загрузка...
Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
« Попередня Наступна »

Етіологія і патогенез

В даний час роль генетичних факторів у виникненні ГКМП неспростовно встановлена. Сімейний характер частині випадків цього захворювання звернув на себе увагу дослідників ще на зорі його вивчення. У 1964-1968 рр.., Ще до впровадження в клінічну практику ЕхоКГ, Е. Braunwald з співавторами описав кілька сімей, в яких була поширена ГКМП, і оцінив частку її сімейних випадків приблизно в 33%. Широке застосування ЕхоКГ, особливо двомірного сканування, відкрило можливості для виявлення ГКМП у осіб без клінічних та ЕКГ ознак цього захворювання. "Суцільне" ЕхоКГ обстеження родичів хворих у великих сім'ях дозволило встановити її сімейний характер в 54-67% випадків з успадкуванням переважно за аутосомно-домінантним типом з різними пенетрантністю і експресивністю (В. Maron з співавт., 1984; S. Greaves з співавт. , 1987). Про це свідчило виявлення не менше одного ураженого родича в двох і більше послідовних поколіннях. За даними Є. Ciro з співавторами (1983), ураження двох членів сім'ї, включаючи пробанда, спостерігалося в 58% випадків, трьох - у 27% і 4-6 - в 15% випадків. Коли генетичний скринінг отримає широке поширення, ці цифри, ймовірно, будуть переглянуті у бік їх збільшення.

Хоча ГКМП, очевидно, у всіх хворих є генетичним захворюванням, виявити її спадковий характер в 100% випадків нереально, тому що найчастіше вона викликається мутаціями, які при появі в маленьких сім'ях можуть не передатися потомству, оскільки ймовірність успадкування становить лише 50%. Так, S. Greaves з співавторами (1987) переконливо показав, що частота виявлення ГКМП у членів сім'ї хворого значно зростає із збільшенням числа обстежених осіб. Згідно з отриманими ним даними, ГКМП була виявлена ??в 67% з 30 сімей з трьома і більше обстеженими родичами і в 95% з 18 сімей з п'ятьма і більше обстеженими.

Вперше точна локалізація гена, відповідального за виникнення ГКМП, на 14-й хромосомі була встановлена ??у 1989р. J. Jarcho з співавторами, що отримало підтвердження в численних послідували дослідженнях (J. Hejtmancik з співавт., 1991; М. Epstein з співавт., 1992, і ін.) Цим геном виявився ген, що кодує синтез ізоформи??? Важких ланцюгів міозину - скорочувальних білків, що утворюють товсті нитки саркомера і складових близько 30% всіх білків серця. Володіючи ферментативної активністю, у присутності актину вони викликають гідроліз АТФ. На відміну від a-ланцюгів міозину, які представлені переважно в передсердях,??? Ланцюга експресуються, головним чином у шлуночках серця. Крім того, обидві ізоформи утворюються також в окремих волокнах скелетних м'язів:??? Ланцюга - в повільних (m. soleus тощо) і a-ланцюга - у швидких (наприклад, в m. Masseter).

До теперішнього часу виявлено більше 40 різних мутацій гена??? Важких ланцюгів міозину. Усі, крім однієї, вони обумовлюють заміну однієї амінокислоти на іншу і локалізуються в межах перших 23 Ексон, що кодують головним чином синтез білків кулястої головки молекули міозину, відповідальних за зв'язування актину і АТФ. Встречаемость різних мутацій приблизно однакова.

Мутації гена??? Важких ланцюгів міозину виявляються приблизно в 30% (до 50%) сімейних випадків ГКМП (A. Abchee з співавт., 1995). Пізніші дослідження встановили ще два гени, "поломки" яких відповідальні за виникнення цього захворювання. До них відносяться ген серцевого тропоніну Т, розташований на хромосомі 1, і ген a-тропомиозина на хромосомі 15 (L. Thierfelder з співавт., 1994).

На частку серцевого тропоніну Т припадає приблизно 5% білків міофібрил. Зв'язуючись з тропоміозіном, він бере участь у регуляції процесу скорочення. Ідентифіковано 8 мутацій цього гена, обумовлені заміщенням однієї амінокислоти на іншу. Всі вони локалізуються в частині його молекули, відповідальної за з'єднання з a-тропоміозіном, і служать причиною ГКМП приблизно у 15% уражених сімей (Н. Watkins з співавт., 1995).

