Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаВнутрішні хвороби
« Попередня Наступна »
Т.Р. Харрісон. Внутрішні хвороби Частина 1, 1992 - перейти до змісту підручника

ЕНДОГЕННІ опіатної ПЕПТИДИ

Майкл Розенблатт (Michael Rosenblatt)



Ендогенні опіатні пептиди - енкефаліни і ендорфіни - присутні в гіпоталамусі і в головному мозку, в ендокринних залозах (гіпофізі, надниркових залозах, яєчниках і сім'яниках) і в травному тракті (включаючи підшлункову залозу). Ці пептиди складають клас, що складається приблизно з 10-15 речовин, молекула кожного з яких включає в себе від 5 до 31 амінокислоти. Деякі з них ділять спільні шляхи біосинтезу і секреції з такими гормонами, як адренокортикотропний (АКТГ), а-меланоцітостімулірующего (?-МСГ),?? меланоцітостімулірующего (?? МСГ) і?? липотропний (?? ЛПГ). Вони володіють: 1 - морфіноподібних аналгетичну дію; 2 - впливом на поведінкові реакції; 3 - здатністю функціонувати як нейромедіаторів і нейромодуляторов. Дійсно, ці пептиди можуть відігравати певну роль у здійсненні багатьох функцій, таких як пам'ять, здатність до опромінення, реакція на стрес, розмноження, передача больових імпульсів і регуляція апетиту, температури тіла і дихання (табл. 69 -1). Крім того, з дією енкефалінів і ендорфінів можуть бути пов'язані реакція на плацебо, знеболювання за допомогою акупунктури, індукована стресом аменорея і патогенез шоку. У взаємозв'язку з ендорфінами можуть знаходитися і такі феномени, як седативну дію, дратівливість, збудження, буйна поведінка , каталепсія, нарколепсія і кататонія. Інші поведінкові феномени, такі як звичка до паління, алкоголізм, наркоманія, можуть відображати біохімічні порушення в цій системі.





Таблиця 69 1. Біологічні ефекти і можлива роль ендогенних опіатів в різних фізіологічних феномени



Знеболювання

Стан, подібне кататонії

Судомні напади

Регуляція температури тіла

Контроль за апетитом функція розмноження (ендокринна)

Сексуальна поведінка

Зниження артеріального тиску

Реакція на стрес

Вивільнення гормонів гіпоталамуса / гіпофіза

Зміна пам'яті

Регуляція дихання

Модулювання імунної відповіді



Вивчення енкефалінів і ендорфінів почалося з виявлення опіатних рецепторів, які були виявлені і охарактеризовані до того, як були виділені перші ендогенні опіатні пептиди. Існування рецепторів, що пов'язують алкалоїди опіуму, такі як морфін, в центральній нервовій системі і інших тканинах викликало до життя телеологічний питання про причину їхнього існування. Здається неймовірним, щоб ці рецептори існували для забезпечення взаємодії з екзогенно вводяться лікарськими засобами; було постульовано існування ендогенних речовин з морфіноподібними властивостями і були зроблені зусилля для їх виявлення.

У 1975 р. Hughes і Kosteriitz з співавт. опублікували повідомлення про відкриття ними двох невеликих (молекули складаються з 5 амінокислот) пептидів головного мозку, які зв'язуються з опіатних рецепторами і є більш сильнодіючими речовинами, ніж морфін. Вони назвали ці речовини енкефалінів (що означає «в голові»). Через кілька місяців з гіпоталамо-гіпофізарних екстрактів було виділено ще три опіатних пептиду, розмір молекули яких був більше, ніж у молекул енкефалінів, і їх назвали ендорфінами (скорочення від слів «ендогенний морфін»). Пізніше до цього списку були додані динорфин,?-неоендорфін та інші речовини. Термін «ендорфін» використовується деякими авторами в якості загальної назви всіх опіатних пептидів.



Будова і біосинтез. Будова деяких ендогенних опіатів показано на рис. 69-1. Хоча ці речовини хімічно не споріднені морфіну, дослідження з моделюванням відповідних молекул показують, що молекула морфіну може приймати форму, схожу з гіпотетичної формою молекул енкефалінів і ендорфінів, яку вони можуть набувати у момент їх взаємодії з рецептором.







Рис. 69-1. Будова деяких ендогенних опіатних пептидів.

Чотири амінокислоти, складові аміноокончаніе (ліворуч), однакові в кожному пептиді. У положенні 5 виявляють метіонін або лейцин.



За своєю будовою ці речовини ідентичні один одному по чотирьох амінокислотам в їх аміноокончаніях, які являють собою «активний центр» молекули, хоча кожна з цих речовин володіє різним біологічною дією. Ендорфіни як клас краще зв'язуються з опіатних рецепторами, ніж сам морфін, і вони проявляють себе в 20-700 разів більше сильнодіючими, ніж алкалоїди морфіну, в різних дослідженнях їх біологічної активності, що проводяться як in vitro, так і in vivo. Нерідко висока лабільність може привести до недооцінки величини їх дії: вона є результатом ферментного розщеплення енкефалінів, речовин, що мають найменші розміри молекули.

