загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Фармакологічні принципи

Фармакокінетика

Як вже було зазначено вище в гол. 7, фармакокіне-тикой називається вчення про взаємини між дозою, концентрацією в тканинах і тривалістю дії лікарського засобу. Іншими словами, фармакокінетика описує, що організм робить з препаратом. Фармакокінетика визначається чотирма параметрами: абсорбцією, розподілом, біотрансформацією і екскрецією. Елімінація включає видалення препарату шляхом біотрансформації та екскреції. Кліренс - міра швидкості елімінації.

Абсорбція

Лікарський засіб може потрапити в системний кровотік декількома шляхами: при призначенні всередину, сублінгвально, ректально, через легені, черезшкірно, підшкірно, внутрішньом'язово і внутрішньовенно. Абсорбція - це процес, в ході якого лікарський препарат з місця введення надходить у системний кровотік. На абсорбцію впливають фізичні властивості препарату (розчинність, рКа і концентрація) і характеристики місця абсорбції (перфузія, рН і площа поверхні). Слід відрізняти абсорбцію від біодоступності, яка представляє собою фракцію незміненої речовини в плазмі крові відносно початкової дози препарату. Наприклад, нітрогліцерин добре абсорбується через ШКТ, але при прийомі всередину має низьку біодоступність, тому що піддається інтенсивному метаболізму в печінці (так званий ефект першого проходження).

Призначення препарату всередину зручно, економічно і дозволяє досить точно його дозувати. Проте на надходження препарату в системний кровотік впливають можливість контакту з хворим, ефект першого проходження, рН шлунка, секреторна і моторна функції ШКТ, їжа, інші лікарські засоби.

Абсорбується переважно неіонізовану фракція препарату. Отже, препарати-кислоти краще всмоктуються в кислому середовищі (Кіс-+ H +> кисни), препарати-підстави - у лужному (ЩН +> H + + Щ).

Кров із судин порожнини рота дренируется безпосередньо у верхню порожнисту вену, тому при сублінгвальному і буккальном шляхах введення препарати надходять в системний кровотік, минаючи печінку. Ректальний шлях - альтернатива прийому всередину при неможливості контакту з пацієнтом (наприклад, у дітей) або при фізичної неможливості такого прийому. Венозна кров з прямої кишки надходить у нижню порожнисту вену, минаючи печінку, тому при ректальному шляху введення біодоступність вище, ніж при прийомі всередину. При ректальному введенні не можна бути впевненим у точності дозування; крім того, багато препаратів дратують слизову оболонку прямої кишки. Абсорбція інгаляційних анестетиків обговорюється в гл. 7.

До переваг чрескожного введення відносяться тривала безперервна абсорбція, можливість використання незначних доз препарату. Роговий шар служить ефективною перешкодою для більшості з'єднань, за винятком низькомолекулярних жиророзчинних препаратів (наприклад, клонідин, нітрогліцерин, скополамін).

Нарешті, препарати вводять парентерально, тобто підшкірно (п / к), внутрішньом'язово (в / м) і внутрішньовенно (в / в). Абсорбція препарату при підшкірному і внутрішньом'язовому введенні визначається дифузією з місця ін'єкції в кров. Швидкість дифузії залежить від місцевого кровотоку і середовища-переносника (розчини абсорбуються швидше, ніж суспензії). Деякі препарати можуть викликати біль при введенні та некроз тканин. При внутрішньовенної ін'єкції препарат повністю надходить у системний кровотік.

Розподіл

Розподіл - ключовий параметр фармакокінетики, що визначає концентрацію препарату в органі-мішені. Розподіл лікарського засобу залежить від перфузії органу, зв'язування препарату з білками і його жирорастворимости.

Після абсорбції лікарський засіб надходить у системний кровотік. Органи з високою перфузией (група добре васкулярізованних тканин) поглинають диспропорційно більшу кількість лікарських засобів, ніж органи з низькою перфузией (м'язи, жир і слабо васкуля-ризовать тканини). Тому, незважаючи на відносно невелику масу, добре васкулярізована-ні тканини поглинають значну кількість препарату (табл. 8-1).

Поки лікарський засіб пов'язано з білком плазми, воно не доступно для поглинання органом незалежно від інтенсивності кровотоку. Альбумін зв'язує головним чином препарати-кислоти (наприклад, барбітурати), в той час як? 1-глікопротеїн - препарати-підстави (наприклад, місцеві анестетики). Якщо концентрація білків плазми знижена або місця зв'язування на них зайняті (наприклад, іншими лікарськими засобами), то кількість доступного для поглинання тканиною вільного препарату збільшується. Хвороби печінки і нирок, хронічна серцева недостатність і злоякісні новоутворення знижують вироблення альбуміну. Травма (включаючи хірургічну операцію), інфекції, інфаркт міокарда та хронічні больові синдроми - все це збільшує вироблення? 1-глікопротеїну.

