загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Фармакотерапія для поліпшення прогнозу у хворих стабільною стенокардією

Антитромботичні препарати

Застосування антитромбоцитарних терапії попереджає розвиток тромботичних ускладнень і є обов'язковим для всіх хворих стабільною стенокардією при відсутності протипоказань.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК)

АСК залишається препаратом вибору для більшості пацієнтів з ІХС. Позитивний терапевтичний ефект АСК і відносно низький ризик розвитку побічних ефектів на сьогодні підтверджені цілою низкою досліджень. У рандомізованих випробуваннях встановлено беззастережну перевагу АСК перед плацебо у хворих стабільною стенокардією. Наприклад, результати шведського дослідження SAPAT свідчать про зниження під впливом АСК у добовій дозі 75 мг частоти розвитку ІМ і раптової смерті на 34% р=0,003. Класичний метааналіз Antithrombotic Trialists'Collaboration (АТС) 11 клінічних досліджень ефективності АСК, в який були включені результати терапії 2920 хворих стабільною стенокардією, підтвердив 33% зниження частоти серйозних судинних ускладнень (інфаркт, інсульт, кардіальна смерть) порівняно з плацебо і групою нелікованих хворих (9,9% проти 14,1% відповідно; р <0,001). Аналогічні результати антитромботичної терапії відзначали у пацієнтів, які перенесли ІМ. За даними того ж АТС, за участю майже 19 тис. хворих з ІМ в анамнезі, прийом АСК знижував смертність і частоту повторного нефатального ІМ на 31%. Механізм дії АСК полягає в незворотною блокаді тромбоцитарной ЦОГ-1, яка супроводжується зменшенням продукції тромбоксану А2 і зниженням агрегаційної активності тромбоцитів. АСК інактивує ЦОГ на весь період життя тромбоцита - 7-10 днів. Оптимальними антитромботичними дозами АСК вважають 75-150 мг / сут. Перевищення або зниження зазначених доз може впливати на ефективність АСК, як це було показано в дослідженні CURE у пацієнтів з ГКС. Найбільш ефективними для зниження ризику серцево-судинних ускладнень виявилися невисокі дози препарату - 100 мг і нижче. У дослідженні USPHS в невеликий підгрупі хворих на стенокардію суттєве зниження частоти нефатального ІМ відзначали при застосуванні АСК в дозі 325 мг / добу. Питання про режим дозування АСК у хворих стабільною стенокардією залишається відкритим, оскільки контрольованих порівняльних досліджень ефективності різних доз АСК в даний час недостатньо.

Серед побічних ефектів, пов'язаних з прийомом АСК, найбільше практичне значення мають шлунково-кишкові розлади (ульцерогеннадію і геморагічні ускладнення). Слід зазначити, що ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч зростає при застосуванні будь-яких антитромботичних засобів, причому точних відомостей про частоту цього побічного ефекту при призначенні, наприклад, клопідогрелю на сьогодні немає. Можливим механізмом розвитку кровотеч при застосуванні антитромботичних засобів вважають порушення нормального процесу відновлення слизової оболонки ШКТ, яке в свою чергу обумовлена ??блокадою вивільнення тромбоцитарних факторів росту. Не виключено, що АСК викликає дозозалежне пошкодження слизової оболонки шлунка, якого можна значною мірою уникнути при застосуванні препарату в низьких дозах. Протидіяти шлунково-кишковим ефектам АСК певною мірою можуть засоби, що блокують секрецію соляної кислоти, зокрема інгібітори протонного насоса. Позитивні результати відзначали при одночасному застосуванні АСК і Ланзопразолу, езомепразолу. Ерадикація Helicobacter pylory також знижує ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч, у тому числі і при використанні АСК.

Безпека застосування антитромботичних препаратів зачіпає важливе питання про ризик розвитку внутрішньочерепної геморагії. Слід зазначити, що абсолютний ризик розвитку подібних ускладнень для АСК в дозі> 75 мг / добу низький і становить менше 1 випадку на 1000 пацієнтів-років. Немає доказів і дозозависимого підвищення ризику виникнення внутрішньочерепних крововиливів при застосуванні АСК у звичайних терапевтичних дозах. Разом з тим у пацієнтів з атеросклерозом мозкових судин відзначали позитивний системний ефект при призначенні АСК з метою профілактики ішемічного інсульту. Наприклад, за результатами вже згадуваного метааналізу АТС, застосування АСК знижувало частоту нефатального інсульту на 42%, що підтверджує доцільність застосування препарату у цих хворих.

Резистентність до АСК. Феномен резистентності до АСК визначають при розвитку серцево-судинних ускладнень, незважаючи на прийом препарату, а також за допомогою лабораторних методів, що підтверджують зниження або відсутність фармакологічного ефекту АСК. Проте, на сьогодні немає загальноприйнятих стандартних підходів як для виявлення резистентності до АСК, так і для її подолання. Подібна проблема існує і для клопідогрелю.

Взаємодія з селективними інгібіторами ЦОГ-2 та іншими НПЗП

Обговорення зазначеної групи лікарських засобів у контексті лікування стабільної стенокардії обумовлено їх ймовірним негативним впливом на ризик розвитку серцево-судинних ускладнень і можливістю взаємодії з АСК. Передумовою негативної дії на серцево-судинну систему є зменшення під впливом селективних інгібіторів ЦОГ-2 синтезу простацикліну, речовини, що володіє вазодилататором та антитромботичну ефектами. Зниження активності простацикліну створює умови для підвищення рівня АТ, прогресування атеросклерозу і тромбоутворення.

Істотне зростання ризику розвитку серйозних коронарних ускладнень, таких як фатальний і нефатальний ІМ, виявлений при проведенні ряду клінічних досліджень із застосуванням рофекоксиба. Повишеніечастоти серцево-судинних ускладнень на тлі застосування рофекоксибу носило дозозалежний характер. Зокрема, цей показник становив 2,3 і 3,4% для добових доз рофекоксибу 400 і 800 мг відповідно.

У плацебо-контрольованому дослідженні із застосуванням парекоксибу / вальдекоксибу для лікування пацієнтів з післяопераційним больовим синдромом після АКШ відзначали збільшення кількості серцево-судинних ускладнень вже після 10 днів терапії.

За результатами клінічних досліджень із застосуванням ряду селективних інгібіторів ЦОГ-2 було зроблено висновок, що зазначені лікарські засоби здатні підвищувати ризик розвитку коронарних ускладнень в загальній популяції хворих. Крім того, застосування інгібіторів ЦОГ-2 було пов'язано з ризиком розвитку інсульту, СН і АГ. Тому призначення інгібіторів ЦОГ-2 (без одночасного забезпечення ефективної блокади тромбоцитарної ЦОГ-1) хворим зі стабільною стенокардією протипоказано.

Неселективні інгібітори ЦОГ (НПЗП), наприклад напроксен, здатні оборотно блокувати продукцію тромбоксану та агрегацію тромбоцитів. Проте, ефективність НПЗП щодо синтезу тромбоксану значно поступається АСК. Крім того, процес блокування ЦОГ-1/тромбоксана під впливом НПЗП має оборотний характер. Поряд з цим, відомі свідчення того, що неселективні НПЗП також можуть підвищувати ризик розвитку серцево-судинних ускладнень. Тому при необхідності хворим ІХС рекомендується призначення НПЗП в мінімальних ефективних дозах, по можливості максимально короткими курсами. Препаратом вибору для початку терапії залишається парацетамол. Призначення НПЗП хворим стабільною стенокардією необхідно поєднувати з АСК у низьких дозах (75 мг) для забезпечення адекватного антитромботического ефекту.

Ібупрофен і, можливо, напроксен здатні зменшувати антиагрегантний ефект АСК за рахунок конкурентної блокади процесу ацетилювання ЦОГ-1. Комбінації зазначених НПЗП з АСК не рекомендуються.

Диклофенак є відносно селективним блокатором ЦОГ-2. Він практично не впливає на функцію тромбоцитів і не взаємодіє з АСК, тому при необхідності таке поєднання препаратів може бути використано у пацієнтів з ІХС.

Клопідогрел і тиклопідин належать до групи тіенопірідінов, за механізмом дії є неконкурентними антагоністами рецепторів АДФ. Їх фармакодинамічний ефект подібний до ефекту АСК. Незважаючи на досить тривале використання тиклопідину в клінічній практиці, його роль в лікуванні як хронічних форм ІХС, так і ІМ остаточно не визначена. У порівнянні з клопідогрелем, тиклопідин характеризується трохи гіршою переносимістю і великою кількістю побічних ефектів, зокрема негативним впливом на кровотворну функцію кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцитопенія). Терапевтичний ефект препарату розвивається повільно.

Основним клінічним дослідженням з вивчення дії клопідогрелю у пацієнтів з хронічною ІХС було дослідження САРИЕ. У ньому взяли участь хворі з перенесеним ІМ, інсультом, атеросклерозом периферичних артерій. За результатами дослідження в групі пацієнтів високого ризику клопідогрель у дозі 75 мг / добу виявився дещо ефективніше щодо попередження серцево-судинних ускладнень, ніж АСК в дозі 325 мг / добу (р=0,043). Проте, аналіз результатів САРИЕ в різних підгрупах хворих свідчить, що можливі переваги клопідогрелю перед АСК щодо зниження кількості серцево-судинних ускладнень були виявлені тільки в підгрупі пацієнтів з атеросклерозом периферичних артерій. Дуже незначними були переваги клопідогрелю щодо частоти розвитку шлунково-кишкових кровотеч, незважаючи на досить високу дозу АСК. Слід також відзначити дещо завищену за даними літератури оцінку переваг клопідогрелю, враховуючи, що доза АСК, яку призначали в дослідженні (325 мг / добу), була не самою оптимальною. У дослідження САРИЕ не включали хворих з непереносимістю АСК; немає порівняльних даних за частотою розвитку шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні клопідогрелю і плацебо. Якщо до цього додати ще й значну вартість клопідогрелю, то призначення цього препарату доцільно лише при непереносимості АСК і у пацієнтів з високим ризиком виникнення артеріального тромбозу. Питання щодо ризику розвитку шлунково-кишкових кровотеч на тлі антитромбоцитарної терапії слід розглядати окремо для кожного конкретного клінічного випадку. Після коронарного стентування, при наявності гострого коронарного синдрому, при ІМ з елевацією сегмента ST клопідогрель рекомендується застосовувати в поєднанні з АСК, але протягом обмеженого проміжку часу (до 12 міс). Ефективність зазначеної комбінації при стабільній стенокардії не доведена. Клопідогрел підвищує ризик розвитку серйозних кровотеч після АКШ.

Невирішеним залишається питання щодо потенційної взаємодії клопідогрелю з іншими лікарськими засобами, що впливають або мають загальний шлях метаболізму в системі печінкових трансаміназ CYP 3А4. Наприклад, Lau і співавтори показали, що аторвастатин дозозалежно блокує вплив клопідогрелю на АДФ-індуковану активацію тромбоцитів. Подібна взаємодія не відзначено для правастатину, що метаболізується іншим шляхом. У цій же роботі була показана можливість взаємодії між клопідогрелем та антибіотиками (еритроміцин, тролеандоміцин), які інгібують або індукують (рифампіцин) систему CYP 3А4. З іншого боку, при застосуванні аторвастатину в невисокій дозі (10 мг / добу) взаємодії між ним і клопідогрелем не виявлено. Певні протиріччя маються на оцінках ймовірності взаємодії клопідогрелю (в навантажувальної дозі 300 мг) і ліпофільних статинів (аторвастатин, симвастатин, ловастатин) у пацієнтів після транслюмінальної втручань. Можливо, що взаємодії статинів і клопідогрелю залежать від дози останнього. Так, застосування аторвастатину або симвастатину і клопідогрелю у високій дозі (600 мг / добу) не впливало на його антиагрегантну активність.

Слід зазначити, що спеціальних проспективних рандомізованих досліджень, присвячених питанню впливу на кінцеві результати комбінованої терапії з використанням клопідогрелю і ліпофільних статинів, не проводили. У всякому разі, за наявними даними тривале застосування таких комбінацій не позначалося на кінцевих результатах клінічних досліджень, включаючи показники смертності та морбідності. За результатами регістра GRACE приєднання статинів до терапії клопідогрелем супроводжувалося додатковим позитивним впливом на прогноз. Таким чином, на сьогодні дані щодо можливої ??взаємодії клопідогрелю і статинів досить суперечливі, об'єктивна значимість такої взаємодії залишається предметом дискусії.

Дипіридамол і антикоагулянти

В даний час дипиридамол не розглядають як антитромботического засоби для лікування при стабільній стенокардії. Вважають, що він характеризується відносно низькою антитромбоцитарної активністю і високим ризиком розвитку синдрому «коронарного обкрадання» з можливим погіршенням клінічної симптоматики стенокардії. Антикоагулянти (варфарин, інгібітори тромбіну) при стабільній стенокардії не показані, виключаючи особливі обставини, наприклад наявність фібриляції передсердь.

Гіполіпідемічні засоби

Гіполіпідемічні засоби - найважливіша складова лікування хворих на ІХС. Гіполіпідемічні препарати призначають на додаток до дієти та заходам щодо модифікації стилю життя (відмова від куріння, адекватна фізична активність і т.д.). Основною фармакологічною групою лікарських засобів для корекції порушень ліпідного обміну є статини. Крім них в деяких особливих випадках використовують езетіміб, секвестранти жовчних кислот (холестирамін, колестипол), нікотинову кислоту, фібрати (гемфіброзил, фенофібрат), а також препарати омега-3 ПНЖК (риб'ячого жиру).

 Інгібітори ГМГ-КoA-редуктази (статини)

 В Україні зареєстровані наступні препаратистатіни: ловастатин, симвастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатін. Статини знижують ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних ускладнень в середньому на 30%. Позитивні прогностичні можливості статіновой терапії продемонстровані в цілому ряді клінічних досліджень з первинної (AFCAPS / TexCAPS, ASCOT-LLA) і вторинної (4S, LIPID, CARE, HPS) профілактиці атеросклерозу та його ускладнень (рис. 3.11).







 Рис. 3.11.

 Клінічні дослідження статинів і коронарний ризик

 . СД - цукровий діабет; ФР - фактор ризику. Статини покращували виживаність і зменшували кількість серцево-сосудістьх ускладнень у хворих на ІХС незалежно від статі і віку, вихідного рівня ХС, ступеня серцево-судинного ризику, супутніх АГ, цукрового діабету, інших еквівалентів ІХС

 Першим масштабним дослідженням, яке радикально змінило ставлення клініцистів до терапії дисліпідемій, було скандинавське дослідження 4S. У ньому взяли участь 4444 хворих на ІХС з гіперхолестеринемією. Пацієнтів рандомізовані у дві групи: плацебо і симвастатину. Початкова доза препарату становила 20 мг / добу; у частини хворих під контролем показників ліпідного обміну її підвищували до 40 мг / добу. Спостереження хворих здійснювали в середньому до 5,4 року. Основним результатом дослідження стало зниження під впливом терапії симвастатином показника загальної смертності на 30% і серцево-судинної смертності на 42% (рис. 3.12).



 Рис. 3.12.

