеріальна пневмонія. Типові ознаки і симптоми її розвивалися в пізній стадії грипу, зазвичай після періоди-

  да поліпшення, що слідував за класичною картиною грипу, що призводило до двофазному характером температурної «кривої. Пневмонія була осередкової і у 3 хворих в її розвитку брав участь пневмокок, у 3-стафілокок, у 1 - Нето-phylus influenzae і у 3-змішана бактеріальна флора. Один хворий помер. На противагу хворим з первинною грипозної вірусною пневмонією у 3 хворих бактеріальною пневмонією було серцево-судинне захворювання з ревматичних ураженням серця.

  Третя група складалася з 9 хворих, у яких спостерігалася одночасно і бактеріальна і вірусна інфекція. У трьох з них була пневмококової, у трьох-стафілококова і у трьох - змішана. П'ятеро хворих страждали серцево-судинними захворюваннями, троє з них були хворі на ревматизм. Троє хворих померли. У решти 3 хворих були лише минущі легеневі симптоми, а радіографічні дані не вказували на пневмонію.

  Під час тієї ж спалаху Martin і співавт. (1959) повідомили про 20 випадки грипу, ускладненого стафілококової пневмонією, що підтвердило значення цього мікроорганізму як вторинної бактеріального агента при грипі. З цих хворих у одинадцяти грип протікав на тлі інших хвороб, у тому числі бронхіальної астми, хронічного бронхіту, ожиріння, а також ревматизму та інших форм серцево-судинної патології. Дев'ять хворих померли. В інших повідомленнях також зазначається роль стафілокока при вторинних бактеріальних пневмоніях або змішаних пневмоніях після грипозної інфекції та повідомляється, що вони можуть мати місце і в осіб, колишніх здоровими до захворювання грипом.

  Повідомлення про пневмоніях в період пандемії 1968 - 1969 рр.. (H3N2) підтвердили і розширили ці 'спостереження. Schwartzmann і співавт. (1971) досліджували 108 хворих, госпіталізованих за час тритижневої спалаху грипу, і порівняли їх з усіма (хворими, госпіталізованими з пневмонією у попередньому році, коли не було спалаху грипу. Як показано в табл. 45, зазначалося трикратне збільшення числа випадків стафілококової пневмонії в період спалаху грипу, однак найчастіше в обидва періоди у хворих пневмонією виділяли пневмококи, а відносна частота виділення Hemophylus influenzae та інших грамот-ріцательно бактерій не змінювалася.
трусы женские хлопок
 У більшості хворих (79 і 82%) пневмонія протікала на тлі інших захворювань, і єдиною відмінністю був більш високий відсоток хворих із застійною серцевою недостатністю при епідемії грипу. Серологічні дані, що підтверджують діагноз грипу, були отримані у 74% з 42 хворих, госпіталізованих під час епідемії, але такі тести не прово-

  дили в неепідеміческій період. Загальна смертність була подібною (21% і 24% відповідно). Ці дані змушують думати, що епідемія збільшує 'відсоток пневмоній, але що і при цьому Ріоко' піддаються ті ж особи, що й у неепідеміческій період.

  Bisno і співавт. (1971) обстежили 106 хворих, госпіталізованих під час тієї ж епідемії, і зрівняли результати з отриманими роком пізніше, жогда було госпіталізовано в 3 рази менше хворих з пневмонією. Під час епідемії у 84% хворих пневмонією серологічно був діагностований грмпп. Ці результати подібні з отриманими Schwartzmann і співавт. (1971) в тому відношенні, що з патогенних бактерій частіше виявлялися пневмококи, під час спалаху грипу незвично велика була частота стафілококової пневмонії. Стани, на тлі яких протікав ускладнений грип, «мілини більш широкий, ніж вказують Louria і співавт. (1959), спектр л включали як серцево-судинні розлади, легеневі захворювання, так і цукровий діабет, захворювання нирок, алкоголізм, вагітність. Schwartzmann не відзначив випадків первинної грипозної вірусної пневмонії, і тільки один можливий випадок описав Bisno. Проте абсолютно очевидно, що такі випадки мали місце під час спалаху трілпа, викликаного вірусом типу Гонконг (H3N2). Burk і співавт. (1971) повідомили про 4 випадки пневмонії, коли один хворий страждав мітральним

  стенозом, два - нефротічеокім синдромом на тлі лікування кортикостероїдами, четверта хвора 34 років була здоровою. Newton-John і співавт. (1971) повідомили про 10 випадках захворювання пневмонією серед 335 дорослих. Таким чином, можна вважати, що частота захворювань первинної пневмонією низька і становить, ймовірно, лише кілька відсотків від загального числа випадків захворювань на вірусну пневмонію, більшість яких має бактеріальне чи змішане вірусно-бактеріальне походження. Інші автори (Кауе et al., 1962) показали, що спектр первинної грипозної вірусної пневмонії ширше, ніж можна думати за первісною

  ному опису, і включає легко протікає очаговую пневмонію.

  Питання про частоту залучення в процес дихальних шляхів був частково вирішене Fry (1951, 1958, 1959). Під час п'яти епідемій він спостерігав. Коливання частоти ускладнень з ураженням органів грудної клітини від 3 до 20% (табл. 46). Частота таких ускладнень залежить від віку (табл. 47). Як показано в цій таблиці, у 9,5% хворих спостерігалися зазначені ускладнення. Відсоток був низьким у віковому інтервалі від 5 до 50 років, але прогресивно зростав після 60 років. Більшість ускладнень становили бронхіти і осередкові. Пневмонії. Лише у 1% хворих спостерігалася часткова пневмонія, причому у віці старше 30 років.

  2. Гострі захворювання нижніх дихальних шляхів у дітей

  Роль грипу в гострих захворюваннях нижніх дихальних шляхів у дітей, мабуть, набагато менше, ніж у дорослих. Досліджуючи групи дітей, Glesen, і співавт. (1971) показали, що вірус грипу А рідко був у них причиною пневмонії або бронхіоліту. З 1963 по 1969 т. включно вірус грипу був виділений тільки у 5 з 1714 хворих пневмонією або бронхітом, у 8 з 899 хворих трахеобронхітом і у 11 з 502 хворих крупом. Вірус грипу В був виділений в 14 випадках від хворих на пневмонію і бронхіолітом, в 21-від хворих трахеобронхітом, в 6 - від хворих крупом. Цікаво, що вірус В найчастіше виділяли від хворих у віці 3 - 8 років, в той час як в 50% випадків вірус грипу А виділяли від хворих дітей віком до 2 років.

  Foy і ооавт. (1973) (виділяли віруси грипу А і В у 1% з 210 дітей дошкільного віку, хворих крупом. Випадки виділення вірусів були рідкісними, незважаючи на сильну епідемію грипу, викликаного вірусом A (H3N2) в період дослідження. Збільшення титру антитіл до вірусу грипу А і В відповідно було відзначено в 3,2% і 1,2% випадків у 249 хворих на пневмонію, (в 9% і 3% у хворих трахеобронхітом, в 3,7% і 1,8% випадків у хворих крупам.

  Інші автори (Howard et al., 1972) вказують, що круп при грипі, спричиненому вірусом А, протікає важче, ніж при захворюванні, викликаному парагріппозних вірусами або респіраторно-еінцітіальним вірусом я частіше викликає необхідність у госпіталізації хворого і трахеостомії.

  3. Загострення хронічного бронхіту

  Віруси грипу належать до етіологічним агентам, пов'язаним із загостренням хронічного 'бронхіту; це суттєво, оскільки такі випадки можуть (приводити х глибокому

  порушення функції легенів. Garilli і співавт. (1964) описали 46 випадків захворювань у 21 осіб; 4 з яких були заражені вірусом грипу типу A. Stark і співавт. (1965) отримали серологічні дані, що вказують на зараження вірусом грипу типу В в 9 з 185 (4,9%) випадків загострення хронічного бронхіту. Eadie і співавт. (1966) показали серологічними методами наявність грипу, спричиненого вірусом типу А в одному випадку і типу С в двох випадках з 75 при загостреннях хронічного бронхіту. Stenhouse (1967) представив серологічні дані, що вказують на грип, викликаний вірусом типу А у 4 випадках, а типом В - у 2 з 34 хворих і 79 випадків гострих респіраторних захворювань.