Доступність препарату для органу ще не гарантує поглинання його цим органом. Наприклад, надходження іонізованих препаратів в ЦНС різко обмежено гематоенцефалічний бар'єр, який утворений щільними контактами перікапіллярним гліальних клітин і ендоте-ліальних клітин. Жиророзчинні неіонізовані молекули вільно проходять через ліпідні мембрани. Інші фактори, такі як розмір молекули і поглинання препарату в легенях, також впливають на розподіл.

Після того як у ході початкового розподілу насичуються добре васкуляризовані тканини, велика маса слабо васкулярізованних тканин продовжує поглинати препарат з кровотоку. Коли концентрація препарату в плазмі значно знижується, деяка кількість його залишає добре васкуляризовані тканини і надходить у кровотік, щоб підтримати рівновагу. Це перерозподіл з добре васкулярізованних тканин призводить до припинення дії багатьох анесте-тиків. Наприклад, пробудження після анестезії ти-опенталом обумовлено не метаболізмом або екскрецією, а перерозподілом препарату з головного мозку в м'язи. Звідси випливає логічний висновок: якщо наситити препаратом слабо васкуляризовані тканини (наприклад, за допомогою повторних введень), то перерозподілу не буде і закінчення ефекту препарату стане визначатися елімінацією.
трусы женские хлопок
Тому препарати короткої дії, такі як фентаніл та тіопентал, після повторних введень або після введення великий одноразової дози діють значно довше.

Уявний об'єм, в якому розподілено лікарський засіб, називається об'ємом розподілу (Vd, від англ, volume of distribution). Об'єм розподілу дорівнює приватному від розподілу дози препарату на концентрацію в плазмі:

Vd=Доза / Концентрація.



ТАБЛИЦЯ 8-1. Групи тканин: склад, частка маси тіла, частка серцевого викиду



Обчислення ускладнюються необхідністю враховувати вплив елімінації і перерозподілу. Низький обсяг розподілу вказує на те, що препарат розподіляється головним чином у кров (при масі 70 кг Vd панкуронію дорівнює 10 л). До причин низького обсягу розподілу відносять високий ступінь іонізації або зв'язування з білками. У той же час обсяг розподілу може перевищувати обсяг загальної води організму (приблизно 40 л). Це пояснюється високою розчинністю або кращим зв'язуванням препарату в тканинах у порівнянні з плазмою (наприклад, Vd фентанілу дорівнює 350 л). Отже, об'єм розподілу не представляє собою реальний обсяг, а відображає обсяг плазми, який був би необхідний для розподілу дози препарату в виміряної концентрації.

Біотрансформація

Биотрансформация - це хімічне перетворення лікарської речовини в ході метаболізму. Кінцеві продукти метаболізму зазвичай (але не завжди) неактивні і водорозчинні. Остання властивість забезпечує екскрецію через нирки. Головним органом біотрансформації є печінка.

Метаболічну биотрансформацию підрозділяють на реакції I і II фази. Реакції I фази преставляют собою окислення, відновлення або гідроліз, в ході яких молекула лікарського засобу стає більш полярної. У реакціях II фази, або реакціях кон'югації, до молекули лікарського засобу (або його метаболіту, що утворився в результаті реакції I фази) приєднується молекула ендогенного речовини, наприклад глюкуроновою кислоти, в результаті чого утворюється більш полярний метаболіт, легко виводиться з сечею. У переважній більшості випадків кон'югація слід за реакцією I фази, але іноді метаболічна трансформація обмежується виключно реакцією I фази або ж кон'югація передує реакції I фази.

Печінковий кліренс - це швидкість елімінації лікарської речовини в результаті його біотрансформації в печінці. Точніше, кліренс - це обсяг плазми, очищений від препарату за одиницю часу; кліренс вимірюють у мл / хв. Печінковий кліренс залежить від печінкового кровотоку і фракції препарату, що поглинається з крові печінкою (відношення печінкової екстракції). З одного боку, препарати, які поглинаються печінкою в значній мірі, мають високе відношення печінкової екстракції і їх кліренс пропорційний печінковому кровотоку. З іншого боку, препарати з низьким відношенням печінкової екстракції поглинаються печінкою незначно і їх кліренс обмежений ємністю фермент-них систем печінки. При хворобах печінки на фармакокінетику лікарського засобу впливає не лише ставлення печінкової екстракції, але також ступінь зниження печінкового кровотоку і дисфункції гепатоцитів.

Екскреція

Головним органом екскреції є нирки. Лікарські речовини, не пов'язані з білками плазми, вільно проходять через клубочковий фільтр. Неіонізовану фракція препарату реабсорбується в ниркових канальцях, а іонізована - виділяється з сечею. Таким чином, зміна рН сечі впливає на ниркову екскрецію. Нирковий кліренс - це швидкість елімінації препарату шляхом ниркової екскреції. Ниркова недостатність впливає на фармакокінетику багатьох лікарських засобів, змінюючи ступінь зв'язування з білками, об'єм розподілу і нирковий кліренс.

Виключно від екскреції з жовчю залежить елімінація відносно невеликої кількості лікарських засобів, тому що в кишечнику ці кошти здебільшого реабсорбируются і зрештою виводяться із сечею. Відстрочені токсичні реакції деяких препаратів (наприклад, фентанілу) пояснюються саме ентеро-гепатической рециркуляцією.

Елімінація інгаляційних анестетиків забезпечується легкими (гл. 7).

Моделі камер

Моделі камер представляють собою спрощену схему, що дозволяє охарактеризувати розподіл і елімінацію лікарських засобів в організмі. Камерою називають групу тканин, що володіють подібними фармакокінетичними характеристиками. Наприклад, плазма і добре васкуляризовані тканини - це центральна камера, в той час як м'язи, жир і шкіра - периферична камера. Слід мати на увазі, що під камерами розуміють уявні простору, а не реальні анатомічні структури.

Двокамерна модель добре корелює з розподілом і елімінацією багатьох лікарських засобів (рис. 8-1). Після в / в струминного введення концентрація препарату в плазмі миттєво зростає. Початкове швидке зниження концентрації препарату в плазмі, зване фазою розподілу, або альфа (?)-Фазою, відповідає перерозподілу препарату з центральної камери в периферичну. Після того як розподіл сповільнюється, елімінація з центральної камери викликає тривале, але менш круте зниження концентрації препарату в плазмі, що носить назву фази елімінації, або бета (?)-Фази. Період напівіснування препарату у фазі елімінації прямо пропорційний обсягу розподілу і назад пропорційний кліренсу. Криві концентрації багатьох лікарських засобів краще описувати за допомогою трехкамер-ної моделі, де оперують однієї центральної камерою і двома периферичними. Концентрація лікарської речовини в плазмі після в / в струминного введення описується таким трьох-експоненціальним рівнянням:

Cp (t)=Ae-at + Be-? T + Ce-? T

де Cp (t) - концентрація препарату в плазмі в момент часу t; A, В і С - фракційні коефіцієнти, які вказують на відносний внесок кожної з трьох констант періодів напівіснування препарату (а відповідає періоду півжиття у фазі швидкого розподілу, ? - у фазі повільного розподілу,? - у фазі остаточної елімінації).
Отже, концентрація препарату в плазмі визначається шістьма фармако-кінетичними параметрами, і не всі з них є періодами напівіснування, як часто помилково вважають.



Рис. 8-1. Двокамерна модель описує фазу розподілу (?-Фазу) і фазу елімінації (?-Фазу). Під час фази розподілу лікарський препарат надходить з центральної камери в периферичну. Фаза елімінації полягає в метаболізмі та екскреції препарату

Фракційні коефіцієнти так само важливі для розрахунку тривалості дії препарату, як періоди напівіснування. Наприклад, періоди півжиття у фазах розподілу та елімінації для лікарського засобу х можуть бути більше в порівнянні з такими препарату у, але концентрація препарату х в плазмі може знижуватися значно швидше тільки внаслідок того, що його фракційний коефіцієнт розподілу (А) більше. Іншими словами, якщо розподіл, а не елімінація відіграє основну роль у зниженні концентрації препарату, то навіть при тривалих періодах напівіснування концентрація препарату в сироватці буде швидко зменшуватися. Отже, тривалість дії препарату не можна розрахувати, знаючи тільки періоди підлозі існування.

  Швидкість розподілу і біотрансформації прийнято описувати в термінах кінетики першого порядку. Іншими словами, в одиницю часу розподіляється або піддається метаболізму постійна фракція (частка) препарату незалежно від концентрації препарату в плазмі. Наприклад, кожну годину піддаєтьсябіотрансформації 10% препарату незалежно від того, чи буде його концентрація в плазмі дорівнює 10 мкг / мл або 100 мкг / мл. Якщо концентрація препарату перевищує можливості біотрансформації, то в одиницю часу піддається метаболізму однакову кількість препарату (кінетика нульового порядку). Можна навести аналогічний першому приклад: кожну годину буде піддаватися метаболізму 500 мкг препарату незалежно від того, чи буде його концентрація в плазмі дорівнює 10 мкг / мл або 100 мкг / мл. Метаболізм алкоголю описується кінетикою нульового порядку.

  Фармакодинаміка

  Фармакодинаміка - це наука про дію препарату на організм, включаючи токсичні реакції (тобто про те, як лікарський препарат впливає на організм). Дія препарату на організм характеризується ефективністю, потужністю і терапевтичної широтою. Фармакодинаміка також вивчає механізми дії, співвідношення між структурою та активністю і межлекарственних взаємодії. Вивчення рецепторів лікарських засобів і графіків "доза-ефект" полегшує розуміння фармакодинаміки.

  Криві "доза-ефект"

  Криві "доза-ефект" відображають залежність між дозою препарату і фармакологічним ефектом. Дозу препарату (або його стійку концентрацію в плазмі) відкладають по осі абсцис (тобто по осі х) в лінійному (рис. 8-2А) або логарифмічному (рис. 8-2Б) вираженні. Величину фармакологічного ефекту відкладають по осі ординат (тобто по осі у) у вигляді абсолютних одиниць (див. рис. 8-2A) або частки максимального ефекту (див. рис. 8-2Б). Крутизна нахилу кривої свідчить про потужність препарату. Ефективність визначається максимальним ефектом препарату. Нахил кривої відображає зв'язування препарату з рецептором. Вивчивши залежність фармакологічного ефекту від концентрації препарату в сироватці, можна нейтралізувати вплив фармако-кінетики на криві "доза-ефект"



  Рис. 8-2. Форма кривої "доза-ефект" залежить від лінійного (А) або логарифмічного (Б) відображення дози препарату або його стійкої концентрації в сироватці

  Медіана ефективної дози (ЕД50) - це доза препарату, яка викликає очікуваний ефект у 50% популяції. Слід зазначити, що ЕД50 не є дозою, здатної викликати половину максимального ефекту. Для інгаляційних анестетиків ЕД50 відповідає мінімальній альвеолярної концентрації (1 МАК, см. гл. 7). Медіана летальної дози (ЛД50) - це доза препарату, яка призводить до смерті 50% популяції. Терапевтичним індексом називають відношення медіани летальної дози до медіані ефективної дози (ЛД50: ЕД50).

  Рецептори лікарських засобів

  Рецептори лікарських засобів являють собою макромолекули - зазвичай це вбудовані в клітинні мембрани білки. Рецептори взаємодіють з лікарською речовиною, опосредуя його внутрішньоклітинні ефекти. Механізм дії багатьох (але не всіх) лікарських засобів залежить від зв'язування з рецептором. Ендогенні сполуки (наприклад, гормони) і екзогенні з'єднання (наприклад, лікарські засоби), які при взаємодії з рецепторами дають біологічний ефект, називаються агоністами. Антагоністи теж зв'язуються з рецепторами, але не дають ефекту. Фармакологічний ефект антагоніста обумовлений блокадою рецептора, що унеможливлює дію агоніста. Конкурентні антагоністи зв'язуються з рецепторами оборотно, і високі концентрації агоніста усувають блокаду рецептора. Неконкурентні (необоротні) антагоністи мають дуже високу спорідненість до рецептора, так що навіть високі концентрації агоніста не дозволяють усунути блокаду рецепторів. Конкуренція двох препаратів за один рецептор - одна з причин межлекарственних взаємодії.

  Активовані рецептори впливають на функції клітини або прямо (наприклад, змінюючи трансмембранний потік іонів), або опосередковано, контролюючи вироблення регуляторних молекул (наприклад, вторинного месенджера цАМФ). Варіабельність відповіді при взаємодії препарату з рецептором - важлива причина відсутності стандартної реакції організму на стандартну дозу препарату у різних людей. Тривала активація рецептора призводить до гипореактивности, в той час як відсутність стимуляції - до гіперреактивності. Хімічна структура визначає ступінь афінності (спорідненості) між рецептором і лікарським засобом (співвідношення між структурою та активністю). Незначні зміни в конфігурації молекули можуть докорінно змінити клінічну фармакологію препарату. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Фармакологічні принципи"
  1.  ЕНДОГЕННІ опіатної ПЕПТИДИ
      Майкл Розенблатт (Michael Rosenblatt) Ендогенні опіатні пептиди - енкефаліни і ендорфіни - присутні в гіпоталамусі і в головному мозку, в ендокринних залозах (гіпофізі, надниркових залозах, яєчниках і сім'яниках) і в травному тракті (включаючи підшлункову залозу). Ці пептиди складають клас, що складається приблизно з 10-15 речовин, молекула кожного з яких включає в себе від 5
  2.  ОСНОВА ФІТОТЕРАПІЇ - діючий компонент РОСЛИН
      Зінченко Є.В. Різноманітність біологічної активності лікарських рослин Лікарські рослини відрізняються великою різноманітністю хімічного складу і містять багато десятків біологічно (фармакологічно) активних речовин. Спектр біологічної активності лікарських рослин визначається наявністю достатнього числа речовин різних хімічних класів і груп, які в тому чи
  3.  ЛІКУВАННЯ БРОНХІАЛЬНОЇ АСТМИ
      Будь-яких усталених схем лікування БА не існує. Можна говорити тільки про принципи терапії даного контингенту хворих, висуваючи на перший план принцип індивідуального підходу до лікування. Найбільш простим і ефективним методом є етіотропне лікування, що полягає в усуненні контакту з виявленим алергеном. При підвищеній чутливості до домашніх алергенів або професійним
  4.  ПАТОГЕНЕЗ
      Традиційно, серед механізмів беруть участь у формуванні та підтримці нормального або зміненого АД прийнято виділяти: гемодинамічні фактори, що безпосередньо визначають рівень АТ і нейрогуморальні системи, що регулюють стан гемодинаміки на необхідному рівні шляхом впливу на гемодинамічні чинники. I. До гемодинамічним факторів належать: 1) Серцевий викид, або
  5.  ЛІКУВАННЯ
      Лікування гіпертонічної хвороби становить серйозну проблему, ще дуже далеку до свого вирішення. У міру розвитку медичної науки, постійно змінюються підходи до терапії цього стану, кінцеві цілі лікування, створюються нові прогресивні революційні лікарські засоби з надзвичайно складними механізмами корекції АТ. У багатьох країнах світу були прийняті федеральні
  6.  Хронічна серцева недостатність
      Спроби дати повноцінне визначення даному стану робилися протягом декількох десятиліть. У міру розвитку медичної науки змінювалися уявлення про сутність серцевої недостатності, про причини призводять до її розвитку, патогенетичних механізмах, процеси, які відбуваються в самій серцевому м'язі і різних органах і тканинах організму в умовах неадекватного кровопостачання
  7.  2.5. Неускладнена Q-ІНФАРКТ МІОКАРДА
      Аспірин (табл. 0,5) розжувати% -1 таб (250-500 мг) препарату, що не покритого оболонкою. Підтримуюча доза для тривалого лікування 75-150 мг, 1 р / добу. При непереносимості аспірину - клопідогрель (табл. 75 мг) - 4 табл. (300 мг) навантажувальна доза, потім у наступні добу по 1 табл. (75 мг) 1 р / добу. В даний час показано переваги комбінованого прийому Аспірину і клопідогрелю, якщо не
  8.  Надання невідкладної допомоги в умовах поліклініки
      В умовах дитячої поліклініки найбільш часто зустрічаються такі види невідкладних станів: непритомність, колапс, анафілактичний шок, судомний синдром, напад бронхіальної астми, кропив'янка, набряк Квінке, гипертермический синдром. Різні отруєння, тепловий і сонячний удар зустрічаються вкрай рідко. НЕПРИТОМНІСТЬ Непритомність - раптово виникає короткочасна втрата свідомості з
  9.  Вплив ендокринних захворювань на функціонування репродуктивної системи
      Вище підкреслювалося, що репродуктивна система, будучи самостійною фізіологічної одиницею з усіма особливостями структури і властивостей, в той же час - лише частина організму. Вона знаходиться у визначених відносинах з іншими системами організму, відчуває їх вплив. Понад те, сама репродуктивна система становить один із специфічних ендокринних елементів організму. Згідно
  10.  Стратегія сучасної постменопаузальному терапії
      Розглянуті в перших двох розділах цієї глави дані про фізіологію і патобіологіі основних порушень, що розвиваються в організмі жінки в постменопаузальному періоді, чітко свідчать про те, що медикаментозне (переважно, гормональне) вплив є лише одним з напрямків програми лікувально-профілактичних заходів у жінок перехідного і похилого віку. Поряд
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...