 Результати дослідження 4S

 . Під впливом терапії симвастатином 20-40мг/сут відзначали зниження коронарної смертності на 42%

 Через 10 років після завершення скандинавського дослідження його автори представили додаткові результати подальшого спостереження хворих, які взяли в ньому участь. Додатковий період після завершення основного дослідження склав в середньому 2 роки. Виявилося, що 82,2% хворих, які почали прийом симвастатину під час 4S, надалі його продовжили. Понад 70% пацієнтів групи плацебо після завершення основного дослідження почали приймати симвастатин. Разом з тим, показник смертності у хворих, спочатку брали симвастатин, залишився достовірно нижче в порівнянні з групою плацебо: 3,6% проти 4,9%, відповідно.

 Безсумнівним досягненням у вивченні терапевтичних властивостей статинів стало дослідження HPS (Heart Protection Study). Його результати, окрім розширення доказової бази для застосування статинів в цілому і симвастатину зокрема і масштабності самого дослідження (у ньому брали участь 20536 пацієнтів), дали підстави до перегляду сучасних стандартів лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень. Суттєвою особливістю НРS було те, що дане дослідження виконувалося під керівництвом Ради медичних наукових досліджень Великобританії (мся) і Британського кардіологічного фонду (BHF) і мало незалежні джерела фінансування. У дослідження залучали хворих віком 40-80 років з високим ризиком ускладнень ІХС: після перенесеного ІМ, з іншими проявами ІХС або ознаками атеросклеротичного ураження некоронарних артерій, з цукровим діабетом II типу і АГ. Основним показанням для призначення симвастатину в НРS був високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, а не гіперхолестеринемія, як у більшості попередніх досліджень. Таким чином, серед учасників НРS виявилося достатньо пацієнтів з відносно низьким рівнем ХС - до 33%. Симвастатин призначали в дозі 40 мг / добу. Пацієнти контрольної групи отримували плацебо. Тривалість терапії склала в середньому 5,5 року. Дослідження продемонструвало достовірну ефективність симвастатину у попередженні основних ускладнень (ІМ, інсульт, потреба в проведенні операцій з реваскуляризації). Інтегральний показник частоти серцево-судинних ускладнень під впливом терапії знизився на 24%. Причому позитивні результати відзначали в різних підгрупах хворих, незалежно від статі, віку, а також, що надзвичайно важливо, - від початкових показників ХС і ХС ЛПНЩ (рис. 3.13).



 Рис. 3.13.

 Вплив терапії симвастатином у дозі 40 мг / добу на смертність і частоту серцево-судинних ускладнень у хворих з низьким вихідним рівнем ХС

 . Результати дослідження HPS. RR - відносний ризик - симвастатин vs плацебо.

 Знайшла підтвердження гіпотеза щодо позитивного прогностичного впливу симвастатину у хворих з еквівалентами ІХС, включаючи цукровий діабет і захворювання некоронарних судин. Показовими результати лікування хворих на цукровий діабет, у яких на початку дослідження не було симптомів ІХС. У цій підгрупі ризик розвитку серцево-судинних ускладнень під впливом терапії зменшувався на 1/3. На тлі прийому симвастатину на 27% знижувався ризик розвитку ішемічного інсульту. Під впливом лікування виявляли статистично достовірну динаміку показників ліпідного обміну. Рівень ХС знижувався в середньому на 1,2 ммоль / л, ЛПНЩ - на 1,0 ммоль / л. Разом з тим, зниження кількості серцево-судинних ускладнень не залежало як від початкових рівнів ХС і ЛПНЩ, так і від чутливості цих показників до терапії статином.
трусы женские хлопок
 Відмінності в частоті ускладнень стали статистично значущими вже протягом 2-го року дослідження і продовжували збільшуватися на продовженні всього періоду дослідження.

 Дослідження CARE і LIPID були присвячені вивченню ефективності статинів (препарат правастатин) у хворих, які перенесли ІМ або мали в анамнезі нестабільну стенокардію. У першому з них (CARE) взяли участь 4159 хворих віком до 75 років з постінфарктним кардіосклерозом. У всіх пацієнтів відзначали помірно виражене підвищення рівня загального ХС в крові - до 6,2 ммоль / л. У групі активного лікування хворим призначали правастатин 40 мг / добу, в контрольній групі - плацебо, період спостереження склав 5 років. Основна кінцева точка дослідження - смерть від ІХС або нефатальний ІМ - відзначена у 13,2% хворих у групі плацебо і у 10,2% - в групі, що одержувала правастатин. Тобто ризик основних серцево-судинних ускладнень у групі активного лікування знизився на 24% (р <0,003), в основному за рахунок кількості повторних інфарктів (25%; р <0,006). Пацієнти основної групи рідше потребували оперативному лікуванні, зокрема в АКШ (різниця склала 26%; р <0,005) і балонної ангіопластики коронарних артерій (різниця - 23%; р <0,03).

 Мета LIPID - вивчення прогностичного впливу правастатина у добовій дозі 40 мг у хворих, які перенесли нестабільну стенокардію або ІМ і мають помірне підвищення рівня ХС в крові (в середньому - 5,6 ммоль / л). У дослідження були включені 9014 пацієнтів, запланована тривалість спостереження - 5 років. Проте, дослідження було достроково припинено з етичних міркувань, оскільки в групі пацієнтів, які приймали статини, вже протягом перших 2 років відзначали зниження ризику загальної і коронарної смертності на 23 і 24% відповідно. Кількість інфарктів, фатальних і нефатальних, достовірно скоротилася на 29%.

 Важливим фактором, що визначає ефект статіновой терапії, є вплив на прогресування атеросклерозу. За даними досліджень різних статинів попередження прогресування атеросклерозу вимагало істотного зниження ХС ЛПНГ, не менше ніж на 45% від початкового рівня. Наприклад, «агресивна» гіполіпідемічна терапія із застосуванням аторвастатину в максимальній добовій дозі (80 мг) виявилася більш ефективною для попередження атеросклеротичних змін коронарних судин у порівнянні з «м'яким» зниженням рівня ліпідів за допомогою правастатину в дозі 40 мг / добу. Збільшення обсягу атеросклеротичних бляшок було призупинено у хворих, які приймали аторвастатин (-0,4%), на відміну від групи правастатину, в якій відзначали їх приріст (+2,7% р=0,02).

 Позитивний вплив на перебіг захворювання та переваги застосування аторвастатину у високих дозах у порівнянні з правастатином в стандартних дозах виявлено та у пацієнтів з гострим коронарним синдромом в дослідженні PROVE IT.

 Прогностичне вплив аторвастатину у хворих зі стабільною стенокардією та гіперхолестеринемією вивчали в дослідженні AVERT. У дослідження було включено 341 пацієнт. За даними коронарографії у всіх хворих були атеросклеротичні ураження як мінімум однієї коронарної артерії (стеноз> 50%). При цьому клінічні прояви захворювання (кількість і інтенсивність нападів стенокардії) були помірними або були відсутні. Половині хворих призначали аторвастатин в дозі 80 мг / добу протягом 18 міс. У паралельній групі пацієнтам проводили ангіопластику з подальшим призначенням звичайного лікування. Результати AVERT виявили переваги активної гіполіпідемічної терапії у цих хворих і чітку тенденцію до зниження кількості серцево-судинних ускладнень у групі, що приймала аторвастатин. Сумарна кількість таких ускладнень, як кардіальна смерть, нефатальний ІМ, цереброваскулярні ускладнення, потреба в проведенні повторної реваскуляризації, було зареєстровано у 13% пацієнтів, які приймали аторвастатин, і у 21% хворих, які отримували звичайну терапію.

 Розувастатін в максимальній дозі 40 мг / добу викликав достовірну регресію коронарного атеросклерозу в дослідженні ASTEROID. За допомогою внутрішньосудинного ультразвукового датчика у 349 пацієнтів визначали динаміку обсягу атероми до і після 24-місячного лікування розувастатином. Зменшення обсягу атеросклеротичної бляшки під впливом терапії склало 3,15%; р <0,001, а різниця обсягів у максимально стенозірованних сегментах артерій - 9,1%. Інтегральний показник зменшення обсягу атеросклеротичної бляшки під впливом розувастатину склав 6,8%. Слід зазначити, що розувастатін, один з найбільш потужних гіполіпідемічних препаратів, особливо по впливу на рівень ХС ЛПНГ. Крім того, препарат викликає підвищення рівня ХС ЛПВЩ в середньому на 14,7%. У порівнянні з іншими статинами розувастатін чинив на цей показник найбільш значний вплив. Однак розувастатін відносно новий препарат, і в даний час в рамках програми GALAXY, що складається з 22 багатоцентрових рандомізованих контрольованих досліджень, триває вивчення його ефективності та безпеки, а також впливу на прогноз ІХС.

 Зниження ризику розвитку основних серцево-судинних ускладнень відзначали в плацебо-контрольованому англо-скандинавському дослідженні (ASCOT-LLA), в якому вивчали результати первинної профілактики ІХС у пацієнтів з АГ і помірно вираженим підвищенням рівня ХС в крові (до 6,5 ммоль / л ). У дослідження включили> 10 тис. хворих. Крім АГ, у них було не менше 3 додаткових факторів серцево-судинного ризику. Такими факторами вважали ГЛШ серця, зміни ЕКГ, цукровий діабет II типу, інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА) в анамнезі, мікроальбумінурію, протеїнурію, куріння. Пацієнти отримували адекватну антигіпертензивну терапію і додатково - аторвастатин в дозі 10 мг / добу або плацебо. За результатами дослідження відносний ризик всіх коронарних ускладнень на тлі призначення аторвастатину знизився на 36%.

 Загальний показник серцево-судинних ускладнень і потребу в проведенні хірургічних втручань з реваскуляризації міокарда склав 7,5% у групі атрорвастатіна і 9,5% - у групі плацебо. З етичних міркувань комітет з нагляду ASCOT-LLA прийняв рішення про дострокове припинення дослідження вже через 1 рік після його початку, вважаючи неприпустимою відмову від активного лікування хворих, враховуючи його явні переваги.

 Основний механізм дії статинів пов'язаний з оборотною блокадою ферменту ГМГ-КоА-редуктази, який забезпечує синтез ХС. Зниження внутрішньоклітинної концентрації ХС стимулює функцію клітинних рецепторів і підвищує плазмовий кліренс ХС ЛПНГ. Терапія статинами супроводжується істотним зниженням рівня ХС ЛПНГ (у середньому на 25-40%), помірно вираженим підвищенням рівня ХС ЛПВЩ (на 5-15%) і зниженням рівня ТГ на 15-50%. Основні фармакологічні властивості препаратів групи статинів представлені в табл. 3.9.

 Таблиця 3.9

 Фармакологічні властивості препаратів групи статинів





 Ттах - час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові; Стах - максимальна концентрація в плазмі крові; Тк - період напіввиведення.

 Існують розрахунки, за якими ризик розвитку ускладнень (смерть і кількість випадків нефатального ІМ) зменшується на 7% при зниженні рівня загального ХС на кожні 0,6 ммоль / л протягом перших 2 років терапії статинами і ще на 22% - протягом наступних 3 -5 років. Разом з тим, результати масштабних клінічних досліджень (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) свідчать про розбіжності між гіполіпідемічної складової дії статинів і характером їх впливу на прогноз. Наприклад, у дослідженні 4S зниження частоти серцево-судинних ускладнень відзначали раніше, ніж цього можна було очікувати з урахуванням тільки гіполіпідемічної дії симвастатину.

 У дослідженні MAAS (381 пацієнт, який отримував симвастатин в дозі 20 мг / добу) відзначали не тільки достовірне зниження рівнів ХС і ХС ЛПНЩ в крові, а й істотний вплив препарату на процес прогресування атеросклерозу за даними ангіографії. Так, у пацієнтів групи плацебо до кінця 4-річного періоду спостереження виявляли прогресування оклюзії коронарних артерій, а терапія симвастатином супроводжувалася стабілізацією атеросклеротичного процесу.

 У дослідженні HPS зниження ризику розвитку серцево-судинних ускладнень під впливом тривалого лікування симвастатином відзначали у всіх пацієнтів незалежно від початкового рівня ХС в крові, включаючи хворих з практично нормальними показниками ліпідограмми.

 За даними більшості клінічних досліджень застосування статинів дозволяє попередити розвиток ішемічних інсультів; це дія, повідомимо, не пов'язане безпосередньо з впливом на рівень ХС в сироватці крові. Певним доказом існування неліпідних механізмів дії статинів є їх ефективність у хворих з гострим коронарним синдромом, коли позитивне дію статинів, зокрема аторвастатину, виявляли вже протягом перших тижнів після початку лікування. Тобто протягом часу, якого явно недостатньо для оптимальної реалізації гиполипидемического ефекту (PROVE IT). Навіть короткий курс застосування аторвастатину (7 днів по 40 мг / добу) перед проведенням транслюмінальної ангіопластики забезпечував хворим стабільною стенокардією в ході хірургічного втручання менші пошкодження міокарда. Ступінь пошкодження оцінювали за біохімічними показниками. Вважають, що в основі такого кардіопротекторну дії статинів лежать неліпідні механізми. Ці додаткові неліпідні механізми дії статинів отримали назву плеотропних. Вони пов'язані з нормалізацією функції ендотелію, гальмуванням проліферації гладком'язових клітин судин, впливом на апоптоз, протизапальної, антитромботичної і антиоксидантною активністю препаратів, стабілізацією атероматозних бляшок. Існування плеотропних ефектів пояснюють складним механізмом блокади ГМГ-КоА-редуктази. Біохімічним субстратом для них є відмінні від ХС продукти метаболізму мевалоната. Ці речовини одержали назву изопреноидов. Вважають, що вони беруть участь у регуляторних процесах проліферації, диференціації, міграції, функціонування (експресія ендотеліальної NO-синтази) та апоптозу клітин крові і судинної стінки. Існують дані щодо протидії статинів ефектам ангіотензину II. Під впливом статинів спостерігали зниження концентрації фібриногену та інгібітора активатора плазміногену I, а також в'язкості крові. Частково антиагрегантні властивості статинів пов'язані зі зменшенням вмісту ХС фосфолипидах мембран тромбоцитів. В експериментах відзначали медіаторну активність статинів у процесах ангіогенезу, в першу чергу коронарного. Серед додаткових ефектів статинів слід вказати підвищення чутливості тканин до інсуліну, що має важливе значення для пацієнтів з супутнім цукровим діабетом.

 Клінічні дослідження останніх років підтвердили, що поряд з динамікою ліпідних показників терапія статинами супроводжується зниженням концентрації СРБ і протизапальних цитокінів, що достовірно корелює з прогнозом заболевнія. Ці факти дають підстави вважати, що зниження рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ і СРБ є взаємодоповнюючими маркерами ефективності лікування, і підтверджують гіпотезу про клінічному значенні неліпідних механізмів дії статинів. Таким чином, визначення тільки показників ліпідограмми повному обсязі відбиває спектр дії статинів. Тому їх призначення повинно базуватися на загальній оцінці серцево-судинного ризику, навіть за умови нормального рівня ХС. З урахуванням цього необхідність у призначенні статинів визначається більшою мірою величиною серцево-судинного ризику, ніж рівнем ХС в крові (якщо мова йде про нормальні або помірно підвищених показниках).