Хоча опіатні пептиди мають спільні хімічні особливості, шляхи їх біосинтезу різні. Синтез?? ендорфіну (кількість якого в організмі найбільше з усіх ендорфінів) в гіпофізі відбувається як частина синтезу більшої молекули-попередника (проопиомеланокортина, або ПОМК), яка також містить повну послідовність АКТГ,?-МСГ,?? МСГ і?? ЛПГ (рис. 69-2). Ця молекула-попередник володіє також здатністю утворювати інші форми ендорфіну - фрагменти, звані?-ендорфіном і?-ендорфіном. Усередині ПОМК існують місця відщеплення «прогормоноподобних» речовин, що дозволяє утворитися кожному зі згаданих вище пептидів в деяких анатомічних областях. Звідси випливає, що р-липотропний гормон, ймовірно , є прогормоном для?? ендорфіну. Хоча?? липотропний гормон володіє власним спектром біологічних властивостей, його фізіологічне значення у людини не визначено. Найважливіше усвідомити, що цей шлях біосинтезу представляє собою єдиний спосіб, за допомогою якого гіпофіз продукує АКТГ. Отже, біосинтез АКТГ і біосинтез?? ендорфіну складним чином пов'язані між собою в гіпофізі походженням від одного і того ж гена, який кодує обидва гормону. Завжди, коли в гіпофізі секретується АКТГ, там також відбувається секреція?? ендорфіну.







Рис. 69-2. Схема біосинтезу?? ендорфіну в гіпофізі.

Первісному синтезу одиничного білка-попередника - проопиомеланокортина (ПОМК) (мол. маса близько 31 000) - сприяє трансляція гена, що кодує структуру адренокортикотропного гормону (АКТГ),?? ліпотропної гормону (?? ЛПГ) і?? ендорфіну. Отримані в результаті розщеплення прогормоноподобние речовини можуть генерувати утворення інших гормонів з того ж самого попередника, хоча такий процес відбувається не в гіпофізі, а в інших тканинах. МСГ - меланоцітстімулірующій гормон; ЛПГ - липотропний гормон; КППП - кортікотропіноподобний проміжний пептид; АКТГ - адренокортикотропний гормон.





У різних тканинах відбуваються диференційовані перетворення ПОМК. Таке перетворення може включати в себе метаболічну інактивацію пептидів, що генеруються з молекули -попередника в певних анатомічних областях. Наприклад, хоча в гіпофізі не відбувається перетворення AKTГ в більш дрібні фрагменти, в гіпоталамусі молекула-попередник перетворюється на?-МСГ.?? МСГ генерується в проміжній частці мозку у тварин нижчих видів. У людини відсутній проміжна частка мозку як чітко виражене єдине анатомічне утворення, і тому?? МСГ у людини продукується тільки в окремих розрізнених клітинах гіпофіза. Ці клітини гіпофіза секретують?? ендорфін,?? липотропний гормон і АКТГ. В інших клітинах кінцеві продукти секреції визначаються видом розщеплення великий молекули пептиду -попередника ферментними системами всередині цих клітин. Хоча клітини декількох типів можуть синтезувати один і той же первинний генний продукт, кінцевий профіль гормональної секреції може бути абсолютно різним.

Енкефаліни ведуть своє походження від різних попередників, наприклад в надниркових відбувається біосинтез енкефаліну, що представляє собою частина великої молекули (мол. маса 50000) білка, - проенкефалін-А, в якому міститься шість повторів послідовності мет-енкефаліну і одна структура лей-енкефаліну (рис. 69-3). І знову типові місця відщеплення «прогормоноподобних» речовин будуть обумовлювати структуру енкефаліну. Динорфінів і неоендорфіни ведуть своє походження від третьої окремої молекули-попередника - проенкефалін-В. В структурах цих білків-попередників закодовані додаткові («загадкові») пептиди і вони можуть бути синтезовані в результаті розщеплення « прогормоноподобних »речовин. Невідомо, секретируются Чи ці таємничі пептиди in vivo, але деякі з них були синтезовані хімічним шляхом і, як встановлено, можуть надавати біологічну дію.

Механізм дії. Як і для інших пептидних гормонів , перший етап прояву біологічної активності опіатних пептидів полягає в їх зв'язуванні зі специфічними рецепторами на плазматичній мембрані клітин-мішеней. Були охарактеризовані щонайменше п'ять функціональних типів опіатних рецепторів: взяті разом з численними видами ендогенних опіатних пептидів, вони утворюють дуже складну систему. Ця складність ще більше зростає через відмінності в відповідної реакції (десенсибілізація, толерантність і т. д.) на дію даного опиата протягом часу або залежно від виду його впливу на рецептори і внаслідок того, що одиничний нейрон (або ендокринна клітка) може секретувати більше одного нейромедіатора.