"Дефектний" серцевий тропонін Т має зниженою стійкістю і швидко руйнується, що порушує стехиометрические взаємини білків саркомера (A. Marian і R. Roberts, 1995).

?-Тропомиозина становить близько 5% білків міофібрил. Його функція полягає у зв'язуванні тропонінового комплексу з тонкими нитками актину. У хворих ГКМП виявлено дві мутації гена a-тропомиозина. Як і у випадку мутацій гена тропоніну Т, вони викликають заміну однієї амінокислоти на іншу. Мутації гена a-тропомиозина лежать в основі менше 5% сімейних випадків ГКМП (Н. Watkins з співавт., 1995).

Нещодавно на хромосомі 11 описаний ще один, 4-й, локус, зміни в якому були пов'язані з виникненням ГКМП в двох сім'ях (L. Carrier з співавт., 1995). При ідентифікації відповідального за це захворювання гена ним виявився ген, що кодує синтез серцевої ізоформи зв'язує міозин білка С. Цей білок, розташований в А-смугах саркомера, зв'язує важкі ланцюги міозину в товсті нитки і тітін - в еластичні нитки і бере безпосередню участь в процесі скорочення . Описано два види мутацій білка С, що локалізуються в області ділянки його молекули, відповідального за зв'язування міозину, які, як припускають, викликають порушення її спорідненості до останнього (G. Bonne з співавт., 1995; Н. Watkins, 1995).

Оскільки мутації усіх чотирьох скорочувальних білків -??? Важких ланцюгів міозину, тропоніну Т, a-тропомиозина і зв'язує міозин білка С - обумовлюють розвиток одного і того ж фенотипу ГКМП, можна зробити висновок, що це захворювання являє собою "хвороба саркомера".

Є попередні повідомлення про можливий зв'язок ГКМП також з ураженнями хромосом 16 і 7 (Н. Nishi з співавт., 1989; М. Ferraro з співавт., 1990). Вважають, що в 60-70% родин відповідальні за це захворювання гени ще не ідентифіковано (L. Fananapazir і N. Epstein, 1994).

Таким чином, ГКМП відрізняється значною генетичною гетерогенністю за кількістю і локалізації як відповідальних генів, так і їх мутацій. Цілком імовірно, що в недалекому майбутньому перелік цих генів ще поповниться.

Зв'язок описаних мутацій з ГКМП підтверджується наступними фактами.

1. Дані мутації виявляються виключно в сім'ях хворих ГКМП і не зустрічаються в неуражених цим захворюванням сім'ях.

2. За даними аналізу ДНК, характер мутації у всіх уражених дорослих родичів в одній і тій же сім'ї ідентичний при її відсутності у неуражених родичів.

3. У міокарді хворих ГКМП виявляються одночасно мутантна і нормальна мессенджерная РНК і мутантний і нормальний білок??? Важких ланцюгів міозину. Ідентичні мутантні білки визначаються також у скелетних м'язах цих хворих (G. Greve з співавт., 1994).

4. Містять у своєму складі мутантний??? Миозин скелетні м'язи піддаються гіпертрофії і набувають інші ознаки міопатії, насамперед у вигляді втрати мітохондрій в центральній частині окремих повільних (I типу) волокон. Ця міопатія зазвичай протікає субклінічні і має сприятливий прогноз (К. Fananapazir з співавт., 1993).

5. Характерні для ГКМП мутації гена??? Важких ланцюгів міозину виявлено в окремих спорадичних випадках захворювання, отсутствуя у неуражених батьків цих хворих. Описана передача такої вперше виникла мутації від пробандов потомству по аутосомно-домінантним типом з розвитком у нього клінічних ознак ГКМП (Н. Watkins з співавт., 1992). Мається повідомлення, що ГКМП може викликатися також специфічною для цього захворювання вперше виникла в сім'ї мутацією a-тропомиозина (Н. Watkins з співавт., 1995).

6. Як показали дослідження in vitro, для мутантного білка??? Важких ланцюгів міозину характерні порушення скоротливості, а також зниження залежною від актину АТФ-азной активності (Н. Sweeney з співавт., 1994).