  В. РЕЙ-СИНДРОМ

  Reye і співавт. (1963) повідомили про 21 випадку захворювання у дітей, що викликав високу летальність, характеризующемся гострої енцефалопатією з жировою дегенерацією внутрішніх органів. У типовому випадку чіткої картині захворювання передував незначно виражений продромальний період. Рівень сироваткових тлутамінощавелевоук оцтової трансамінази (SGOT) і глутаміноліровіноградной трансамінази (SGPT) був значно підвищений, часто відзначалися гіпоглікемія і зниження вмісту цукру в спинномозковій рідині. Набряк мозку і жирова дегенерація печінки були визначальними в патологічній картині.

  Незважаючи на те що припускали різну етіологію, найчастіше мала місце епідеміологічна зв'язок з вірусом грипу В. Крім того, Norman і співавт. (1968) виділили вірус грипу В з матеріалу біопсії печінки, отриманого від хворого з синдромом Рейє. Хоча це захворювання спочатку вважалося рідкісним, в останні роки воно виявляється досить часто. При вибірковому епідеміологічному дослідженні Glick і співавт. (1970) виявили в різних районах Сполучених Штатів і Пуерто-Ріко 62 випадки в продовженні 30-місячного періоду. Спалах почалася в лютому - березні 1969 р. одночасно зі спалахом грипу В. У січні і лютому 1969 36 дітей з Нової Англії і штату Нью-Йорк були госпіталізовані з синдромом Рея в період зареєстрованої спалаху грипу, викликаного вірусом В (Центр по боротьбі із захворюваннями, 1971). Хворі були у віці від 3 до 16 років (13 осіб чоловічої і 24 - жіночої статі), 58% з них померли. Інфекція, викликана вірусом грипу В, була встановлена ??у 7 з 12 обстежених хворих.

  Взимку 1973-1974 опг. в 28 штатах США і окрузі Колумбія було зареєстровано 286 випадків захворювання (Центр по боротьбі із захворюваннями 1974а, Ь). Пік захворюваності

  спостерігався в лютому 1974 р. "і був пов'язаний зі спалахом грипу В у середній частині США. Більшість хворих страждали респіраторними захворюваннями за 3-10 днів до [появи нудоти і блювоти. Летальність склала 36%.

  Г. міозит І Міоглобінурія

  Міалгія є 'характерною рисою класичного синдрому при захворюванні грипом. Іноді спостерігаються міозит і миоглобинурия. Middleton і співавт. (1970) повідомили про 26 випадках сильних 1болей при ходьбі у дітей, що з'явилися через 1-5 днів після зникнення респіраторних симптомів. Уражені м'язи ніг були м'якими при пальпації, рівень креатинінфосфокінази (СРК) в сироватці був підвищений. Ніяких неврологічних симптомів не відзначалося. Інфекція, викликана вірусам грипу В, була доведена в 20 випадках, вірусом грипу А - в одному.

  Simon і співавт. (1970) повідомили про серологічно доведеному разі грипу (H3N2) під час спалаху 1968-1969 рр.. у 27-річного чоловіка, у якого на 2-й день типового грипоподібного захворювання з яскраво вираженими міалгія-ми сеча набула темно-коричневий колір, в ній визначався міоглобін; величина SGOT склала 2660 од., СРК - 3920 од. Описано інший випадок (Minow et al., 1974) при спалаху грипу в 1972-1973 рр.. у 28-річної жінки, у якої на 3-й день типового захворювання на грип з'явилися розлиті м'язові болі, Загальна слабкість, набрякання кінцівок, міоглобііурія, рівень SGOT, рівний 1920 од., SGPT - 560 од., СРК-15 000 од. в 1 мл. Біопсія м'язи виявила некроз окремих м'язових волокон і мононукле-арний клітинний інфільтрат. Грипозна інфекція була підтверджена підйомом комплементсвязивающіх антитіл.

  Д. УРАЖЕННЯ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ І СЕРЦЯ

  Випадки енцефалопатії та жирового переродження печінки (синдром Рейє), пов'язані із зараженням вірусом грипу В, розглянуті вище. Описано і спорадичні випадки інших захворювань центральної нервової системи, таких, як синдром Гуілльян - Барре, поперечний мієліт, енцефаліт без ураження печінки. Ураження центральної нервової системи розвивалися після тривалого безсимптомного періоду, що слідував за (періодом гострої лихоманки, характерною для грипу. Цей зв'язок була підтверджена високими або знижуйте титрами антитіл до вірусу грипу А. Більшість описаних випадків мало місце під час зареєструю-

  ванних спалахів грипу. Wells (1971) представив серологічні дані про інфекції,, викликаної вірусом грипу А; в 5 випадках поперечного миелита, 1 - синдрому Гуілльян - Барре, 1-міелорадікулопатіі і 1 випадку субдуральної емпієми взимку 1968-1969 рр.. В останньому випадку, мабуть, малася бактеріальна суперінфекція. Відносно синдрому Гуілльян-Барре є дані (Wells et al., 1959) про двох летальних випадках, коли вірус грипу типу А був виділений post mortem з легких і спинномозкової рідини під час епідемії 1957-1958 рр.. Згідно з іншими повідомленнями, незважаючи на зв'язок в деяких випадках синдрому Гуілльян - Барре з вірусом грипу типу А, відсоток випадків, обумовлених грипозної інфекцією, невеликий. Melnick і Flewitt (1964) при вивченні 52 випадків цього захворювання за допомогою серологічних методів показали, що інфекція, викликана вірусом грипу типу А, мала місце у 4, типу В - у 2, типу С-у 1 'хворого. Це не більш висока частота, ніж спостерігалася в контролі у 817 осіб. Leneman (1966) проаналізував 1100 випадків захворювань. При> цьому у -638 хворих були попередні інфекційні захворювання, у 83 був відзначений синдром грипу, у 259 - респіраторні інфекції. У 8 випадках на грипозну інфекцію вказували серологічні дані. Таким чином, хоча це і не доведено, представляється ймовірним, що деякі випадки енцефаліту, поперечного миелита та синдрому Гуілльян - Барре можуть бути наслідком інфекції, викликаної вірусом грипу. У зв'язку з цим потрібно відзначити, що Asburg і ??співавт. (1969) порівняли патологічну 'картину синдрому Гуілльян - Барре з експериментальним алергічним невритом і припустили, що цей синдром є розладом, в основі якого лежать явища клітинного імунітету, причому передує інфекція відіграє роль «пускового механізму». Таким чином, відсутність чітко встановлених випадків виділення вірусу грипу з центральної нервової системи знаходить пояснення.

  Нещодавно Edelen і співавт. (1974) повідомили про випадки енцефалопатії, перикардиту або і того й іншого разом у 18 хворих в Фербенкс (Аляска) під час спалаху грипу, викликаного вірусом А/Англія/42/72 (H3N2). У 8 з 12 обстежених були отримані дані на користь інфекції, викликаної вірусом грипу, причому не було вказівок на зараження іншими вірусами.

  Хоча під час епідемії 1918 були зафіксовані і клінічні та патологоанатомічні випадки міокардиту, інші автори в пізніший час не змогли отримати даних про миокардитах, незважаючи на ретельні дослідження (Louria.et.al., 1959). Зрідка серологічні дані говорите зв'язку грипу, спричиненого вірусами А і В.с міопії-

  рікардігом (Adams, 1959; Edelen et al., 1974), а вірус грипу А був виділений з перикардіальної рідини (Woodward et al., 1960; Hildebrand et al., 1962).

  E. Вроджені каліцтва

  - У літературі є численні повідомлення з питання про те, чи веде зараження вірусом грипу яри вагітності до природженої потворності. Деякі автори вважають, що зв'язок існує, особливо щодо аненцефалії «інших каліцтв центральної нервової системи (Coffey, Jessop, 1959, 1963; Doll et al., 1960). Передача вірусу через плаценту була показана при летальному випадку грипу в 'останні 3 міс вагітності (Yawn et al., 1971). При аналізі більш о'бшірних 'популяцій для виявлення передчасних пологів підвищення смертності новонароджених, а також каліцтв у зв'язку з епідемічним грипом, не встановлено (Hardy et al., 1961; Hewitt, 1962; Widelock et al., 1963; Leek et al. , 1969). Таким чином, якщо й існує ризик розвитку аненцефалії у плода, коли мати хворіє на грип, він ^ невеликий, особливо якщо врахувати частоту зараження вагітних під час епідемій.