Взаємодія з рецептором веде до утворення вторинного медіатора. Для опіатної системи взаємодія з рецептором зазвичай призводить до зниження як базальної, так і стимульованої концентрації циклічного АМФ, а тривалий вплив опіатнимі пептидами викликає довготривале зниження його внутрішньоклітинної концентрації. Однак як компенсаторної реакції з плином часу поступово число одиниць аденілатциклази зростає. Це біохімічне зміна може фізіологічно корелювати з толерантністю і тахіфілаксія, які вимагають високих доз опіатів для зниження рівнів вмісту циклічного АМФ. Раптова відміна опіатів в той час, коли клітина збагачена аденилатциклазой, усуває пригнічення цих одиниць, що призводить до різкого підвищення концентрацій циклічного АМФ і, можливо, вносить свій внесок у розвиток синдрому відміни опіатів.







Рис. 69-3. Біосинтез попередника енкефалінів (пре-проенкефалін А) в наднирнику.

Білок-попередник містить 260 амінокислот і має мовляв. масу близько 50 000. Відщеплення «прогормоноподобних» речовин здатне привести до утворення шести копій метіонін-енкефаліну (Мет-енк) і однієї копії лейцин-енкефаліну (. Лей-енк) з однієї молекули попередника. Характеристикою секретується білків служить сигнальна пептидная послідовність у аминокислотном закінчення (ліворуч) білка-попередника.





Ендокринологія ендогенних опіатних пептидів. Ендокринна фізіологія. Біосинтез і секреція гіпофізом АКТГ,?? ендорфіну і?? ліпотропної гормону пов'язані як з нормальним, так і з патофизиологическим станом організму. При нормальному стані організму?? липотропний гормон циркулює в крові в більш високих молярних концентраціях, чим?? ендорфін, але применявшимися радіоімунному методами клінічних досліджень обидва ці речовини визначаються сумарно. Таким чином, рівні вмісту імунореактивного?? ендорфіну відображають сумарні рівні вмісту?? ендорфіну і?? ліпотропної гормону. Такі радіоімунного дослідження забезпечують отримання клінічних даних про зв'язок біосинтезу АКТГ і біосинтезу р-ендорфіну. Наприклад, при аддісоновой хвороби рівні вмісту в плазмі крові як АКТГ, так і імунореактивного?? ендорфіну підвищені; аналогічно замісна терапія глюкокортикоїдами зменшує рівні змісту як АКТГ, так і?? ендорфіну.
Введення ліберинів кортикотропного гормону (ЛКГ) стимулює вивільнення як АКТГ, так і імунореактивного?? ендорфіну одночасно. При синдромі Нельсона (розвитку пухлини гіпофіза після двосторонньої адреналектоміі з приводу хвороби Кушинга) підвищені концентрації в плазмі крові як АКТГ, так і імунореактивного?? ендорфіну. Ектопічної продукування АКТГ пухлинами супроводжується також надмірною вмістом імунореактивного?? ендорфіну. В останньому випадку вимір рівня вмісту імунореактивного?? ендорфіну може бути використано в якості маркера пухлини і в деяких випадках служить для контролювання результатів лікування.

Хвороба Кушинга. Иммунореактивность?? ендорфін легко визначається і менш схильний до руйнування під час зберігання і обробки, ніж АКТГ. Крім того, відділення хворих, що страждають гіпофіззавісімие хворобою Кушинга, від здорових людей на підставі одного лише визначення рівня вмісту в плазмі крові АКТГ і концентрації кортизолу зазвичай буває ненадійним внаслідок епізодичного вивільнення і швидкого кліренсу АКТГ як у здорових людей, так і у страждаючих хворобою Кушинга хворих (див. гл. 321 і 325).?? Ендорфін і?? липотропний гормон мають більш тривалий період напіввиведення з крові і, як зазначалося вище, перехресно реагують під час проведення більшості радіоімунних досліджень.





Таблиця 69-2. Ендокринні ефекти ендогенних опіатних пептидів і антагоністів опіатів





Спільне вимір в плазмі крові концентрації імунореактивного?? ендорфіну і кортизолу може бути ефективним при діагностиці хвороби Кушинга. Крім того, визначення реакції гіпофіза на такі впливи, як придушення дексаметазоном або стимуляція метірапоном (Metyrapone), також можна здійснити, використовуючи радіоімунному визначення концентрації?? ендорфіну. Отже, вимір рівнів вмісту?? ендорфіну і?? ліпотропної гормону в плазмі крові може доповнити, якщо не замінити, вимірювання концентрації АКТГ при оцінці гіпофізадреналових реакцій у випадках підозри на хворобу Кушинга. Крім того, при патофізіологічних станах змінюється картина гормональної секреції. Наприклад, пухлини гіпофіза, що викликають хворобу Кушинга, можуть секретувати?? липотропний гормон і?? ендорфін в змінених співвідношеннях в порівнянні з їх секрецією гіпофізом в нормі.

  Ліберини. Існують два основні підходи до визначення ролі ендорфінів при нормальному фізіологічному стані організму (табл. 69-2). Перший полягає у визначенні ефектів прямого введення ендогенних опіатних пептидів у велике коло кровообігу або в цереброспінальну рідину тварин або людини. Наприклад, фармакологічне введення?? Ендорфіну викликає збільшення секреції соматотропного гормону (СТГ), пролактину і аргінін-вазопресину (АВП), а також зниження секреції АКТГ, кортизолу, лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (, ФСГ). Вважають, що вплив?? Ендорфіну на гіпофіз не є результатом прямої дії на цю залозу, а здійснюється шляхом посилення вивільнення нейрогормонов гіпоталамуса. Звідси випливає, що ендорфіни не є прямими гипоталамическими либеринами.