7. Експресія мутантного гена??? Важких ланцюгів міозину людини в кардіоміоцитах кішки супроводжується порушенням правильного взаємного розташування саркомерів (A. Marian з співавт., 1995). Докладніше про це буде сказано нижче.

Розподіл і вираженість гіпертрофії міокарда, а також схильність раптової серцевої смерті хворих ГКМП і в окремих їх сім'ях дуже варіабельні. У зв'язку з цим безперечний інтерес представляє питання про те, чи може генотін, інакше кажучи, вид мутації, визначати характер фенотипу, тобто морфології серця та клінічного перебігу захворювання. Як показали результати ряду досліджень, заміщення аргініну глутамином в положенні 403 білка??? Важких ланцюгів міозину пов'язано з високою пенетрантностью, тобто розвитком захворювання у значної частини осіб, що мають даний ген, а також його раннім виникненням і значним ризиком раптової смерті, який досягає 50%. Так, в п'яти знаходилися в спорідненні сім'ях з цією мутацією середній вік померлих хворих ГКМП склав 33 роки (N. Epstein з співавт., 1992; A. Marian з співавт., 1992; Н. Watkins з співавт., 1992). Такий же несприятливий прогноз при середній тривалості життя померлих, рівний 38 рокам, відзначений в чотирьох сім'ях, у хворих членів яких в положенні 719 цього білка аргінін був заміщений на триптофан і в положенні 453 - на цистеїн (G. Greve з співавт., 1993; R. Anan з співавт., 1994). Навпаки, мутації, в результаті яких фенілаланін в положенні 513 замещался цистеїном, глутамінова кислота в положенні 256 - гліцином, лейцин в положенні 908

- валіном і глутамінова кислота в положенні 930 - лізином були пов'язані з сприятливим прогнозом і практично незміненою тривалістю життя їх носіїв (Н.
трусы женские хлопок
Watkins з співавт., 1992; R. Anan з співавт., 1994; L. Fananapazir і N. Epstein, 1994). При двох мутаціях - глутамінова кіслотальфа-лізин (930) і аргінін-гліцин (249)

- прогноз займає проміжне положення між сприятливим і несприятливим (Н. Watkins з співавт., 1992; A. Marian, 1995).

Що стосується інших генів, відповідальних за виникнення ГКМП, то мутації a-тропомиозина пов'язані зі значною частотою розвитку дилатації лівого шлуночка в пізній стадії захворювання і смерті, як раптової, так і від серцевої недостатності (К. Yamaguchi-Takihara з співавт., 1996), в той час як мутації гена серцевого тропоніну Т супроводжуються відносно слабкою вираженістю гіпертрофії лівого шлуночка, але високою частотою раптової смерті (Н. Watkins з співавт., 1993; J. Moolman з співавт., 1997 ).

Є попередні дані про те, що характер мутації гена??? Важких ланцюгів міозину визначає не тільки прогноз, але і вираженість гіпертрофії міокарда. Так, "несприятливі" мутації з високою пенетрантностью найчастіше пов'язані з більшою виразністю гіпертрофії лівого шлуночка і товщиною міжшлуночкової перегородки, ніж мутації з низькою пенетрантностью, асоційовані з сприятливим прогнозом (S. Solomon з співавт., 1993;

A. Marian, 1995, і ін.) Нечисленність хворих в більшості сімей з кожною з мутацій і варіабельність їх пенетрантности ускладнюють, проте, рішення цього питання.

Встановлено, що у членів однієї і тієї ж сім'ї - носіїв ідентичною мутації, включаючи однояйцевих близнюків, фенотипическая вираженість ГКМП, тобто локалізація і величина гіпертрофії міокарда та обструкції в лівому шлуночку, відрізняються значною варіабельністю. Це відноситься і до членів різних сімей, що мають однакову мутацію. . Так, наприклад, за даними В. Maron з співавторами (1984), у уражених родичів клінічні ознаки захворювання і обструкція вихідного тракту лівого шлуночка в спокої спостерігалися значно рідше, а гіпертрофія міокарда відрізнялася меншою виразністю і просторістю. Повна подібність локалізації та поширеності гіпертрофії міокарда при секторальному ультразвуковому скануванні спостерігалося лише у 39% пар родичів. Цей факт свідчить про важливу роль зовнішнього середовища, перш за все, способу життя, і, можливо, додаткових генетичних факторів як модуляторів фенотипической експресії захворювання. Яскравим прикладом впливу зовнішнього середовища може служити переважне ураження при ГКМП лівого шлуночка, незважаючи на однакову експресію дефектних??? Важких ланцюгів міозину в міокарді обох шлуночків. При цьому гіпертрофія лівого шлуночка розвивається, мабуть, у відповідь на більш високе систолічний тиск у ньому в порівнянні з правим шлуночком.