  Ж. специфічної терапії: амантадин

  Використання амантадина для хіміопрофілактики обговорюється в гл. 10. Кілька досліджень за-допомогою подвійного сліпого методу з плацебо показали, що невеликий, але певний терапевтичний ефект амантадину відзначається при неускладненому грипі, але досліджень щодо вірусної пневмонії не проводилося. Togo і співавт. (1970) встановили, що у хворих, які отримували амантадин, швидше знижувалася температура і поліпшувався стан в порівнянні з контрольними-хворими під час природної спалаху грипу. Подібну ж картину спостерігали Wing-field і співавт. (1969) при використанні амантадина і ремантадіна1. Knight і співавт. (1970) теж описали 'більш швидке' поліпшення стану у хворих, які отримували амантадин. Крім того, швидше знижувався титр вірусу в мазках із глотки у хворих, які отримували амантадин, порівняно з [контрольними хворими, які отримували плацебо.

  III. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА грипозної інфекції У ЛЮДИНИ

  А. ВПЛИВ ДОЗИ І ШЛЯХИ ЗАРАЖЕННЯ

  У більшості досліджень, проведених раніше, зараження вірусом грипу здійснювалося шляхом введення через носоглотку аерозолів, що містять гетерогенні за розміром частинки, що призводило до інокуляції вірусу як у верхні, так і в нижні відділи дихальних шляхів. У цих дослідженнях лише насилу вдавалося отримувати репродукцію вірусу при інсталяції його тільки в носоглотку (Smorodin-tseff et al., 1937; Francis et al., 1944; Henle et al., 1946). Проте в дослідженнях, проведених пізніше, було чітко показано, що інокуляція вірусу в носоглотку призводить до розвитку класичного синдрому грипу. Ця розбіжність молено пояснити по-різному: дослідженням осіб, що мали антитіла, залежністю клінічної картини від штаму вірусу, пасажний історії вірусу, дози та шляхи зараження. У більшості експериментальних досліджень в останні роки використовували методи інокуляції вірусом грипу, noi3-Воля вируссодержащей суспензії проникнути у верхні дихальні шляхи, а саме закопування в ніс, грубе розпорошення через ніс, глотку або обома шляхами (Murphy et al., 1973b; Couch et al ., 1974).

  Є обмежені дані про інфекційне ™ вірусів грипу для людей при введенні їх у верхні дихальні шляхи, і оцінка 50% людської інфекційної дози (ЧІД50) кілька варіює від штаму до штаму, але за двох визначеннях вона дорівнювала 127 і 320 ТКІД5о для штаму А / Аічі/69 (H3N2) (Couch et al., 1971, 1974). У цих дослідженнях як заражающего матеріалу використовували вірус, зібраний після другого пасажу в клітинах нирок ембріона людини. ЧІД5о варіює також залежно від наявності антитіл, так що найбільш надійні дані виходять при зараженні добровольців, у яких відсутні антитіла до NA і НА використовуваного вірусу; раніше такі дані були недоступні у зв'язку з відсутністю специфічних методів визначення цих антитіл. Якщо зараження здійснюється, то значення дози в інтервалі від 103 до 109 ТКІД50 невелике і виявляється лише в скороченні інкубаційного періоду при використанні великих доз, тобто тяжкість захворювання, що розвивається не залежить від дози, якщо зараження здійснилося.

  Що стосується аерозольного способу введення вірусу, то ранні роботи Smorodintseff і співавт. (1937), Burnet і Foy (1940), Francis і співавт. (1944), Henle і співавт. (1943, 1946)

  показали, що синдром грипу може бути надійно відтворений на добровольцях при зараженні шляхом вдихання розпорошеної аллантоісной рідини, що містить вірус грипу. Розпорошували великі дози (від 106 до 1010 ембріональних або мишачих інфекційних доз), але відсутні дані про розміри аерозольних частинок, місце їх осідання в дихальних. Шляхах, 'кількості вдихуваного і осідає, в дихальних шляхах вірусу. Незважаючи на такі обмеження, дослідження цих авторів показали цілком виразно, що у людини можна експериментально відтворити хвороба з суб'єктивними і об'єктивними проявами, характерними для Тріппа яри природно виникає захворювання.

  Є нечисленні дані про грип, що виникає, в результаті введення аерозолів з відомими характеристиками. Введення їх також викликало захворювання, дуже схоже з грипом, що розвиваються при природному зараженні; є деякі дані щодо инфекци-онності для людини. Alford і співавт. (1966) вводили різні дози вірусу грипу у вигляді гомогенного аерозолю із середнім розміром частинок 1,5 мім, який затримувався в основному в нижніх відділах дихальних шляхів. Для вірусу грипу А/Бетезда/10 / '63 '(Н2И2), введеного цим шляхом, ЧІД5о була оцінена як 0,6-3 ТКІД50 на підставі досвіду, проведеного з 10 добровольцями, що мають низький або нульовий вміст в сироватці нейтралізують антитіл до вірусу грипу. Таким чином, створюється враження, що нижні відділи дихальних шляхів людини в 40-500 разів чутливіші до вірусу грипу А, ніж верхні дихальні шляхи, хоча і не було проведено титрування одного і того ж матеріалу при зараженні обома шляхами. Ці дані підтверджують, що більшість захворювань у природних умовах виникає в результаті зараження аерозольним шляхом.

  Огляд даних літератури, що відносяться до обох методів інокуляції, виявляє і інші відмінності в клінічній картині. У більшості досліджень з використанням зараження аерозолем інкубаційний період становив 12-48 год, в той час як при інсталяції в носоглотку інкубаційний період (був трохи довшим - від 2 до 3 днів. Опубліковані описи хвороби показують, що симптоми були менш виражені і трималися менш тривало при введенні вірусу в носоглотку. В 2 випадках один і той же матеріал вводили двома шляхами. Henle і співавт. (1946) вводили три штами вірусу грипу А і 1 штам вірусу грипу В добровольцям. Температурна реакція розвинулася у 58 з 65 одержали вірус шляхом інгаляції і тільки у; 2 з

  16 добровольців, які отримали 108-109 ембріональних інфекційних доз того ж заражающего матеріалу шляхом інсталяції в ніс. Навпаки, Alford і співавт. '(1966) відзначили однакову клінічну картину при зараженні аерозолем 1-5 ТКІД50 і при введенні в носоглотку від 80 000 до 180 000 ТКІД50, лише інкубаційний період був дещо коротший при зараженні аерозолем. Крім того, досить імовірно, що симптоми з боку нижніх дихальних шляхів, а також кашель менш виражені яри интраназальном зараження. У всіх інших відносинах клінічна картина була однаковою. В даний час в більшості випадків зараження добровольців здійснюється шляхом введення крапель в ніс, а не аерозолем, в основному але міркувань безпеки. Мається на увазі, що ймовірність розвитку ураження нижніх дихальних шляхів менше при зараженні в ніс, ніж при аерозольному зараженні. Введені дози коливаються від 103 до 106, що забезпечує достатню кількість ЧІД50 для надійного зараження.

  Б. ВПЛИВ ПАСАЖІВ В КУЛЬТУРІ ТКАНИНИ І на курячих ембріонах

  Ball і Burnet (1943) спочатку припустили, що у зв'язку з відсутністю у вірусу грипу генетичної стабільності пасажі в культурі тканини або на курячих ембріонах повинні вести до отримання менш вірулентних штамів, що є пріоритетами в плані отримання живих аттенуі-рова вакцин, але (перешкодою до відтворення моделі інфекції на людях, що імітує природне захворювання. Деякі дослідники відзначали втрату 'инфекцион-ниє для людини після двох або чотирьох пасажів на курячих ембріонах.Сообщалось (Zhdanov, 1966), что4-8пассажей в курячому ембріоні ведуть до зниження вірулентності для людини, а 12-16пассажей-до «повної втрати інфекційно-сти для людини. Число пасажів, провідних до таких змін, може бути визначене тільки в дослідах на добровольцях, оскільки не існує будь-яких лабораторних маркерів, які могли б бути використані для такого визначення. Інші дослідники не змогли підтвердити ці дані. Веаг і співавт. (1968) працювали зі штамом А/Ленін-град/4/65! (H3N2) і двома штамами вірусу В, В / Англія / / 13/65 і В / Англія / 101/62, кожен з яких 20-30 разів пасеровані на курячих ембріонах; інфекційність і характер захворювання не змінювалися в результаті пасажів. У дослідженнях Henle і співавт. (1943, 1946), а також Burnet і Foley (1940) багато разів пасеровану на ембріонах матеріал давав високу частоту розвитку захворювань. Ця розбіжність може бути результатом інших факторів, ніж

  історія пасирування, а саме таких, як штаммовие відмінності, доза і. шлях 1зараженія.

  Було показано, що віруси принта, пассіруемие на тварин, зберігають, як правило, вірулентність для людини. Зокрема, пасажі на хом'яках (від 1 до 8 пасажів) і мишах (^ 15-пасажів) дають вірулентний заражає | матеріал (Henle et al., 1943, 1946; Burnet et al., 1944), хоча | кінцевий матеріал для зараження в цих дослідах зазвичай готували «а курячих ембріонах.

  На думку більшості дослідників, пасажі в культурі-призводять, до меншої аттенуации вірулентності для людей і інфекційності, ніж пасажі на курячих ембріонах (Knight et al., 1965). У зв'язку з цим вивчення зазвичай проводять на матеріалі,-минулому обмежене число (пасажів в культурах «льоток нирок бичачого або людського ембріона (Murphy et al., 1973a; Couch et al., 1974). Культури клітин нирок макак резусів 'непридатні для приготування заражающего матеріалу в дослідженнях на добровольцях, оскільки в цих культурах часто присутні. Контаміна-рующие віруси.

  В. ВПЛИВ штаммовие розрізнити

  Деякі згадані відмінності між різними заражують матеріалами, (які не можуть бути пояснені ні дозою, ні шляхом зараження, ні пасажами в культурі тканини або на тварин, обумовлюються іноді штам-вимі відмінностями. Henle і співавт. (1946) показали, що інкубаційний період коротший (12-24 год) при використанні штаму PR8 вірусу грипу А (НТШ) і двох штамів вірусу (грипу В, ніж при використанні штаму F99 вірусу грипу А (H0N1) (36-48 год). Крім того, з вірусом F99 спостерігалося зворотне співвідношення між рівнем антитіл до зараження і температурною реакцією, чого не 'спостерігалося зі штамами Lee (В) або PR8. Інші дослідники не відзначили відмінностей між штамами, за винятком підданих генетичним маніпуляціям (мутація, холодова адаптація, рекомбінація). Принаймні, ці розходження незначні, і характерний клінічний синдром не варіює від штаму до штаму або від року до року.

  Г. ІНШІ ФАКТОРИ

  В. М. Жданов і рітов (1963) відзначають, що прояви захворювання у добровольців в СРСР були більш виражені взимку, ніж влітку, що, мабуть, залежало від кліматичних умов. Навпаки, Веаг і співавт. (1968) в Англії виявили схожу картину захворювання у добровольців, заражених у період з травня по вересень і з жовтня по квітень.

  Д. Об'єктивні та суб'єктивні ПРОЯВИ ЗАХВОРЮВАННЯ

  Сучасні дані про експериментальне грипі у добровольців підсумовані в та'бл. 48. Як видно з цієї таблиці, дози від 103 до 105 ТКІД5о викликали зараження в 50 - 90% випадків у добровольців, що мають низький або нульовий рівень антитіл до вірусу, використаному для зараження і 40-70% заразилися відповідали температурної реакцією,. У 10% розвивався афебрільних синдром з респіраторними проявами, у 27%-безсимптомна інфекція.

  Інкубаційний період може варіювати від 1 до 3 днів, але, як зазначено раніше, він коротший три зараженні аерозолем. Іноді інкубаційний період тривав 3-6 або 7 днів, що частково можна пояснити невдалим зараженням низькою дозою, інтраназальним введенням матеріалу і подальшої. Передачею інфекції від заражених осіб незаражених-м, тобто вторинним зараженням. Однак у частині випадків такий інкубаційний період може бути при первинному зараженні, | оскільки він спостерігався у добровольців, ізольованих один від одного.

  Хвороба цілком схожа з тією, яка описана при природно виникає грипі. На 61 показано перебіг захворювання у добровольця, у якого розвинувся типовий синдром грипу після зараження вірусом грипу А / Удорн / / 307/72 (H3N2). Початок захворювання було гострим-на 2-у ніч після інокуляції. Суб'єктивні прояви в цей час виражалися у відчутті спека, ознобі, головного болю, нездужанні, міалгіях і втрати апетиту. У деяких випадках, особливо (Після інтраназального зараження, слабкі продромальні прояви з боку носоглотки можуть розвинутися за 1-2 дні до появи загальних симптомів. Температура сягала максимуму протягом 12 годин від початку захворювання, причому максимальна температура варіювала від 38 до 40 ° С. Під час ранньої фебрильной стадії переважають загальні симптоми. Можуть, однак, відзначатися сухий кашель, рідке прозоре виділення з носа і 'болю в горлі. Лихоманка знижується на 2-й або 3-й день хвороби і зазвичай зникає на 4-й день, але може тривати від 1 до 5 днів. Лихоманка може бути переміжною, але зазвичай буває постійною (див. 61); в деяких випадках наявність другого піку на 3-й або 4-й день хвороби призводить до двофазної температурної кривої. Це особливо часто зазначалося

  в раніше проведених дослідженнях (Francis et al., 1944; Henle et al., 1946). У міру того як лихоманка і загальні симптоми зменшуються, зростає тяжкість респіраторних симптомів. Часто кашель починає супроводжуватися виділенням невеликих кількостей 'білої мокротиння; характерні закладеність носа, нежить, біль у горлі, захриплість. У невеликому відсотку випадків спостерігаються нудота і блювота, але вони не є домінуючими і можуть бути обумовлені загальною реакцією. Болі в животі і пронос не відмічені.

  При фізикальному обстеженні оа ранній стадії захворювання у добровольців розвиваються ознаки інтоксикації. Шкіра обличчя гаряча, волога, червоного кольору, кон'юнктива гіперемійована, очі сльозяться, очні щілини звужені. Часто злегка закладений ніс, мається рідке прозоре виділення з носа. Слизові оболонки носа і глотки зазвичай ги-перемірована, але ексудат мається рідко. Малі шийні лімфатичні вузли можуть пальпувати, особливо якщо є скарги на сильні болі, в Торла. Транзиторні розсіяні сухі і вологі хрипи на видиху можливі, особливо у добровольців з помірним кашлем, проте постійні прояви з боку органів грудної клітини не виявляються. Респіраторні симптоми зазвичай зникають на 5-7-й день хвороби, хоча кашель може триматися довше.

  У випадках без підвищення температури такі симптоми, як міалгія, головний біль, нездужання, зазвичай не спостерігаються. У процес звичайно залучається або глотка, причому в цьому випадку виникають 'болі в горлі, гіперемія глотки без ексудату, невелика реакція шийних лімфатичних вузлів, або ніс, коли спостерігаються рідкий водянистий секрет, закладеність носа, набряк, слизових оболонок; може зустрічатися комбінація будь-яких ( або всіх) описаних вище ознак і симптомів.


  У інфікованих добровольців з безсимптомною інфекцією відсутні як суб'єктивні, так і об'єктивні прояви хвороби.

  Е. ДАНІ КЛІНІЧНИХ ЛАБОРАТОРНИХ ДОСЛІДЖЕННЯ

  А. А. Смородінцев і співавт. (1977) повідомили про розвиток лейкоцитозу у 7з хворих у 1-й день хвороби, слідом за яким послідувало зниження числа лейкоцитів менше ніж до 6-Ю3 в 1 мкл, яке лишилось протягом 3-5 днів у 25 з 72 добровольців, заражених вірусом А . Це спостереження було підтверджено і розширено в подальших дослідженнях. Henle і співавт. (1943) відзначили лейкоцитоз (до 15-Ю3 в 1 мкл) на початку хвороби, зазвичай на 2-й день після зараження, обумовлений підвищенням кількості циркулюю-

  щих нейтрофілів. Потім загальна кількість лейкоцитів швидко падало, розвивалася лейкопенія, іноді доходила до 1,5 х Х'Ю3 в 1. М | 1 <л і тривала від 2 до 4 днів. Відносний лімфоцитоз тримається з 4-го по 8-й день. Лейкапенія (5-Ю3 в 1 мкл і нижче) шстречалась у осіб, не хворих, але мають підвищений титр антитіл.