  Альтернативний підхід до з'ясування ролі ендогенних оніатних пептидів полягає у визначенні ефектів селективних антагоністів опіатів, таких як налоксон. Такі речовини блокують дію ендогенносекретіруемих опіатів, виявляючи стимулюючу, або фізіологічну, роль опіатних пептидів. Введення налоксону викликає підвищення рівнів вмісту ЛГ, ФСГ і АКТГ в плазмі крові і запобігає опосредуемое стресом підвищення рівнів вмісту пролактину. Однак налоксон не викликає стійкого зниження концентрації СТГ у страждаючих акромегалией хворих або концентрації пролактину у страждаючих пролактиномами.

  Ендокринологія розмноження. Введення антагоністів опіатів змінює картину секреції гонадотропних гормонів, що змушує припустити наявність певної ролі ендорфінів у здійсненні нормальної функції розмноження. Ці ефекти залежать від статі, віку, виду тварин і рівня вмісту в плазмі крові статевих гормонів (стероїдів) під час проведення дослідження. Введення антагоністів опіатів викликає зміна частоти і амплітуди пульсуючого секреції ЛГ, що дозволяє припустити наявність тонізуючого гноблення гонадотропних гормонів ендогенними опіатних пептидами. ?? Ендорфіни присутні в гіпоталамічної портальної крові приматів: їх концентрації високі під час среднефоллікулярной і лютеальной фаз менструального циклу, але фактично невизначні під час менструації. Подібним же чином наявність дуже низьких або взагалі невизначених рівнів вмісту?? Ендорфіну в портальної крові гіпоталамуса у самок тварин з віддаленим яєчником дозволяє припустити, що оваріальні гормони можуть модулювати або грати роздільну роль в секреції гіпоталамічного ендорфіну і що?? Ендорфін може регулювати нормальний менструальний цикл .

  Крім того, ендорфіни можуть відігравати певну роль у досягненні організмом статевої зрілості. У пубертатному віці у людини відбувається поступове збільшення рівнів вмісту?? Ендорфіну в. Плазмі крові, а у тварин у міру їх статевого дозрівання відбувається зниження чутливості гіпоталамо-гіпофізарної системи до опосередкованого опіатами пригнічення секреції ЛГ. Таким чином, «позбавлення» від тонізуючого гноблення може бути сигналом настання статевої зрілості.

  У ряді випадків порушення репродуктивної функції у деяких жінок пов'язане із змінами рівнів вмісту ендогенних опіатних пептидів. Надмірний стрес часто викликає затримку статевого дозрівання у дівчаток. Подібним же чином у жінок в періоди стресу можуть відбуватися затримки або повна відсутність менструацій, що, можливо, відображає вплив підвищених під впливом стресу рівнів вмісту ендорфінів в центральній нервовій системі і подальше переважна дію на секрецію гонадотропних гормонів гіпофізом. У жінок-наркоманок менструальний цикл рідко буває непошкодженими (це відбувається навіть перш, ніж почнеться помітне зниження маси тіла), що знову-таки дозволяє припустити наявність зв'язку між активацією опіатних рецепторів і пригніченням ендокринної репродуктивної функції. І, нарешті, рівні вмісту імунореактивного?? Ендорфіну в периферичної крові (відбивають гіпофізарну секрецію) збільшуються в кілька разів при інтенсивних та регулярних фізичних навантаженнях, і розвиток олигоменореи або аменореї у жінок-спортсменок може відображати дію індукованого фізичним навантаженням?? Ендорфіну на секрецію гонадотропного гормону. Звідси випливає, що при деяких стресових ситуаціях ендогенні опіатні пептиди можуть служити як засіб для придушення овуляції. І, нарешті, крім головною мозку і гіпофіза, система попередника - про-АКТГ/ендорфін - мається на яєчниках, сім'яниках і плаценті, що також дозволяє припустити наявність у ендогенних опіатів певної ролі в забезпеченні нормальної репродуктивної функції.

  Цукровий діабет. Ендорфінсодержащіе клітини складаються в близькому спорідненні з інсулінсодержащімі клітинами підшлункової залози. ?? Ендорфін стимулює вивільнення інсуліну і глюкагону і пригнічує секрецію соматостатину; ці ефекти можуть усуватися налоксоном. У хворих, які страждають на інсуліннезалежний діабет і отримують хлорпропамид, після вживання алкоголю розвивається раптовий приплив крові до обличчя. Ця реакція блокується налоксоном і відновлюється під дією опіатних пептидів, що відносять на рахунок підвищеної чутливості хворих на діабет до ендогенних опіатів. Однак істотного впливу ендорфінів на метаболізм вуглеводів або якого-небудь внеску?? Ендорфіну в патофизиологию діабету не встановлено.

  Нейрофізіологія ендогенних опіатних пептидів. Анатомічна локалізація. ?? Ендорфін присутній в гіпофізі і в головному мозку. У гіпофізі людини АКТГ і ендорфінсодержащіе клітини виявляються в переднемедиальной області передньої долі, біля задньої кордону передньої долі і в нервових волокнах задньої долі. За даними гістохімічних досліджень в гіпофізі виявляють найвищий вміст ендорфінів в організмі.