Одним з генів, що модифікують вираженість гіпертрофії міокарда та характер перебігу ГКМП у хворих з однаковим генотипом, є ген АПФ. Встановлено, що його DD-генотип, на відміну від ID і II, значно частіше зустрічається у хворих ГКМП, ніж у порівнянних за віком і статтю осіб без цього захворювання (A. Pfeufer з співавт., 1996) і у неуражених родичів цих хворих ( A. Marian з співавт., 1993). Відзначено також зв'язок цього генотипу з підвищеним ризиком раптової серцевої смерті (A. Marian з співавт., 1993) і більшою поширеністю і виразністю гіпертрофії лівого шлуночка при ГКМП (М. Lechin з співавт., 1995; F. Tesson з співавт., 1997) . Так, за даними М. Lechin з співавторами (1994), збільшення маси лівого шлуночка понад 100 г/м2 у хворих ГКМП з DD-генотипом зазначалося в 6 разів частіше, ніж при II-генотипі, і було пов'язане з поширенням гіпертрофії на всю межжелудочковую перегородку, верхівку і бічну стінку лівого шлуночка.

Тісний зв'язок з розвитком ГКМП, особливо її спорадичних випадків, виявлена ??також у молекулярного варіанту гена ангиотензиногена, що характеризується заміщенням метіоніну на треонін у кодоні 235. У таких осіб ризик ГКМП підвищується вдвічі (A. Ishanov з співавт., 1997).

  Припускають, що DD-генотип АПФ впливає на розвиток гіпертрофії завдяки впливу як на пенетрантность і експресивність "дефектного" гена, відповідального за виникнення ГКМП, так і на утримання АПФ в плазмі (В. Rigat з співавт., 1990) і, можливо, тканинах, у тому числі в міокарді. Збільшення АПФ призводить до підвищення утворення ангіотензину II, який за допомогою взаємодії з онкогенами c-myc, c-fos, c-jun та іншими виконує функцію фактора росту кардіоміоцитів, викликаючи гіпертрофію міокарда, незалежно від гемодинамічного і нейрогуморального статусу. Встановлено здатність інгібіторів АПФ викликати регресію гіпертрофії лівого шлуночка, пов'язаної з перевантаженням тиском або об'ємом, яка не залежить від величини цього перевантаження (J. Sadoshima і S. Izumo, 1993). У зв'язку з цим становить інтерес вивчення впливу цих препаратів на масу міокарда у хворих ГКМП без обструкції (за наявності обструкції вазодилататори протипоказані; див.нижче). Такі відомості поки відсутні.

  Ідентифікація мутацій, відповідальних за виникнення ГКМП, крім наукового, має важливе клінічне значення. В даний час діагноз ГКМП базується в основному на даних ЕхоКГ. У зв'язку з неповною пенетрантностью генетичного дефекту до завершення росту організму, в дитячому та юнацькому віці, ЕхоКГ ознаки гіпертрофії міокарда у таких хворих часто відсутні або нечітко виражені. Навіть у дорослих в уражених сім'ях, у зв'язку зі значною варіабельністю поширеності та вираженості гіпертрофії міокарда, загальноприйняті ЕхоКГ критерії є часом занадто "жорсткими" і не дозволяють діагностувати це захворювання приблизно у 20% хворих, що мають його генетичні маркери (W. МсКеппа з співавт. , 1997), і, тим самим, схильних до ризику серйозних ускладнень. Як показали порівняльні ЕхоКГ і генетичні дослідження S. Solomon із співавторами (1993), відношення товщини міжшлуночкової перегородки і вільної стінки лівого шлуночка, дорівнює чи перевищує 1,3, зазначалося у 77% уражених осіб і у 6% здорових. Таким чином, є всі підстави припускати, що в майбутньому в незрозумілих і спірних випадках верифікувати діагноз ГКМП дозволить генетичне дослідження за умови, природно, ідентифікації всіх можливих мутацій. Його діагностична цінність очевидна і при наявності інших можливих причин гіпертрофії лівого шлуночка, таких як заняття спортом ("серце атлета"), системна артеріальна гіпертензія і ожиріння. Генетичний аналіз проб крові забезпечує найбільш ранню доклінічну діагностику ГКМП у потомства хворих, що стане особливо важливо, коли ми будемо розташовувати більш ефективними, ніж існуючі, методами лікування цього захворювання, здатними змінювати його прогноз. Навіть в даний час ідентифікація мутації, прогностично несприятливою щодо раптової серцевої смерті, відкриває можливості для її запобігання шляхом імплантації автоматичного дефібрилятора-кардиовертера. Це має особливо важливе значення через відсутність надійних предикторів раптової смерті з числа клінічних, ЕКГ та ЕхоКГ показників, насамперед у дітей, у яких ознаки міокарда можуть не визначатися.

