загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

ГОЛОВНИЙ КОМПЛЕКС ГЕНОВ гістосумісності

Чарлз Б. Карпентер (Charles В. Carpenter)



Антигени, що забезпечують внутрішньовидові відмінності особин, позначаються як аллоантігени, а коли вони включаються в процес відторгнення алогенних тканинних трансплантатів, то набувають назву антигенів тканинної сумісності (гістосумісності). Еволюція закріпила одиничний ділянку тісно зчеплених генів гістосумісності, продукти яких на поверхні клітин забезпечують сильний бар'єр при алотрансплантації. Терміни «major histocompatibility antigens» (головні антигени гістосумісності) і «major histocompatibility gene complex» (MHC) (головний генний комплекс гістосумісності) відносяться відповідно до продуктів генів і генам цього хромосомного ділянки. Численні мінорні антигени гістосумісності, навпаки, кодуються множинними ділянками генома. Їм відповідають більш слабкі аллоантігенов відмінності молекул, що виконують різноманітні функції. Структури, що несуть детермінанти MHC, відіграють значну роль в імунітеті і самораспознаваніі в процесі диференціювання клітин і тканин. Інформація про МНС-контролі імунної відповіді отримана в дослідах на тваринах, коли гени імунної відповіді були картіровани всередині MHC-у мишей (Н-2), щурів (RT1), морських свинок (GPLA). У людини MHC названий HLA. Окремим буквах абревіатури HLA надається різне значення, і з міжнародної згоди HLA служить для позначення людського МНС-комплексу.

Щодо MHC можна зробити кілька узагальнень. По-перше, в малій ділянці (менше 2 сантіморган) MHC кодується три класи генних продуктів. Молекули класу I, експресуються практично всіма клітинами, містять одну важку і одну легку полипептидную ланцюги і є продуктами трьох редуплікованих локусів-HLA-A, HLA-B і HLA-C. Молекули класу II, експресія яких обмежується В-лімфоцитами, моноцитами і активованими Т-лімфоцитами, містять дві поліпептидні ланцюга (? Та?) Нерівній величини і є продуктами декількох тісно зчеплених генів, в сумі що позначаються як зона HLA-D. Молекули класу III являють собою компоненти комплементу С4, С2 і Bf. По-друге, молекули класів I і II утворюють комплекс з псевдоантігеном, або антиген гістосумісності і псевдоантіген злито розпізнаються Т-лімфоцитами, що мають відповідний рецептор для антигену. Розпізнавання свого і несвого при запуску і в ефекторних фазі імунної відповіді безпосередньо спрямовується молекулами I і II класів. По-третє, чітких обмежень міжклітинних взаємодій, в яких беруть участь супресорні Т-лімфоцити, у людини не виявлено, але роль генів HLA досить важлива для деяких проявів супрессорной Т-клітинної активності. По-четверте, в МНС-регіоні локалізуються гени ферментних систем, що не мають безпосереднього відношення до імунітету, але важливих для росту і розвитку скелета. Відомі локуси HLA на короткому плечі 6-ї хромосоми представлені на рис. 63-1.

Локуси системи HLA. Антигени класу I. HLA-антигени I класу визначаються серологічно за допомогою людських сироваток, головним чином від багато народжують, і меншою мірою за допомогою моноклональних антитіл. Антигени I класу присутні з різною щільністю в багатьох тканинах організму, включаючи В-клітини, Т-клітини, тромбоцити, але не на зрілих еритроцитах. Кількість серологічно виявляються специфичностей велике, і система HLA є найбільш поліморфної з відомих генетичних систем людини. Усередині HLA-комплексу для серологічно виявімих HLA антигенів I класу чітко визначаються три локусу. Кожен антиген 1 класу містить? 2-мікроглобуліновую субодиницю (мол. маса 11500) і важку ланцюг (мол. маса 44000), несучу антигенну специфічність (рис. 63-2). Існує 70 чітко визначених А-і В-специфичностей і вісім специфичностей локусу С. Позначення HLA зазвичай присутній в найменуванні антигенів головного комплексу гістосумісності, але може не вживатися, коли дозволяє контекст. Антигени, неостаточно класифіковані ВООЗ, мають у позначенні букву w після назви локусу. Номер, наступний за позначенням локусу, служить власною назвою антигену. HLA-антигени населення Африки, Азії та Океанії в даний час недостатньо чітко визначені, хоча вони включають частину загальних антигенів, властивих особам західноєвропейського походження. Розподіл HLA-антигенів різному в різних расових групах, і вони можуть бути використані як антропологічні маркери у вивченні захворювань і міграційних процесів.







Рис. 63-1. Схематичне зображення хромосоми 6.

Показана локалізація зони HLA в регіоні 21 короткого плеча. Локуси HLA-A, HLA-B і HLA-C кодують важкі ланцюги класу I (44000), тоді як? 2-мікроглобуліновая легка ланцюг (11500) молекул класу I кодується геном хромосоми 15. Зона HLA-D (клас II) розташована центромерного стосовно локусам А, В і С з тісно зчепленими генами компонентів комплементу С4а, С4В, Bf і С2 на ділянці BD. Порядок розташування генів комплементу не встановлений. Кожна молекула класу II D-регіону утворена? - І?-Ланцюгами. Вони присутні на клітинній поверхні в різних ділянках (DP, DQ і DR). Цифра, що передує знакам? і?, означає, що існують різні гени для ланцюгів даного типу, наприклад, для DR існує три гени?-ланцюгів, так що експресуються молекули можуть бути 1??, 2?? або 3??. Антигени DRw52 (MT2) і DRw53 (MT3) знаходяться на 2?-Ланцюга, тоді як DR - на l?-Ланцюга. DR неполіморфен, а молекули DQ-антигенів поліморфні як по? -, Так і по?-Ланцюгах (2? 2?). Інші типи DQ (1? 1?) Мають обмежений поліморфізм. Поліморфізм DP пов'язаний з?-Ланцюгами. Загальна протяжність HLA-регіону-близько 3 сМ.



Оскільки хромосоми парні, кожен індивід має до шести серологічно визначених антигенів HLA-A, HLA-B і HLA-C, по три від кожного з батьків. Кожен з цих наборів позначається як гаплотип, і відповідно до простим менделевским спадкуванням четверта частина потомства має ідентичні гаплотипи, половина - частина загальних гаплотипів і залишилася чверть - повністю несумісна (рис. 63-3). Значення ролі цього генного комплексу в трансплантаційному відповіді підтверджується тим, що підбір за гаплотипу пар донор - реципієнт серед потомства одного покоління забезпечує найкращі результати при трансплантації нирок - близько 85-90% тривалого виживання (див. гл. 221).

Антигени класу II. Зона HLA-D примикає до локусам класу I на короткому плечі 6-ї хромосоми (див. рис. 63-1). Цей регіон кодує серію молекул класу II, кожна з яких містить?-Ланцюг (мовляв, маса 29000) і?-Ланцюг (мол. маса 34000) (див. рис. 63-2). Несумісність по цьому регіону, особливо за антигенами DR, визначає проліферативну реакцію лімфоцитів in vitro. Змішана лимфоцитарная реакція (MLR) оцінюється за рівнем проліферації в змішаній культурі лімфоцитів (MLC) і може бути позитивною навіть при ідентичності за антигенами HLA-A, HLA-B і HLA-C (див. рис. 63-3). Антигени HLA-D визначаються за допомогою стандартних стимулюючих лімфоцитів, гомозиготних по HLA-D та інактивованих рентгенівськими променями або мітоміцином С з метою додання реакції односпрямованість. Існує 19 таких антигенів (HLA-Dwl-19), виявлених з використанням гомозиготних тіпірующіх клітин.

Спроби визначення HLA-D серологічними методами спочатку дозволили виявити серію D-пов'язаних (DR) антигенів, експресованих на молекулах класу II В-лімфоцнтов, моноцитів і активованих Т-лімфоцитів. Потім були описані та інші тісно зчеплені антигенні системи, які отримали різні найменування (MB, MT, DC, SB). Ідентичність окремих груп молекул класу II зараз встановлена, і гени відповідних? - І?-Ланцюгів виділені і секвенувати. Генна карта класу II, представлена ??на рис. 63-1, відображає мінімальне число генів і молекулярних ділянок. Хоча молекула маса II може містити DR? з гаплотипу одного з батьків, a DR? - іншого (транскомплементація), комбінаторика поза кожної з ділянок DP, DQ, DR рідкісна, якщо взагалі можлива. Молекули DR і певною мірою DQ можуть служити стимулами для первинної MLR. Вторинна MLR визначається як тест з прімірованнимі лімфоцитами (PLT) і дає можливість отримати результат через 24-36 год замість 6-7 днів для первинної реакції. Аллоантігени DP були відкриті завдяки їх здатності викликати стимуляцію PLT, хоча вони не дають первинної MLR. Хоча В-лімфоцити і активовані Т-лімфоцити експресують всі три набору молекул класу II, антигени DQ НЕ експресуються на 60-90% DP-і DR-позитивних моноцитів.







Рис. 63-2. Схематичне зображення молекул клітинної поверхні класів I і II.

Молекули класу I складаються з двох поліпептидних ланцюгів. Важкий ланцюг з мовляв. масою 44000 проходить крізь плазматичну мембрану; її зовнішній ділянка складається з трьох доменів (? 1,? 2 і? 3), формованих дисульфідними зв'язками. Легка ланцюг з мовляв. масою 11500 (? 2-микроглобулин,? 2мю) кодується хромосомою 15 та нековалентно пов'язана з важкою ланцюгом. Амінокислотна гомология між молекулами I класу становить 80-85%, знижуючись до 50% в ділянках? 1 і? 2, які, ймовірно, відповідають ділянкам аллоантігенного поліморфізму. Молекули класу II утворені двома нековалентно пов'язаними поліпсптіднимі ланцюгами,?-Ланцюг з мовляв. масою 34000 і?-ланцюг з мовляв масою 29000. Кожна ланцюг містить два домену, сформованих дисульфідними зв'язками (з С. Б. Carpenter, EL Milford, Renal Transplantation: Immunobiology in the Kidnev / Eds. B. Brenner, F. Rector, New York: Samiders, 1985).









Рис. 63-3. HLA-зона хромосоми 6: спадкування HLA-гаплотипів. Кожен хромосомний сегмент зчеплених генів позначається як гаплотип, і кожен індивід успадковує по одному гаплотипу від кожного батька. На діаграмі представлені антигени А, В і С гаплотипов а і b для даного гіпотетичного індивіда; нижче розкриті позначення гаплотипов відповідно до текстом. Якщо чоловік з гаплотипом ab одружується на жінці з гаплотипом cd, нащадки можуть бути тільки чотирьох типів (з точки зору HLA). Якщо в мейозі у одного з батьків відбувається рекомбінація (відзначена переривчастими лініями), то це призводить до формування зміненого гап-лотнпа.
трусы женские хлопок
Частота змінених гаплотипов у дітей служить мірою відстаней на генетичній карго (1% частота рекомбінації==1 сМ; див. рис. 63-1) (із Г.. В. Carpenter. Kidney International, Г) 78. 14. 283).



Молекулярна генетика. Кожна поліпептидний ланцюг молекул класів I і II містить кілька поліморфних ділянок на додаток до «приватної» антигенної детермінанти, що визначають за допомогою антисироваток. У тесті клітинно-опосередкованого лімфоліза (CML) визначається специфічність кілерних Т-клітин (Тк), які виникають в процесі проліферації при MLR, шляхом тестування на клітинах-мішенях від донорів, що не служили джерелом стимулюючих клітин для MLR. Антигенні системи, що визначаються цим методом, виявляють тісний, але неповну кореляцію з «приватними» антигенами класу 1. Клонування ціготоксіческіх клітин дозволило виявити набір поліморфних детермінант-мішеней на молекулах HLA, деякі з яких неможливо виявити за допомогою аллоантісивороток і моноклональних антитіл, отриманих імунізацією мишей людськими клітинами. Деякі з цих реагентів можуть бути використані для ідентифікації «приватних» детермінант HLA, в той час як інші спрямовані до більш «загальним» (іноді званим супертіпіруемимі) детерминантам. Одна така система «загальних» HLA-B антигенів має два алелі, Bw4 і Bw6. Більшість «приватних» HLA-B пов'язані або з Bw4, або з Bw6. Інші системи сполучені з підгрупами HLA антигенів. Наприклад, HLA-B-позитивні важкі ланцюги містять додаткові ділянки, загальні для В7, В27, Bw22 і В40 або для В5, В15, В18 і Bw35. Існують і інші типи перекриваються антигенних детермінант, про що свідчить реакція моноклональних антитіл з ділянкою, загальним для важких ланцюгів HLA-A і HLA-B. Вивчення амінокислотної послідовності і псптідних карт деяких молекул HLA показало, що гіперваріабельні ділянки антигенів класу I зосереджені в зовнішньому? 1-домені (див. рис. 63-2) і прилеглій ділянці? 2-домена. Варіабельні послідовності молекул класу II різні для різних локусів. Чудово, що? 3-домен класу I,? 2-домен класу II і? 2-домен, а також частина мембранної молекули Т8 (Leu 2), що бере участь в міжклітинних взаємодіях (див. гл. 62), виявляють значну гомології послідовності амінокислот з константними зонами імуноглобулінів. Це підтверджує гіпотезу про еволюційний формуванні сімейства генних продуктів, які несуть функції іммунологічсского розпізнавання. При дослідженні геномної ДНК HLA для молекул класів I і II були виявлені типові екзон-Інтрони послідовності, причому екзони були ідентифіковані для сигнальних пептидів (5 ') кожного з доменів, трансмембранного гідрофобного сегмента і цитоплазматичного сегмента (З'). Є спроби кДНК для більшості ланцюгів HLA, а застосування ферментативних гідролізатів для оцінки стану поліморфізму рестрикційних фрагментів по довжині (ПДРФ), дозволило отримати дані, які корелюють з результатами вивчення молекул класу 11 серологічними методами в MLR. Однак численність (20-30) генів класу 1 робить оцінку поліморфізму по ПДРФ скрутною. Багато з цих генів експресуються (псевдогени), хоча деякі можуть відповідати додатковим локусам класу I, які експресуються тільки на активованих Т-клітинах; функції їх невідомі. Розробка специфічних проб на локуси HLA-A і HLA-B допоможе розібратися в цій досить складній проблемі.

  Комплемент (клас III). Структурні гени трьох компонентів комплементу-С4, С2 і Bf-присутні в зоні HLA-BD (див. рис. 63-1). Це два локусу С4, що кодують С4а і С4В, спочатку описані як еритроцитарні антигени Rodgers і Chido відповідно. Ці антигени виявилися насправді абсорбувати з плазми молекулами С4. Інші компоненти комплементу не мають тісного зчеплення з HLA. Між генами С2, Bf і С4 кросинговеру не описано. Всі вони кодуються ділянкою між HLA-B і HLA-DR довжиною близько 100ко. Існують два алелі С2, чотири Bf, сім С4а і три С4В, крім того, в кожному локусі маються мовчазні аллели QO. Виняткова полиморфность гістотіпов комплементу (комплотіпи) робить цю систему придатною для генетичних досліджень.





  Таблиця 63-1. Найбільш поширені гаплотіни HLA



  У табл. 63-1 представлені чотири найбільш широко поширених гаплотипу, виявлених у осіб західноєвропейського походження. Результати MLR у людей, які не перебувають у родинних стосунках, відібраних за ознакою сумісності по цих гаплотипом, негативні, в той же час реакція звичайно має місце, якщо неспоріднені індивіди підібрані тільки на сумісність по HLA-DR і DQ. Такі ідентичні поширені гаплотипи, можливо, в незмінному вигляді походять від єдиного предка.

  Інші гени 6-ї хромосоми. Недостатність стероїд 21-гідроксилази, аутосомно-рецесивний ознака, викликає синдром вродженої гіперплазії наднирників (гл. 325 і 333). Ген для цього ферменту локалізується на ділянці HLA-BD. Ген 21-гідроксилази, прилеглий до гену С4а, делетірован у осіб, які страждають згаданим синдромом, разом з С4а (C4AQO), і ген HLA-B може трансформуватися з конверсією У 13 в рідкий Bw47, виявляється тільки в змінених гаплотипі. На відміну від пізно проявляється дефіциту 21-гідроксилази, зчепленого з HLA, вроджена гіперплазія наднирників, пов'язана з дефіцитом 21?-Гідроксилази, що не зчеплена з HLA. У кількох сімейних дослідженнях показано, що ідіопатичний гемохроматоз, аутосомно-рецесивне захворювання, зчеплене з HLA (див. гл. 310). Хоча патогенез розладів всмоктування заліза в шлунково-кишковому тракті невідомий, встановлено, що гени, модулирующие цей процес, знаходяться поблизу ділянки HLA-A.





  Рис. 63-4. Схема відносної ролі HLA-A, HLA-B, HLA-C і HLA-D антигенів в ініціації аллоіммунние відповіді і в освіті ефекторних клітин і антитіл.

  Два головних класу Т-лімфоцитів розпізнають антигени: Тк - попередники цитотоксичних «кілерних» клітин і Тх-хелперних клітини, що сприяють розвитку цитотоксичного відповіді. Тх також забезпечують допомогу В-лімфоцитам при розвитку «зрілого» IgG-відповіді. Важливо відзначити, що Тк зазвичай розпізнають антигени класу I, тоді як сигнал для Тх створює переважно HLA-D, який тісно пов'язаний з антигенами класу II (з С. В. Carpenter. - Kidney International, 1978, 14, 283).



  Гени імунної відповіді. При вивченні in vitro відповіді на синтетичні поліпептидні антигени, гемоцианин, колаген, правцевий токсоид виявлено, що зона HLA-D аналогічна регіону Н-2. I у миші. Презентація антигенних фрагментів на поверхні макрофагів або інших клітин, несучих молекули II класу, вимагає сполученого розпізнавання комплексу «молекула II класу + антиген» Т-лімфоцитами, несучими відповідний рецептор (и) (див. гл. 62). Стрижнем цієї гіпотези «своє-)-Х» або «змінений своє» полягає в тому, що Т-залежний імунну відповідь, дія Т-хелперов/індукторов (Тх) здійснюється тільки в тому випадку, якщо будуть синтезовані відповідні детермінанти класу II. Гени останніх і є Ir-гени. Оскільки алогенних детермінанти класу І розпізнаються як вже змінені, аллогенная MLP являє собою модель імунної системи, в якій присутність псевдоантігена необов'язково (рис. 63-4). Ефекторні фази імунітету вимагають розпізнавання псевдоантігена в комплексі з власними структурами. Останні у людини, як і у миші, являють собою молекули антигенів гістосумісності I класу. Людські клітинні лінії, інфіковані вірусом грипу, лизируются імунними цитотоксичними Т-лімфоцитами (Тк) тільки в тому випадку, якщо реагують клітини і клітини-мішені ідентичні за локусам HLA-A і HLA-B. Алогенна MLR служить моделлю і для формування цитотоксичних Т-лімфоцитів, рестріктірованних по класу I (див. рис. 63-4). Деталі рестрикції за різними молекулам класів I і II і епітопів можуть бути виокремити при використанні прімірованних клітин, які зазнали розмноження і клонування. Наприклад, на рівні антигенпрезентирующих клітин даний Тх-клон розпізнає антигенний фрагмент, комплексірованние зі специфічним ділянкою молекули класу II, за допомогою рецептора Ti. Рестріктірующімі елементамі.для деяких мікробних антигенів є аллели DR і Dw.

  Супресія імунної відповіді (або, низький рівень отвечаемостью) до пилку кедра, антигенів стрептококів і шистосом домінантна і зчеплена з HLA, що свідчить про існування генів імунної супресії (Is). Показано також наявність специфічних алельних асоціацій HLA з рівнем імунної відповіді, наприклад, для антигену рицини Ra5 - з DR2 і для колагену - з DR4.

  Асоціації з хворобами. Якщо головний комплекс гістосумісності виконує важливу біологічну функцію, то яка ця функція? Одна з гіпотез полягає в тому що він грає роль в імунній нагляді за неопластичними клітинами, що з'являються протягом життя індивіда. Велике значення цієї системи при вагітності, оскільки між матір'ю і плодом завжди існує тканинна несумісність. Високий ступінь поліморфізму може також сприяти виживаності видів у протистоянні величезному числу мікробних агентів присутніх в навколишньому середовищі. Толерантність до «свого» (аутотолерантності) може перекрестие поширюватися на мікробні антигени, наслідком якої буде висока сприйнятливість, яка веде до виникнення смертельних інфекцій, в той час як поліморфізм за системою HLA сприяє тому що частина популяції розпізнає небезпечні агенти як чужорідні і включає адекватну відповідну реакцію . Ці гіпотези пов'язують роль HLA з перевагами, завдяки яким система виживає в умовах тиску відбору Кожна з цих гіпотез має певні підтвердження.

  Важливим свідченням ролі комплексу HLA в іммунобіологіі послужило виявлення позитивної асоціації деяких патологічних процесів з антигенами HLA. Вивчення цих асоціацій було стимульовано відкриттям генів імунної відповіді, зчеплених з Н-2-комплексом, у мишеі. У табл. 63-3 підсумовані найбільш значущі асоціації HLA і хвороб.


  Встановлено що частота народження HLA-B27 підвищується при деяких ревматичних захворюваннях, особливо при анкілозуючому спондиліті, захворюванні явно сімейного характеру. Антиген В27 є лише у 7% осіб західноєвропейського походження, але його виявляють у 80-90% хворих на анкілозивний спондиліт. У перерахунку на відносний ризик це означає, що цей антиген відповідальний за сприйнятливість до розвитку анкілозуючого спондиліту, яка в 87 разів вище у його носіїв, ніж у загальній популяції. Аналогічно показана висока ступінь асоціації з антигеном В27 гострого переднього увеїту, синдрому Рейтера і реактивних артритів принаймні при трьох бактеріальних інфекціях (иерсиниозе, сальмонельозі і гонореї). Хоча звичайна форма ювенільного ревматоїдного артриту також асоційована з В27, тип захворювання зі слабко вираженим суглобовим синдромом і ірит пов'язаний з В27. При псоріатичному артриті центрального типу частіше зустрічається В27, тоді як Bw38 асоційований як з центральним, так і з периферичним типами. Псоріаз асоційований з Cw6. У хворих з дегенеративним артритом або подагрою не виявляється яких-небудь змін в частоті антигенів.

  Більшість інших асоціацій з хворобами властиво антигенів HLA-D-зони Наприклад, глютенчувствітельная ентеропатія у дітей і дорослих асоційована з антигеном DR3 (відносний ризик 21) Дійсний відсоток хворих з даним антигеном варіює від 63 до 96% у порівнянні з 22-27% у контролі . Той же антиген частіше виявляється у хворих з активним хронічним гепатитом і герпетиформним дерматитом, страждають в той же час і глютенчувствітельная ентеропатію. Ювенільний інсулінзавісімиі цукровий діабет (тип I) асоційований з DR3 і DR4 і негативно асоційований з DR2 У 17-25% хворих на діабет I типу виявлений рідкісний аллель Bf (М). Діабет з початком у дорослому періоді життя (типу II) не має асоціації з HLA. Гіпертиреоїдизм в США асоційований з В8 і Dw3, в той час як в японській популяції - з Bw35. Більш широке обстеження здорових і хворих представників різних рас допоможе прояснити питання про універсальні HLA-маркерах. Наприклад, антиген В27, рідкісний у здорових осіб японської національності, звичайний у хворих на анкілозивний спондиліт. Точно так же DR4 - маркер попелиця діабету I типу у представників всіх рас. Іноді HLA-маркер явно асоційований тільки з частиною симптомів всередині синдрому. Наприклад, міастенія значно сильніше асоційована з антигенами В8 і DR3 у хворих без тимоми, а розсіяний склероз - з антигеном DR2 у осіб із швидко прогресуючим перебігом хвороби. Синдром Гудпасчера, пов'язаний з аутоімунним ураженням клубочкових базальних мембран, ідіопатичний мембранозний гломерулонефрит, що відображає аутоімунні процеси з утворенням антитіл до антигенів клубочків, а також мембранозний нефрит, індукований золотом, в значній мірі асоційовані з HLA-DR.



  Таблиця 63-3. Захворювання, асоційовані з HLA-антигенами











  Неравновесное зчеплення. Хоча розподіл аллелей HLA варіює в расових і етнічних популяціях, найбільш характерну особливість популяційної генетики антигенів HLA представляє наявність нерівноважного зчеплення для деяких антигенів А і В, В і С, В, D і локусів комплементу. Неравновесность зчеплення означає, що антигени тісно зчеплених локусів виявляються разом частіше, ніж випливає з припущення про випадкову асоціації. Класичним прикладом нерівноважного зчеплення є зв'язок антигену локусу AHLA-A1 з антигеном локусу В HLA-B8 у осіб західноєвропейського походження. Одночасна наявність А1 і В8, розраховане на основі частот їх генів, повинно спостерігатися з частотою 0,17. 0,11, тобто приблизно 0,02. Тоді як спостережувана частота їх співіснування становить 0,08, тобто в 4 рази більше, ніж очікувана, і різниця між цими величинами складає 0,06. Остання величина позначається дельта (?) І служить мірою неравновесности. Виявлено неравновесное зчеплення і інших гаплотипов А-і В-локусів: A3 і В7, А2 і В 12, А29 і В 12, A11 і Bw35, Для деяких детермінант D-зони описано неравновесное зчеплення з антигенами В-локусу (наприклад, DR3 і В8); а також для антигенів В-і С-локусів. Серологически виявляються антигени HLA служать маркерами для генів цілого гаплотипу всередині сімейства і маркерами специфічних генів в популяції, але тільки за наявності нерівноважного зчеплення.

  Значення нерівноважного зчеплення велике, оскільки такі генні асоціації можуть породжувати певні функції. Тиск відбору в процесі еволюції може бути основним фактором у збереженні деяких генних комбінацій в генотипах. Так, наприклад, існує теорія, згідно з якою А1 і В8, а також деякі детермінанти D та інших регіонів забезпечують селективну перевагу перед обличчям епідемій таких хвороб, як чума або віспа. Однак можливо також, що нащадки людей, які вижили під час подібних епідемій, зберігають сприйнятливість до інших хвороб, оскільки їх унікальний генний комплекс не забезпечує адекватну відповідь на інші фактори навколишнього середовища. Головна трудність цієї гіпотези полягає в припущенні, що добір діє на декілька генів одночасно і забезпечує тим самим виникнення спостережуваних значень Л, однак потреба в складних взаємодіях між продуктами різних локусів МНС-комплексу - лише початкова ланка для спостережуваних явищ і селекція може посилити множинне неравновесное зчеплення . Збереження деяких поширених гаплотипов, названих вище, підтримує цей погляд.