  Нейрони, в яких відбувається біосинтез ендорфіну, розташовуються в гіпоталамусі і мають довгі відростки, що проникають в інші відділи головного мозку. Наприклад, відділи головного мозку, пов'язані з лімбічної системою, містять значні кількості імунореактивного?? Ендорфіну, що дозволяє припустити наявність його впливу на пам'ять, здатність до навчання і емоції.







  Рис. 69-4. Гормональна реакція на стрес, що показує виділення ендогенних опіатних пептидів і інших гормонів у кров і цереброспінальну рідину.

  ЛКГ - ліберинів кортикотропного гормону; А - адреналін; НА - норадреналін; ЦНС - центральна нервова система; АКТГ - адренокортикотропний гормон.



  Нейрони, що містять енкефаліни, ще ширше поширені в центральній нервовій системі. Концентрації енкефалінів особливо високі в задньому стовпі спинного мозку, тобто в тій області, яка містить опіатні рецептори і провідні шляхи, що беруть участь в передачі больових імпульсів (див. гл. 3). Енкефаліни присутні також у травному тракті. Їх концентрації в нервовому сплетінні м'язової оболонки кишечника вище, ніж у головному мозку. Енкефаліни синтезуються в хромафинних клітинах надниркових залоз і зберігаються разом з катехоламинами в тих же самих секреторних гранулах. Вивільнення енкефаліну відбувається як частина симпатичної реакції на стрес разом з вивільненням адреналіну і норадреналіну (рис. 69-4). Аналогічно цьому концентрації енкефалінів в крові високі при феохромоцитомі.

  Передача больових імпульсів і зменшення болю. Ендогенні опіатні пептиди відіграють певну роль у регуляції передачі больових імпульсів. У задньому розі спинного мозку енкефаліни вивільняються інтерцептівнимі нейронами, які взаємодіють з аферентні волокнами больової чутливості, що йдуть з периферії. Ці передавальні больові імпульси волокна утворюють синапси в сірій речовині заднього рогу з другим комплектом нейронів; ці волокна піднімаються вгору через стовбур спинного мозку і перетинають його, утворюючи латеральний спіноталаміческій шлях. Вивільнення енкефалінів (на яке можуть впливати спадні нейрони з вищерозташованих центрів) пригнічує виділення речовини Р (медіатора, опосредующего передачу больових імпульсів) з аферентних волокон, що входять до складу заднього рогу (див. гл. 3).

  Мікроін'єкції?? Ендорфінав центральну нервову систему у тварин викликають знеболення. Електрична стимуляція областей головного мозку, що беруть участь в передачі больових імпульсів, таких як перивентрикулярна сіра область, викликає знеболювання, супроводжуване збільшенням концентрації ендорфінів і енкефалінів в цереброспінальній рідині. У позбавленої кори головного мозку кішки локальне введення енкефаліну селективно блокує мимовільне включення нейронів, що у передачі больових імпульсів.

  Що стосується людей, то підвищені рівні вмісту?? Ендорфіну були виявлені в цереброспінальній рідині хворих, що страждають хронічними болями, викликаними злоякісними пухлинами або каузалгией. Як і у тварин, електрична стимуляція відповідних місць в перивентрикулярной області у людей викликає знеболювання, супроводжуване збільшенням концентрації імунореактивного?? Ендорфіну, а введення?? Ендорфіну в цереброспінальну рідину хворих, що страждають злоякісними пухлинами в четвертій стадії, призводить до довготривалого обезболиванию без розвитку морфіноподібних системних побічних ефектів.

  Акупунктура і ефекти плацебо. Ендогенні опіатні пептиди можуть опосередковувати знеболювання, викликане за допомогою акупунктури. У ряді досліджень було встановлено, що знеболення в результаті акупунктури супроводжувалося збільшенням рівня вмісту ендорфінів в цереброспінальній рідині, в той час як одночасне з акупунктурою введення налоксону (антагоніста опіатів) блокувало це знеболювання.
 Таким же чином дія плацебо може бути віддзеркаленням здатності організму закликати на допомогу систему ендогенних опіатних пептидів. При проведенні досліджень, джерелом больових імпульсів в яких служила екстракція зуба, знеболення, досягнуте за допомогою плацебо, усувалося введенням налоксону. Аналогічно цьому феномени толерантності до плацебо і залежності від нього узгоджуються з відомими властивостями системи ендогенних опіатів.

  Вплив ендогенних опіатів на поведінку. Введення опіатних пептидів тваринам у дозах, менших, ніж необхідні для досягнення знеболювання, призводить до розвитку специфічних і разючих поведінкових реакцій. У щурів, яким внутрішньоцеребрального вводили?? Ендорфін, розвинулося стан, подібний кататонії внаслідок важких гіпокампальних судомних нападів. Спостерігаються також деякі стереотипні форми поведінки, такі як «струшування вимоклі собаки». У кішок розвивається реакція люті.