  Розвиток генної терапії в майбутньому забезпечить можливість етіопатогенетичної лікування ГКМП шляхом інгібування транскрипції мутантної алелі. Оскільки найбільш довго живе білок міокарда - міозин - має період напівжиття, рівний приблизно 5 днях, кожні кілька тижнів серце повністю "оновлюється", і блокування мутантного гена забезпечить повне зворотний розвиток гіпертрофії через кілька тижнів або місяців навіть у дорослого хворого (A. Marian і R. Roberts, 1995).

  Спадкова передача ГКМП і виявлення випадків цього захворювання у новонароджених дозволяють припускати, що, принаймні, у частини хворих стимул до збільшення маси міокарда присутній, починаючи з самого раннього віку.

  Тривалий час вважали, що в основі патогенезу ГКМП лежить генетично обумовлене порушення взаємодії між незрілими адренореактівниє структурами міокарда та внесердечних катехоламинами під час ембріогенезу серця і його розвитку у плода. При цьому передбачалося, що порушення обміну катехоламінів в міокарді може бути обумовлено збільшенням вмісту циркулюючого норадреналіну в результаті патології тканини нервового гребеня і (або) підвищенням чутливості рецепторів до норадреналіну (J. Goodwin, 1974; J. Perloff, 1981; M. Davies, 1984 ).

  Як відомо, надходження в організм значних кількостей катехоламінів призводить до збільшення синтезу білка та розвитку гіпертрофії серця (Р. Simpson із співавт., 1982, і ін.) Виникаюча-при цьому активація генетичного апарату кардіоміоцитів опосередковується збільшенням утворення цАМФ внаслідок активації аденілатціклазной системи і (або) дефіцитом АТФ.

  Як було показано M. Lacks (1973), A. Blaufass з співавторами (1975), W. Raum з співавторами (1983) та іншими, у дорослих собак, яким довго - протягом 3-6 міс - проводилась інфузія субгіпертензівних доз норадреналіну, розвивалася гіпертрофія міокарда, в частині випадків супроводжувалася асиметричним потовщенням міжшлуночкової перегородки і підвищенням індексів скоротливості міокарда фази вигнання. Останнє, однак, може викликатися катехоламинами в здоровому серці і при гіпертрофії міокарда будь-якого генезу (Р.
 Come з співавт., 1977).

  Як докази зв'язку виникнення ГКМП з патологічною адренергической стимуляцією серця наводяться також спостереження поєднання ГКМП з іншими захворюваннями, в патогенезі яких важливе значення мають порушення обміну катехоламінів (J. Perloff, 1981, і ін.) Послідували дослідження показали, однак, що розвиток ГКМП в цих випадках з більшою ймовірністю обумовлено іншими біологічно активними речовинами-фактором росту нервової тканини при лентігінозом і хвороби Реклінгаузена, що продукуються пухлинної тканиною вазоактивними пептидами некатехоламіновой природи при феохромоцитомі, гормонами щитовидної залози при тиреотоксикозі, паратиреоїдного гормоном при гіперкальціємії та інсуліном у немовлят, народжених у матерів, хворих на цукровий діабет (S. Kothari.1991). He знайшло підтвердження і описане A Pearse (1964) підвищення вмісту норадреналіну в міокарді міжшлуночкової перегородки, висічення під час операцій у хворих обструктивної ГКМП (С. Kawai з співавт., 1983, і ін.) Незміненим виявилося також вміст у міокарді таких хворих циклічних нуклеотидів - АМФ і ГМФ - і аденілатциклази (S. Golf з співавт., 1987).

  Таким чином, гіпотеза про зв'язок патогенезу ГКМП з порушенням обміну катехоламінів в розвивається серце плоду не отримала експериментального і клінічного підтвердження і залишає відкритим ряд питань. Так, якщо вважати, що лежить в основі ГКМП гіпертрофія міжшлуночкової перегородки виникає у внутрішньоутробному періоді, то чому при ЕхоКГ вона починає визначатися в більшості випадків лише через роки і десятиліття, як і клінічні ознаки захворювання? Який патогенез випадків ГКМП без істотної гіпертрофії міокарда? З урахуванням усього сказаного "катехоламінова гіпотеза" в даний час являє, в основному, історичний інтерес.

  Не отримало розвитку і припущення про генетично обумовленому порушенні обміну кальцію, що приводить до його надмірного накопичення в кардіоміоцитах (S. Downing з співавт., 1983). "Перевантаження" клітин кальцієм викликає затримку від'єднання акто-миозинових містків і, тим самим, погіршення розслаблення міокарда, що є важливим патофизиологическим механізмом ГКМП. Підставою для цього припущення послужило виявлення зменшення зворотного захоплення і зв'язування іонів кальцію саркоплазматическим ретикулумом клітин міокарда кроликів, гіпертрофованого у відповідь на введення малих доз норадреналіну, а також у хворих ГКМП (С. Morgan з співавт., 1984). Однак, оскільки зменшення зворотного струму кальцію в саркоплазматический ретикулум закономірно розвивається при ішемії міокарда внаслідок його надмірної гіпертрофії (див. нижче), існування первинного порушення обміну цього іона при ГКМП досить малоймовірно.

  Відповідно до гіпотези G. Hutchins і В. Bulkley (1978), асиметрична гіпертрофія міжшлуночкової перегородки і поширена дезорганізація м'язових волокон - основні морфологічні ознаки ГКМП - обумовлені патологічної кривизною міжшлуночкової перегородки - увігнутістю по відношенню до лівого шлуночку в поперечної площині і опуклістю до нього в сагітальній - в результаті порушення її ембріогенезу. Припускають, що наслідком такої зміни форми міжшлуночкової перегородки, що нагадує катеноід, може бути ізометричний характер її скорочення, коли розвивається напруга не супроводжується переміщенням м'язових волокон. Ізометричне скорочення служить потужним стимулом до гіперплазії і гіпертрофії, яка при цьому носить, очевидно, компенсаторний характер, і, розвиваючись під час ембріогенезу, супроводжується неправильною орієнтацією кардіоміоцитів по відношенню один до одного і зменшенням рухливості міжшлуночкової перегородки.

  Хоча характерне зміна форми міжшлуночкової перегородки у хворих обструктивної ГКМП, продемонстроване за допомогою морфологічного та ЕхоКГ досліджень, можна вважати встановленим фактом, подібна інтерпретація його патогенетичної ролі викликає ряд серйозних заперечень. Як було показано В. Maron з співавторами (1979), поширеність ділянок хаотично розташованих кардіоміоцитів у новонароджених з атрезією аорти або легеневої артерії з інтактною міжшлуночкової перегородкою, при яких шлуночки скорочуються практично изометрически, не перевищувала величину їх площі у здорових плодів і немовлят з іншими вродженими вадами серця. Ці дані суперечать висновком G. Hutchins і В. Bulkley (1978) про те, що дезорганізація м'язових волокон є наслідком їх ізометричного скорочення. Відомо також, що у значної частини хворих ГКМП з асиметричною гіпертрофією міжшлуночкової перегородки поширена дезорганізація кардіоміоцитів спостерігається не тільки в перегородці, але також у вільній стінці лівого шлуночка, яка не має катеноідной форми. Нарешті, гіпотеза G. Hutchins і В. Bulkley (1978) не дозволяє пояснити патогенез варіантів ГКМП без непропорційного потовщення перегородки, а також причини відсутності у значної частини хворих клінічних проявів ГКМП до досягнення ними середнього віку. Таким чином, можна вважати, що зміна кривизни міжшлуночкової перегородки в період ембріогенезу служить лише одним з патогенетичних факторів розвитку ГКМП, які мають другорядне значення і потенціюють дію основного патогенетичного механізму.

  На сучасному рівні наших знань для пояснення патогенезу гіпертрофії міокарда при ГКМП найбільшого поширення набула гіпотеза про її компенсаторному характері у відповідь на порушення скорочувальної здатності "дефектних" скорочувальних білків як наслідку мутації в їх молекулі. Так, показано значне зниження швидкості переміщення ниток актину на спеціально приготовлених мембранах таким "дефектним" миозином, виділеним з біоптатів скелетного м'яза хворих ГКМП (G. Cuda з співавт., 1993; Е. Lankford з співавт., 1995). Порушення взаємодії міозину, що містить??? Важкі ланцюги з характерними для ГКМП мутаціями, з актином і зниження його АТФ-азной активності in vitro відзначено також Н. Sweeney з співавторами (1994). Як показали результати дослідження A. Marion з співавторами (1995), інкорпорація мутантної людської ДНК??? Важких ланцюгів міозину в міоцити кішки приводила до порушення правильної "збірки" товстих ниток в саркомеров і міофібрили, що морфологічно проявлялося хаотичним взаємним розташуванням міофібрил. Цією ж групою авторів недавно було продемонстровано зниження скоротливості кардіоміоцитів кішки після експресії інкорпорованого в них мутантного людського серцевого тропоніну Т, що викликає ГКМП (A. Marion з співавт., 1997). На думку дослідників, з урахуванням локалізації даної мутації в ділянці, відповідальному за зв'язування a-тропомиозина, це може бути обумовлено порушенням взаємодії "дефектного" тропоніну Т з іншими білками саркомера під час кардиоцикла.

  Непрямими доказами компенсаторного характеру гіпертрофії міокарда при ГКМП можуть служити також її переважна локалізація в лівому шлуночку, можливо, як відповідь на велике навантаження тиском, збільшення вмісту в ньому предсердного натрійуретичного фактора і онкогенів c-mys і c-fos, а також залежність вираженості гіпертрофії від віку (J. Durand з співавт., 1995).

  Уявленню про компенсаторному характері гіпертрофії міокарда при ГКМП як реакції на зниження скоротливості на молекулярному рівні, на перший погляд, суперечить характерне для таких хворих підвищення ФВ як показника скоротливості фази вигнання. Це протиріччя є, мабуть, удаваним, так як з урахуванням залежності систолічної функції від перед-, постнагрузки, скорочувальної активності, діастолічного розслаблення і податливості, нормальні величини її показників не обов'язково свідчать про істинно нормальної сократімості.Так, при визначенні у хворих ГКМП такого не залежного від навантаження індексу скоротливості, як відношення звичайно-систолічного стеночной напруги до КСВ, він виявився значно зниженим (Н. Pouleur з співавт., 1983), що відповідає гіпотезі про компенсаторному характері гіпертрофії міокарда. Детальніше питання про стан скорочувальної активності міокарда при ГКМП обговорюватиметься нижче.

  В цілому, сучасні уявлення про функціональне значення мутацій білків саркомера при ГКМП ще далекі від повноти і не можуть дати вичерпного пояснення причин таких характерних для цього захворювання переважання гіпертрофії в міжшлуночкової перегородки, порушення правильного взаємного розташування кардіоміоцитів і саркомерів та підвищення загальноприйнятих показників систолічної функції лівого шлуночка в клініці. Бурхливий прогрес клінічної генетики, проте, дозволяє сподіватися на встановлення молекулярних основ патогенезу ГКМП в недалекому майбутньому, що дасть можливість домогтися значних успіхів у діагностиці та лікуванні цього захворювання. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "Етіологія і патогенез"
  1.  ДЕФОРМІВНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ. ПОДАГРА.
      ДЕФОРМІВНИЙ ОСТЕОАРТРОЗ (ДОА). У 1911 році в Лондоні на Міжнародному конгресі лікарів всі захворювання суглобів були розділені на дві групи: первинно-запальні та первинно-дегенеративні. Ревматоїдний артрит і хвороба Бехтерева відносяться до першої групи. Представником другої групи є деформуючого остеоартрозу (ДОА), що представляє собою: дегенеративно-дистрофічних захворювань
  2.  КЛАСИФІКАЦІЯ ЛЕГЕНЕВИХ ГІПЕРТЕНЗІЙ
      Первинна легенева гіпертензія Первинна легенева гіпертензія (ПЛГ) - захворювання неясної етіології, критеріями діагностики якого є наступні ознаки за М. Riedel і J. Widimsky (1987): 1. Підвищення тиску в легеневій стовбурі і нормальний тиск заклинювання. 2. Відсутність захворювань серця і легенів. 3. Відсутність локальних аномалій легеневих судин за даними
  3.  КЛАСИФІКАЦІЯ
      I. По етіології і патогенезу: 1. Ревматичні міокардити: а) власне ревматичні; б) міокардити при системних захворюваннях сполучної тканини. 2. Неревматичних міокардити. СПЕЦИФІЧНІ: а) бактеріальні, вірусні, протозойні та ін; б) постінфекційні (постгріпозние та ін) інфекційно-аллергически. НЕСПЕЦИФІЧНІ: а) інфекційно-алергічні (
  4.  П. ПОЛІПИ І ПУХЛИНИ ТОЛСТОЙ КИШКИ
      1. Доброякісні поліпи, поліпоз і пухлини. Етіологія і патогенез, як і пухлин, взагалі, поки вивчені недостатньо. Доброякісні пухлини (за даними ВООЗ, Женева, 1981) поділені на три групи: 1). епітеліальні; 2). карпіноід; 3). неепітеліальні пухлини. Серед епітеліальних пухлин товстої кишки, які складають переважну більшість всіх її пухлин, розрізняють
  5.  Остеохондропатии
      Гетерогенна група захворювань, з неясними етіологією і патогенезом, які проявляються дегенеративними ураженнями суглобового і кістково-зв'язкового апарату. Хвороба Пертеса - остеохондропатия головки стегнової кістки, пов'язана з її асептичним некрозом, подальшим ремоделюванням структури кістки і заміщенням здоровою тканиною. Зустрічається найчастіше у віці 6-12 років, хоча була описана і
  6.  ГОСТРІ ПНЕВМОНІЇ
      Під гострими пневмоніями розуміють різні по етіології і патогенезу гострі Ексудативні запальні процеси, що локалізуються в паренхімі і проміжної тканини легені нерідко із залученням до процесу судинної системи. Про пневмонії як про нозологічної формі говорять тоді, коли збудником захворювання є неспецифічна патогенна або умовно-патогенна флора, а головним
  7.  ЛІКУВАННЯ
      гострих пневмоній має бути по можливості раннім, раціональним, індивідуальним і комплексним. Компоненти лікувального комплексу повинні бути наступними: боротьба з інфекцією і інтоксикацією, активізація захисних сил організму, нормалізація порушених функцій органів і систем, посилення регенеративних процесів. Хворі з гострою пневмонією підлягають лікуванню в умовах стаціонару. Постільний режим
  8.  Цироз печінки
      Вперше термін цирози печінки був запропонований Т. Н. Laenec (1819), який застосував його в своїй класичній монографії, що містить опис патологічної картини і деяких клінічних особливостей хвороби. Відповідно до визначення ВООЗ (1978), під цирозом печінки слід розуміти дифузний процес, що характеризується фіброзом і перебудовою нормальної архітектоніки печінки, що приводить до
  9.  Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки
      З тих пір, як близько 200 років тому Крювелье привернув увагу лікарів до виразки шлунка, інтерес до цього захворювання прогресивно зростає. Приблизно те ж відноситься до докладно описаної набагато пізніше (Moynihan, 1913) виразкової хвороби дванадцятипалої кишки. Під виразковою хворобою в даний час розуміють загальне, хронічне, рецидивуюче, циклічно протікає захворювання, при якому
  10.  ТРАВМАТИЗМ МАТЕРІ І ПЛОДА.
      Під час вагітності відбувається збільшення розтяжності матки. Це обумовлено збільшенням кількості кровоносних і лімфатичних судин, а також - підвищенням рівня гіалуронідази. У пологах завжди відбувається травмування м'яких родових шляхів, утворюються невеликі надриви матки. Класифікація родового травматизму. 1) розрив матки 2) розрив промежини (трьох ступенів)
загрузка...

© medbib.in.ua - Медична Бібліотека
загрузка...