  З іншого боку, гіпотеза відбору необов'язково повинна пояснювати неравновесное зчеплення. Коли популяція, позбавлена ??деяких антигенів, схрещується з іншого, для якої характерна висока частота цих антигенів, що у рівновазі,? може проявитися через кілька поколінь. Наприклад, наростання? для А1 і В8, виявлене в популяціях в напрямку зі сходу на захід, від Індії до Західної Європи, може бути пояснено на основі міграції та асиміляції населення. У малих групах неравновесность може бути обумовлена ??сумісністю, ефектом засновників і дрейфом генів. Нарешті, деякі випадки нерівноважного зчеплення є результатом невипадкового кросинговеру під час мейозу, так як хромосомні сегменти можуть бути більшою чи меншою мірою ламкими. Будь то тиск відбору або обмеження кросинговеру, неравновесность зчеплення може зникати протягом кількох поколінь. Велике число невипадкових асоціацій мається на HLA-генному комплексі та визначення їх причин може забезпечити проникнення в механізми, що лежать в основі чутливості до хвороб.

  Зчеплення й асоціації. У табл. 63-2 перераховані хвороби, службовці прикладом зчеплення з HLA, коли спадкові ознаки маркуються в межах родини відповідними гаплотипами. Наприклад, дефіцит С2, 21-гідроксилази, ідіопатичний гемохроматоз успадковуються за рецесивним типом з наявністю часгічного дефіциту у гетерозигот. Ці генетичні порушення також є HLA-асоційованими й обумовлюються надлишком деяких HLA-алелей у хворих людей, які не перебувають у родинних стосунках. Дефіцит С2 зазвичай зчеплений з гаплотипами HLA-Aw 25, В 18, В55, D/DR2, а при ідіопатичному гемохроматозе проявляється як зчеплення, так і сильна асоціація між HLA-A3 і В 14. Високий ступінь нерівноважного зчеплення в цьому випадку викликана мутаціями в особи, що послужив його джерелом; крім того, недостатній був період часу, необхідний для повернення пулу генів в стан рівноваги. З цієї точки зору HLA-гени - прості маркери зчеплених генів. З іншого боку, для прояву конкретного порушення може вимагатися взаємодія зі специфічними HLA-алелями. Остання гіпотеза зажадала б визнання більш високого темпу мутацій з експресією дефектних генів, що відбувається тільки за умови зчеплення з деякими HLA-генами.

  Хвороба Педжета і спинно-мозочкова атаксія є HLA-зчепленими аутосомно-домінантними спадковими захворюваннями; вони виявляються відразу у кількох членів сім'ї. Хвороба Ходжкіна служить проявом HLA-зчепленого рецесивного спадкового дефекту. Ніяких HLA-асоціацій не було виявлено при цих захворюваннях, що свідчить на користь вихідної множинності «основоположників» цих хвороб з мутаціями, пов'язаними з різними алелями HLA.

  Зчеплення з HLA без праці визначається, коли домінантність і рецессивность ознак легко розмежувати, тобто коли висока експресивність і процес детермінується дефектом одиничних генів. При більшості асоціацій HLA-маркери відображають фактори ризику, залучаємо в реалізацію і модуляцію імунної відповіді під впливом множинних генів. Прикладом полигенного імунного захворювання є атонічне алергія, при якій асоціація з HLA може бути очевидною лише в осіб з низьким генетично контрольованим (не в зв'язку з HLA) рівнем продукції IgE. Інший приклад такого роду - дефіцит IgA (див. табл. 63-3), асоційований з HLA-DR3.

  Клінічне значення системи HLA. Клінічне значення типування HLA для діагностики обмежується визначенням В27 при діагностиці анкілозуючого спондиліту; проте і в цьому випадку спостерігається 10% хибнопозитивних і хибнонегативних результатів. Вивчення HLA має цінність також у практиці генетичних консультацій для раннього визначення хвороб в сім'ях з ідіопатичним гемохроматозом, вродженої гіперплазією наднирників, пов'язаної з дефіцитом стероідгідроксілази, особливо якщо HLA-типування здійснюється на клітинах, отриманих амніоцентезом. Високий ступінь поліморфізму в системі HLA робить її цінним інструментом для тестування різних клітинних препаратів, особливо в судово-медичній практиці. Деякі хвороби, такі як цукровий діабет I типу та інші, для яких показані HLA-асоціації, потребують додаткового вивчення ролі компонентів системи HLA в патогенезі цих захворювань 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ГОЛОВНИЙ КОМПЛЕКС ГЕНОВ гістосумісності"
  1.  ПАТОГЕНЕЗ
      Традиційно, серед механізмів беруть участь у формуванні та підтримці нормального або зміненого АД прийнято виділяти: гемодинамічні фактори, що безпосередньо визначають рівень АТ і нейрогуморальні системи, що регулюють стан гемодинаміки на необхідному рівні шляхом впливу на гемодинамічні чинники. I. До гемодинамічним факторів належать: 1) Серцевий викид, або
  2.  Виразковий коліт
      Запальне захворювання товстої кишки, що вражає, як правило, слизову оболонку прямої та інших відділів товстої кишки, що має рецидивуючий або безперервне хронічний перебіг. Етіологічний фактор виразкового коліту точно не встановлений. Періодично робляться спроби пов'язати це захворювання з яким інфекційним агентом, в останні роки, наприклад, з вірусом кору або паличкою
  3.  Дифузні захворювання сполучної тканини
      Дифузними захворюваннями (ДЗСТ), або колагенози (термін, що має історичне значення), - група захворювань, що характеризуються системним іммуновоспалітель-ним ураженням сполучної тканини і її похідних. Дане поняття є груповим, але не нозологічними, у зв'язку з чим цим терміном не слід позначати окремі нозологічні форми. ДЗСТ об'єднують досить
  4.  Імунна система
      Зміни в імунній системі матері при вагітності в першу чергу спрямовані на забезпечення розвитку антигенно-чужорідного плода, який є алотрансплантатом для організму матері. Ключовим моментом у розвитку нормальної вагітності вважається розпізнавання чужорідних антигенів зародка, кодованих генами головного (великого) комплексу (локусу) гістосумісності. Зміни,
  5.  ВСТУП У клінічної імунології
      Бартон Ф. Хайнес, Антон С. Фаучи (Barton F. Haynes, Anthony S. Fauci) Фундаментальні дослідження в області імунології сприяли більшим успіхам багатьох клінічних дисциплін, таких як алергологія, ревматологія, неврологія та кардіологія. Застосування моноклональних антитіл привело до революційних перетворень в галузі досліджень поверхневих антигенів ефекторних і
  6.  . Вірус простого герпесу
      Лоуренс Корі (Lawrence Corey) Визначення. Віруси простого герпесу (ВПГ-1; ВПГ-2) (Herpesvirus hominis) викликають різноманітні інфекційні захворювання, що вражають слизові оболонки і шкірні покриви, центральну нервову систему, а іноді і внутрішні органи. Створення ефективних противірусних хіміопрепаратів, що впливають на ВПГ, підвищило клінічне значення швидкого розпізнавання цієї
  7.  ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ
      Деніел У. Фостер (Daniel W. foster) Цукровий діабет - найбільш поширене з важких метаболічних захворювань. Точне число хворих визначити досить важко через розбіжність критеріїв діагностики, але, по всій ймовірності, воно становить близько 1%. Хвороба характеризується метаболічними порушеннями, віддаленими ускладненнями, такими як поразка очей, нирок, нервів і
  8.  ЕТІОЛОГІЯ
      Етіологія неспецифічного виразкового коліту повністю не з'ясована. Раніше надавали значення мікробної інфекції, віруси, гриби, а також їх асоціаціям. Однак мікробний фактор відіграє певну роль лише у формуванні дисбактеріозу і сам по собі недостатній для розвитку захворювання. В даний час все більшого значення надають порушень неспецифічної резистентний-ності та імунологічної
  9.  Біологічно активні білки вірусу грипу. Гемаглютинін
      І. Т. ШУЛЬЦ (I. Т. SCHULZE) I. ВСТУП ТОЙ факт, що віруси грипу мають здатність агглютинировать еритроцити, відіграв велику роль у розвитку наших уявлень про ці інфекційних частинках. Гемаглютинація виявилася вкрай зручним методом для ідентифікації, очищення і визначення. Концентрації вірусів. Крім того, з (моменту виявлення явища гемагглю-тінаціп 35 років тому
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...