  Крім того, було висловлено припущення, що аномальні концентрації ендогенних опіатів або їх рецепторів можуть грати причинний роль або вносити свій внесок у серйозні психічні захворювання. В одному дослідженні хворих на шизофренію було встановлено, що при введенні налоксону у них зменшувалася частота розвитку слухових галюцинацій. Однак інші спроби виявити кореляцію між рівнями вмісту?? Ендорфіну з станами депресії, манії або іншими психічними захворюваннями були безуспішні.

  Було також постулировано, що звикання людей до якого-небудь агенту і подразника пов'язано зі зміненими рівнями вмісту ендогенних опіатних пептидів. Сприйнятливість до наркотиків і розвиток наркоманії у певних осіб може бути викликано генетично зумовленим дефектом у системі ендогенних опіатів. Крім того, деякі типи звичайної поведінки були описані як обумовлені «звиканням». Марафонський біг та інші види інтенсивних фізичних вправ різко збільшують концентрації?? Ендорфіну в організмі, що викликало до життя гіпотезу, в якій передбачається, що діяльність такого роду породжує внутрішню (центральну) «самокомпенсацією». Однак не було отримано даних про рівні вмісту ендогенних опіатів в центральній нервовій системі (можливо, в строго локалізованих анатомічних областях), які підтримали б цю гіпотезу.

  Інші фізіологічні та патофізіологічні реакції. Термогенез. Опіатні пептиди можуть відігравати певну роль у розвитку реакції адаптації до впливу тепла. Довгостроковий вплив високих температур на тварин, за яким слід було введення налоксону, призводило до швидкого підвищення температури тіла. Пептиди, родинні ендорфіну і закодовані в молекулі-попереднику, такі як?-Меланоцітстімулірующій гормон (?-МСГ), викликають швидке зниження температури тіла.

  Стрес. Підвищені рівні вмісту в сироватці крові АКТГ і кортизолу під час стресу супроводжуються підвищеною секрецією?? Ендорфіну і?? Ліпотропної гормону. Аналогічно цьому, при стресі підвищуються концентрації пролактину в сироватці крові. Таке збільшення концентрації пролактину блокується введенням налоксону, що дозволяє припустити, що викликане стресом виділення пролактину почасти стимульоване ендогенними опіатами.

  У деяких видів тварин викликається стресом підвищення апетиту блокується налоксоном. Ендокринологічна і центральна роль ліберинів кортикотропного гормону (ЛКТГ) як гормону стресу пов'язує секрецію гіпофізарного?? Ендорфіну і?? Ліпотропної гормону з АКТГ і кортизолом, роблячи їх частиною реакції на стрес, хоча орган (и)-мішень для дії?? Ендорфіну і ?? ліпотропної гормону невідомий (див. рис. 69-4).

  Контролювання апетиту. Ендорфіни можуть грати роль в нормальній регуляції апетиту і бути відповідальними за порушення харчового режиму. У мишей і щурів, які страждають генетично обумовленим ожирінням, відзначається виражене збільшення вмісту?? Ендорфіну,?? Ліпотропної гормону і АКТГ в гіпофізі. Ін'єкція?? Ендорфіну в головний мозок таких тварин або підшкірна ін'єкція їм морфіну викликає прагнення до ще більшого збільшення споживання їжі. Таке збільшення апетиту у тварин, що страждають генетично обумовленим ожирінням, відсутнє у здорових тварин з контрольної групи, блокується налоксоном. Зниження прагнення до збільшення споживання їжі спостерігається і у людей після введення антагоністів опіатів. Місцем дії ендорфіну, що виявляє вплив на апетит, мабуть, є гіпоталамус (його паравентрикулярне ядро). На додаток до потенційних місцях дії ендорфіну в центральній нервовій системі опіатні рецептори присутні і в травному тракті. Крім того,?? Ендорфін синтезується в підшлунковій залозі, де він стимулює (паракрінним шляхом) виділення інсуліну, що, можливо, призводить до підвищення апетиту і зміни характеру утилізації глюкози.

  Артеріальний тиск і шок. Важка ступінь гіпотензії або шок стимулюють вивільнення з гіпофіза АКТГ,?? Ліпотропної гормону і?? Ендорфіну і подальше збільшення концентрацій кортизолу в сироватці крові. Однак здебільшого така реакція на стрес може бути шкідливою для організму. При сепсисі рівні вмісту імунореактивного Р-ендорфіну в сироватці крові підвищуються перш, ніж розвинеться гіпотензія. Введення налоксону частково або повністю відновлює величину артеріального тиску при експериментальному геморагічному, неврогенному (спинальному) і септичному шоці, в результаті чого смертність в результаті останнього знижується. Кількість?? Ендорфіну, що виділився з гіпофіза в таких умовах, очевидно, регулюється (принаймні у деяких видів тварин); введення налоксону під час опосередкованого ендотоксинів шоку призводить до ще більшого збільшення рівня вмісту?? Ендорфіну в сироватці крові, а це дозволяє припустити, що секреція?? ендорфіну знаходиться під контролем зворотного зв'язку. Передбачувана коротка петля гнітючої зворотного зв'язку від гіпофіза до гіпоталамусу може діяти через кровоносну систему, оскільки подбугорная область гіпоталамуса є єдиною областю головного мозку, яка лежить назовні від гематоенцефалічного бар'єру. Результати одиничного дослідження дозволяють припустити, що ендорфіни гіпофіза можуть потрапляти в гіпоталамус через гіпоталамо-гіпофізарну систему кровообігу, що можна розглядати як його поширення в зворотному напрямку. Важливо відзначити, що внести свій внесок у розвиток септичного шоку (на додаток до ендогенних опіатів) можуть дещо біохімічних медіаторів: тромбоцитоактивуючого фактор, метаболіти арахідонової кислоти, кініни, імунорегуляторні пептиди та інші речовини. Відносний внесок цих факторів у гіпотензію, мабуть, варіює у різних видів тварин. Звідси випливає, що для з'ясування ролі ендорфінів і енкефалінів в патофізіології септичного шоку у людини необхідно проведення подальших досліджень.