 Лікування статинами має бути тривалим, оскільки поліпшення прогнозу можливо тільки за умови тривалої терапії. Відмова від прийому гіполіпідемічних засобів супроводжується поверненням показників ліпідограмми до результату вже протягом 1 міс. Сучасна концепція гіполіпідемічної терапії передбачає своєрідний «каскад» ефектів статинів за умови їх тривалого застосування. Протягом перших тижнів / місяців терапії спостерігається стабілізація атероматозних бляшок за рахунок відновлення функції ендотелію, зменшення системного запалення. Результати зазначеного етапу супроводжуються стабілізацією клінічного стану пацієнтів, зменшенням проявів ішемії. Важливою характеристикою початку дії статинів є позитивне прогностичне вплив, який реалізується після 1-го року лікування, зокрема щодо показника виживаності.

 Наступний етап статінового каскаду стосується впливу на прогресування атеросклерозу після 2-4-річної постійної терапії. Прикладом антиатеросклеротичної дії статинів можуть служити результати досліджень, в яких активне лікування супроводжувалося не тільки відсутністю прогресування оклюзії уражених сегментів коронарних артерій (MARS, 1993; CCAIT, 1994; MAAS, 1994; A-PLU S, 2004), а й регресом існуючих атеросклеротичних бляшок (REVERSAL, 2004; ASTEROID, 2006).

 Третій етап дії статинів вимагає тривалого лікування (> 4 років). Це етап досягнення основної стратегічної мети терапії: зниження частоти кардіальної і загальної смертності, попередження розвитку серцево-судинних ускладнень.

 Нарешті, є відомості про позитивний вплив статинів на некардіальной патологію. Так, в ході лікування пацієнтів з цукровим діа-бетом II типу відзначено сприятливу дію симвастатину не тільки на розвиток серцево-судинних ускладнень, але й на перебіг основного захворювання. У хворих, що приймали статини, відзначено зниження частоти розвитку цукрового діабету. Перспективною виглядає інформація про застосування статинів для лікування і профілактики хвороби Альцгеймера і судинної деменції. У пацієнтів похилого віку використання статинів призводило до зменшення вираженості остеопорозу і частоти переломів кісток. Є дані про використання імуномодулюючої дії статинів в трасплантології. Описано позитивні результати застосування симвастатину при біліарному цирозі печінки, а також для розчинення конкрементів ХС в жовчному міхурі.

 Нині визначено «цільові» рівні показників загального ХС і ХС ЛПНГ, досягнення яких в процесі лікування достовірно супроводжується зниженням частоти серцево-судинних ускладнень і поліпшенням прогнозу. Для хворих на ІХС ці рівні становлять <4,5 ммоль / л (175 мг / дл) для загального ХС і <2,5 ммоль / л (96 мг / дл) для ХС ЛПНЩ. Згідно Європейським рекомендаціям з профілактики серцево-судинних захворювань аналогічні рівні загального ХС і ХС ЛПНГ доцільно підтримувати у пацієнтів, які мають еквіваленти ІХС і високий багатофакторний ризик розвитку серцево-судинних ускладнень -> 5% протягом 10 років.

 За даними метааналізу Cholesterol Treatment Trialists 'Collaborators (CTT) зниження ХС ЛПНГ на 1 ммоль / л під впливом статіновой терапії дозволяє знизити смертність від ІХС на 19%, частоту нефатального ІМ на 26%, потреба в хірургічних втручаннях> 20% (рис. 3.14 ).



 Рис. 3.14.

 Зниження ризику серцево-судинних подій при зниженні ХС ЛПНГ на 1 ммоль / л при лікуванні статинами

 . Результати метааналізу Cholesterol Treatment Trialists 'Collaborators (CTT)

 Дози статинів, рекомендовані для лікування хворих стабільною стенокардією, встановлені на підставі результатів клінічних досліджень, в яких доведена ефективність препаратів щодо зниження смертності та нефатальних ускладнень. Для хворих на стенокардію такі добові дози становлять: симвастатин - 20-40 мг; правастатин - 40 мг; аторвастатин - 10-20-80 мг. У ряді клінічних досліджень виявлено переваги аторвастатину у високих дозах (80 мг / добу) в порівнянні з низькими (10 мг / добу) щодо ризику серцево-судинних ускладнень. Так, в дослідженні TNT частота основних

 ускладнень (коронарна смерть, фатальний і нефатальний ІМ, фатальний і нефатальний інсульт) становила 8,7% у хворих, що приймали аторвастатин у дозі 80 мг, і 10,9% - у пацієнтів, що приймали препарат у дозі 10 мг. Таким чином, призначення аторвастатину у високих дозах у порівнянні з низькими призводило до зниження відносного ризику основних серцево-судинних ускладнень на 22% (р <0,001). Підвищення дози аторвастатину до максимальної (80 мг / добу) не супроводжувалося почастішанням таких побічних реакцій, як міопатія, міалгія. Вмсте з тим, застосування аторвастатину у високих дозах підвищувало частоту печінкових реакцій з підвищенням активності сироваткових трансаміназ (з 0,2 до 1,2%; р <0,001). Тому застосування аторвастатину у високих дозах вважається доцільним у пацієнтів високого ризику, а також за умови значного підвищення рівня ХС, головним чином при важких спадкових формах дисліпідемії.

 Терапія статинами характеризується досить високою безпекою і хорошою переносимістю. Найбільш частими побічними ефектами при прийомі статинів були диспепсичні розлади (метеоризм, дискомфорт і біль в області шлунка, нудота, запор, діарея). Як правило, зазначені явища посилювалися при підвищенні дози лікарського препарату. Рідкісної (0,01-0,03%), але найбільш серйозною побічною реакцією, пов'язаної з дією статинів, є міопатія. Її клінічні прояви - міалгія, м'язова слабкість, судоми, підвищення рівня креатинкінази крові, рідко - лихоманка, дуже рідко - рабдоміоліз, міоглобінемія і ниркова недостатність. Важкі травми та оперативні втручання, виражена артеріальна гіпотензія, тяжкі інфекційні захворювання і метаболічні розлади, неконтрольовані судоми і існуюча ниркова недостатність відносяться до факторів, що підвищує ризик розвитку міопатії при застосуванні статинів. Ризик розвитку міопатії зростає також при одночасному використанні статинів з деякими іншими лікарськими засобами. Серед них найбільше значення мають фібрати, зокрема гемфиброзил, препарати нікотинової кислоти, антибіотики групи макролідів (еритроміцин), антивірусні засоби - інгібітори протеаз (нефазодон), імунодепресанти, циклоспорин.

 Статини метаболізуються за участю системи печінкових цитохромів Р450. Ряд лікарських засобів (аміодарон, верапаміл, лідокаїн, тарфенадін, лоратадин, діазепам, барбітурати, циметидин, рифампіцин та ін) і деякі харчові продукти (грейпфрутовий сік) впливають на активність печінкових цитохромів, зокрема ізоферментів СУР 3А4 і СУР 2С9. Вони можуть значною мірою змінювати фармакологічні властивості статинів, їх біодоступність і тривалість дії, що слід брати до уваги при призначенні комбінованої, часто багатокомпонентної терапії.

 Гепатотоксична дію з підвищенням активності печінкових трансаміназ реєстрували в різних клінічних дослідженнях із застосуванням статинів з частотою 1-2%.
 Ці порушення частіше були безсимптомними і розвивалися протягом перших місяців лікування, при підвищенні дози препарату, у разі наявної хронічної патології печінки. Для попередження можливого гепатотоксичної дії статини протипоказані пацієнтам з активними захворюваннями печінки, особам, які зловживають алкоголем, а також при стійкому безсимптомному підвищенні активності печінкових трансаміназ. До початку і в період лікування рекомендується контролювати лабораторні показники - рівень печінкових ферментів і креатинкінази. Підвищення активності печінкових ферментів більш ніж в 3 рази, а креатинкінази більш ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми вимагає скасування статинів, проведення відповідних лікувальних заходів та контролю лабораторних показників до їх повної нормалізації.

 Серед інших побічних ефектів при застосуванні статинів відзначені порушення сну, запаморочення, головний біль, алергічні реакції.

 На закінчення слід зазначити, що на сьогодні існують докази позитивного впливу терапії статинами і омега-ПНЖК на прогноз при ІХС. Інші гіполіпідемічні засоби за результатами клінічних досліджень не надають достатнього, достовірного впливу на прогностичні показники.

 Похідні фиброевой кислоти або фібрати характеризуються позитивним впливом на ліпідний обмін, особливо при гіпертригліцеридемії, зниження показників ХС ЛПВЩ, у хворих з метаболічним синдромом і цукровим діабетом II типу. Вони мають складний механізм дії з впливом на синтез і катаболізм ліпідів, збагачених ТГ. Він полягає в стимуляції ядерних рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (РАПП). Фібрати - прямі ліганди підтипу а РАПП. Активовані РАПП регулюють генну експресію синтезу АпоА1 і апоАП основних білків ЛПВЩ. За рахунок активації синтезу ензиму ліпопротеінліпази РАПП підвищують катаболізм ліпідних частинок, збагачених ТГ. Вплив фібратів на обмін ХС ЛПНГ багатогранно і залежить від функціональної активності ЛПНЩ-рецепторів і концентрації ТГ. Зокрема, при дисліпідемії 11В типу за класифікацією Фредриксона у пацієнтів з гіпертригліцеридемією нерідко відзначають помірно підвищений або навіть нормальний рівень ЛПНЩ, проте зростає субпопуляція частинок малого розміру, підвищеної щільності, збагачених апо В і мають підвищену атерогенность. В експериментальних і клінічних дослідженнях фібрати сприяли зниженню концентрації таких атерогенних частинок, а також підвищували аффинность клітинних рецепторів до ЛПНЩ. Фібрати нормалізують метаболізм жирних кислот шляхом експресії комплексу генів, що забезпечують їх природне мітохондріальне окислення. У результаті в крові знижується концентрація вільних жирних кислот, які є субстратом для синтезу ТГ.

 Разом з тим, для фибратов виявлені суперечливі дані щодо впливу на кардиальную смертність і можливе підвищення некардіальной смертності, які потребують подальшого вивчення та уточнення. У зв'язку з цим використання фібратів, як і інших гіполіпідемічних препаратів та їх комбінацій із статинами, рекомендовано для лікування виражених порушень ліпідного обміну, а також для досягнення цільового рівня ХС у хворих дуже високого ризику, визначеного як смертність> 2% на рік. Для фибратов і препаратів нікотинової кислоти як показань розглядаються особливі варіанти дисліпідемій зі зниженням ХС ЛПВЩ і підвищенням ТГ. Фібрати мають певні переваги перед нікотиновою кислотою при лікуванні дисліпідемій такого типу у пацієнтів з цукровим діабетом, що обумовлено відсутністю у них впливу на рівень глюкози крові.

 Фібрати значно знижують рівень ТГ (на 40-50%) і здатні підвищити ХС ЛПВЩ на 10-20%, за деякими даними - на 30%.

 У класичному дослідженні VA-HIT з використанням гемфиброзила продемонстровано достовірне зменшення кількості кардіальних ускладнень у чоловіків з практично нормальним рівнем ХС ЛПНЩ і низьким - ХС ЛПВЩ. Вважається, що позитивні результати терапії гемфиброзилом пов'язані з підвищенням рівня ХС ЛПВЩ.

 Для монотерапії фібратами розвиток міопатії не характерно, але як уже згадувалося, комбіноване застосування фібратів і статинів може підвищувати ризик розвитку цього серйозного ускладнення, ймовірно, в результаті взаємодії препаратів на загальному етапі метаболізму (глюкуронізація). Для фенофібрату, одного з найбільш використовуваних препаратів-фибратов, подібна взаємодія не характерно. Тому при одночасному застосуванні статинів в середніх терапевтичних дозах з фенофибратом виникнення міопатії представляється малоймовірним.

 Протипоказаннями до призначення фібратів є порушення функції печінки і нирок, а також жовчнокам'яна хвороба.

 Найбільш частим побічним ефектом фибратов є диспепсія, частота якої в різних дослідженнях досягала 5%. До більш важких небажаним реакціям при прийомі фибратов відносяться холестаз, підвищення активності печінкових трансаміназ у сироватці крові, порушення функції печінки, описані випадки панкреатиту.

 У випадках коли адекватний контроль показників ліпідного спектра крові неможливий через непереносимості статинів у високих дозах, видається перспективним застосування статинів з Езетіміб, новим препаратом, блокуючим всмоктування ХС в кишечнику. До теперішнього часу отримані обнадійливі результати використання цієї комбінації. При призначенні статина і езітіміба в середніх дозах додаткове зниження рівня ХС і ХС ЛПНЩ становить 10-15%. Вплив подібних комбінацій лікарських препаратів на смертність і перебіг захворювання в даний час вивчаються.

 Інгібітори АПФ

 До недавнього часу основними показаннями до призначення інгібіторів АПФ були СН, АГ та цукровий діабет, в першу чергу при наявності супутньої АГ або мікроальбумінурії. Призначення інгібіторів АПФ хворим стабільною стенокардією з метою вторинної профілактики вивчали в трьох великих дослідженнях.

 У дослідженні HOPE взяли участь пацієнти з ІХС або цукровим діабетом і високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, але без СН. Досліджуваний препарат - раміприл у дозі 10 мг / добу, тривалість дослідження - 5 років.

 У дослідження EUROPA включали різних за ступенем ризику хворих стабільною стенокардією без клінічних ознак СН. Досліджуваний препарат - периндоприл в дозі 8 мг / добу, тривалість дослідження - 4,2 року.

 У дослідження PEACE включали пацієнтів зі стабільною стенокардією без СН. Досліджуваний препарат - трандолаприл в дозі 2-4 мг / добу, тривалість спостереження - 4,8 року.

 Дослідження НОРЕ і EUROPA продемонстрували зниження серцево-судинного ризику (кардіальна смерть, нефатальний ІМ) під впливом терапії інгібіторами АПФ на 26 і 20% відповідно (рис. 3.15).





 Рис. 3.15.

 Результати дослідження EUROPA

 . Терапія периндоприлом впливала на прогноз хворих з хронічною ІХС. Комбінований показник, що включав коронарну смерть + клінічну смерть + нефатальний ІМ, на тлі прийому препарату знизився на 20%

 За результатами РЕАСЕ зниження ризику було недостовірним і незначним (на 5%). Істотні відмінності, виявлені у вказаних дослідженнях, ймовірно, відображають не стільки прогностичні впливу різних інгібіторів АПФ, скільки відмінності між їх учасниками. Так, в дослідженні PEACE показник річної смертності був низьким і становив 0,8%, а дослідженні норі - 1,6%. Попередні реваскуляризаційних втручання проведені у 72% пацієнтів у РЕАСЕ і у 44% - в дослідженні норі. Середній рівень АТ був також нижче у пацієнтів у дослідженні РЕАСЕ, ніж у двох інших. У всіх трьох дослідженнях значно відрізнялася базова терапія. Наприклад, гіполіпідемічні засоби отримували 70% пацієнтів у РЕАСЕ і тільки 29% - у НОРЕ. Антитромботичні препарати - 96 і 76% відповідно. Таким чином, ймовірно, що більш низький початковий ризик серцево-судинних ускладнень і висока якість базової терапії учасників РЕАСЕ зумовили результати дослідження. Проте, не виключено, що вплив на показники серцево-судинного ризику залежить і від фармакологічних особливостей кожного препарату.

 Важливим підсумком всіх трьох зазначених досліджень стало значне зниження частоти розвитку застійної СН на фоні терапії інгібіторами АПФ. Крім того, застосування раміприлу супроводжувалося істотним (до 32%) зменшенням кількості випадків розвитку інсульту. Подібну тенденцію відзначали в дослідженні РЕАСЕ, різниця між групою трандолапріла і плацебо склала 24%. Важливим компонентом терапевтичної дії інгібіторів АПФ у пацієнтів зі стабільною стенокардією дослідники вважають вплив на рівень АТ.

 Призначення інгібіторів АПФ показано всім хворим стабільною стенокардією з АГ, цукровим діабетом, СН, безсимптомною дисфункцією ЛШ.

 При відсутності зазначеної супутньої патології призначення інгібіторів АПФ пацієнтам зі стабільною стенокардією рекомендовано з урахуванням оцінки співвідношення потенційної користі, з одного боку, і ризику побічних реакцій, вартості лікування - з іншого. Препаратами вибору для лікування хворих стабільною стенокардією є інгібітори АПФ з доведеною ефективністю щодо даного показання та у відповідних дозах (раміприл 10 мг / добу; периндоприл 10 мг / добу).

 Блокатори B-адренорецепторів

 У пацієнтів, які перенесли ІМ, застосування блокаторів? -Адренорецепторів знижує ризик кардіальної смерті та повторного інфаркту на 30%. Причому використання блокаторів? -Адренорецепторів у гострий період ІМ має незначний вплив на смертність, тоді як тривале застосування цих препаратів знижує смертність хворих у середньому на 24%. Вплив на прогноз ІХС залежить і від фармакологічних властивостей блокаторів? -Адренорецепторів. Так, лікарські засоби з внутрішньоїсимпатоміметичної активністю (ацебутолол) виявилися в цьому плані малоефективними. Відсутні достатні докази впливу на смертність і для препарату атенолол, одного з найбільш часто призначуваних в даний час блокаторів? -Адренорецепторів.

 Прогностичне вплив блокаторів? -Адренорецепторів у хворих стабільною стенокардією не вивчалось у спеціальних плацебо-контрольованих дослідженнях. Але враховуючи результати, отримані у пацієнтів, які перенесли ІМ, блокатори p-адреноблокатори були внесені в схему лікування стабільної стенокардії. Це сталося тому, що дослідження блокаторів? -Адренорецепторів у хворих з пост інфарктним кардіо склерозом передували їх застосування при стабільній стенокардії. Надалі в найбільш масштабних дослідженнях блокаторів? -Адренорецепторів з участю хворих стабільною стенокардією - APSIS і Т1ВЕТ - порівняння активного лікування з плацебо вже не проводили, виходячи з інтересів пацієнтів і неетичність відмови від симптоматичної терапії протягом тривалого часу. У дослідження APSIS було включено 809 учасників з клінічно підтвердженою стабільною стенокардією, період спостереження склав 3,4 року. За результатами дослідження верапаміл в лікарській формі з модифікованим вивільненням активної речовини (SR) 240-480 мг / добу і метопролол SR 100-200 мг / добу надавали однакову ефективність щодо попередження серцево-судинних ускладнень. Причому подальше, до 9 років, спостереження хворих APSIS підтвердило позитивний вплив лікування на прогноз, особливо у жінок без супутнього цукрового діабету. У дослідженні Т1ВЕТ взяли участь 682 пацієнта зі стенокардією напруги, період спостереження склав 2 роки. Результати лікування ніфедипіном в лікарській формі з уповільненим вивільненням (SR), 20-40 мг 2 рази на добу, і атенололом, 50 мг 2 рази на добу, не відрізнялися. Переваги мала комбінована терапія із застосуванням обох препаратів, зокрема відзначали зниження частоти раптової смерті, нефатального інфаркту та нестабільної стенокардії. Подібні результати були отримані в дослідженні IMAGE, в якому порівнювали ефективність метопрололу 200 мг / добу і ніфедипіну 40 мг / добу у 280 хворих стабільною стенокардією. У всіх пацієнтів були позитивні проби з дозованим фізичним навантаженням. Обидва препарати підвищували толерантність до фізичного навантаження і тривалість її виконання, хоча метопролол - більшою мірою. Комбінована терапія виявилася більш ефективною, ніж лікування кожним препаратом окремо. У невеликому дослідженні АSISТ брали участь хворі на ІХС з рідкісними нападами стенокардії. Атенолол 100 мг / добу на відміну від плацебо надавав у цих хворих позитивне терапевтичну дію. За даними добового моніторування ЕКГ препарат зменшував кількість як больових, так і безбольової епізодів ішемії міокарда. У дослідженні TIBBS порівнювали ефективність бісопрололу та ніфедипіну (лікарська форма з уповільненим вивільненням активної речовини) у 330 хворих стабільною стенокардією. У всіх учасників дослідження були ЕКГ-позитивні результати проб з дозованим фізичним навантаженням і> 2 епізодів ішемії міокарда протягом 48-годинного холтерівського моніторування-ня. Бісопролол призначали по 10 мг / добу протягом перших 4 тижнів і по 20 мг - в 4 наступних. Ніфедипін призначали по 20 і 40 мг 2 рази на добу. Тривалість загального спостереження становила 1 рік. Бісопролол виявився більш ефективним щодо попередження серцево-судинних ускладнень, таких як кардіальна смерть, гострий ІМ та госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Частота ускладнень склала 22,1% у групі бісопрололу та 33,1% - у групі ніфедипіну (р=0,033). Всі ці дані підтверджують антиангінальну ефективність блокаторів? -Адренорецепторів, хоча і не надають достатніх доказів поліпшення прогнозу у хворих стабільною стенокардією.

 Три препарату групи блокаторів?-Адренорецепторів - метопрололу сукцинат, бісопролол і карведилол - продемонстрували позитивний вплив на показники виживання і перебігу захворювання у пацієнтів з ХСН. Застосування небівололу сприяло поліпшенню прогнозу при ХСН у хворих похилого віку (старше 70 років).

 Блокатори кальцієвих каналів

 Препарати фармакологічної групи блокаторів кальцієвих каналів, що знижують ЧСС, здатні поліпшувати прогноз пацієнтів після перенесеного ІМ, як встановлено в дослідженні DAVIT II з верапамілом і в підгрупі хворих без ознак СН в дослідженні MDPIT з дилтіаземом. У дослідженні INTERCEPT спостерігали тенденцію до зниження серцевої смертності, нефатального повторного інфаркту та рефракторной ішемії міокарда, а також істотне зниження потреби в проведенні реваскуляризаційних втручань у хворих після ІМ при застосуванні дилтіазему в порівнянні з плацебо. Блокатори кальцієвих каналів є ефективними антигіпертензивними засобами, проте вони можуть підвищувати ризик розвитку СН. У хворих стабільною стенокардією не підтверджена прогностична ефективність дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів. Дослідження короткодіючих дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів не тільки не попереджали ускладнення ІХС, але, навпаки, при застосуванні у високих дозах (ніфедипін> 40 мг / добу) сприяли їх появі. Це викликало в середині 90-х років ХХ ст. активну дискусію, що закінчилася визнанням, що систематичне застосування вазодилататорів з короткою тривалістю дії, включаючи дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, може чинити негативний вплив на прогноз пацієнтів з ІХС і протипоказано при цій патології. Разом з тим, для симптоматичного лікування стабільної стенокардії при необхідності можна призначати дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів у вигляді препаратів і лікарських форм тривалої дії, включаючи лікарські форми ніфедипіну. Причому їх призначення за даними деяких досліджень приводило не тільки до поліпшення клінічних показників, але і супроводжувалося позитивними тенденціями щодо зниження ризику розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень, як, наприклад, застосування амлодипіну в 2-річному дослідженні CAMELOT, що включало 1991 хворого стабільною стенокардією. Але результати, отримані в CAMELOT, що не були статистично достовірними. Таким чином, переконливих доказів на користь застосування блокаторів кальцієвих каналів для поліпшення прогнозу хворих стабільною стенокардією на сьогодні немає. Блокатори кальцієвих каналів, що знижують ЧСС, можна розглядати як альтернативу блокаторів?-Адренорецепторів при непереносимості або наявності протипоказань до застосування останніх у хворих з постінфарктним кардіосклерозом, але без СН. У деяких пацієнтів блокатори кальцієвих каналів можуть погіршувати перебіг захворювання.

 Рекомендації по фармакотерапії з метою поліпшення прогнозу хворих стабільною стенокардією

 В даний час для поліпшення прогнозу хворих стабільною стенокардією (зниження смертності та частоти нефатальних серцево-судинних ускладнень) рекомендується призначення наступних лікарських засобів (клас I, рівень доказовості А):

 1. АСК 75-100 мг 1 раз на добу - всім пацієнтам без протипоказань до її призначенням.

 2. Статини - всім пацієнтам з встановленою ІХС, при відсутності протипоказань.

 3. Інгібітори АПФ - пацієнтам з наступними супутніми захворюваннями (за відсутності протипоказань): АГ, застійна СН, безсимптомна дисфункція ЛШ, що передує ІМ з дисфункцією ЛШ, цукровий діабет.

 4. Блокатори?-Адренорецепторів - усім пацієнтам, особливо з постінфарктним кардіосклерозом або СН, за відсутності протипоказань.

 Загальна концепція ведення хворих зі стабільною стенокардією представлена ??у вигляді мнемонічною схеми на рис. 3.16.



 Рис. 3.16.

 Препарати, що поліпшують прогноз у хворих на атеросклероз (А) і ІХС, - мнемонічна схема АІБС

 : А - аспірин І - інгібітори АПФ Б - блокатори В-адренорецепторів С - статини

 У хворих стабільною стенокардією без супутньої патології інгібітори АПФ мають нижчий рівень доказовості щодо впливу на прогноз (клас 11а, рівень В). Застосування клопідогрелю можна розглядати як альтернативну антитромботичну терапію у пацієнтів з непереносимістю АСК. Статини у високих дозах можуть бути рекомендовані пацієнтам з підтвердженим діагнозом ІХС і дуже високим ризиком серцево-судинних ускладнень (ризик серцево-судинної смертності> 2% на рік).

 За особливими показниками (клас IIв - рівні доказовості В і С) можна призначати фібрати - хворим з низьким рівнем ХС ЛПВЩ і гіпертригліцеридемією при наявності цукрового діабету або метаболічного синдрому, а також фібрати або нікотинову кислоту в комбінації зі статинами хворим дуже високого ризику з низьким рівнем ХС ЛПВЩ та гіпертригліцеридемією. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Фармакотерапія для поліпшення прогнозу у хворих стабільною стенокардією"
  1.  Фармакотерапія стабільної стенокардії
      Мета фармакотерапії стабільної стенокардії - поліпшення прогнозу і якості життя пацієнтів за рахунок усунення симптомів захворювання. Пріоритет мають лікарські засоби з доведеним позитивним впливом на прогноз. Для більшості пацієнтів зі стабільною стенокардією фармакотерапія залишається альтернативою хірургічним втручанням. Причому, за даними дослідження MASS-II, фармакотерапія
  2.  ЛІКУВАННЯ стабільній стенокардії
      Лікування стабільної стенокардії переслідує дві основні мети: по-перше, поліпшення прогнозу та попередження ускладнень ІХС, таких як ІМ і раптова смерть, по-друге, зниження частоти та інтенсивності нападів стенокардії і тим самим поліпшення якості життя пацієнтів. Досягнення зазначених цілей можливе за рахунок поєднання немедикаментозних, медикаментозних і хірургічних (реваскуляризація
  3.  Реферат. Стенокардія, 2010
      Введення. Різновиди стенокардії. Симптоми стенокардії. Ризик розвитку стенокардії. Профілактика стенокардії. Як виявити стенокардію без додаткових обстежень? Які лабораторні дослідження необхідно зробити? Невідкладна допомога при стенокардії. Лікування
  4.  Лікування стенокардії
      Основні цілі при лікуванні хворих на стенокардію: - виявлення і лікування захворювань, що погіршують перебіг і клінічні прояви стенокардії, - усунення факторів ризику атеросклерозу, - поліпшення прогнозу і попередження виникнення ускладнень (інфаркту міокарда чи раптової серцевої смерті). - зменшення частоти та інтенсивності нападів стенокардії для поліпшення якості життя.
  5.  АГ та ІХС.
      Контроль АТ у хворих на ІХС має важливе значення, оскільки ризик розвитку повторних коронарних подій значною мірою залежить від величини АТ. При стабільній стенокардії і у хворих, які перенесли ІМ, препаратами вибору служать?-АБ довели свою ефективність в плані поліпшення виживаності хворих. У хворих з ІМ та АГ раннє призначення?-АБ, ІАПФ або БРА зменшує ризик смерті. хворих
  6.  Різновиди стенокардії
      Існують кілька варіантів стенокардії, а точніше три: Стабільна стенокардія, що включає в себе 4 функціональних класи в залежності від переносимої навантаження. Нестабільна стенокардія, стабільність або нестабільність стенокардії визначається наявністю або відсутністю зв'язку між навантаженням і проявом стенокардії. Варіантна стенокардія, або вазоспастична стенокардія.
  7.  Перкутанні коронарні втручання і медикаментозне лікування
      Метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень показав, що перкутанні коронарні втручання, порівняно з медикаментозним лікуванням, призводить до більш вираженого зменшення симптомів стенокардії. Водночас дослідження не включали достатньої кількості хворих для інформативною оцінки впливу перкутанних коронарних втручань на подальший розвиток інфарктів, смертей
  8.  ACME (Angioplasty Compared to MEdicine)
      Мета: порівняти результати медикаментозного і інтервенційного (ЧТКА) лікування хворих з коронарною хворобою при наявності повторного ураження за період 6-місячного спостереження. Дослідження: одноцентрове рандомізоване. Популяція хворих: пацієнти зі стабільною стенокардією або нещодавно перенесеним ІМ, з одиничним стенозом> 70% в проксимальному сегменті однієї з коронарних артерій, при
  9.  СТЕНОКАРДИЯ
      Стенокардія - минущі напади загрудинної болю, що викликаються фізичним або емоційним навантаженням, або іншими чинниками, що ведуть до підвищення метаболічних потреб міокарда / тахікардія, підвищення артеріального тиску /. Термін "стенокардія" / дослівно - стиснення серця / був вперше застосований В.Геберденом, який в 1768 р. описав класичну картину ангінозного нападу. Рідко замість терміна
  10.  ЛІКУВАННЯ вазоспастичну стенокардію
      Основними препаратами для лікування вазоспастичну стенокардії є нітрати та блокатори кальцієвих каналів. Причому нітрати більшою мірою ефективні для купірування нападів вазоспастичну стенокардії, ніж для їх профілактики. Блокатори кальцієвих каналів більш ефективні для попередження коронароспазма, проте лікування вимагає призначення препаратів у високих дозах. Наприклад,
  11.  Які лабораторні дослідження необхідно зробити?
      Мінімальний перелік біохімічних показників при підозрі на ішемічну хворобу серця та стенокардію включає визначення вмісту в крові: - загального холестерину; - холестерину ліпопротеїнів високої щільності; - холестерину ліпопротеїнів низької щільності; - тригліцеридів; - гемоглобіну; - глюкози; - АСТ і АЛТ. Які інструментальні методи діагностики необхідно
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...