  Douglas і співавт. (1966) вивчали лейкоцитарну реакцію

  у 38 добровольців, які отримали интраназально вірус грипу

  А/Бетезда/10/63 (H2N2). З 38 добровольців 21 захворів

  через 2-4 дні після інокуляції вірусу. Інфекція мала

  місце у 13 з 21 хворого і у 14 з 17 незаболевшіх.

  Реакція лейкоцитів у (периферичної крові показана на

  62. Як видно з малюнка, серед захворілих доброволь

  ців нейтрофі.лія мала місце на 2-й день після інокуляції

  вірусу, а на 6-й день спостерігалася нейтропенія. Число лим

  фоцитов зменшувалося на 1-й день хвороби, а у деяких

  добровольців на 6-й день піднімалося вище вихідного

  рівня. Загальне число-лейкоцитів IB початку захворювання пре

  Виша 10-ГО3 в 1 мкл (максимум 12-103) у 8 осіб з

  21 хворого і у 2 з 17 незаболевшіх. Число лейкоцитів

  менше 5-Ю3 в 1 м.кл спостерігалося в 'більш пізній стадії за

  болевания у 3 добровольців. Ці зміни були статисти

  тично достовірними у хворих; у незаболевшіх добро

  Вольц вони 'були недостовірні. Крім того, були відсутні

  достовірні зміни числа еозинофілів і моноцитів,

  а серійне вивчення огематодоріта та рівня гемоглобіну НЕ

  виявило змін. ШОЕ була підвищена у 50% доброволь

  ців.

  Зміни числа лімфоцитів, відмічені до початку захворювання, були також достовірними і залежали від тяжкості захворювання. У 12 добровольців максимальна оральна температура була +38 ° С і вище, тому вважалося, що захворювання у них протікає важче, ніж у 9 добровольців, у яких максимальна температура була нижче 38 ° С. У важкохворих число лімфоцитів наростало в 1-й день після зараження (середній приріст +540), а на 2-й день різко знижувалося (-1100). У більш легких випадках число їх знижувалося в 1-й (-170) і 2-й (-70) день.

  Оцінка функції печінки (SGOT, SGPT, лужна фоофа-таза, білірубін) і нирок (загальний аналіз сечі, креатинін в сироватці, азот сечовини) не виявила змін під час або після хвороби.

  Ж. КІЛЬКІСНЕ ВИЗНАЧЕННЯ розсіювання ВІРУСУ

  Вірус грипу А виділяли з порожнини носа і рота за допомогою різних методів. Раніше найчастіше використовували метод мазків з глотки або носа, а також змивні води, отримані при полосканні. Пізніше стали використовувати змиви з порожнини носа. Couch і Douglas, Jr. (Неопубліковані дані) порівнювали змиви з порожнини носа, мазки з глотки, мокротиння, секрет слизової оболонки рота і мазки з носа, які збирали щодня у 6 добровольців, заражених интраназально вірусом грипу А/Гонконг/68 (H3N2) (63). Змиви з порожнини носа давали найбільш постійні позитивні результати. Ці проби використовували для більшої частини кількісних досліджень. Перевага їх обумовлене швидше за все тим, що за допомогою цієї процедури можна отримати 1 мл секрету з носових ходів і задньої частини глотки, тоді як за допомогою мазків матеріал отримують з обмеженого простору і в кількості не-більше 0,15 мл. Однак переваги цього способу у визначенні ранньої реплікації вірусу в носоглотці проявляються лише в перші 2 дні після зараження. Мокроту важче збирати у добровольців, які не страждають кашлем, оскільки для цього необхідна інгаляція фізіологічним розчином хлориду натрію або речовинами, що викликають відділення мокротиння; секрет слизової оболонки порожнини рота, крім того, що містить малу кількість вірусу, щодо токсичний для тканинних культур.

  Як показано на 64, кількісне визначення вірусу в змивах з носа шляхом титрування на культурі клітин нирок макак резусів дає характерну картину. Вірус визначається в помірних кількостях на 1-й день після інокуляції, потім його кількість швидко наростає, досягаючи піку 3,0-7,0 lg, ТКІД50/МЛ на 2-й день, і дещо повільніше знижується. Вірус не визначається приблизно через 5 - 10 днів після зараження. Як показано на 61, мається близька кореляція між захворюванням і кількістю виділяється хворим вірусу. Було встановлено певне співвідношення між ступенем реплікації вірусу і тяжкістю захворювання. Couch і співавт. (1971) показали значну позитивну кореляцію між кількістю вірусу і тяжкістю захворювання.

  Крім того, Murphy і співавт. (1973а) показали наявність кореляції між максимальним титром вірусу, визначеним у змивах з носа, і лихоманкою, тобто об'єктивною оцінкою захворювання, що включає ступінь і тривалість підвищення температури.

  Stanley і Jackson (1966) повідомили про віремії при грипі, викликаному у добровольців штамів А/Бетезда/10/63 '(! Н2М2), але публікації, що підтверджують ці дані, відсутні. Одинадцять з 23 гароб темолізірованной крові, зібраної під час інкубаційного періоду, містили вірус грипу, що виявлялося при зараженні курячих ембріонів. Віремія починалася приблизно за день до появи вірусу в носоглотці і за 2 дні до розвитку симптомів захворювання. Доказом походження виділених вірусів від людини служило повторне виділення його з вихідних проб, а зараження добровольців було підтверджено серологічно. Виділені штами були ідентифіковані як вірус грипу А, що володіє властивостями, ідентичними властивостям використаного для зараження штаму.

  3. ПРОДУКЦІЯ ІНТЕРФЕРОНУ при захворюваннях

  При ураженні добровольців вірусами грипу в секреті слизової оболонки дихального тракту і в сироватці з'являється інтерферон. Результати визначення (Jao et al., 1970) інтерферону в змивах з порожнини носа після зараження добровольців вірусам грипу А/Бетезда/10/63 (H2N2) показані на 65. У 8 чоловіків з 15, що опинилися інфікованими після введення вірусу, визначалося значна кількість інтерферону IB змивах з порожнини носа, і у восьми він був виявлений в сироватці. Всього інтерферон виявили у 10 добровольців, у шести він перебував і в сироватці, і в змивах. У 9 добровольців з 10, у яких інтерферон був виявлений в секреті слизової оболонки носа, мала місце клінічна картина 'хвороби, і в 4 рази підвищився вміст нейтралізуючих антитіл в сироватці. Як видно з 65, появу вірусу зазначалося на 1-2 дні раніше, ніж (поява інтерферону в секреті з порожнини носа та сироватці. Визначення вірусу чітко корелювало з клінічною картиною 'хвороби. Тривалість виділення хворими вірусу' після того, як рівень інтерферону досягав максимальних титрів, була різною, але у деяких добровольців воно відзначалося і в період наростання і після зникнення інтерферону. Особливо цікавим є загасання (клінічних симптомів після того, як титри інтерферону досягали максимуму. Мабуть, інтерферон бере активну участь у процесі одужання, особливо зворотного розвитку симптомів між 3-м і 6-м днем, ще до того, як у сироватці з'являються антитіла. Підйом специфічних антитіл у сироватці корелює з досить різко вираженим вторинним зворотним розвитком симптомів, і припиненням виділення вірусу і секреції інтерферону, яке має місце на 2 - му тижні захворювання. Alurphy і співавт. (1973b) також визначили інтерферон у змивах з порожнини носа у 6 добровольців з 7, експериментально заражених вірусом А/Бетезда/68 (H3N2). Індивідуально максимальні титри інтерферону в змивах з порожнини носа становили 6000 од. / мл, а максимальний середній геометричний титр - 30 од. на 3-й день. Якщо фактор розведення в змивах з порожнини носа вважати рівним 1:10, то максимальний титр індукованого інтерферону слід вважати рівним 60 000 од. Титри інтерферону залишалися підвищеними протягом 6 днів, після чого на 7-й і 8-й день, він був виявлений тільки у 2 осіб з 7. Відзначалася статистично достовірна кореляція між максимальною кількістю виділеного вірусу і максимальним титром інтерферону в змиві з порожнини носа. Таким чином, хоча збіг у часу між появою інтерферону та одужанням цілком очевидно, слід мати на увазі, що кількість інтерферону прямо пропорційно ступеню реплікації вірусу і тяжкості захворювання.

  І. ПРОДУКЦІЯ АНТИТІЛ

  Антитіла, які виявляються за допомогою РГГА, РСК і реакції ТГАН, з'являються в сироватці експериментально заражених добровольців і вперше виявляються звичайно на 2-му тижні після інокуляції вірусу. Детально питання про антитіла і способи їх виявлення обговорено в гол. 11 і 12. У цій главі буде розглянуто лише питання про накопичення і функції цих антитіл у заражених добровольців. Як показано на 66, у деяких добровольців відзначається достовірно визначається підйом титру антитіл вже через 7 днів після зараження. РТГАН-антитіла зазвичай досягають (максимальних титрів приблизно до кінця 2-го тижня після інокуляції вірусу; їх рівень піднімається лише трохи, в наступний період. Як вже обговорювалося, поява антитіл в сироватці корелює із зникненням затяжних симптомів грипу. Антитіла, які визначаються за допомогою РГГА , РОК і реакції гальмування активності NA, з'являються паралельно з антитілами, обумовленими за допомогою РТГАН (67).

  Роль антитіл у захисті від інфекції обговорюється в гл. 12. Нещодавно Murphy і співавт. (1972b) показали наявність зв'язку між анти-иа-антитілами і захистом від експериментально викликаного захворювання на грип А/Гонконг/68 (H3N2). Як показано в табл. 49, у 6 добровольців, не хворих після введення їм вірусу, титри a'HTH-NA-антитіл були значно вище, ніж у хворих. Крім того, середня тривалість періоду виділення вірусу була значно вищою у добровольців, у яких анти-иа-антитіла були відсутні. Як показано в табл. 50, відзначається статистично достовірне зворотне співвідношення між рівнем aHTH-NA-антитіл в сироватці і тяжкістю клінічної картини.

  Характеристика продукції антитіл, що виявляються в секреті слизової оболонки носа, представлена ??на 68. Цілком очевидно, що збільшення РТГАН-'Знтітел в секреті з порожнини носа паралельно їх накопичення в сироватці. Близько максимальні титри спостерігаються до 14-му дня після інокуляції вірусу, потім дещо підвищуються середні титри. Антитіла з'являються також в слині і мокроті. Mann і співавт. (1968) повідомили, що зміни титру антитіл протягом 4 тижнів були подібними як в мокроті, так і в змивах з порожнини носа. Як виявилося, при центрифугировании змивів з порожнини носа, що володіють нейтралізуючою активністю, в градієнтах щільності сахарози, антитіла в секреті представлені в основному 11S імуноглобуліном А при порівняльному вивченні показали, що антитіла в мокроті, слині та змивах з порожнини носа, зібраних у заражених добровольців, пов'язані насамперед з IgA і що в мокроті і змивах з носа концентрації антитіл подібні, якщо розрахувати їх відносно однієї і тієї ж концентрації IgA. У слині, однак, рівень антитіл нижче.

  Крім цього, мають місце (69) зміни кількості секреторного IgA (Rossen et al., 1970). При захворюванні збільшується вміст IgA в секреті з порожнини носа, що не супроводжується підйомом ТГ АН-антитіл у змивах з порожнини носа. Підйом титрів ТГАН-антитіл у змивах передує, а потім йде паралельно другу підйому концентрації IgA в змивах з порожнини носа через 3-4 тижнів після інокуляції вірусу. Як тільки титр антитіл у змивах з порожнини носа знижується, зміст IgA повертається до рівня, що існував до хвороби.

  Rossen і співавт. (Il970) порівняли частоту прояву активності ТГАН у 4 заражених добровольців, що мають високий вихідний рівень концентрації IgA в секреті слизової оболонки носа, і у 4 добровольців з низьким вихідним рівнем концентрації IgA. У перших 4 добровольців нейтралізуюча активність з'являлася на 7 днів раніше, і ні у одного з них не розвинулося захворювання, а з 4 добровольців з низьким вихідним рівнем IgA захворювання розвинулося у трьох. Таким чином, вихідний рівень IgA в секреті слизової оболонки дихального тракту, можливо, є важливим визначальним моментом в картині захворювання.

  Відносний вміст антитіл у виділеннях з верхніх дихальних шляхів і в сироватці в відомої «мірою залежить від шляху зараження. У дослідженнях щодо утворення антитіл Kasel і співавт. (1969) показали, що у добровольців антитіла в секреті слизових оболонок дихальних шляхів спостерігалися частіше і досягали більш високого рівня, якщо інактивовану (грипозну вакцину вводили інтраназально, а не підшкірно. Навпаки, антитіла в сироватці з'являлися частіше і досягали більш високих титрів після введення інактивованої вірусу під шкіру, ніж після введення його в носоглотку. Однак відмінності в кількості антитіл в сироватці і секреті слизових оболонок, очевидно, визначаються і тим, чи є контакт даної особи з вірусом первинним або повторним (табл. 51). У добровольців, вперше контактували з вірусом А/Гонконг/68 (H3N2), виявляється більше антитіл в сироватці, ніж у змивах з порожнини носа незалежно від шляху зараження. Навпаки, в осіб, повторно контактують з вірусом грипу А/64 (H2N2), рівень антитіл в сироватці і змивах з порожнини носа залежав від шляху зараження. Ці дані були подібні з результатами Waldman і співавт. (1969), що показали, що введення грипозної вакцини в аерозолі захищає від реінфекцій.

  Є багато даних на користь захисної ролі секреторних антитіл в дихальних шляхах. Дані, отримані в дослідах на добровольцях, вказують на важливу роль як сироваткових, так і секреторних антитіл, і до цих пір не вдалося повністю роз'єднати їх афект. Couch і співавт. (1969b) провели дослідження на добровольцях, вакцинованих підшкірним або інтраназальним шляхом. Рівне число добровольців в кожній групі продукували антитіла як у сироватці, так і в секреті слизових оболонок (табл. 62). При введенні 3000 ТКІД50 вірусу грипу А/Гонконг/68 (H3N2) через 1 шиї після вакцинації обидві групи вакцинованих виділяли вірус однаково (табл. 53). Однак якщо порівнювати з контрольною групою тільки тих добровольців, у яких продукувались антитіла, то можна бачити, що інфекція рідше розвивалася в обох групах вакцинованих, особливо у тих, кому вакцину вводили інтраназально. Захворіли тільки ті з добровольців, від яких 'було отримано три або більше ізолятів. і лише у одного з них антитіла утворилися після вакцинації. Ставлення титру антитіл до розвитку інфекції показано в табл. 54. Зараження мало місце при будь-якому рівні антитіл, хоча частота його була значно вище у тих осіб, у яких антитіла в сироватці були відсутні. Подібне ж зіставлення частоти зараження з титрами антитіл в секреті слизової оболонки носа виявило схожу тенденцію, хоча статистично це не було доведено, оскільки занадто мале число добровольців мали секреторні антитіла. Можливий адитивний ефект секреторних і сироваткових антитіл показаний в табл. 55. Тільки у 1 добровольця були секреторні антитіла і не було сироваткових, і він же був інфікований. У присутності антитіл в сироватці і в відсутність про-

  ня, що вказує на додатковий захисний фактор в цих випадках.

  Секреторні антитіла, ймовірно, не персистируют настільки довго, як сироваткові (див. 65). Відсутність опублікованих даних з досліджень серійних зразків не дозволяє документально підтвердити це міркування, однак у осіб, які перенесли грип в далекому минулому, зазвичай не визначаються антитіла в секреті слизової оболонки носа, жг маються статистично достовірні і навіть високі рівні сироваткових антитіл.

  Титр нейтралізуючих антитіл

  Інфіковані залежно від титру антитіл в сироватці

  Інфіковані залежно від титру антитіл в носових змивах

  2 частота зараження у осіб, які мають антитіла, по відношенню до частоти зараження в осіб, що не мають антитіл (точний тест): по сироватковим; антитілам р=0,05, по антитіл у змивах з порожнини носа р> 0,30. , З Визначено за виділенню вірусу.

  ствие їх у секреті слизової оболонки носа ймовірність зараження зменшувалася в порівнянні з тими випадками, коли були відсутні антитіла як у сироватці, так і в секреті слизових оболонок.

  К. ДІЯ НА бактеріальної флори

  Зміни бактеріальної флори у верхніх дихальних шляхах широко вивчалися, при експериментальній інфекції у добровольців. Smorodintseff і співавт. (1977) провели серійне бактеріологічне дослідження на 48 добровольцях до інокуляції і в різні дні після інокуляції вірусу грипу (H0N1). Не було виявлено якісних або кількісних змін бактеріальної флори у верхніх дихальних шляхах в результаті зараження вірусом. Більшість дослідників, які працювали з експериментальної грипозної інфекцією у людини, відзначали відсутність гнійних: ускладнень після грипу, таких, як отит, гострий гнійний синусит, пневмонія. Зрозуміло, число добровольців, заражених при комбінованих дослідженнях, далеко перевершує очікувану частоту бактеріальних ускладнень (див. розділ II, В). Однак у віковій групі від 18 до-30 років найнижча частота бактеріальних ускладнень. Крім того, інші 'фактори, наприклад шлях зараження або пасажі в культурі тканини, (можуть вести до зниження тяжкості захворювання і тим самим знижувати частоту бактеріальних ускладнень.

  Л. ІНФЕКЦІЯ, які викликаються вірусами грипу В

  У добровольців, яким вводили вірус грипу типу В, розвивалося легке загальне гарячковий стан, схоже на те, яке спостерігається в легких випадках грипу викликаного вірусом A. Francis і співавт. (1944) вводили добровольцям інтраназально розпорошений вірус грипу В у різних дозах. У 27 з 30 розвинулося захворювання, що характеризується підйомом температури, 10-24-годинним інкубаційним періодом, раптовим початком з ознобу, лотерей апетиту, нудотою, нездужанням. Тільки 2 хворих пред'являли скарги на головний біль і один - на міалгії. Респіраторні симптоми (кашель, нежить, біль у горлі) були відсутні. Стан хворих було важким і вимагало постільного режиму, у 20:-температура досягала 38 ° С і вище. У 'більшості суб'єктивні та об'єктивні прояви захворювання зникали протягом 24-48 ч. З 30 НЕ інокульованої, але були в контакті з хворими осіб у 11 розвинулися значні серологічні зміни, які вказували на передачу інфекції від людини людині.

  Henle і співавт. (1943) вводили штам Lee вірусу грипу В добровольцям. У всіх 22 осіб, які отримали шляхом інгаляції розпорошеного матеріалу по 109 ембріональних інфекційних доз, розвинулося захворювання з підйомом температури. Тільки у 1 'хворого з 6, які отримали той же матеріал интраназально, виникла температурна реакція. У 79% випадків захворювання почалося в період від 13 до 24 год після інокуляції, в 13%-от 25 до 36 год, в 8%-от 37 до 48 ч. Число лейкоцитів в крові знижувалося на 3-й день після зараження і у 3 з 19 обстежених було нижче 6-Ю3 мкл. Вірус був виділений тільки від 2 добровольців, але чотириразовий підйом антитіл спостерігався у 18 з 25 обстежених. Симптоми трималися не більше 48 ч. Передача інфекції від людини людині не була встановлена ??при спостереженні за 10 незараженими особами, які перебували в контакті з хворими.

  Веаг і співавт. (1966) отримали з вірусом. Грипу В/Англія/101/62 подібні результати щодо ступеня та тривалості захворювання. Вони інокулював вірус интраназально 46 добровольцям, з різними рівнями антитіл до!.; Вірусу грипу В. Вірус був виділений від 25 осіб, підйом антитіл виявлений у 30, захворіло 19.

  М. ІНФЕКЦІЯ, які викликаються вірусами грипу З

  На противагу вірусам грипу А і В зараження добровольців вірусом грипу С призводить до розвитку афебрільних захворювання, подібного нежиті. Joosting і співавт. (1968) інокулював 12 добровольцям вірус грипу С / Іоганнесбур | г / 1 / '66. Заражає матеріал, приготований з органних культур трахеї ембріона людини, містив 105'7 ембріональних інфекційних доз на одну людину. Вірус грипу С був виділений з змивів порожнини носа у 11 осіб, у чотирьох розвинувся чотириразовий підйом титру антитіл по РГГА і у чотирьох - по РОК. Захворювання верхніх дихальних шляхів з підйомом температури розвинулося у 6 добровольців, загальних симптомів не було. Одинадцяти іншим добровольцям ввели змішаний секрет слизової оболонки носа, отриманий від добровольців, заражених у 1-му досвіді в період появи ознак захворювання, кожному була введена доза 104> 25 ЕІД50. Вірус грипу С був виділений від 6 добровольців, у трьох відзначений чотириразовий підйом антитіл по РГГА і у 4-по РСК-У двох розвинувся афебрільних нежить, у одного - фебрильного захворювання, яке могло бути обумовлено одночасно розвинувся (інтеркурентних) циститом. Середній інкубаційний період склав 4 дня, тобто був довший, ніж при експериментальній інфекції, викликаної вірусами грипу А і В. Нежить, біль у горлі, головний біль, нездужання спостерігалися дуже часто, але кашель і міалгії були відсутні. Середня тривалість склала 6 днів. Представляє інтерес невелика частота випадків, коли було відмічено підвищення рівня антитіл. З 17 добровольців, у яких інфекція була доведена виділенням вірусу, тільки у 8 відзначалося підвищення рівня антитіл, реєстроване РГГА або РСК.

  Н. ІНФЕКЦІЯ, викликає у людини вірусом грипу ТВАРИН

  Синдром грипу відтворювався у людини при зараженні його вірусами грипу свиней і коней, але не птахів. Веаг і співавт. (1972) показали, що віруси грипу, виділені від свиней, легко заражають людей. Сімом добровольцям ввели по 105'5 ЕІД вірусу грипу А/свінья/Тайвань/73Ю/70, антигенно спорідненого вірусу грипу людини А/Гонконг/68 (H3N2) і, ймовірно, походить від вірусу H3N2 людини. Захворіли 3 добровольця, у яких вірус продукувався в секреті слизової оболонки носа. Симптоми були порівняно легкими і обмежувалися закладенням носа і виділеннями з нього. У 4 осіб розвинувся чотириразовий підйом антитіл, і у 5 - відзначений достовірний підйом анти-NA-антитіл. Виявлялися як антитіла до НА і NA вірусу грипу людини А/Гонконг/68, так і до антигенів вірусу грипу свиней. Навпаки, при зараженні вірусом свиня / / Вісконсін/66 зараження було засвідчено виділенням вірусу або підвищенням рівня антитіл тільки у 2 з 13 добровольців, а при зараженні вірусом свінья/Маніто-ба/67- у 5 з 14, причому симптоми або були відсутні, або були слабо виражені. Цікаво, що ці штами анти-генно не пов'язані з людськими штамами, але мають антигенну зв'язок з лрототіпним штамом свінья/Айова/15/70 вірусу грипу свиней1.

  Alford і співавт. (1967а) вводили добровольцям вірус А/ло-шадь/2/Майаймі/1/63. Цей штамм'бил виділений від природно зараженої коні і в 100% випадків викликав зараження у не мають антитіл поні, причому в 63% випадків захворювання протікало з підйомом температури. Його випробовували на добровольцях після 1,2 і 3 пасажів на людях, після 10 пасажів у культурі клітин нирки ембріона людини або після 6 пасажів на поні породи Чінкотіт. Всі дослідження дали подібні результати. З 33 добровольців у чотирьох розвинулося захворювання з легкими загальними проявами і підйомом температури. Вірус був виділений від 21 добровольця, підвищення рівня сироваткових антитіл до заражали вірусу було відзначено також у 21 добровольця. Від 47 до 71% інфікованих відповіли підвищенням рівня антитіл не тільки до гомологичную вірусу, але і ж вірусам грипу А (H2N2). Матеріал, отриманий при пасажах на людях, зберіг здатність викликати інфекцію і захворювання у поні. З 4 заражених Лоні у всіх підвищилася температура від 39,5 до 40,5 ° С (нормальна температура у коней до 39 ° С) тривалістю від 1 до 7 днів, протягом 5 - 7 днів виділявся вірус і зберігався підвищений рівень антитіл.

  Більш важке захворювання людей при використанні того ж кінського вірусу описано Couch і співавт. (1969а). Заражає матеріал отримали в результаті п'яти пасажів на курячих ембріонах, двох - у. Культурі нирки ембріона людини, одного - на добровольцях, чотирьох - знову на культурі нирки ембріона людини, одного на добровольцях і трьох - в культурі нирки ембріона людини. З 15 добровольців захворіло 13. На 2-й або 3-й день після зараження у трьох розвинулося афебрільное захворювання верхніх дихальних шляхів, у 10 - захворювання з лихоманкою і загальними симптомами, максимальним підйомом температури до 38,5 - 39,5 ° С. У двох розвинулося, крім того, захворювання нижніх дихальних шляхів з пароксизмальними нападами кашлю, неприємним відчуттям в загрудинной області та підвищеною чутливістю трахеї. При захворюванні людини, викликаному вірусом грипу коней, лихоманка має меншу тривалість, ніж при захворюванні на грип, викликаний вірусом А, а виділення з носа і закладеність його спостерігаються дещо рідше, так само як кашель і болі в горлі.

  IV. ВИСНОВКИ ТА ВИСНОВОК

  У цьому розділі описані перебіг і ускладнення при природному і експериментально викликаному грипі у людей. Особливо виділяється експериментальна інфекція, [що дозволила отримати кількісні дані, які зазвичай недоступні при природній інфекції. Деякі найбільш суттєві дані підсумовані в табл. 56.

  Як зазначено в цій таблиці, природна інфекція, викликана вірусом грипу А, зазвичай веде до 3-денного захворюванню з раптовим засадам, підйомом температури, помірними загальними проявами і кашлем, після чого слід розвиток респіраторних симптомів, які тримаються протягом декількох днів. Картина хвороби залишається постійною, незважаючи на більші чи менші зміни поверхневих глікопротеїдів віріояа. Головні ускладнення-з боку легень (первинна пневмонія, вторинна бактеріальна пневмонія і пневмонія змішаної етіології). Вірус грипу В викликає схоже захворювання, хоча загальні прояви можуть бути менш важкими. Головним ускладненням при цьому є Рей-синдром. Навпаки, захворювання, викликане вірусом грипу 'С, зустрічається спорадично, нечасто і виявляється як афебрільное «простудне» захворювання без загальної симптоматики.

  Типове захворювання грипом вдавалося викликати у добровольців шляхом аерозольного зараження вірусом грипу А, більш легке - шляхом інтраназального зараження. Менше даних є щодо грипу, викликаного вірусом В, причому в цих випадках спостерігали загальне гарячкове захворювання меншої тривалості. Інфекція, експериментально викликана вірусом грипу С, дає афебрільних синдром «застуди»; подібний наблюдаемому в природних умовах.

  Крім інфекцій, викликаних експериментально вірусами грипу людини, інфекцію і захворювання вдавалося викликати у добровольців шляхом зараження вірусами тварин. При зараженні людини вірусами, виділеними від коней, розвивалося захворювання, схоже з природно викликаним захворюванням грипу А, в той час як віруси, виділені від свиней, викликають більш легке захворювання, що виявляється лише симптомами з боку дихательнихпутей. 
« Попередня
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Грип у людини"
  1.  Кільбурн Е.Д.. Віруси грипу та грип (1978), 1978
      Книга присвячена огляду різноманітних вірусів грипу, їх культивування, біохімії і особливостям молекулярного пристрою. Зміст: Віруси грипу та грип. Структура вірусу грипу. Біологічно активні білки вірусу грипу. Гемаглютинін. Біологічно активні білки вірусу грипу. Нейрамінідазу. Активність транскриптази в клітинах і вирионах грипу. РНК вірусів
  2.  Біологічно активні білки вірусу грипу. Гемаглютинін
      І. Т. ШУЛЬЦ (I. Т. SCHULZE) I. ВСТУП ТОЙ факт, що віруси грипу мають здатність агглютинировать еритроцити, відіграв велику роль у розвитку наших уявлень про ці інфекційних частинках. Гемаглютинація виявилася вкрай зручним методом для ідентифікації, очищення і визначення. Концентрації вірусів. Крім того, з (моменту виявлення явища гемагглю-тінаціп 35 років тому
  3.  Культивування вірусів грипу людини в лабораторних умовах, коло господарів серед лабораторних тварин і виділення вірусу з клінічного матеріалу
      В. Р. Даудл і Г. С. ШИЛД (WR DOWDLE, G. С. SCHILD) I. ВСТУП Вперше пасаж вірусу грипу в експерименті був здійснений на початку століття при роботі з ВЧП, проте до 1955 р. він не'бил віднесений до вірусів грипу (Schafer, 1955). У 1931 р. Shope пасеровані «. Класичний» грип на свинях шляхом інтраназального введення їм фільтрату виділень з респіраторних шляхів. Перші дані про
  4.  Антигенна мінливість вірусу грипу
      Р. Г. Вебстера і У. Г. ЛЕІВЕР i (RG WEBSTER and WG LAYER) I. ВСТУП Вірус грипу типу А1 є унікальним серед 'збудників інфекційних захворювань людини внаслідок своєї здатності настільки сильно змінювати власну антигенну структуру, що специфічний імунітет, набутий у відповідь «а зараження одним штамом, дуже слабо або зовсім не захищає від наступного
  5.  Імунологія грипу
      Дж. Л. ШУЛЬМАН (J. L. SCHULMAN) I. ВСТУП Незважаючи на 40-річний період інтенсивного лабораторного вивчення і майже такий же період,: впродовж якого розробляються вакцини проти трііпа людей, існують величезні прогалини в нашому. Розумінні імунних механізмів при грипі. Ця неповнота наших знань значною мірою є наслідком унікальною і приголомшливою здатності
  6.  Тема: ВІРУСИ - збудників інфекційних хвороб ЛЮДИНИ
      4.1. ДНК-геномні віруси. 4.1.1. Поксвирусов (сімейство Poxviridae). Загальна характеристика і класифікація. Вірус натуральної віспи. Структура віріона. Антигени. Культивування. Чутливість до дії хімічних і фізичних факторів. Гемаглютинація. Патогенетичні особливості захворювання. Лабораторна діагностика. Внутрішньоклітинні включення (тільця Гварніері). Специфічна
  7.  ГРИП
      Рафаел Долін (Raphael Dolin) Визначення. Грип є гостре респіраторне захворювання, викликане вірусом грипу. Інфекція вражає верхні і / або нижні дихальні шляхи і часто супроводжується такими системними симптомами, як лихоманка, головний біль, міалгія, слабкість. Спалахи захворювання різної тривалості і тяжкості, що виникають практично кожну зиму, призводять до
  8.  Тема: ВІРУСИ - збудників інфекційних хвороб ЛЮДИНИ
      4.1. ДНК-геномні віруси. 4.1.1. Поксвирусов (сімейство Poxviridae). Загальна характеристика і класифікація. Вірус натуральної віспи. Структура віріона. Антигени. Культивування. Чутливість до дії хімічних і фізичних факторів. Гемаглютинація. Патогенетичні особливості захворювання. Лабораторна діагностика. Внутрішньоклітинні включення (тільця Гварніері). Специфічна
  9.  ГРИП СВИНЕЙ
      Грип свиней [лат. - Influenza suis; англ. - Swine influenza, Swine (Hog, Pig) flu; інфлуенца свиней, ензоотична бронхопневмонія] - висо-коконтагіозная, гостро протікає хвороба переважно молодих тварин, що характеризується лихоманкою, катаральним запаленням слизових оболонок дихальних шляхів, кон'юнктиви і ураженням легень. Історична довідка, поширення, ступінь
  10.  ГРИП ПТАХІВ
      Грип птахів (лат. - Grippus avium; англ. - Infuenza; високопатогенний грип птахів, класична чума, грип курей А, ексудативний тиф, голландська чума курей) - контагіозна хвороба, що характеризується пригніченням, набряками, ураженням органів дихання, травлення, депресіями, що протікає з різним ступенем тяжкості (від безсимптомної інфекції до важких генералізованих форм септицемії). Хвороба
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...