  Регуляція дихання. Опіатні рецептори присутні в ділянках стовбура мозку, відповідальних за регуляцію дихання, але роль їх у цьому процесі не встановлена. За результатами одиничного дослідження, лікування налоксоном хворих, що страждають хронічним обструктивним захворюванням легень, збільшувало ступінь вентиляторної реакції на резистентність повітряних шляхів і призводило до посилення задишки. Однак, згідно з результатами іншого дослідження, налоксон не стимулював реакцію при вдиханні двоокису вуглецю. Крім того, вентиляторна реакція на короткочасну гіпоксію у здорових дорослих людей під дією налоксону не змінювалася. Все це ставить під сумнів основну роль ендорфінів у регуляції дихання. Швидше, вони можуть брати участь у тонкій регулюванню вентиляції і можуть бути відповідальні за відмінності в порушеннях дихання у різних людей. І, навпаки, їх дія може посилюватися при пошкодженні нормальних регуляторних механізмів.

  Взаємодії з імунною системою. Ендогенні опіати забезпечують біохімічну зв'язок між головним мозком, нейроендокринної системою і імунною системою і можуть служити поясненням концепції про те, що емоційний стрес супроводжується порушенням імунної відповіді, можливо, призводячи до збільшення частоти випадків інфекційних захворювань і замаскованих злоякісних-пухлин в умовах неоптимального імунологічного нагляду.

  Опіатні рецептори виявляли в гранулоцитах, лімфоцитах і моноцитах людини, і існують певні дані, що свідчать про те, що лімфоцити продукують?? Ендорфіноподобное речовину. На жаль, дані про потенційну регулюючої ролі опіатних пептидів в імунній відповіді суперечливі: одні вказують на їх переважна дію, інші - на стимулюючу, залежно від застосовуваних при дослідженнях систем оцінки біологічної ефективності. Опіатні пептиди стимулюють хемотаксис макрофагів у людини, пригнічують або збільшують проліферацію лімфоцитів і по-різному впливають на природну активність клітин-кілерів. Сумарний вплив опіатів на реактивність імунної системи in vivo вимагає уточнення.

  Клінічне значення ендогенних опіатів. Результати досліджень ендогенних опіатних пептидів дозволяють сподіватися на те, що ці речовини можуть з успіхом застосовуватися при лікуванні деяких захворювань, особливо пов'язаних з репродуктивною функцією, контролюванням апетиту і ожирінням. Вивчення шляхів і способів передачі больових імпульсів має важливе значення для ефективного лікування больових відчуттів. Поглиблене розуміння механізму дії і клітинних реакцій на опіатні пептиди може сприяти проникненню в патофизиологию звикання, толерантності та синдрому відміни, наркотиків і допомогти в розробці оптимальної терапії цих порушень. В результаті проведених досліджень природи і властивостей ендогенних опіатів може бути отримана інформація, що відноситься до психічному здоров'ю і психічних захворювань, а дослідження налоксону ставлять мету зробити його засобом, бере участі у лікуванні септичного шоку.

  Знання хімічної будови молекули ендогенних опіатів дозволяє здійснити хімічний синтез цих речовин та їх аналогів. Найбільш ефективно в клінічній практиці можуть бути використані аналоги, що володіють будь-яким з наступних властивостей: великою тривалістю дії, біоусвояемості при пероральному застосуванні, підвищеною активністю, селективністю в межах широкого спектру дії, зменшеною частотою побічних ефектів і відсутністю звикання.

  На основі дослідження ендогенних опіатних пептидів були з'ясовані багато важливі принципи. Біологічні властивості пептиду природного походження залежать не тільки від його будови, але також і від його локалізації та типу клітини, з якою він взаємодіє. Наприклад, одне і те ж хімічна речовина може діяти і як нейромодуляторов знеболювання, і як гормон, що впливає на секрецію гонадотропінів.

  Крім того, дослідженнями системи опіатних пептидів був продемонстрований фундаментальний фармакологічний принцип. Рецептори, які пов'язують лікарські засоби, в нормі взаємодіють з ендогенними лігандами. Такі ендогенні речовини можуть належати до хімічного класу, відмінному від того класу, до якого належить відповідний лікарський засіб (наприклад, морфін є алкалоїдом, а ендорфін-пептидом). Крім того, ці ендогенні речовини можуть бути більш сильнодіючими і викликати розвиток меншого числа побічних ефектів, ніж знаходиться у вживанні загальноприйняте фармакологічний засіб. Застосування цього принципу може допомогти виявити ендогенні субстанції, що володіють дією, подібним з дією дигоксину, трициклічних антидепресантів і бензодіазепінів. Виділення таких речовин і визначення їх хімічної будови забезпечить отримання нових біологічно активних засобів. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ЕНДОГЕННІ опіатної ПЕПТИДИ"
  1.  1.2. Внепродуктівние органи репродуктивної системи
      Як зазначалося вище, до церебральним структурам, складовим елементи репродуктивної системи, належать аркуатних ядра гіпоталамуса (у людини) і гонадотропні клітини аденогіпофіза. 17 Глава 1. Структура і функція репродуктивної системи у віковому аспекті Гіпоталамус - відносно невелика область в основі мозку, розташована над гіпофізом і кілька позаду нього (рис. 1.2).
  2.  ПАТОФІЗІОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ ТА МЕДИЧНА ДОПОМОГА
      Реймонд Мацієвич, Джозеф Б. Мартін (Raymond Maciewicz, Joseph В. Martin) Біль відноситься до найбільш поширених суб'єктивних ознаками хвороби. Хоча в кожному випадку природа, локалізація і етіологія болю різні, майже половину всіх хворих, які звертаються до лікаря, перш за все турбує біль. Правильне лікування хворих з очевидним обмеженим болючим процесом (наприклад, переломом
  3.  ЗЛОВЖИВАННЯ опіоїдних ПРЕПАРАТАМИ
      М. А. Шукіт, Д. С. Сігал (М. Л. Schuckvt, DS Segal) Опіати істотно притупляють сприйняття болю, а також володіють помірно вираженими ефектами заспокоєння і ейфорії. Толерантність до будь-якого з опіоїдних препаратів поширюється на всі препарати цієї групи (тобто йдеться про перехресної толерантності); всі вони породжують одну і ту ж медичну проблему - наркоманію, пов'язану
  4.  Нейрофізіологічні основи родового болю
      Вагітна жінка дуже часто очікує пологи з двома страхами: «Чи буде з моєю дитиною все добре?» І «Чи будуть пологи дуже болючими?». Все має бути зроблено, щоб відповісти на перше питання «так», а на другому - «ні». З незапам'ятних часів люди дивляться на біль як на суворого і неминучого супутника. Не завжди людина розуміє, що вона вірний вартовий, пильний вартовий організму,
  5.  Плацентарний бар'єр у анестезіологічному плані. Фармакокінетика і фармакодинаміка лікарських засобів, що використовуються в акушерській анестезіології
      У результаті описаних вище змін чутливість організму вагітної жінки до фармакологічних препаратів змінюється. Велике значення для раціонального застосування фармакологічних засобів, що використовуються для надання анестезіологічної допомоги вагітним жінкам, мають і особливості трансплацентарного переходу того або іншого фармакологічного засобу. Відомо, що
  6.  ПАТОГЕНЕЗ
      Традиційно, серед механізмів беруть участь у формуванні та підтримці нормального або зміненого АД прийнято виділяти: гемодинамічні фактори, що безпосередньо визначають рівень АТ і нейрогуморальні системи, що регулюють стан гемодинаміки на необхідному рівні шляхом впливу на гемодинамічні чинники. I. До гемодинамічним факторів належать: 1) Серцевий викид, або
  7.  Хронічна серцева недостатність
      Спроби дати повноцінне визначення даному стану робилися протягом декількох десятиліть. У міру розвитку медичної науки змінювалися уявлення про сутність серцевої недостатності, про причини призводять до її розвитку, патогенетичних механізмах, процеси, які відбуваються в самій серцевому м'язі і різних органах і тканинах організму в умовах неадекватного кровопостачання
  8.  АКУШЕРСЬКІ КРОВОТЕЧІ (ПРОДОВЖЕННЯ) Коагулопатіческім КРОВОТЕЧА (ДВС-СИНДРОМ).
      Процес згортання крові постійно відбувається в організмі, але він носить локальний, врівноважений характер. У нормі існує постійне динамічна рівновага з фібринолітичної системою. Надмірна фібриноген захоплюється клітинами ретикулоендотеліальної системи. ДВС-синдром (синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання) - це патологічний стан гемостазу,
  9.  Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи в період її становлення
      Відомо, що реалізація репродуктивної функції може бути здійснена тільки при досягненні організмом статевої зрілості. Для правильного уявлення про функціонування зрілої репродуктивної системи необхідно знати, які процеси відбуваються в репродуктивній системі на етапі її становлення, які особливості характеризують функціональну активність її структурних елементів, якими є
  10.  . Нейрогуморальна регуляція і стан репродуктивної системи жіночого організму в період згасання її функції
      Статеве дозрівання і настання менопаузи представляють собою два критичних періоду в житті жінки. Перший з них характеризується активацією, другий - припиненням функції гонад. 169 Глава 1. Структура і функція репродуктивної системи у віковому аспекті Як формування, так і виключення циклічної функції гонад тягне за собою цілий ряд істотних змін в
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека