Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаОнкологія
« Попередня Наступна »
Лекції. Матеріали XIV Російського онкологічного конгресу, 2010 - перейти до змісту підручника

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ І КЛІНІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ Метрономного ТЕРАПІЇ ПРИ дисеміновану ПУХЛИНАХ

В.А. Чубенко, С.А. Проценко, О.М. Стуков, І.В. Анікін, А.О. Іванцов,

А.Б. Моісеєнко, А.В. Корнілов, В.М. Моісеєнко

ФГУ «НДІ онкології ім. М.М. Петрова Росмедтехнологій », Санкт-Петербург

ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава, Санкт-Петербург

Введення

На сьогоднішній день, незважаючи на появу значного числа нових протипухлинних препаратів, інгібіторів тірозінкіназ, моноклональних антитіл, п'ятирічна виживаність хворих дисемінований солідними новоутвореннями не перевищує 20% [Pasquier E. et al., 2010].

З іншого боку, виражена токсичність стандартної терапії призводить до редукції терапевтичної дози цитостатиків і збільшення часу? Х інтервалів між циклами хіміотерапії, що знижує ефективність проведеного лікування.

У зв'язку з цим ведеться пошук молекулярно-генетичних мішеней в пухлинних клітинах з метою індивідуального підходу терапії злоякісних пухлин, і робляться спроби зміни стратегії лікування.

Один з варіантів - вплив цитостатиками на судинне русло в пухлині, так звана, Метрономного терапія [de Vos et al., 2004]. Це один з варіантів «dose-dense» терапії, в якому хіміопрепарати призначаються через певні короткі проміжки часу (години, дні, тижні) в низьких дозах.

Кумулятивна доза призначених препаратів може бути значно менше, ніж при використанні стандартного лікування, що призводить до зниження токсичності і, відповідно, скорочення потреби в підтримуючої терапії (антиеметики, колонієстимулюючі фактори, гемотрансфузії) [Kerbel R. et al., 2008].

Вперше, в 1991 році, в роботах R. Kerbel з співавт. було показано, що однією з мішеней впливу цитостатиків може бути не тільки геном злоякісної клітини, але і, враховуючи їх дедіфференціровка і постійну проліферацію, ендотеліоцити в пухлинних судинах.

Надалі, два незалежних дослідження на експериментальних моделях пухлини, резистентних до стандартної терапії, продемонстрували ефективність постійного введення низьких доз хіміопрепаратів, припускаючи їх антиангіогенну дію [Klement G. et al., 2000; Browder T. et al., 2000].

Це послужило, згодом, проведенню великого числа предклініческіх (in vitro et in vivo) і клінічних досліджень Метрономного терапії [Pasquier E. et al., 2010].

Однак до теперішнього часу залишається ряд невирішених питань:

- механізм дії низьких доз цитостатиків (антиангіогенних, прямий протипухлинний, імунний),

- оптимальна біологічна доза Метрономного терапії,

- оптимальний режим введення хіміопрепаратів,

- «місце» Метрономного терапії в клініці (лінія терапії, «підтримуючий» режим, комбінація зі стандартним лікуванням - «chemo-switch» режим, або біотерапії, а також адоптівная терапія),

- критерії ефективності Метрономного терапії з точки зору збільшення тривалості життя хворих.

Ми проаналізували ефективність Метрономного режиму введення іринотекану на предклініческіх і клінічному етапах.

Матеріали і методи

Робота була розділена на 2 етапи - експериментальний і клінічний.

В експерименті були використані миші лінії FVB / N у віці 2-3 місяців.

Усім тваринам була проведена підшкірно в зовнішній відділ лівого стегна перевивку спонтанної пухлини мишей чистої лінії FVB / N, несучих ген раку молочної залози людини HER2/neu, і рандомізація на 3 групи:

1) контрольні миші (10 мишей);

2) піддослідні миші - іринотекан внутрибрюшинно 100 мг / кг 1 раз на тиждень № 5 (10 мишей) - стандартний режим терапії;

3) піддослідні миші - іринотекан внутрибрюшинно 0,9 мг / кг щодня - Метрономного режим (10 мишей).

Два рази на тиждень протягом двох місяців проводилася оцінка динаміки обсягу пухлини і зважування тварин.

Надалі всі миші були простежені до кінця життя.

Вивчення ефективності і токсичності Метрономного терапії іринотеканом у хворих на дисемінований колоректальний рак проводилося в рамках НЕРАНДОМІЗОВАНОГО дослідження II фази й було здійснено на підставі спостережень за 30 хворими, що перебували на обстеженні та лікуванні у відділенні біотерапії та трансплантації кісткового мозку ФДМ «НДІ онкології ім.
Н.Н. Петрова Росмедтехнологій »в період з 2007 по 2010 рік.

Діагноз злоякісної пухлини був верифікований гістологічно у всіх хворих (табл. 1).

Таблиця 1

Характеристика хворих дисемінований колоректальний рак, які отримували Метрономного терапію





Обов'язковою умовою для включення пацієнта в дослідження було добровільне підписання ним спеціальної форми інформованої згоди до початку будь-яких специфічних процедур та обстежень.

Виразність ускладнень оцінювалася відповідно до критеріїв NCI CTCAE v.3, 2006. Модифікація дози введення іринотекану проводилася залежно від ступеня вираженості побічних ефектів лікування і передбачала лише скасування препарату.



Рис. 1.

Динаміка зростання перещеплюваної пухлини молочної залози трансгенних мишей HER2/neu на тлі стандартного і Метрономного режимів введення іринотекану

.



Результати

Стандартний режим введення іринотекану 100 мг / кг щотижня № 5 призводить до вірогідного зменшення об'єму пухлини з 14-го по 31-й дні експерименту. При цьому максимальне гальмування зростання було зареєстровано в 17-й день дослідження і склало 73,5% (р=0,0001). Потім, незважаючи на припинення введення препарату, також спостерігалася тенденція до вірогідного зменшення об'єму пухлини до 45 дня досвіду. Згодом був відзначений прискорене зростання новоутворення до значень контрольного об'єму пухлини і далі кінетичні криві зростання в контрольній групі і на тлі стандартного введення іринотекану практично не розрізнялися. У піддослідній групі, що одержувала щоденне введення іринотекану, достовірне розходження обсягів пухлини спостерігалося практично на всьому протязі експерименту, тобто на тлі Метрономного введення цитостатика пухлина не досягала свого контрольного значення (рис. 1). Максимальне гальмування росту пухлини на тлі лікування було виявлено в 17-й день експерименту.

Медіана тривалості життя мишей лінії FVB / N з перещеплюваної пухлиною молочної залози в контрольній групі склала 56 сут., В групі стандартного введення іринотекану - 24 діб., В групі Метрономного введення

цитостатика - 34 сут. Середня тривалість життя між групами статистично не розрізнялася. Максимальна тривалість життя мишей спостерігалася в групі Метрономного введення іринотекану (83 дні).

Враховуючи принципову можливість пролонгованого режиму введення цитостатика впливати на обсяг пухлинної маси в організмі і теоретичне обгрунтування збільшення тривалості життя, ми провели клінічне дослідження II фази для оцінки ефективності та токсичності Метрономного режиму введення іринотекану у хворих на дисемінований колоректальний рак .

Аналіз ефективності був проведений у 22 (73%) пацієнтів. Решта 8 хворих не були простежені внаслідок продовження терапії або відмови від подальшого спостереження. Ми не зареєстрували повних і часткових регресій пухлини.

Стабілізація процесу була відзначена у 10 (45%) хворих, прогресування - у 12 (55%). При цьому стабілізація пухлини на тлі Метрономного введення іринотекану не залежить як від лінії терапії, так і від використання даного цитостатика в стандартних попередніх схемах лікування.

Основним маркером ефективності Метрономного режиму введення іринотекану, з нашої точки зору, був час до прогресування пухлини, як можливий сурогатний маркер загальної виживаності хворих.

Результати представлені в табл. 2.

Таблиця 2

Медіана часу до прогресування пухлини на тлі Метрономного режиму введення цитостатиків у хворих на дисемінований КРР





Дані про токсичність Метрономного режимів введення цитостатиків представлені в табл. 3.

Таблиця 3

Токсичність Метрономного режиму введення іринотекану





Як видно з табл. 3, пролонговану введення іринотекану приводило до розвитку побічних ефектів, в основному, I і II ступеня, т.
е. клінічно незначимой, за винятком алергічної реакції III ступеня у 1 пацієнта.

Вона проявлялася ознобом, ціанозом особи, утрудненням дихання і була вирізана введенням глюкокортикоїдів і антигістамінних препаратів. Описане ускладнення виникло у пацієнта в період з 6 по 12 тиждень лікування і послужило причиною скасування препарату.

Обговорення

На сьогоднішній день передбачається, що в основі протипухлинного ефекту Метрономного терапії лежить її антиангіогенну дію. Воно включає селективне пригнічення проліферації і активацію апоптозу ендотеліальних клітин, порушення міграції ендотеліоцитів, підвищення експресії ендогенних інгібіторів ангіогенезу (тромбоспондин-1), зниження числа клітин-попередників ендотеліоцитів. Крім того, вивчаються імунологічні механізми дії Метрономного терапії (зниження T-регуляторних клітин, CD4 + CD25 +), її можливий вплив на стовбурові клітини і пухлинні клітини, що призводить до гальмування їх розподілу у фазі G0. У нашій роботі проведено експеримент на моделі перещеплюваної пухлини молочної залози у трансгенних мишей HER2/neu, в якому ми оцінили ефективність стандартного і Метрономного введення іринотекану, з точки зору гальмування пухлини і тривалості життя тварин. Даний цитостатик обраний на підставі недостатньо вираженою його активності щодо раку молочної залози (тобто мається на увазі універсальний механізм дії Метрономного терапії), літературних даних, низькою малої токсичною дози і можливого пролонгованого режиму введення.

Виявилося, що щотижневе введення препарату призводить до гальмування росту пухлини тільки на тлі лікування. Подібне спостереження пов'язано, ймовірно, зі зміною здатності до репопуляціі клітин в пухлини. Відміна препарату внаслідок досягнення максимально переносимої дози приводила до вираженої проліферативної активності клітин і зростанню пухлини. Метрономного введення іринотекану викликало гальмування росту пухлини під час усього експерименту, що, знову ж таки може бути, ймовірно, пов'язано з зміною кінетики росту новоутворення у вигляді формування фази «плато». На жаль, збільшення тривалості життя тварин у даному експерименті отримано не було, внаслідок, мабуть, токсичності через високу дози препарату, яка використовувалася в пролонгированном режимі введення.

Враховуючи експериментальні дані, ми провели клінічне дослідження II фази оцінки ефективності та токсичності Метрономного режиму введення іринотекану у хворих на дисемінований колоректальний рак, резистентних до стандартної терапії. В якості основного маркера ефективності Метрономного терапії ми вибрали тривалість стабілізації процесу, припускаючи, що даний показник найбільш повно відображає вплив пролонгованого режиму цитостатика на кінетику росту пухлини і є сурогатним маркером тривалості життя пацієнтів.

Виявилося, що медіана тривалості ефекту у хворих, які отримували іринотекан в Метрономного режимі в якості 3 і більше лінії терапії дисемінованого раку товстої кишки, порівнянна і навіть трохи вище результатів, отриманих при використанні цетуксимабу і іринотекану (119 діб) та симптоматичного лікування (52 діб). При цьому токсичність досліджуваного режиму не перевищувала I-II ступеня, за винятком розвитку алергічної реакції III ступеня у трьох пацієнтів після 2 місяців лікування.

Висновки

Метрономного режим введення цитостатиків є новим перспективним раціональним підходом лікування дисемінованих солідних пухлин, що впливає на кінетику їх росту. Клінічна ефективність Метрономного режиму введення іринотекану в якості III і більше лінії терапії становить 45%. Подібна ефективність проявляється збільшенням медіани часу до прогресування у хворих на дисемінований колоректальний рак до 118 днів, в порівнянні з 52 днями на тлі симптоматичного лікування. При цьому спектр токсичних реакцій Метрономного режиму введення цитостатиків характеризується незначною частотою ускладнень.
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
Інформація, релевантна " ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ І КЛІНІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ Метрономного ТЕРАПІЇ ПРИ дисеміновану ПУХЛИНАХ "
  1. ОСНОВИ неоплазією
    Джон Мендельсон (John Mendelsohn) Вступ. Останні роки позначені значним прогресом у розумінні біологічних і біохімічних основ розвитку раку. Однак це не означає, що проблема неопластичних захворювань вирішена. Успіхи в лікуванні раку у дорослих приходили поступово і стосувалися в основному злоякісних пухлин, що характеризуються незвично високою чутливістю до
  2. Б
      + + + Б список сильнодіючих лікарських засобів; група лікарських засобів, при призначенні, застосуванні і зберіганні яких слід дотримуватися обережності. До списку Б належать ліки, що містять алкалоїди та їх солі, снодійні, анестезуючі, жарознижуючі та серцеві засоби, сульфаніламіди, препарати статевих гормонів, лікарську сировину галенових і новогаленові препарати і
  3.  Хронічна серцева недостатність
      Спроби дати повноцінне визначення даному стану робилися протягом декількох десятиліть. У міру розвитку медичної науки змінювалися уявлення про сутність серцевої недостатності, про причини призводять до її розвитку, патогенетичних механізмах, процеси, які відбуваються в самій серцевому м'язі і різних органах і тканинах організму в умовах неадекватного кровопостачання
  4.  Лейоміома матки
      Визначення поняття. Лейоміома матки (ЛМ) - одна з найбільш часто зустрічаються доброякісних пухлин репродуктивної системи жінки. Пухлина має мезенхімального походження і утворюється з мезенхіми статевого горбка, навколишнього зачатки Мюллерова проток (рис. 4.8). Мезенхіма є попередником примітивного міобласти, індиферентних клітин строми ендометрію і різних клітинних
  5.  Генітальний ендометріоз
      Визначення поняття. Поняття ендометріоз включає наявність ендометріоподобние розростань, що розвиваються поза межами звичайної локалізації ендометрію - на вагінальної частини шийки матки, в товщі м'язового шару матки і на її поверхні, на яєчниках, тазовій очеревині, крижово-маткових зв'язках і т.п. У зв'язку з тим що анатомічно і морфологічно ці гетеротипії не завжди ідентичні слизової
  6.  ОСНОВИ ПРОТИПУХЛИННОЇ ТЕРАПІЇ
      Вінсент Т. де Віта (Vincent Т. De Vita, JR.) Біологія пухлинного росту Основи протипухлинної терапії базуються на наших знаннях про біології пухлинного росту. Два десятиліття тому уявлення про те, що навіть невеликі за розмірами первинні ракові пухлини відривають життєздатні пухлинні клітини в систему циркуляції і ці клітини здатні рости так само, як і в первинній
  7.  ДІАГНОСТИКА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ
      Джеймс Дж. Плорд (James f. Plorde) Для діагностики інфекційної хвороби потрібно пряме або непряме виявлення патогенного мікроорганізму в тканинах ураженого макроорганізму. У цьому розділі описані основні методи, за допомогою яких це досягається. Пряме мікроскопічне дослідження. Пряме мікроскопічне дослідження тканинних рідин, ексудатів і тканин є одночасно
  8.  Сальмонельоз
      Річард Л. Гуеррант (Richard G. Guerrant) Рід Salmonella складається з трьох видів, які включають більше 2000 різних серологічних типів. Серотііи значно різняться між собою за ступенем патогенності, проте майже всі вони патогенні для тварин і людини. Сувора специфічність у виборі господарів, характерна для певних серотипів, таких так S. typhi, який в природних
  9.  . ІНФЕКЦІЇ, ВИКЛИКАЮТЬСЯ Гемофилюс. КОКЛЮШ
      Ральф Д. Фейгін, Фредерік M. Мерфі (Ralph D. Feigin, Frederick M. Murphy) Паличка інфлюенци (Haemophilus influenzae) була виділена Пфейффером в 1892 р. з мокротиння людей, які захворіли під час пандемії грипу. Назва її пов'язана з тим, що для її зростання in Vitro потрібно додавання крові в живильне середовище, а також з тим, що її підозрювали в якості причини проходила тоді пандемії. З
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека