загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Гіперліпопротеїнемія ТА ІНШІ ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ

Майкл Е. Браун, Джозеф Л. Гольдштейн (Michael S. Brown, Joseph L. Goldstein)





гіперліпопротеїнемії являють собою порушення транспорту ліпідів, зумовлені прискореним синтезом або уповільненим руйнуванням ліпопротеїнів, що переносять холестерин і тригліцериди в плазмі. Підвищення рівня ліпопротеїнів у плазмі має важливе клінічні значення тому, що вони можуть обумовлювати розвиток двох важких, загрозливих життю захворювань - атеросклерозу і панкреатиту. Зменшення кількості міститься в липопротеинах холестерину, здійснюване за допомогою дієти та лікарських засобів, зменшує при гіперліпопротеїнемії ризик інфаркту міокарда. Одні гіперліпопротеїнемії обумовлюються безпосередньо первинним порушенням процесів синтезу і руйнування ліпопротеїнових частинок. Інші розвиваються вдруге, тобто підвищення рівня ліпопротеїнів у плазмі служить одним з проявів аномалій, пов'язаних з порушенням регуляторних метаболічних систем, наприклад з недостатністю тиреоїдних гормонів або інсуліну. Первинні гіперліпопротеїнемії можна розділити на дві великі групи: 1) порушення одиночного гена, які передаються простим домінантним або рецесивним механізмом; 2) багатофакторні порушення зі складним характером успадкування, при яких гіперліпопротеїнемії різної тяжкості у членів однієї сім'ї обумовлюються взаємодією слабких ефектів численних варіантних генів з ефектами факторів зовнішнього середовища.



Роль ліпопротеїнів у транспорті ліпідів



Ліпопротєїни - це глобулярні частинки з високою молекулярною масою, що переносять неполярні ліпіди (головним чином тригліцериди та ефіри холестерину) у плазмі. Загальна модель будови липопротеиновой частинки представлена ??на рис. 315-1. Кожна частка містить неполярну серцевину, в якій у формі краплі олії упаковано велику кількість молекул гідрофобних ліпідів. Це гидрофобное ядро, на частку якого припадає велика частина маси всієї частки, складається з тригліцеридів і ефірів холестерину в різних співвідношеннях. Серцевина оточена полярної поверхневої оболонкою з фосфоліпідів, яка стабілізує ліпопротеїнову частинку, забезпечуючи її розчинність в плазмі. Крім фосфоліпідів, полярна оболонка містить невеликі кількості неестеріфіцірованних холестерину. Кожна ліпопротеїнова частинка містить також специфічні білки (звані апопротеинами), які розташовуються на її поверхні. Апопротеїни зв'язуються зі специфічними ферментами або транспортними білками на мембрані клітин, направляючи тим самим липопротеин до місць його метаболізму.

У табл. 315-1 приведена характеристика п'яти основних класів ліпопротеїнів, які в нормі циркулюють в плазмі людини. Ці класи розрізняються по складу неполярних ліпідів в серцевині, складом апопротеинов, а також щільністю, розмірами і електрофоретичної рухливістю.

Транспорт ліпідів: екзогенний шлях. На рис. 315-2 представлені шляхи, по яких ліпопротеїни транспортують ліпіди в плазмі. Найбільша кількість ліпопротеїнів бере участь в перенесенні надходить з їжею жиру, до складу якого входить понад 100 г тригліцеридів і близько 1 г холестерину на добу. В епітеліальних клітинах кишечника харчові тригліцериди і холестерин включаються у великі ліпопротеїнових частинки, звані хиломикронами. Останні секретуються в лімфу кишечника і через загальний кровотік надходять в капіляри жирової тканини і скелетних м'язів, де взаємодіють зі зв'язуючими місцями капілярних стінок. Будучи пов'язаними з цими ділянками поверхні ендотелію, хіломікрони проте виявляються об'єктом впливу ферменту ліпопротеінліпази. Хіломікрони містять особливий апопротеїн З II, активує ліпазу, вивільняється вільні жирні кислоти і моногліцериди (рис. 315-3). Жирні кислоти проходять через ендотеліальну клітину і проникають в прилеглі адипоцити або м'язові клітини, в яких або реестеріфіціруются в тригліцериди, або окислюються.







Рис. 315-1. Схематичне зображення структури типовою липопротеиновой частинки плазми (а) і двох неполярних ліпідів (б). Серцевина сферичної липопротеиновой частки (а) складається з двох неполярних ліпідів - триглицерида і ефірів холестерину, кількості яких в різних липопротеинах різні. Неполярная серцевина оточена поверхневої оболонкою, що складається переважно з фосфоліпідів. Апопротеїни знаходяться на поверхні і досягають серцевини. У фосфоліпідний шар поверхневої оболонки включені різні кількості неестеріфіцірованних холестерину. Якісний склад кожного з п'яти основних класів ліпопротеїнових частинок в плазмі людини см. в табл. 315-1. Для засвоєння двох неполярних ліпідів - триглицерида і ефіру холестерину (б) тканинами необхідний розрив ефірних зв'язків між жирними кислотами і гліцерином (триглицерид) або холестерином (ефір холестерину), що відбувається під дією відповідно ліпопротеінліпази і лізосомної холестерінестераза.





Після видалення з серцевини тригліцеридів залишок хиломикрон відділяється від епітелію капілярів і знову надходить у кров. Тепер він перетворився на частинку, що містить порівняно мала кількість тригліцеридів і велика кількість ефірів холестерину. Відбувається також обмін апопротеинами між ним та іншими липопротеинами плазми. Остаточний результат полягає в перетворенні хиломикрон в частку його залишку, багату ефірами холестерину, а також апопротеинами В-48 і Е. Ці залишки переносяться в печінку, яка дуже інтенсивно поглинає їх. Цей захоплення опосередковується зв'язуванням апопротеина Е зі специфічним рецептором, званим рецептором залишку хиломикрон, на поверхні гепатоцита. Пов'язані залишки поглинаються клітиною і розпадаються в лізосомах в процесі, званому рецепторно-опосередкованим ендоцитозу (див. рис. 315-3). Загальний результат процесу транспорту, здійснюваного хиломикронами, полягає в доставці харчових тригліцеридів у жирову тканину, а холестерину в печінку.







Рис. 315-2. Схема транспорту тригліцеридів і холестерину в плазмі людини (подробиці див в тексті).

ЛПДНЩ - ліпопротеїни дуже низької щільності, ЛППП - ліпопротеїни проміжної щільності, ЛПНЩ-ліпопротеїни низької щільності, ЛПВЩ-ліпопротеїни високої щільності, ЛХАТ-лецитин; холестерінацілтрансфераза, ЛП - ліпаза, ліпопротеїнліпазу, СЖК - вільні жирні кислоти. Представлені основні апопротеїни кожного класу ліпопротеїнів. Присутні й інші апопротеїни (див. табл. 315-1).



Частина надходить в печінку холестерину перетворюється в жовчні кислоти, що вивільняються в кишечник, в якому діють як детергенти і полегшують всмоктування харчового жиру. Крім того, частина холестерину надходить в жовч, не перетворюючись на жовчні кислоти. Печінка поставляє холестерин і в інші тканини так званим ендогенним шляхом, який обговорюється далі.

Транспорт ліпідів: ендогенний шлях. Синтез тригліцеридів в печінці посилюється при споживанні продуктів з великою кількістю вуглеводів. У печінці вуглеводи перетворюються на жирні кислоти, естеріфіціруется гліцерином з утворенням тригліцеридів, секретується в кровотік у складі ядра ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Частинки ЛПДНЩ щодо великі, містять в 5-10 разів більше тригліцеридів, ніж ефірів холестерину, і мають у своєму складі одну з форм апопротеина В, звану В-100, яка відрізняється від апопротеина В-48, характерного для хиломикронов (табл. 315 - 1).

Частинки ЛПДНЩ потрапляють в тканинні капіляри, в яких взаємодіють з тим же ферментом - ліпопротеїнліпазу, який руйнує хіломікрони. Трігліцерідное ядро ??ЛПДНЩ гідролізується, і жирні кислоти використовуються для синтезу тригліцеридів у жировій тканині. Залишки частинок, що утворюються в результаті дії ліпопротеінліпази на ЛПДНЩ, називаються ліпопротеїнами проміжної щільності (ЛППП). Частина частинок ЛППП розпадається в печінці шляхом зв'язування з рецепторами, які отримали назва рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (рецептори ЛПНЩ), які відрізняються від рецепторів залишків хиломикронов. Інша частина ЛППП залишається в плазмі, в якій піддається подальшій трансформації, в процесі якої видаляються майже всі залишилися тригліцериди. При цьому перетворенні частка втрачає всі свої апопротеїни, за винятком апопротеина В-100. У результаті з частинки ЛППП утворюється багата холестерином частинка ЛПНЩ. Ядро ЛПНЩ майже цілком складається з ефірів холестерину, а поверхнева оболонка містить тільки один апопротеїн - В-100. У людини досить велика частина ЛПНЩ не поглинається печінкою, і тому їх рівень у крові людини щодо високий. Дійсно, в нормі приблизно 3/4 загального холестерину плазми людини знаходиться у складі частинок ЛПНЩ.







Рис. 315-3. Порівняння механізмів, за допомогою яких ліпопротеїни, багаті триглицеридами (а), і ліпопротеїни, багаті холестерином (б), доставляють ліпіди своєї серцевини в тканини-мішені. Тригліцериди гідролізуються позаклітинним ферментом ліпопротеїнліпазу (ЛПЛ), прикріпленою до клітин ендотелію та діючої на його поверхні. Ефіри холестерину гідролізуються внутрішньоклітинним ферментом - кислої липазой, локализующейся в лізосомах і розщеплює ефіри, які у клітину шляхом опосередкованого рецептором ендоцитозу. ТГ - тригліцериди, ЛПДНЩ - ліпопротеїни дуже низької щільності, ЕХ - ефіри холестерину, ЛППП - ліпопротеїни проміжної щільності, ЛПНЩ - ліпопротеїни низької щільності, СЖК - вільні. жирні кислоти. Представлені апопротеїни, відповідальні за взаємодію з ферментом і рецепторами (СП, В і Е).





Одна з функцій ЛПНЩ полягає в постачанні холестерином різноманітних позапечінкових паренхіматозних клітин, наприклад клітин кори надниркових залоз, лімфоцитів, м'язових клітин і клітин нирок. Всі вони несуть на своїй поверхні рецептори ЛПНЩ. Пов'язані з цими рецепторами ЛПНЩ поглинаються допомогою рецептороопосредованного ендоцитозу і всередині клітин руйнуються лизосомами (див. рис. 315-3). Ефіри холестерину з ЛПНЩ гідролізуються лізосомної холестерілестеразой (кисла ліпаза), і вільний холестерин використовується для синтезу мембран і як попередника стероїдних гормонів. Як і позапечінкові тканини, печінка володіє безліччю рецептором ЛПНЩ; в ній холестерин ЛПНЩ використовується для синтезу жовчних кислот і для утворення вільного холестерину, секретируемого в жовч. У людини щодоби рецептороопосредованним шляхом видаляється з плазми 70-80% ЛПНЩ. Інша частина руйнується клітинної системою «чистильників» - фагоцитуючими клітинами ретикулоендотеліальної системи. На відміну від рецептороопосредованного шляху руйнування ЛПНЩ шлях їх руйнування в клітинах-«чістілиціках», як вважають, служить виключно для руйнування ЛПНЩ при підвищенні їх рівня в плазмі, а не для постачання клітин холестерином.



Таблиця 315-1. Характеристика основних класів ліпопротеїнів у плазмі людини





Оскільки мембрани паренхіматозних клітин і клітин-«чистильників» піддаються кругообороту і так як клітини гинуть і оновлюються, неестеріфіцірованних холестерин надходить в плазму, в якій зазвичай зв'язується липопротеинами високої щільності ( ЛПВЩ). Цей неестеріфіцірованних холестерин потім утворює ефіри з жирними кислотами під дією присутнього в плазмі ферменту - лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Утворюються на поверхні ЛПВЩ ефіри холестерину переносяться на ЛПДНЩ і, зрештою, включаються до ЛПНЩ. Таким чином формується цикл, в якому ЛПНЩ доставляють холестерин позапечінкових клітинам і знову отримують його з них через ЛПВЩ. Велика частина холестерину, що вивільняється позапечінковими тканинами, переноситься в печінку, де екскретується в жовч.

Діагностика гіперліпопротеїнемії. Рівень у плазмі одного класу ліпопротеїнів або декількох підвищується при багатьох хворобах. Як правило, вони виявляються по збільшенню концентрації тригліцеридів або холестерину в плазмі натще, тобто станом, званому гіперліпідемією. Рівень холестерину плазми відображає зміст загального холестерину, який включає як ефіри холестерину, так і неестеріфіцірованних холестерин. За змістом холестерину і тригліцеридів у плазмі можна судити про природу ліпопротеїнових частинок, рівень яких підвищений у цьому випадку. Ізольоване підвищення рівня тригліцеридів у плазмі вказує на збільшення концентрації хиломикронов або ЛПДНЩ. З іншого боку, ізольоване підвищення рівня холестерину майже завжди свідчить про збільшення концентрації ЛПНЩ. Часто одночасно підвищуються рівні і тригліцеридів, і холестерину. Це може відображати різке збільшення концентрації хиломикронов і ЛПДНЩ, але в такому випадку відношення тригліцеридів до холестерину в плазмі повинно перевищувати 5:1. Альтернативою служить одночасне збільшення вмісту ЛПДНЩ і ЛПНЩ, але при цьому відношення тригліцериди / холестерин в плазмі зазвичай буває менше 5:1.

Визначення гіперліпопротеїнемії досить довільно, оскільки рівні ліпідів і ліпопротеїнів у плазмі у різних осіб розподіляються по колоколообразной кривої без чіткого розмежування між нормою і патологією. Оскільки на концентрацію ліпопротеїнів впливає дієта і інші фактори навколишнього середовища, необхідно встановлювати стандарти для окремих груп населення. Зазвичай статистичні межі коливань в нормі вибирають довільно, виходячи з результатів обстеження великого числа практично здорових осіб різного віку. Кордон найчастіше проводять в межах верхніх концентрацій, які реєструються у 5-10% здорових (тобто на рівні 90-95-й перцентілі). Однак результати аналізу крові на ліпіди у жителів промислових і переважно сільськогосподарських регіонів свідчать про те, що «нормальні» в статистичному сенсі концентрації ліпідів і ліпопротеїнів не обов'язково означають відсутність патології. Як робочий правила значною вважають Гіперліпопротеїнемія у будь-якої людини у віці до 20 років, у якого рівень загального холестерину або тригліцеридів у плазмі перевищує 1900 мг / л і 1400 мг / л відповідно. У осіб у віці старше 20 років цей стан діагностують при рівні в плазмі загального холестерину і тригліцеридів вище 2200 мг / л і 2000 мг / л відповідно.

  Різноманітні поєднання ліпопротеїнів, рівень яких підвищений при патології, підрозділяють на шість типів або категорій (табл. 315-2). Більшість з них може бути обумовлено різними генетичними хворобами (табл. 315-3). І навпаки, при деяких генетичних хворобах може діагностуватися гіперліпопротеїнемія не одного, а декількох типів. Крім того, будь-який тип гіперліпопротеїнемії може бути вторинним по відношенню до іншого метаболічного порушення (табл. 315-4). Отже, типи ліпопротеїнемія слід розглядати як свідчення порушення обміну ліпопротеїнів, а не як назва конкретної хвороби.





  Таблиця 315-2. Характер підвищення ліпопротеїнів у плазмі (типи ліпопротеїнемія)







  Для розпізнавання наявного типу ліпопротеїнемія звичайно досить простого визначення рівня ліпідів у плазмі в поєднанні з даними клінічного обстеження (див. табл. 315-2). Іноді у випадках підозри на підвищення рівня залишків ліпопротеїнів (ліпопротеїнемія 3-го типу, при якій електрофоретично виявляється «широка бета»-смуга) або на хіломікронемія (ліпопротеїнемія 1-го типу) застосовують паперовий електрофорез плазми. У рідкісних випадках визначають вміст ЛПВЩ, так як високий рівень ліпопротеїнів цього класу статистично пов'язаний із зменшенням ризику інфаркту міокарда (див. гл. 195). Концентрацію ЛПВЩ можна визначати в клінічних лабораторіях за допомогою стандартизованих методик поділу ліпопротеїнів, але значення результатів таких визначень для прогнозування виникнення інфаркту міокарда у окремого хворого залишається проблематичним.





  Первинні гіперліпопротеїнемії, обумовлені мутацією одиночного гена



  Сімейна недостатність ліпопротеінліпази. Це рідкісне аутосомное рецесивне захворювання вважають результатом відсутності або різкого зниження активності ліпопротеінліпази. У результаті цього порушення блокується метаболізм хіломікронів, що призводить до їх надзвичайного накопиченню в плазмі.

  Клінічні прояви. Патологія проявляється зазвичай в дитинстві або дитинстві рецидивами нападів болів в животі. Вони обумовлюються панкреатитом, пов'язаним з різким підвищенням рівня хиломикронов в плазмі.



  Таблиця 315-3. Характеристика первинних гіперліпопротеїнемій, обумовлених мутацією одного гена





  Таблиця 315-4. Клінічні стани, що супроводжуються вторинною гіперліпопротеїнемією



  У хворих періодично з'являються еруптивні ксантоми: невеликі жовті папули, часто оточені еритематозним кільцем, переважно на шкірі сідничної області та інших зазнають тиск ділянках тіла. Ксантоми утворюються в результаті відкладення великих кількостей хіломікронових тригліцеридів у гістіоцитах шкіри. Тригліцериди відкладаються також у фагоцитах ретикулоендотеліальної системи, викликаючи гепатомегалию, спленомегалию та інфільтрацію кісткового мозку пінистими клітинами. При різкому підвищенні рівня хиломикронов в крові (тобто при рівні тригліцеридів у плазмі вище 20 г / л) вона набуває молочно-жовтий колір, і її називають ліпемічной. При обстеженні офтальмоскопом видно біляста сітківка і білі судини в ній, що дозволяють діагностувати ліпемії сітківки. Незважаючи на різке підвищення вмісту тригліцеридів в плазмі, розвиток атеросклерозу не прискорює.

  Патогенез. Хворі являють собою гомозиготи по мутації, що перешкоджає нормальній експресії активності ліпопротеінліпази. Первинний генетичний дефект зачіпає, мабуть, саму структуру ферменту: кількість активатора ліпопротеінліпази - апопротеїн C-II - не змінено. Батьки хворого - облігатні гетерозиготи по дефекту ліпопротеінліпази, але з клінічної точки зору вони здорові. У результаті недостатності ліпопротеінліпази у гомозигот хіломікрони не можуть нормально метаболізуватися, тому після прийому жирної їжі їх рівень помітно підвищується. Якщо у здорової людини хіломікрони зникають з крові через 12 год після їжі, то у хворого їх високий рівень зберігається і через кілька діб на тлі голодування або споживання знежиреної їжі.

  Вміщені в крові хіломікрони, проходячи через капіляри підшлункової залози, викликають її запалення. У просвіті капілярів на них діють невеликі кількості ліпази, яка просочується з тканини залози. У результаті часткового гідролізу тригліцеридів і фосфоліпідів хиломикронов утворюються токсичні продукти, у тому числі жирні кислоти і лізолецитин, що руйнують тканинні мембрани, у зв'язку з чим посилюється вивільнення ліпази із ацинарних клітин, що призводить врешті-решт до гострого приступу панкреатиту.

  Діагностика. Діагноз сімейної недостатності ліпопротеінліпази слід припускати при виявленні ліпеміческой плазми у осіб молодого віку, що голодували не менше 12год. Зібрана в присутності ЕДТА плазма після нічного стояння в холодильнику при 4 ° С в цьому випадку набуває характерного вигляду: зверху з'являється білий сметанообразний шар (який складається з хіломікронів), під яким знаходиться прозора плазма. Діагноз сімейної недостатності ліпопротеінліпази підтверджується при електрофорезі, що дозволяє виявити ліпопротеїнемія I типу. Діагноз підтверджують відсутністю підвищення активності ліпопротеінліпази в плазмі після введення гепарину. У здорової людини внутрішньовенне введення гепарину супроводжується вивільненням ліпопротеінліпази з місць її зв'язування в ендотелії капілярів, тому в плазмі підвищується рівень ферменту. За допомогою гельелектрофореза апопротеинов ЛПДНЩ у хворих з недостатністю ліпопротеінліпази виявляють нормальну кількість її активатора - апопротеина C-II, що дозволяє диференціювати їх від хворих з близьким порушенням - сімейної недостатністю апопротеина C-II (див. далі).

  Лікування. Симптоматика стає менш вираженою, якщо хворого переводять на знежирену дієту. Потрібно зробити все можливе для підтримки рівня тригліцеридів у плазмі натще нижче 10 г / л, щоб запобігти розвитку панкреатиту. Емпірично встановлено, що для попередження симптоматичної Гіперліпемія хворий доросла людина повинна постійно споживати жир в кількості менше 20 г / сут. Оскільки тригліцериди з середньою довжиною ланцюга не включаються до хіломікрони, саме ці жири і слід використовувати в дієті для забезпечення її нормальної калорійності. Хворий обов'язково повинен отримувати і жиророзчинні вітаміни.

  Сімейна недостатність апопротеина C-II. Це рідкісне аутосомное рецесивне захворювання обумовлено відсутністю апопротеина C-II, необхідного кофактора ліпопротеінліпази. Дефіцит цього пептиду призводить до функціональної недостатності ферменту і тим самим до виникнення синдрому, схожого з сімейної недостатністю ліпопротеінліпази (див.
трусы женские хлопок
 раніше), хоча і не ідентичного їй. Через дефіцит апопротеина C-II ліпопротеїнліпазу не ввімкнено і в крові накопичуються два її ліпопротеїнових субстрату: хіломікрони і ЛПДНЩ, що призводить до гипертриглицеридемии (ліпопротеїнемія, тип 1 або 5). Це захворювання діагностують у дітей або дорослих при рецидивах нападів панкреатиту або випадково виявленої «молочної» плазмі. Діагноз підтверджують відсутністю апопротеина C-II при гельелектрофореза апопротеинов ЛПДНЩ. Переливання хворим плазми здорової людини, що містить надлишок апопротеина C-II, призводить до різкого зниження рівня тригліцеридів. У гетерозигот, у яких рівень апопротеина C-II знижений на 50%, концентрація тригліцеридів у плазмі може бути дещо збільшена, але панкреатит не розвивається. Лікування полягає в дотриманні протягом усього життя хворого дієти з обмеженим вмістом жиру. При важкій формі панкреатиту показано переливання однієї - двох порцій нормальної плазми. Гомозигот по недостатності апопротеина C-II зазвичай виявляють у більш пізньому віці, в їх плазмі містяться великі кількості ЛПДНЩ, а шкірні еруптивні ксантоми у них з'являються рідше, ніж у хворих з сімейною недостатністю ліпопротеінліпази. Причини цих клінічних відмінностей не встановлені.

  Сімейна гіперліпопротеїнемія, тип 3. При цьому природженому захворюванні в плазмі підвищені рівні як холестерину, так і тригліцеридів. Це обумовлено накопиченням в плазмі залишків, що утворюються в результаті часткового руйнування ЛПДНЩ. Сімейна гіперліпопротеїнемія типу 3, звана також сімейної дисбеталіпопротеїнемією, передається як дефект одиночного гена, але для її прояви потрібні, мабуть, участь факторів зовнішнього середовища та / або інших генетичних факторів (обговорюваних далі).

  Клінічні прояви. Для хворих осіб характерна відсутність гіперліпідемії або будь-яких клінічних симптомів до віку 20 років. Своєрідність клінічної картині надають два види шкірних ксантом: смугастого ладонного ксантоматозу, який проявляється помаранчевої або жовтим забарвленням згинів на долонних поверхнях і пальцях, і горбкуваті, або тубероеруптівние, ксантоми, які мають форму опуклих шкірні утворення розміром від горошини до лимона. Горбкуваті ксантоми локалізуються зазвичай над ліктьових і колінних суглобами. Зустрічаються також ксантелазми століття, але вони неспецифічні для цього захворювання (див. далі «Сімейна гіперхолестеринемія»).

  Для сімейної гіперліпопротеїнемії типу 3 характерний швидкий розвиток вираженого атеросклерозу коронарних і внутрішніх сонних артерій, черевного відділу аорти та її гілок. Результатом служать ранні інфаркти міокарда, інсульти, кульгавість і гангрена ніг. У хворих з клінічними проявами захворювання останні часто посилюються при гіпотиреозі, ожирінні або цукровому діабеті.

  Патогенез. Гіперліпідемія обумовлюється накопиченням великих ліпопротеїнових частинок, що містять як тригліцериди, так і ефіри холестерину. Ці частинки являють собою залишки хиломикронов, що утворюються при їх катаболизме, і ЛППП, що утворюються при руйнуванні ЛПДНЩ під дією ліпопротеінліпази. У здорової людини частинки залишків хиломикронов швидко поглинаються печінкою і тому дуже рідко виявляються в плазмі. Частина ЛППП також захоплюється печінкою, а вся їх кількість перетворюється в ЛПНЩ. У хворих з гіперліпопротеїнемією типу 3 поглинання ЛППП і залишків хиломикронов печінкою заблоковано, ці ліпопротеїни у великій кількості накопичуються в плазмі і тканинах, викликаючи ксантоматоз і атеросклероз.

  Мутація, визначальна захворювання, вражає ген, що кодує структуру апопротеина Е - білка, який в нормі міститься в ЛППП та залишках хиломикронов. Він з дуже великим спорідненістю пов'язує як рецептор залишків хиломикронов, так і рецептор ЛППП. Таким чином, апопротеїн Е опосередковує швидке поглинання печінкою обох цих частинок. Ген апопротеина Е в популяції поліморфа. Є три загальних алелі (Е2, Е3 і Е4), частота яких в популяції становить приблизно 0,12; 0,75 і 0,13. Кожен аллель визначає синтез особливої ??форми апопротеина Е, яку можна виявити за допомогою ізоелектричного фокусування. Три алелі створюють шість генотипів: E2/E2, Е3/Е3, Е4/Е4, Е2/Е3, Е2/Е4 і Е3/Е4. Гіперліпопротеїнемія типу 3 зустрічається тільки у осіб, гомозиготних по аллели Е2 (генотип Е2/Е2). У білка, кодованого аллелем Е2, порушена здатність зв'язуватися з печінковими рецепторами, опосередкованими захоплення залишків хиломикронов і ЛППП. У результаті ці частинки накопичуються в плазмі.

  Частота генотипу Е2/Е2 серед населення складає приблизно 1:100. Однак гіперліпопротеїнемія типу 3 зустрічається з частотою тільки 1:10 000. Таким чином, лише у 1% осіб з генотипом E2/E2 виявляють симптоми захворювання. Мабуть, більшість гомозигот по аллели Е2 володіє певною здатністю компенсувати дефект апопротеина Е, так як інші апопротеїни, наприклад В 48 і В 100, також опосередковує зв'язування з печінковими рецепторами, хоча і менш ефективно, ніж апопротеїн Є. Сімейна гіперліпопротеїнемія типу 3 зустрічається лише у тих осіб, які не тільки гомозиготні по аллелю Е2, але й не здатні компенсувати порушену функцію Е-білка. Нездатність до компенсації може визначатися незалежним спадкуванням іншого дефекту метаболізму ліпопротеїнів, такого як сімейна гіперхолестеринемія або гіперліпопротеїнемія множинного типу (див. далі). Якщо людина гетерозиготен по одному з цих домінантних захворювань і в той же час гомозіготен по аллелю Е2, то у нього проявиться синдром гіперліпопротеїнемії типу 3. Експресію гіперліпопротеїнемії у людини з генотипом Е2/E2 викличе також гіпотиреоз, цукровий діабет або ожиріння. Слід підкреслити, що у гетерозигот по аллелю Е2 ніколи не розвивається клінічний синдром сімейної гіперліпопротеїнемії типу 3.

  Діагностика. Діагноз припускають при виявленні долонних або горбкуватих ксантом у хворих з підвищеними рівнями в плазмі як холестерину, так і тригліцеридів. Ксантоми з'являються приблизно у 80% хворих з симптомами захворювання. Про нього слід думати і у випадку помірного підвищення в плазмі рівнів холестерину і тригліцеридів, причому тоді, коли їх абсолютні кількості майже однакові (наприклад, рівні і холестерину і тригліцеридів складають приблизно 3000 мг / л). Це, однак, не завжди так, особливо при загостренні хвороби, коли вміст тригліцеридів в плазмі може збільшуватися більшою мірою, ніж холестерину.

  Діагноз підтверджується результатами електрофорезу ліпопротеїнів (ліпопротеїнемія типу 3), коли з'являється так звана широка бета-смуга. Вона обумовлюється присутністю залишків хиломикронов і ЛППП. Остаточно діагноз встановлюють у спеціалізованих лабораторіях за допомогою двох методів. По-перше, можна провести ультрацентрифугирование плазми з дослідженням хімічного складу фракції ЛПДНЩ. У хворих у ній містяться ЛППП і залишки хиломикронов при відносно високому відношенні холестерину до тригліцериду. По-друге, в правильності діагнозу можна переконатися, виявивши гомозиготність по аллелю Е2 при ізоелектричної фокусуванні білків, екстрагованих з частинок залишків.

  Лікування. Необхідно ретельно обстежити хворого на предмет виявлення прихованого гіпотиреозу, включаючи визначення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) у плазмі. При виявленні гіпотиреозу призначають левотироксин. Це лікування супроводжується різким зниженням рівня ліпідів у хворого з гіпотиреозом. Крім того, слід всіляко намагатися зменшити ожиріння і компенсувати цукровий діабет дієтою та інсуліном. При безуспішності цих заходів хворому з гіперліпопротеїнемією типу 3 призначають клофібрат, який викликає різке і стійке зниження рівнів ліпідів у плазмі.

  Сімейна гіперхолестеринемія. Це поширене аутосомное домінантне захворювання реєструється приблизно у 1 з кожних 500 чоловік. Воно обумовлюється мутацією гена рецептора ЛПНЩ. У гетерозигот виявляють дво-і триразове підвищення рівня загального холестерину в плазмі, що вважають результатом збільшення кількості ЛПНЩ. У хворих з двома мутантними генами рецептора ЛПНЩ (сімейна гомозиготна гіперхолестеринемія) вміст холестерину ЛПНГ в плазмі збільшується в б-8 разів.

  Клінічні прояви. Гетерозиготи з сімейною гіперхолестеринемією можуть бути виявлені вже при народженні, так як в їх пуповинної крові вміст ЛПНЩ і, отже, загального холестерину збільшено в 2-3 рази. Підвищений рівень ЛПНЩ в плазмі зберігається протягом усього життя хворого, але симптоми з'являються зазвичай лише у віці після 20-30 років. Найбільш важливою особливістю служить передчасне і прискорений розвиток коронарного атеросклерозу. Інфаркт міокарда настає у віці 20-30 років, і пік його частоти реєструється у віці після 30-40 років. Серед хворих у віці 60 років приблизно 85% виявляються перенесли інфаркт міокарда. У жінок його частота також збільшується, але середній вік початку його появи у них на 10 років більше, ніж у чоловіків. Гетерозиготи з цього дефекту становлять приблизно 5% від усіх хворих з інфарктом міокарда.

  Друге помітне клінічний прояв гетерозиготності за цього дефекту полягає в сухожильних ксантома. Вони являють собою вузлуваті здуття зазвичай по ходу ахіллового та інших сухожиль близько колінного і ліктьового суглобів і по тильній стороні кисті. Ксантоми утворюються в результаті відкладень ефірів холестерину з ЛПНЩ в тканинних макрофагах. Макрофаги переповнюються ліпідними краплями і перетворюються на пінисті клітини. Холестерин відкладається також у м'яких тканинах вік, утворюючи ксантелазми, і в рогівці, утворюючи роговичную дугу. Якщо сухожильні ксантоми мають діагностичне значення при сімейної гіперхолестеринемії, то ксантелазми і рогівкові дуги зустрічаються і у багатьох здорових дорослих осіб. Частота сухожильних ксантом при сімейної гіперхолестеринемії з віком збільшується, і вони зустрічаються приблизно у 75% гетерозигот з цього дефекту. Відсутність сухожильних ксантом, природно, не виключає сімейної гіперхолестеринемії.

  Приблизно одна людина з мільйона серед всієї популяції успадковує обидві копії гена сімейної гіперхолестеринемії і є гомозиготой з цього дефекту. Рівень ЛПНЩ в плазмі при цьому значно підвищений з самого народження. Вже у новонароджених часто, а до віку 6 років завжди визначається своєрідний тип долонних шкірних ксантом. Вони являють собою підносяться жовті плоскі освіти в їх травмують ділянках шкіри, наприклад в області колінних, ліктьових суглобів і сідниць. Майже завжди вони розвиваються в міжпальцевих проміжках кисті, особливо між I і II пальцями. Характерні також сухожильні ксантоми, рогівкові дуги і ксантелазми. Атеросклероз коронарних артерій часто клінічно проявляється ще у віці до 10 років, а інфаркт міокарда навіть у віці 18 міс. Крім того, відкладення холестерину в аортальному клапані можуть викликати симптоми стенозу аорти. Зазвичай гомозиготи вмирають від інфаркту міокарда у віці до 20 років.

  При сімейної гіперхолестеринемії частота ожиріння та цукрового діабету не збільшується, у хворих маса тіла, як правило, навіть менше норми.

  Патогенез. Первинний дефект локалізується в гені рецептора ЛПНЩ. Експерименти на культивованих клітинах дозволили виявити в цьому локусі не менше 12 мутантних алелей, які можна об'єднати в три класи. При найбільш частому з них, званому рецептороотріцательним, продукт гена позбавлений функціональної активності. При другому за частотою-рецептородефектном-рецептор володіє всього 1-10% нормальної зв'язує здібності по відношенню до ЛПНЩ. При третьому, характеризующемся порушеною интернализацией, утворюється рецептор, що зв'язує ЛПНЩ, але не здійснює перенесення пов'язаного ліпопротеїну всередину клітини. Цей рідкісний аллель і обумовлює так званий дефект інтерналізації. Гомозиготи володіють двома мутантними алелями в локусі рецептора ЛПНЩ, і тому їх клітини повністю або майже повністю не здатні зв'язувати або поглинати ЛПНЩ. У гетерозигот локус рецептора ЛПНЩ містить один нормальний і один мутантний аллели, тому їх клітини можуть зв'язувати і поглинати ЛПНЩ з інтенсивністю приблизно, вдвічі менший, ніж у нормі.

  Через зниженій активності рецепторів ЛПНЩ катаболізм цих ліпопротеїнів блокується, і їх кількість в плазмі збільшується пропорційно зниженню функції рецепторів. У гомозигот не тільки блокується катаболізм, але і підвищується продукція ЛПНЩ, що вважають результатом відсутності рецепторів ЛПНЩ на клітинах печінки. Печінка втрачає здатність видаляти ЛППП з плазми з нормальною швидкістю, а в результаті більша їх кількість перетворюється в ЛПНЩ. Ця гіперпродукція ЛПНЩ поряд з неефективністю їх катаболізму і обумовлює високі рівні ліпопротеїнів цього класу у хворих. Підвищення рівня ЛПНЩ приводить до більшого їх захопленню клітинами-«чистильниками», які, накопичуючись в різних ділянках, утворюють ксантоми.

  Прискорення атеросклеротичного процесу в коронарних артеріях при сімейної гіперхолестеринемії також обумовлено високим рівнем ЛПНЩ, які надмірно инфильтрируют судинні стінки при пошкодженні ендотелію. Великі кількості ЛПНЩ, що проникли в інтерстицій артеріальної стінки, виявляються недоступними для клітин-«чистильників», і, врешті-решт, розвивається атеросклероз. Високі рівні ЛПНЩ можуть прискорювати також агрегацію тромбоцитів у ділянках пошкодження ендотелію, сприяючи тим самим збільшенню розмірів атеросклеротичної бляшки (див. гл. 195).

  Діагностика. Гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію припускають при виявленні ізольованого підвищення рівня холестерину в плазмі на тлі незміненої концентрації тригліцеридів. Ізольоване підвищення рівня холестерину зазвичай обумовлюється збільшенням концентрації тільки ЛПНЩ (тип 2а). Однак у більшості осіб з гіперліпопротеїнемією типу 2а сімейна гіперхолестеринемія відсутня. У них визначається особлива форма полігенною гіперхолестеринемії, що займає верхнє плато на колоколообразной кривої розподілу величин холестерінеміі в загальній популяції (див. далі «Полигенная гіперхолестеринемія»). Гіперліпопротеїнемія типу 2а супроводжує також гиперлипидемию множинного типу (див. далі). Крім того, вона може бути симптомом різноманітних метаболічних порушень, включаючи гіпотиреоз і нефротичний синдром (див. табл. 315-4).

  Гетерозигот по сімейної гіперхолестеринемії можна відрізнити від осіб з полігенною гіперхолестеринемією та ліпідемія множинного типу за кількома ознаками. По-перше, при сімейної гіперхолестеринемії рівень холестерину в плазмі зазвичай вище. Його концентрація 3500-4000 мг / л з більшою ймовірністю вказує на гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію, ніж на інші аномалії. Однак у багатьох хворих з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією рівень холестерину складає всього 2850-3500 мг / л, що не дозволяє виключити іншу патологію. По-друге, сухожильні ксантоми дозволяють фактично відкинути сумніви в діагнозі сімейної гіперхолестеринемії, так як у хворих з іншими формами гиперлипидемий вони зазвичай відсутні. По-третє, у разі сумнівів у діагнозі необхідно обстежити інших членів сім'ї. При сімейної гіперхолестеринемії у половини родичів першого ступеня споріднення виявляють підвищений рівень холестерину в плазмі. Гіперхолестеринемія у родичів особливо інформативна, якщо її виявляють у дітей, оскільки підвищення рівня холестерину в дитячому віці патогномонично для сімейної гіперхолестеринемії.

  Приблизно у 10% гетерозигот по сімейної гіперхолестеринемії в плазмі одночасно підвищується рівень тригліцеридів (тип 26). У цих випадках хворобу важко віддиференціювати від гіперліпідемії множинного типу. Суттєву допомогу в диференціальної діагностиці надають сухожильні ксантоми або виявлення гіперхолестеринемії у дітей з сім'ї хворого.

  Діагностика гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії, як правило, не викликає труднощів, якщо лікар добре знайомий з клінічною картиною хвороби. Більшість хворих ще в дитинстві потрапляють до дерматолога через кожних ксантом. Іноді до лікаря звертаються лише після появи ознак стенокардії або початку непритомності, обумовлених Ксантоматозние стенозом аорти. Рівень холестерину вище 6000 мг / л при нормальному вмісті тригліцеридів і відсутності жовтяниці у дітей - дуже суттєвий діагностична ознака. У обох батьків повинні були б бути підвищені рівні холестерину і визначатися інші ознаки гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемії.

  У спеціалізованих лабораторіях діагноз як гетерозиготной, так і гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії може бути встановлений шляхом прямого визначення числа рецепторів ЛПНЩ на культивованих фібробластах шкіри або свежевиделенних лімфоцитах крові. Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія діагностується in utero по відсутності рецепторів ЛПНЩ на культивованих клітинах амніотичної рідини. Мутантні гени рецептора ЛПНЩ можна ідентифікувати безпосередньо в геномної ДНК хворого, використовуючи рестрікти і так звані southern-блот (див. гл. 58).

  Лікування. Оскільки атеросклероз при цьому захворюванні обумовлюється тривалим підвищенням рівня ЛПНЩ в плазмі, необхідно вживати будь-які спроби до його нормалізації. Хворих слід перевести на дієту з низьким вмістом холестерину і насичених жирів і високим рівнем поліненасичених жирів. Це означає зазвичай виключення з неї молока, вершкового масла, сиру, шоколаду, крабів і жирного м'яса і додавання поліненасичених рослинних масел, таких як кукурудзяна та соняшникова. У цьому випадку рівень холестерину в плазмі у гетерозигот знижується на 10-15%.

  Якщо за допомогою дієти не вдається нормалізувати вміст холестерину, слід додавати смоли, що зв'язують жовчні кислоти, такі як холестирамін. Вони захоплюють жовчні кислоти, екскретіруемие печінкою в кишечник, і перешкоджають їх зворотному всмоктуванню. Печінка реагує на зменшення кількості жовчних кислот перетворенням в них додаткових кількостей холестерину. Це супроводжується підвищенням синтезу рецепторів ЛПНЩ у печінці, що в свою чергу викликає зниження рівня ЛПНЩ в плазмі. На жаль, бальні реагують на зменшення жовчних кислот підвищенням синтезу і холестерину в печінці, що в кінцевому рахунку обмежує довготривалу ефективність лікування за допомогою секвестрантов жовчних кислот. При поєднанні дієти зі смолами, що зв'язують жовчні кислоти, рівень холестерину в плазмі гетерозигот звичайно знижується на 15-20%. Вводячи додатково нікотинову кислоту, можна зменшити компенсаторне посилення печінкового синтезу холестерину і тим самим ще більше знизити його концентрацію в плазмі. До основних побічних ефектів смол, що зв'язують жовчні кислоти, відносяться здуття кишечника, спазми і запори. Головні побічні ефекти нікотинової кислоти пов'язані з її гепатотоксичностью. У більшості хворих вона викликає також припливи крові до голови і головний біль. Для лікування при сімейної гіперхолестеринемії застосовують і пробукол. Механізм його дії невідомий.

  Великі надії в лікуванні хворих з гіперхолестеринемією пов'язують з новим класом експериментальних лікарських засобів. Вони інгібують З-гідрокси-3-метілглютарілкофермент А-редуктазу - один з ферментів на шляху біосинтезу холестерину. При зниженні синтезу холестерину зменшується продукція ЛПНЩ і збільшується їх кліренс печінкою внаслідок підвищення продукції рецепторів ЛПНЩ. Поєднання цих ефектів призводить до зниження рівня холестерину в плазмі на 30-50%. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази ще більш ефективні, якщо вводяться разом зі смолами, що зв'язують жовчні кислоти (холестирамін). Один з інгібіторів (мевінолін) проходить клінічні випробування.

  Помірне або значне зниження рівня холестерину в плазмі у гетерозигот часто відбувається після накладення кишкового анастомозу в обхід клубової кишки. Ця операція викликає той же ефект, що і смоли, тобто вона провокує прискорення виведення жовчних кислот з калом. Вона може бути показана хворим, які не переносять лікарського лікування.

  Гомозиготи зазвичай важче піддаються лікуванню, мабуть, тому, що у них не може збільшитися продукція рецепторів ЛПНЩ. Поєднане лікування (дієта, що зв'язують жовчні кислоти смоли і нікотинова кислота) в цілому малоефективно. У кількох дітей вдалося домогтися успіху шляхом накладення портокавального анастомозу. Однак цей спосіб лікування все ще апробується. У всіх гомозигот рівень холестерину знижується при плазмообменом терапії, що проводиться з місячними інтервалами. (Формені елементи крові при цьому відділяються центрифугированием.) Після кожної процедури плазмообмена вміст холестерину в плазмі зменшується приблизно до 3000 мг / л, а потім протягом 4 тижнів поступово повертається до вихідного рівня. При доступності необхідного обладнання плазмообмен служить методом вибору в лікуванні гомозигот. У однієї дитини була пересаджена печінка, що забезпечило появу рецепторів ЛПНЩ і знизило рівень ЛПНЩ на 80%.

  Сімейна гіпертригліцеридемія. Це часто зустрічається аутосомно-домінантна аномалія супроводжується підвищенням рівня ЛПДНЩ в плазмі, що призводить до гипертриглицеридемии.


  Клінічні прояви. Гіпертригліцеридемія з'являється зазвичай не раніше ніж в пубертатному або постпубертатном періоді. Потім рівень тригліцеридів у плазмі натще підвищується до 2000-5000 мг / л (ліпопротеїнемія, тип 4). Зазвичай виявляють тріаду: ожиріння, гіперглікемію і гіперінсулінемію. Часто приєднуються гіпертензія і гіперурикемія.

  Частота атеросклерозу збільшується. За результатами одного з досліджень, хворі з сімейної гіпертригліцеридемією становлять 6% всіх осіб з інфарктом міокарда. Однак не доведено, що гіпертригліцеридемія сама по собі сприяє атеросклерозу. Як вже зазначалося, часто це захворювання супроводжується діабетом, ожирінням і гіпертензією. Кожна з цих патологій могла б сама по собі сприяти розвитку атеросклерозу. Для сімейної гіпертригліцеридемії ксантоми характерні.

  Слабка чи помірна гіпертригліцеридемія може різко посилюватися при дії різноманітних провокуючих факторів. До них відносяться некомпенсовані цукровий діабет, зловживання алкоголем, прийом протизаплідних пігулок, що містять естрогени, і гіпотиреоз. У кожному випадку рівень тригліцеридів у плазмі може перевищувати 10 г / л. У періоди загострень у хворих розвивається змішана гіперліпідемія, тобто збільшується концентрація як ЛПДНЩ, так і хіломікронів (ліпопротеїнемія, тип 5). Високий рівень хиломикронов привертає до утворення еруптивних ксантом і розвитку панкреатиту. Після усунення ефекту привхідних факторів хіломікроноподобние частинки з плазми зникають і концентрація тригліцеридів повертається до вихідного рівня.

  У окремих хворих з деяких сімей важка форма змішаній гіперліпідемії розвивається навіть за відсутності відомих ускладнюють факторів. У цих випадках говорять про так звану сімейної гіперліпідемії типу 5. У інших членів тієї ж сім'ї може бути лише легка форма захворювання з помірною гіпертригліцеридемією без гіперхіломікронемії (тип 4).

  Патогенез. Сімейна гіпертригліцеридемія успадковується як аутосомний домінантний ознака, що означає мутацію одиночного гена. Однак природа мутантного гена і механізм, за допомогою якого він обумовлює гіпертригліцеридемія, не з'ясовані. Ймовірно, це захворювання генетично гетерогенно, тобто фенотип гипертриглицеридемии в різних сім'ях може обумовлюватися різними мутаціями.

  У деяких хворих основної дефект полягає, мабуть, у порушенні катаболізму тригліцеридів ЛПДНЩ. При прискоренні продукції ЛПДНЩ внаслідок ожиріння або діабету не відбувається пропорційного збільшення їх катаболізму і розвивається гіпертригліцеридемія. Причина порушення катаболізму неясна. Після введення гепарину активність ліпопротеінліпази в плазмі, як і в нормі, збільшується, а порушень структури ліпопротеїнів виявити не вдається.

  Збільшення частоти діабету і ожиріння при цьому синдромі вважається випадковим і пов'язаним з тим, що обидва стани зазвичай супроводжуються збільшенням продукції ЛПДНЩ і, отже, підсилюють гіпертригліцеридемії. При сімейних обстеженнях виявляють родичів хворого, які страждають на діабет без гіпертригліцеридемії та трігліцерідеміей без діабету, що вказує на незалежне успадкування цих захворювань. При одночасному спадкуванні генів діабету і гіперхолестеринемії остання стає більш вираженою, і хворі з більшою ймовірністю звернуть на себе увагу медиків. Точно так само у хворих з сімейною трігліцерідеміей і нормальною масою тіла рівень тригліцеридів у плазмі підвищений в меншій мірі, ніж при поєднанні цього захворювання з ожирінням, тому вони рідше звертають на себе увагу лікаря. При ожирінні гіпертригліцеридемія посилюється і ймовірність її виявлення підвищується.

  Діагностика. Про можливість сімейної гіпертригліцеридемії слід думати при помірному підвищенні рівня тригліцеридів у плазмі на тлі нормального вмісту холестерину. У більшості хворих плазма на вид прозора або злегка мутнувата. Після стояння в холодильнику протягом ночі хіломікрони зазвичай не утворюють верхнього шару. При електрофорезі плазми виявляється збільшення пре-?-Фракції (ліпопротеїнемія, тип 4). Як уже згадувалося, у деяких хворих може бути різко виражена гіпертригліцеридемія на тлі збільшеної кількості хіломікронів і ЛПДНЩ. У цих випадках при зберіганні плазми в холодильнику протягом ночі в ній утворюється верхній сметанообразний шар (хіломікрони) над каламутним (ЛПДНЩ) вмістом пробірки (ліпопротеїнемія, тип 5).

  У кожному окремому випадку підвищення рівня ЛПДНЩ незалежно від супутнього підвищення рівня хиломикронов досить важко вирішити, чи страждає хворий сімейної гіпертригліцеридемією або гіпертригліцеридемія у нього обумовлена ??якимось іншим генетичним або придбаним дефектом, наприклад гиперлипидемией змішаного типу або спорадичною гіпертригліцеридемією.

  У типових випадках сімейної гіпертригліцеридемії у половини родичів першого ступеня споріднення виявляють гіпертригліцеридемії, але не е ізольованою гіперхолестеринемією. Визначення рівня ліпідів у плазмі у дітей у цьому випадку марно, оскільки захворювання, як правило, не проявляється до пубертатного віку.

  Лікування. Слід спробувати зменшити ефект усіх ускладнюють станів. При ожирінні обмежують калорійність споживаної їжі. Необхідно також зменшити вміст у ній насичених жирів. Алкоголь і пероральні контрацептиви мають бути виключені. При цукровому діабеті потрібно відповідне інтенсивне лікування. Необхідно визначити функцію щитовидної залози і при виявленні гіпотиреозу провести відповідне лікування. При неефективності всіх цих методів можна призначити нікотинову кислоту або гемфіброзил, які допомагають деяким хворим. Механізм дії цих препаратів недостатньо ясний. У хворих з різко вираженою гіпертригліцеридемією часто дуже ефективною виявляється дієта, в яку включений риб'ячий жир.

  Гіперліпідемія множинного типу. Ця часта патологія, звана також сімейної комбінованої гіперліпідемією, успадковується як аутосомний домінантна ознака. У хворих з однієї сім'ї виявляють, як правило, один з трьох різних типів ліпопротеїнемія: гиперхолестеринемию (тип 2а), гіпертригліцеридемії (тип 4) або і те й інше одночасно (тип 2б).

  Клінічні прояви. У дитинстві гіперліпідемія відсутня. Підвищення рівня холестерину і / або тригліцеридів у плазмі виявляється в пубертатному віці і зберігається протягом усього життя хворого. Зазвичай ступінь підвищення рівня ліпідів невелика і непостійна, так що у хворих при одному обстеженні може бути виявлено лише деяке збільшення кількості холестерину, а при іншому - на цьому тлі лише підвищення рівня тригліцеридів. Ксантоми не утворюються. Однак розвивається передчасний атеросклероз, а частота інфаркту міокарда в середньому віці збільшується незалежно від статі хворого.

  У сімейному анамнезі часто є вказівки на раннє захворювання коронарних артерій. Гіперліпідемію змішаного типу виявляють приблизно у 10% всіх хворих з інфарктом міокарда. Частота ожиріння, гіперурикемії і порушення толерантності до глюкози підвищена, особливо у хворих з гіпертригліцеридемією. Однак цей зв'язок не настільки виражена, як при сімейної гіпертригліцеридемії.

  Патогенез. Захворювання успадковується як аутосомний домінантний ознака, що означає мутацію одиночного гена. При сімейних обстеженнях виявляють гіперліпідемію приблизно у половини родичів хворого першого ступеня споріднення. Проте рівень ліпідів в крові у різних хворих з однієї і тієї ж сім'ї варіює так само, як і у одного і того ж хворого в різний час. Приблизно у 1/3 родичів, що страждають гіперліпідемією, виявляють гіперхолестеринемію (ліпопротеїнемія, тип 2а), у 1/3-гіпертрігліцерідемію (тип 4) і у 1/3-гіперхолестерінемію і гіпертригліцеридемії одночасно (тип 2б). У більшості хворих родичів рівень ліпідів в плазмі трохи вище 95-й перцентілі від рівня в загальній популяції і періодично опиняється в межах норми.

  Незважаючи на те що ступінь генетичної гетерогенності (якщо вона є) і природа первинного біохімічного порушення залишаються невідомими, у хворих підвищена швидкість секреції ЛПДНЩ печінкою. Залежно від взаємодії факторів, що регулюють ефективність перетворення ЛПДНЩ в ЛПНЩ і катаболізму ЛПНЩ, гіперпродукція ЛПДНЩ може проявлятися підвищенням рівня або самих ЛПДНЩ (гіпертригліцеридемія), або ЛПНЩ (гіперхолестеринемія), або тих і інших. Діабет, алкоголізм і гіпотиреоз підсилюють вираженість гіперліпідемії.

  Діагностика. Не існує ні клінічних, ні лабораторних методів, які дозволили б з упевненістю діагностувати гиперлипидемию множинного типу у хворого з гіперліпідемією. Будь-яка з ліпопротеїнемія (типи 2а, 26 і 4) може супроводжувати інші стани (див. табл. 315-3 і 315-4). Однак гиперлипидемию множинного типу слід підозрювати у кожного хворого з легким ступенем гіперліпопротеїнемії, тип якої змінюється в часі. Діагноз підтверджується при виявленні різних ліпопротеїнемія у родичів хворого. Сухожильні ксантоми у хворого або його родичів або гіперхолестеринемія у його родичів у віці до 10 років дозволяють виключити цей діагноз.

  Лікування. Лікування повинне бути спрямоване на зниження рівня переважно підвищеного в момент обстеження типу ліпідів. Показані звичайні заходи, такі як зменшення маси тіла, обмеження насиченого жиру і холестерину в дієті і виключення алкоголю та пероральних контрацептивів. Підвищений рівень тригліцеридів може знижуватися під дією нікотинової кислоти або гемфиброзила. При ізольованому підвищенні рівня холестерину слід призначити смоли, що зв'язують жовчні кислоти. Однак у деяких хворих зниження рівня холестерину внаслідок цих заходів супроводжується підвищенням рівня тригліцеридів.





  Первинні гіперліпопротеїнемії невідомої етіології



  Полигенная гіперхолестеринемія. За визначенням, у 5% осіб у популяції рівень холестерину ЛПНЩ перевищує 95-й перцентиль, тому у них діагностують гиперхолестеринемию (ліпопротеїнемія типу 2а або 2б). У середньому з кожних 20 один страждає гетерозиготною формою сімейної гіперхолестеринемії і два - гиперлипидемией множинного типу. У решти 17 гіперхолестеринемія буває полігенною, зумовленою не поодиноким мутантним геном, а складною взаємодією численних генетичних факторів і факторів навколишнього середовища.

  Більшість факторів залишається невідомим. Ймовірно, існують тонкі генетичні відмінності, що стосуються багатьох процесів регуляції обміну холестерину. Наприклад, у здорових може існувати генетичний поліморфізм білків, що регулюють швидкості всмоктування холестерину в кишечнику, синтезу жовчних кислот і холестерину і синтезу або руйнування ЛПНЩ. Якісь несприятливі поєднання цих кілька модифікованих білків з факторами зовнішнього середовища, такими як дієта з високим рівнем холестерину або насиченого жиру, могли б обумовлювати підвищення рівня холестерину в плазмі.

  Клінічно полигенную гиперхолестеринемию відрізняють від сімейної і від гіперліпідемії множинного типу шляхом: 1) обстеження членів сім'ї хворого (при полігенною гіперхолестеринемії гиперлипидемию виявляють не більш ніж у 10% родичів першого ступеня споріднення, а при двох інших захворюваннях - у 50% з них) і 2 ) виявлення сухожильних ксантом (відсутні при полігенною гіперхолестеринемії і гіперліпідемії множинного типу, але визначаються приблизно у 75% дорослих гетерозигот з сімейною гіперхолестеринемією).

  У деяких хворих з полігенною гіперхолестеринемією зниження рівня холестерину вдається домогтися шляхом обмеження кількості насиченого жиру і холестерину в дієті. В інших випадках потрібне медикаментозне лікування. У хворих останньої групи іноді буває ефективним пробукол. Можна призначити також холестирамін з нікотиновою кислотою або без неї.

  Спорадична гіпертригліцеридемія. Крім деяких форм первинної гипертриглицеридемии, іноді в осіб, у родичів яких не виявлена ??гіперліпідемія, визначають ендогенну гіпертригліцеридемії з гіперхіломікронемія або без неї. Це стан назвали спорадичною гіпертригліцеридемією. Хворі представляють собою гетерогенну групу. Деякі з них можна було б напевно віднести до однієї з згадуваних груп генетичних порушень, якби вдалося визначити рівень ліпідів у досить великої кількості родичів. Окрім як по відсутності родичів з гіперліпідемією, осіб зі спорадичною гіпертригліцеридемією неможливо відрізнити за клінічними ознаками від хворих з тими формами первинної гипертриглицеридемии, які обумовлені мутацією одиничних генів. Оскільки хворі зі спорадичною гіпертригліцеридемією можуть страждати гіперхіломікронемія і панкреатитом, їх слід лікувати дієтою і лікарськими препаратами так само, як при сімейній формі хвороби.

  Сімейна гіперальфаліпопротеінемія. Цей стан характеризується підвищеним рівнем в плазмі ЛПВЩ, які називають також альфа-ліпопротеїнами. Вміст у плазмі ЛПНЩ, ЛПДНЩ і тригліцеридів залишається в межах норми. Підвищення рівня ЛПВЩ супроводжується невеликим збільшенням кількості загального холестерину в плазмі. Незважаючи на ізольоване підвищення рівня холестерину ЛПВЩ в плазмі у деяких осіб, які піддалися дії хлорованих вуглеводневих пестицидів, у хворих алкоголізмом або у лікованих естрогенами, у більшості випадків гіперальфаліпопротеінемія має генетичну основу. У деяких сім'ях вона успадковується як аутосомний домінантний ознака, тоді як в інших можна припускати мультифакторіальних або полигенную основу захворювання. У деяких осіб з сімейною гиперальфалипопротеинемией виразні клінічні прояви відсутні.

  'Гіперальфаліпопротеінемія асоціюється з деяким збільшенням тривалості життя і явним зниженням частоти інфаркту міокарда. Механізм підвищення рівня ЛПВЩ в плазмі при цьому захворюванні не розшифрований.



  Вторинні гіперліпопротеїнемії



  Вторинні гіперліпопротеїнемії супроводжують різноманітні клінічні стани (див. табл. 315-4). Найчастіше зустрічаються форми вторинної гіперліпопротеїнемії супроводжують цукровий діабет, вона розвивається при зловживанні алкоголем та прийомі пероральних контрацептивів.

  Цукровий діабет. У хворих на цукровий діабет виявляють три типи гипертриглицеридемии. Класична діабетична гіперліпемія полягає в різкому підвищенні рівня тригліцеридів у плазмі при недостатності інсуліну або інсулінорезистентності протягом багатьох тижнів або місяців. При дефіциті інсуліну в плазмі прогресивно збільшується концентрація ЛПДНЩ, а в подальшому і хіломікронів. Рівень тригліцеридів може досягати 250 г / л. У цьому випадку з'являються еруптивні ксантоми, ліпемія сітківки і гепатомегалія. Часто має місце кетоз, але виражений ацидоз характерний. Ця форма Гіперліпемія супроводжує тільки часткову недостатність інсуліну. Її вдається звичайно купірувати за допомогою знежиреної дієти і інсуліну, хоча рівень тригліцеридів при цьому не завжди нормалізується повністю.

  Другий тип гипертриглицеридемии при діабеті супроводжується гострим кетоацидозом. У хворого зазвичай з'являється легка ступінь гіперліпідемії на тлі підвищення рівня ЛПДНЩ, але не хиломикронов. Іноді, однак, визначають помітне підвищення рівня тригліцеридів з розвитком ліпемії сітківки. У цих випадках у сироватці присутні як ЛПДНЩ, так і хіломікрони.

  При третьому типі гипертриглицеридемии незначно або помірно підвищується рівень ЛПДНЩ в плазмі, що не коррігіруемим навіть адекватною компенсацією діабету. Зазвичай це відбувається у огрядних хворих. Оскільки в більшості випадків компенсованого діабету рівень тригліцеридів у плазмі знаходиться в межах норми, у деяких хворих із стійкою гіпертригліцеридемією, по всій ймовірності, є одна з форм сімейної гіперліпопротеїнемії. Дійсно, при обстеженні членів сім'ї хворого виявляють, що багато з них є носіями вродженого дефекту, характерного для сімейної гіпертригліцеридемії, який успадковується незалежно від цукрового діабету.

  Недостатність інсуліну або інсулінорезистентність при діабеті зумовлюють підвищення рівня ЛПДНЩ двома механізмами. При гострому дефіциті інсуліну секреція ЛПДНЩ печінкою посилюється як вторинна реакція на підвищену мобілізацію вільних жирних кислот з жирової тканини. У міру збільшення тривалості гіпоінсулінемія знижується і швидкість видалення ЛПДНЩ і хіломікронів з крові внаслідок зниження активності ліпопротеідліпази.

  Зловживання алкоголем. У багатьох осіб щоденне споживання великих кількостей етанолу може викликати безсимптомне підвищення рівня тригліцеридів у плазмі внаслідок збільшення в ній концентрації ЛПДНЩ. Однак іноді споживання етанолу супроводжується різкою і клінічно проявляється гіперліпідемією з підвищенням в плазмі рівнів як ЛПДНЩ, так і хіломікронів (ліпопротеїнемія типу 5). У більшості випадків після виходу цих хворих зі стану важкої алкогольної гіперліпідемії рівень ЛПДНЩ залишається дещо підвищеним (ліпопротеїнемія типу 4), що свідчить про одну з форм сімейного гипертриглицеридемии або гіперліпідемії множинного типу, які посилюються і переходять в тип 5 під впливом етанолу.

  Етанол підвищує рівень тригліцеридів у плазмі насамперед тому, що інгібує окислення жирних кислот і збільшує їх синтез в печінці. Надмірна кількість жирних кислот естеріфіціруется в тригліцериди. Якась частина надлишку тригліцеридів накопичується в печінці, що обумовлює її типове збільшення і перевантаження жиром («печінка алкоголіка»). Інша частина утворюються тригліцеридів вивільняється в плазму, в результаті чого посилюється секреція ЛПДНЩ. При розвитку вираженої алкогольної гіперліпідемії, ймовірно, частково порушується катаболізм цих частинок. У міру збільшення концентрації ЛПДНЩ вони починають конкурувати з хиломикронами за гідроліз ліпопротеїнліпазу, тому концентрація хиломикронов в плазмі також збільшується.

  При різкій алкогольної гіперліпідемії часто з'являються еруптивні ксантоми і розвивається ліпемія сітківки. Найважче ускладнення (панкреатит) іноді важко діагностувати тому, що підвищений рівень тригліцеридів заважає визначенню амілази в сироватці. Немає свідчень того, що гіперліпідемія може бути обумовлена ??панкреатитом. Швидше за все, навпаки, вона служить причиною цього важкого ускладнення.

  Плазма хворих з алкогольною гиперлипидемией має кошторис нообразние вигляд. Якщо пробу крові беруть у присутності Са-ЕДТА і плазму поміщають на ніч у холодильник, то хіломікрони спливають на поверхню, а шар під ними залишається мутним через одночасно підвищеного рівня ЛПДНЩ і хіломікронів (тип 5).

  Пероральні контрацептиви. Прийом естрогенсодержащих протизаплідних засобів супроводжується збільшенням швидкості секреції ЛПДНЩ печінкою. У більшості жінок підвищується і катаболізм ЛПДНЩ, тому рівень тригліцеридів у плазмі підвищується помірно. Однак у жінок з вихідним генетичним порушенням (сімейна гіпертригліцеридемія або гіперліпідемія множинного типу) вміст тригліцеридів ЛПДНЩ в плазмі може збільшуватися дуже значно, і при прийомі естрогенсодержащих препаратів розвивається гіперхіломікронемія. У них легка ступінь гипертриглицеридемии зазвичай визначається ще до початку прийому пероральних контрацептивів і, ймовірно, не активується катаболізм ЛПДНЩ у відповідь на оптимізацію продукції цих частинок. Підвищення рівня ЛПДНЩ перешкоджає нормальному руйнування хиломикронов ліпопротеїнліпазу, тому розвивається вторинна гіперхіломікронемія. У цих випадках може розвинутися важка форма панкреатиту.

  Прийом пероральних контрацептивів може служити фактором ризику тромбоемболічної хвороби у молодих жінок, особливо при предсуществующей гіперхолестеринемії. У зв'язку з цим перед початком прийому протизаплідних засобів необхідно визначити рівні холестерину і тригліцеридів у плазмі. Гіперліпідемія служить протипоказанням для їх прийому.



  Рідкісні порушення ліпідного обміну



  У табл. 315-5 підсумовані клінічні та патофізіологічні особливості п'яти рідко зустрічаються аутосомно-рецесивних порушень ліпідного обміну. При двох з них (абеталіпопротеінемія і танжерським хвороба) основа порушення полягає в зниженні рівня ліпідів у плазмі. При двох інших (церебро-сухожилковий ксантоматоз і сітостеролемія) вроджений дефект обумовлює накопичення в тканинах незвичайних стеролов. При недостатності лецітінхолесте-рінацілтрансферази (ЛХАТ) вихідна мутація провокує порушення структури ліпопротеїнів плазми і накопичення в тканинах неестеріфіцірованних холестерину.



  Таблиця 315-5. Рідко зустрічаються аутосомно-рецесивні порушення ліпідного обміну

« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Гіперліпопротеїнемія ТА ІНШІ ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ"
  1.  АТЕРОСКЛЕРОЗ
      Як уже говорилося в попередній лекції, серцево-судинні захворювання міцно тримають пальму першості серед першочергових соціально-медичних проблем в більшості промислових країн. Вони отримали воістину глобальне поширення, займаючи провідне місце серед усіх причин втрати працездатності та смертності хворих. Такі серцево-судинні хвороби як атеросклероз, ішемічна хвороба
  2.  ДЕФОРМІВНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ. ПОДАГРА.
      ДЕФОРМІВНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ (ДОА). У 1911 році в Лондоні на Міжнародному конгресі лікарів всі захворювання суглобів були розділені на дві групи: первинно-запальні та первинно-дегенеративні. Ревматоїдний артрит і хвороба Бехтерева відносяться до першої групи. Представником другої групи є деформуючого остеоартрозу (ДОА), що представляє собою: дегенеративно-дистрофічних захворювань
  3.  Хронічного гепатиту
      У всьому світі захворювання печінки займають істотне місце серед причин непрацездатності та смертності населення. З кожним роком спостерігається зростання захворюваності гострими і хронічними гепатитами, які все, частіше трансформуються в цирози печінки. Термін «хронічний гепатит» об'єднує, рбшірний коло захворювання печінки різної етіології, які відрізняються за клінічним перебігом
  4.  Хронічний ентерит
      Хронічний ентерит (ХЕ) - захворювання тонкої кишки, що характеризується порушенням її функцій, насамперед перетравлення і всмоктування, внаслідок чого виникають кишкові розлади і зміни всіх видів обміну речовин. У зарубіжній літературі терміну ХЕ відповідає "синдром мальабсорбції внаслідок надлишкового росту бактерій в тонкому кишечнику". ЕТІОЛОГІЯ Хронічний ентерит є
  5.  Плацентарна недостатність Гіпоксія плоду І асфіксія немовляти
      ХРОНІЧНА фетоплацентарної недостатності Фетоплацентарна недостатність (ФПН) складає в структурі причин перинатальної смертності більше 20%. Багаторічні спостереження багатьох авторів за розвитком дітей, народжених матерями з діагностованою ФПН, дозволили прийти до висновку, що вказана патологія зумовлює не тільки різке збільшення перинатальної смертності, а й численні
  6.  . Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи жіночого організму в період згасання її функції
      Статеве дозрівання і настання менопаузи представляють собою два критичних періоду в житті жінки. Перший з них характеризується активацією, другий - припиненням функції гонад. 169 Глава 1. Структура і функція репродуктивної системи у віковому аспекті Як формування, так і виключення циклічної функції гонад тягне за собою цілий ряд істотних змін в
  7.  Синдром полікістозних яєчників
      Визначення поняття. СПКЯ являє собою клінічний симптомокомплекс, який об'єднує гетерогенні ознаки і симптоми, які свідчать про порушення з боку репродуктивного 389 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості ної, ендокринної та метаболічної функції організму жінки. Основними клінічними проявами його є оліго-або аменорея і безпліддя на
  8.  Лейоміома матки
      Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  9.  Стратегія сучасної постменопаузальному терапії
      Розглянуті в перших двох розділах цієї глави дані про фізіологію і патобіологіі основних порушень, що розвиваються в організмі жінки в постменопаузальному періоді, чітко свідчать про те, що медикаментозне (переважно, гормональне) вплив є лише одним з напрямків програми лікувально-профілактичних заходів у жінок перехідного і похилого віку. Поряд
  10.  Симптоматична артеріальна гіпертонія
      Симптоматичні, АБО ВТОРИННА, артеріальна гіпертонія (СГ) - це АГ, причинно-пов'язана з певними захворюваннями або ушкодженнями органів (або систем), що беруть участь у регуляції артеріального тиску. Вона виявляється у 5-15% хворих, що страждають гіпертонією. Класифікація. Існує безліч класифікацій СГ, однак виділяють чотири основні групи СГ. I. Ниркова (нефрогенна). II. Ендокринна.
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...