Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаСпадкові, генні хвороби
« Попередня Наступна »
Асанов А. Ю.. Основи генетики і спадкові порушення розвитку у дітей, 2003 - перейти до змісту підручника

генні мутації

Генні мутації являють собою молекулярні, не видимі в світловому мікроскопі зміни структури ДНК. До мутацій генів відносяться будь-які зміни молекулярної структури ДНК, незалежно від їх локалізації та впливу на життєздатність. Деякі мутації не роблять ніякого впливу на структуру і функцію відповідного білка. Інша (більша) частина генних мутацій призводить до синтезу дефектного білка, не здатної виконувати властиву йому функцію. Саме генні мутації обумовлюють розвиток більшості спадкових форм патології.

Найбільш частими моногенними захворюваннями є: муковісцидоз, гемохроматоз, адрено-генітальний синдром, фенілкетонурія, нейрофіброматоз, міопатії Дюшенна-Беккера і ряд інших захворювань. Клінічно вони проявляються ознаками порушень обміну речовин (метаболізму) в організмі. Мутація може полягати:

1) в заміні заснування в кодоні, це так звана міссенс-мутація (від англ, mis - помилковий, неправильний + лат. Sensus - сенс) - заміна нуклеотиду в кодує частини гена , призводить до заміни амінокислоти в поліпептиді;

2) у такій зміні кодонів, яке призведе до зупинки зчитування інформації, це так звана нонсенсмутація (від лат. non - ні + sensus - сенс) - заміна нуклеотиду в кодує частини гена, призводить до утворення кодону-термінатора (стоп-кодону) і припиненню трансляції;

3) порушенні зчитування інформації, зсуві рамки зчитування, званому фреймшіфтом (від англ. frame - рамка + shift : - зрушення, переміщення), коли молекулярні зміни ДНК призводять до зміни триплетів в процесі трансляції поліпептидного ланцюга.

Відомі й інші типи генних мутацій.

За типом молекулярних змін виділяють:

діленні (від лат. Deletio - знищення), коли відбувається втрата сегмента ДНК розміром від одного нуклеотиду до гена;

дуплікації (від лат. duplicatio - подвоєння), тобто подвоєння або повторне дублювання сегмента ДНК від одного нуклеотиду до цілих генів;

інверсії (від лат. inversio - переставлення), тобто поворот на 180 ° сегмента ДНК розмірами від двох нукпеотідов до фрагмента, що включає декілька генів;

инсерции (від лат. insertio - прикріплення), тобто вставка фрагментів ДНК розміром від одного нуклеотиду до цілого гена.

Молекулярні зміни, що зачіпають від одного до декількох нуклеотидів, розглядають як точкову мутацію.

Принциповим і відмітним для генної мутації є те, що вона 1) призводить до зміни генетичної інформації, 2) може передаватися від покоління до покоління.

Певна частина генних мутацій може бути віднесена до нейтральних мутацій, оскільки вони не призводять до якихось змін фенотипу. Наприклад, за рахунок виродженості генетичного коду одну і ту ж амінокислоту можуть кодувати два триплета, що розрізняються тільки по одній підставі. З іншого боку, один і той же ген може змінюватися (мутувати) у кілька розрізняються станів.

Наприклад, ген, який контролює групу крові системи АВ0. має три алелі: 0, А і В, поєднання яких визначають 4 групи крові. Група крові системи АВ0 є класичним прикладом генетичної мінливості нормальних ознак людини.

Саме генні мутації обумовлюють розвиток більшості Ласледственних форм патології. Хвороби, зумовлені подібними мутаціями, називають генними, або моногенними, хворобами, Т. е. захворюваннями, розвиток яких детермінується мутацією одного гена.

Геномні та хромосомні мутації

Геномні та хромосомні мутації є причинами виникнення хромосомних хвороб (див. рис. VI.3).

До мутацій геномів відносяться анеуплоїдії і зміна плоїдності структурно незмінених хромосом. Виявляються Цитогем-гнетіческімі методами.

Анеуплоїдія - зміна (зменшення - моносомия, збільшення - трисомія) числа хромосом у диплоїдний набір, некратні гаплоидному (2n + 1, 2n - 1 і т.д.).

Полиплоидия - збільшення числа наборів хромосом, кратне гаплоїдному (3n, 4n, 5n і т.д.).

У людини поліплоїдія, а також більшість анеуплоїдії є летальними мутаціями.

До найбільш частих мутацій геномів відносяться:

тріеомія - наявність трьох гомологічних хромосом в каріотипі (наприклад, по 21-й парі, при синдромі Дауна, по 18-й парі при синдромі Едвардса, по 13-й парі при синдромі Патау; за статевими хромосомами: XXX, ХХY, ХYY);

моносомия - наявність тільки однієї з двох гомологічних хромосом. При моносомії по будь-якій з аутосом нормальний розвиток ембріона неможливо. Єдина моносомия у людини, сумісна з життям, - моносомия по Х-хромосомі - наводить (до синдрому Шерешевського-Тернера (45, Х0).

Причиною, що приводить до анеуплоїдії, є нерозходження хромосом під час клітинного ділення при утворенні статевих клітин або втрата хромосом в результаті анафазного відставання, коли під час руху до полюса одна з гомологічних хромосом може відстати від усіх інших хромосом. Термін «нерасхожденіе» означає відсутність поділу хромосом або хроматид в мейозс або митозе.
Втрата хромосом може приводити до мозаїцизму, при якому є одна еушюідная (нормальна) клітинна лінія, а інша - моносомная.

Нерозходження хромосом найбільш часто спостерігається під час мейозу (рис. VI. 4). Хромосоми, які в нормі повинні ділитися під час мейозу, залишаються з'єднаними разом і в анафазе відходять до одного полюса клітини. Таким чином, виникають дві гамети, одна з яких має додаткову хромосому, а інша не має цієї хромосоми. При заплідненні гамети з нормальним набором хромосом гаметой із зайвою хромосомою виникає трисомія (тобто в клітці присутній три гомологічні хромосоми), при заплідненні гаметой без однієї хромосоми виникає зигота з моносомією. Якщо Моносомія зигота утворюється з якої-небудь аутосомній (не статевий) хромосомі, то розвиток організму припиняється на найраніших стадіях розвитку. Хромосомні мутації - це структурні зміни окремих хромосом, як правило, видимі в світловому мікроскопі. В хромосомну мутацію втягується велике число (від десятків до декількох сотень) генів, що призводить до зміни нормального диплоїдного набору. Незважаючи на те що хромосомні аберації, як правило, не змінюють послідовність ДНК у специфічних ге-нах, зміна числа копій генів у геномі призводить до генетичного дисбалансу внаслідок нестачі або надлишку генетичного матеріалу. Розрізняють дві великі групи хромосомних мутацій: внутріхромосомние і міжхромосомні (рис. VI .5).

Внутріхромосомние мутації - це аберації в межах однієї хромосоми. До них відносяться:

- делеции (від лат. deletio - знищення)

- втрата однієї з ділянок хромосоми, внутрішнього або термінального. Це може зумовити порушення ембріогенезу і формування множинних аномалій розвитку (наприклад, ділення в регіоні короткого плеча 5-ї хромосоми, що позначається як 5р-, призводить до недорозвинення гортані, порокам серця, відставання розумового розвитку). Цей симптомокомплекс відомий як синдром «котячого крику», оскільки у хворих дітей через аномалії гортані плач нагадує котяче нявкання;

- інверсії (від лат. inversio - переставлення) . Внаслідок двох точок розривів хромосоми утворився фрагмент вбудовується на колишнє місце після повороту на 180 °. В результаті порушується тільки порядок розташування генів;

- дуплікації (від лат duplicatio - подвоєння) - подвоєння (або множення ) небудь ділянки хромосоми (наприклад, трисомія по одному з коротких плечей 9-ї хромосоми обуслошшвает множинні вади, включаючи мікроцефалія, затримку фізичного, психічного та інтелектуального розвитку).



Рис. VI.6.

Схеми найбільш частих хромосомних аберацій

. поділ: 1 - кінцева; 2 - інтерстиціальна. Инверсии: 1 - періцентріческой (з захопленням центромери), 2 - парацентрической (в межах одного плеча хромосоми) міжхромосомні мутації, або мутації перебудови - обмін фрагментами між негомологічних хромосомами. Такі му-гтаціі отримали назву транслокації (від лат. tгаns - за, через + locus - місце). Це:

- реципрокная транслокація, коли дві хромосоми обмінюються своїми фрагментами;

- нереціпрокная транслокація, коли фрагмент однієї хромосоми транспортується на іншу;

- «центрическое» злиття (робертсоновской транслокация ) - з'єднання двох акроцентричних хромосом в районі їх центромер з втратою коротких плечей.

При поперечному розриві хроматид через центромери «сестринські» хроматиди стають «дзеркальними» плечима двох різних хромосом, що містять однакові набори генів. Такі хромосоми називають ізохромосома. Як внутріхромосомние (делеції, інверсії і дуплікації), так і міжхромосомні (транслокації) аберації і ізохромосоми пов'язані з фізичними змінами структури хромосом, в тому числі з механічними розломами (рис. VI.6).

Спадкова патологія як результат спадкової мінливості

Наявність спільних видових ознак дозволяє об'єднувати всіх людей на землі в єдиний вид Homo sapiens. Проте ми без праці, одним поглядом виділяємо особа знайомого нам людини в натовпі незнайомих людей. Надзвичайна різноманітність людей - як усередині групове (наприклад, різноманітність у межах етносу), так і міжгруповое - обумовлено генетичним їх відзнакою. Нині вважається, що вся внутрішньовидова мінливість обумовлена ??різними генотипами, виникаючими і підтримуваними природним відбором.

Відомо, що гаплоїдний геном людини містить 3,3 х109 пар нуклеогідних залишків, що теоретично дозволяє мати до 6-10 млн генів. Разом з тим дані сучасних досліджень свідчать, що в геномі людини міститься приблизно 30-40 тис. генів . Близько третини всіх генів мають більш ніж один аллель, тобто є поліморфними.

Концепція спадкового поліморфізму була сформульована Е. Фордом в 1940 р. для пояснення існування в популяції двох або більше розрізняються форм, коли частота найбільш рідкісної з них не може бути пояснена тільки мутаційними подіями.
Оскільки мутація гена є рідкісною подією (1х10-6), частоту мутантного алеля, складову більш 1%, можна пояснити тільки його поступовим накопиченням в популяції за рахунок селективних переваг носіїв даної мутації.

Численність розщеплюються локусів, численність алелей в кожному з них поряд з явищем рекомбінації створює невичерпне генетичну різноманітність людини. Розрахунки свідчать, що за всю історію людства на земній кулі не було, немає і в найближчому майбутньому не зустрінеться генетичного повторення, тобто кожна народжена людина є унікальним явищем у Всесвіті. Неповторність генетичної конституції багато в чому визначає особливості розвитку захворювання у кожної конкретної людини.

Людство еволюціонувало як групи ізольованих популяцій, тривалий час проживають в одних і тих же умовах навколишнього середовища, включаючи климатогеографические характеристики, характер харчування, збудників хвороб, культурні традиції і т.д. Це призвело до закріплення в популяції специфічних для кожної з них поєднань нормальних алелей, найбільш адекватних умов середовища. У зв'язку з поступовим розширенням ареалу проживання, інтенсивними міграціями, переселенням народів виникають ситуації, коли корисні в певних умовах поєднання конкретних нормальних генів в інших умовах не забезпечують оптимальне функціонування деяких систем організму. Це призводить до того, що частина спадкової мінливості , обумовлена ??несприятливим поєднанням непатологічних генів людини, стає основою розвитку так званим хвороб з спадковим нахилом.

Крім того, у людини як соціальної істоти природний відбір з часом протікав у все більш специфічних формах, що також розширювало спадкове різноманітність. Зберігалася те, що могло відмітатися у тварин, або, навпаки, губилося те, що тварини зберігали. Так, повноцінне забезпе-ня потреб у вітаміні С привело в процесі еволюції до втраті гена L-гулонодак-тоноксідази, катализирующей синтез аскорбінової кислоти. У процесі еволюції людство набувало і небажані ознаки, що мають пряме відношення до патології. Наприклад, у людини в процесі еволюції з'явилися гени, що визначають чутливість до дифтерійного токсину або до вірусу поліомієліту.

Існує також механізм генетичної мінливості, пов'язаний зі стійкістю до деяких захворювань. Відомо, що гетерозиготное носійство серповидно-клітинної гемоглобіну (НBs) забезпечує організму людини захист від малярійного плазмодія (внутрішньоклітинного паразита еритроцитів). Попри те, що гомозиготи за НBs страждають важкою анемією і, як правило, гинуть в ранньому віці, носійство гена НBs стає корисним властивістю для популяції в цілому, і частота мутантного гена може досягати високих значень в умовах ендемічної малярії.

Таким чином, у людини, як і у будь-якого іншого біологічного виду, немає різкої межі між спадкової мінливістю, провідною до нормальних варіацій ознак, та спадкової мінливістю, обумовлює виникнення спадкових хвороб. Людина, ставши біологічним видом Homo sapiens, як би заплатив за «розумність» свого виду накопиченням патологічних мутацій. Це положення лежить в основі однієї з головних концепцій медичної генетики про еволюційний накопиченні патологічних мутації в популяціях людини.

  Спадкова мінливість популяцій людини, як підтримувана, так і зменшуватися природним відбором, формує так званий генетичний вантаж (рис. VI.7).

  Деякі патологічні мутації можуть протягом історично тривалого часу зберігатися і поширюватися в популяціях, обумовлюючи гак званий сегрегаційний генетичний вантаж; інші патологічні мутації виникають в кожному поколінні як результат нових змін спадкової структури, створюючи мутаційний вантаж.

 Негативний ефект генетичного вантажу проявляється підвищеною летальністю (загибель гамет, зигот, ембріонів і дітей), зниженням фертильності (зменшене відтворення потомства), зменшенням тривалості життя, соціальної ді-задаптаціей і інвалідизацією, а також обумовлює підвищену необхідність в медичній допомозі.

  Англійська генетик Дж.Ходдейн був першим, хто привернув увагу дослідників до існування генетичного вантажу, хоча сам термін був запропонований Г. Меллером ще наприкінці 40-х рр.. Сенс поняття «генетичний вантаж» пов'язаний з високим ступенем генетичної мінливості, необхідної біологічно- му виду для того, щоб мати можливість пристосовуватися до мінливих умов середовища. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "генні мутації"
  1.  I триместр вагітності (період органогенезу і плацен-тації)
      I триместр вагітності у свою чергу підрозділяється на наступні періоди-ди: - імплантація і бластогенез (перші 2 тижні розвитку); - ембріогенез і плацентація (3-8 тижнів гестації); - ранній фетальний, період ранньої плаценти (9-12 тижнів вагітності) . 6.2.1. Імплантація, бластогенез (0-2 тижнів) Початок вагітності визначається моментом запліднення зрілої яйцеклітини
  2.  Вроджені вади серця
      Вільям Ф. Фрідман (William F. Friedman) Загальні положення Частота народження. Серцево-судинні порушення зустрічаються приблизно у 1% всіх живих новонароджених. При ранньому розпізнаванні пороку точна діагностика анатомічних аномалій в даний час не викликає ускладнень, і більшість дітей вдається врятувати за допомогою медикаментозного або хірургічного лікування.
  3.  СПАДКОВІ хвороби сполучної тканини
      Дарвін Дж. Прокоп (Darwin J. Prockop) Спадкові хвороби сполучної тканини відносяться до найбільш поширених генетичним синдромам. До них відносять найчастіше недосконалий остеогенез, синдроми Елерса-Данло і Марфана. Класифікація цих синдромів грунтується зазвичай на результатах роботи McKusick, який проаналізував ознаки, симптоми і морфологічні зміни у
  4. Н
      + + + Гній, цінне органічне добриво, що складається з екскрементів тварин, рідких відходів ферм і підстилкового матеріалу (солома, торф, тирса). Н. містить велику кількість мінеральних і органічних речовин, внесення яких в грунт підвищує її поживні властивості. Залежно від методу утримання тварин та системи збирання приміщення розрізняють Н. рідкий, напіврідкий і твердий. Рідкий
  5.  МЕТОДИ ГЕНЕТИКИ
      Специфічні методи генетики. 1. Гибридологический метод (відкритий Менделем). Основні риси методу: а). Мендель враховував не весь різноманітний комплекс ознак у батьків і їхніх нащадків, а виділяв і аналізував спадкування за окремими ознаками (одному або декільком), б) Менделем був проведений точний кількісний облік
  6.  Генні мутації
      Геномні мутації - зміни числа хромосом. Вони можуть бути викликані нерозходженням хромосом при мейозі, що призводить до появи у Гаета нового набору хромосом. Геномні мутанти можуть бути представлені Гаплоїд (у два рази менше хромосом), Анеуплоїдія (з зайвої або недостабщей хромосомою), полиплоидами (з кратним увелечения числа
  7.  КЛАСИФІКАЦІЯ МУТАЦІЙ
      Основні типи мутацій - зміни в числі або структурі хромосом - хромосомні мутації, в структурі ДНК-генні (точкові) мутації. Хромосомні і генні мутації, як правило, викликають у тварин порушення життєздатності, плодючості, зниження стійкості до хвороб, продуктивності та інші шкідливі наслідки. Це пов'язано з тим, що вони призводять до порушення процесів ділення клітин,
  8.  Генні мутації
      За характером дії генні мутації можуть бути домінантними або рецесивними. Найчастіше мутантний ген володіє рецесивним ефектом. Нормальний аллель пригнічує при цьому дія зміненого гена. За характером впливу мутантних генів на контроль біосинтезу білків і ферментів виділяють п'ять типів мутацій: гіпоморфние, гіперморфние, антіморфние, неоморф Цінні та аморфні. Якщо ген мутує в рецессивное
  9.  Генетичний вантаж популяцій
      У ході тривалої еволюції тварин поряд з корисними мутаціями, підхоплює відбором, в популяціях або породах накопичився певний спектр генних і хромосомних мутацій. Кожне покоління популяції успадковує цей вантаж мутацій, і в кожному з них виникають нові мутації, частина яких передається наступним поколінням. Очевидно, що більша частина шкідливих мутацій відмітається природним
  10.  Фактори ризику імунітету
      В даний час імунна система представляється як система розпізнавання зовнішнього і внутрішнього світу, тільки світу органічного - вірусів, мікробів, пошкоджених і аномальних клітин, полісахаридів, білків. При визначенні того, що належить організму і що немає, імунна система звертає особливу увагу на деталі хімії білків, бо з усіх молекул, складових живі організми, білки є
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека