Патологічна фізіологія / Оториноларингологія / Організація системи охорони здоров'я / Онкологія / Неврологія і нейрохірургія / Спадкові, генні хвороби / Шкірні та венеричні хвороби / Історія медицини / Інфекційні захворювання / Імунологія та алергологія / Гематологія / Валеологія / Інтенсивна терапія, анестезіологія та реанімація, перша допомога / Гігієна і санепідконтроль / Кардіологія / Ветеринарія / Вірусологія / Внутрішні хвороби / Акушерство і гінекологія
ГоловнаМедицинаВнутрішні хвороби
« Попередня Наступна »
Т.Р.Харрісон. Внутрішні хвороби Частина 2, 1992 - перейти до змісту підручника

ХВОРОБИ ЯЄЧНИКІВ ТА ІНШИХ ОРГАНІВ жіночої репродуктивної системи

Брюс Р. Карр, Джин Д. Вілсон (Bruce R. Can, Jean D. Wilson)





Яєчник - парна жіноча статева залоза, місце освіти дозрівання яйцеклітин і вироблення гормонів, що регулюють статеве життя жінок. Анатомічна структура, реакції на гормональну стимуляцію і секреторна діяльність яєчників в різні періоди життя неоднакові. У цій главі нормальна фізіологія яєчників розглядається як основа для розуміння патології як самих яєчників, так і інших органів жіночої репродуктивної системи.





Розвиток, структура і функція яєчників



Ембріологія



Протягом 3-го тижня вагітності з ендодермального вистилки жовткового мішка на каудальному кінці ембріона утворюються прімордіальние зародкові клітини. На 5-му тижні вагітності вони мігрують до статевого гребінцю, розташованому близько мезонефріческой нирки, і зазнають мітотичний поділ. До 7-го тижня внутрішньоутробного життя гонади знаходяться в недиференційованої стані, а дещо пізніше вдається відрізнити примітивний яєчник від яєчка (див. гл. 333). Між 8-й і 10-м тижнями вагітності в яєчнику починають утворюватися естрогени, а на 10-11-му тижні окремі оогонии в розвивається кірковій шарі яєчника перетворюються на первинні ооцити. У яєчнику міститься кінцеве число зародкових клітин; максимум оогоній (близько 7 млн) формується до 5-6-му місяця вагітності. Потім число зародкових клітин починає зменшуватися в результаті атрезії; до моменту пологів їх залишається тільки 1 млн, до менархе - 400 тис., а після менопаузи - всього кілька штук. Для нормального дозрівання яєчників необхідні дві Х-хромосоми; у індивідуумів з каріотипом 45, Х яєчники, хоча і розвиваються, але швидкість атрезії зростає настільки, що до моменту пологів на їх місці залишаються лише фіброзні тяжі (див. гл. 333).

По закінченні проліферації оогоній починається мейоз, триває до завершення стадії діплотени першого мейотичного поділу; потім ситуація залишається стабільною до початку овуляції в період статевого дозрівання. Протягом 5-го місяця внутрішньоутробного життя формується прімордіальний фолікул, що містить первинний ооцит, що зупинився в мейозі, тонкий шар гранульозних клітин і базальну мембрану, яка відокремлює фолікул від оточуючих тканин строми (інтерстиціальної тканини).



Дозрівання в пубертатному періоді



Остаточно фолікули яєчників дозрівають в пубертатному періоді. Розвиток фолікула регулюють два основних гормону - гіпофізарні гонадотропіни фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) і лютеїнізуючий гормон (ЛГ) (рис. 331 -1). Протягом II триместру внутрішньоутробного життя зміст гонадотропінів в плазмі відповідає такому в менопаузі. Цей пік гонадотропінів може служити причиною одночасного піку реплікації ооцитів. Гіпоталамо-гіпофізарна вісь (так званий гонадостата) дозріває і після II триместру стає чутливою до дії стероїдних гормо-







Рис. 331-1. Характер секреції гонадотропінів у різні періоди життя жінки.

ФСГ-фолікулостимулюючий гормон, ЛГ-лютеїнізуючий гормон. Характер секреції ЛГ в години неспання (світла зона) і вночі (пунктирна зона) в різні періоди показаний на верхній частині малюнка. (За С. Faiman et al.)



Нов крові, особливо плацентарним естрогенів і прогестерону, за механізмом негативного зворотного зв'язку. Тому зміст гонадотропінів в крові знижується і до моменту народження стає практично невизначеним. У результаті відділення плоду від плаценти у новонароджених відбуваються зниження рівня естрогену і прогестерону і одночасне відповідь підвищення секреції гонадотропінів, що зберігається протягом перших місяців життя. Гіпоталамо-гіпофізарна система продовжує дозрівати, і гонадостата стає чутливим до регуляції за механізмом негативного зворотного зв'язку з боку низького рівня стероїдних гормонів в крові. У результаті вміст гонадотропінів у плазмі знову падає.

З наближенням пубертатного віку чутливість гонадостата знижується, а секреція ФСГ і ЛГ збільшується, можливо, в результаті підвищення продукції гіпоталамусом рилізинг-гормоналютеінізірующего гормону (ЛГРГ) (див. гл. 321). Потім секреція ЛГ у сні набуває пульсуючий характер - перший етап формування імпульсного характеру Секр (ії гонадотропінів (див. рис. 331-1). Подальше підвищення секреції естрогенів вже за механізмом позитивного зворотного зв'язку підсилює імпульсну секрецію ЛГ і призводить зрештою до овуляції і менархе, потім середня концентрація гонадотропінів в плазмі досягає рівня, характерного для дорослих. Зміст їх в денні та нічні години вирівнюється. Після настання менопаузи рівень гонадотропінів у плазмі зростає, через 5-10 років досягає плато і залишається досить постійним до 80-90-річного віку, а потім зменшується. Хоча функція яєчників регулюється в основному ЛГ і ФСГ, ці залози містять і рецептори пролактину і ЛГРГ. У яєчниках людини in vitro обидва ці гормону інгібують стероидогенез, що дозволяє припускати їх роль в патофізіології цих залоз.

У період статевого дозрівання чутливість гіпоталамо-гіпофізарних центрів до стероїдних гормонів крові знижується, зростає секреція ЛГРГ гіпоталамусом, гонадотропінів гіпофізом, естрогенів яєчниками і з'являються анатомічні зміни, властиві цьому періоду. Перші вторинні статеві ознаки у дівчаток стають помітними в 10 - 11 років. Починають збільшуватися грудні залози (телархе), з'являється волосся на лобку (пубархе), а потім в пахвових западинах (адренархе). Вважають, що ріст волосся на лобку і під пахвами обумовлений підвищенням секреції надниркових андрогенів, що починається в 6-8 - річному віці. Відбувається бурхливий прискорення зростання; максимум його швидкості доводиться в середньому на 12-річний вік.

Про статевому дозріванні свідчить початок регулярних циклічних менструацій. Від початку розвитку грудних залоз до настання менструацій (менархе) проходить в середньому 2 роки. Вік, коли у дівчаток настає перша менструація, варіює і почасти визначається не тільки генетичними факторами і загальним станом здоров'я, а й соціально-економічними умовами. Вважають, що в США за останні 100 ліг середній вік менархе знижувався зі швидкістю 3 -4 міс за 10 років і в даний час він становить приблизно 13 років. Таке зниження пояснюють поліпшенням харчування населення. Причому маса тіла в цей термін має бути близько 48 кг або малося потрібне співвідношення маси, вмісту води і жиру в організмі. У огрядних дівчаток з масою тіла на 20-30% вище ідеальної менархе настає раніше, ніж у дівчаток з нормальною масою тіла. І навпаки, заняття деякими видами спорту або балетом, недоїдання і хронічні виснажливі хвороби обумовлюють зазвичай затримку менархе.



Зрілий яєчник



Морфологія. Анатомічна будова і функція яєчника у дорослих жінок схематично показані на рис. 331-2. Під впливом гонадотропінів активується група первинних фолікулів, і на 6-8-й день менструального циклу один з них стає зрілим, або «домінантним», тобто в ньому прискорюється ріст клітин гранульози і збільшується заповнена рідиною порожнину. Решта активовані фолікули починають дегенерувати, що нагадує процес атрезії, якому піддаються інші фолікули під час ембріогенезу. Безпосередньо перед овуляцією в яйцеклітині домінантного фолікула поновлюється мейоз, і перше мейотическое розподіл завершується формуванням першого полярного тіла. В результаті накопичення рідини в фолікулі його порожнину швидко збільшується і досягає розміру 10-15 мм, поверхня стає тонше, і утворюється конічне випинання. Приблизно через 16-23 год після того , як рівень ЛГ досягає максимуму, або через 24-36 год після початку викиду ЛГ відбувається овуляція з домінантного фолікула. ??Його стінка в області випинання розривається, і яйцеклітина разом з навколишніми клітинами гранульози, званими клітинами кумулюса, виштовхується. Розрив пояснюють дією гидролизующих ферментів на поверхню фолікула, можливо, за участю простагландинів. Після запліднення яйцеклітини сперматозоїдом починається другий мейотическое розподіл, а потім утворюється другий полярне тіло. В проовуліровавшем фолікулі починає формуватися жовте тіло; збереглися клітини гранульози і теки збільшуються в розмірах і накопичують ліпіди і жовтий пігмент лютеїн, стаючи тим самим «лютеінізірованнимі». Базальна мембрана, яка відокремлює клітини гранульози від строми і кровоносних судин, розпадається, і капіляри, фібробласти і лімфатичні протоки з теки впроваджуються в шар клітин гранульози і досягають центральної порожнини, заповнюючи її кров'ю. Через 14 ± 2 дні (активна життя жовтого тіла) починаються регресія судин і атрофія жовтого тіла, що завершується його заміщенням фіброзним рубцем, тобто утворенням білого тіла. Фактори, що визначають час існування жовтого тіла, невідомі. Однак, якщо виникає вагітність, жовте тіло зберігається під впливом плацентарних або хоріогоніческій гонадотропінів і виробляє прогестерон, який підтримує вагітність на ранніх її стадіях.







Рис. 331 -2. Зміни в зрілому яєчнику протягом повного 28-денного циклу.





Освіта гормонів. Стероїдні гормони. Як і інші стероїдні гормони, стероїди яєчників утворюються з холестерину (рис. 331-3). У яєчниках холестерин може синтезуватися і de novo з двууглеродних попередників; іншим його джерелом служать ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) крові. В обох випадках він служить субстратом освіти стероїдних гормонів (рис. 331 -4). Вважається, що практично всі клітини яєчника володіють повним набором ферментів, необхідних для перетворення холестерину в естрадіол (див. рис. 331-3). Однак в яєчнику клітини різних типів містять неоднакова кількість цих ферментів, і тому в окремих ділянках органу переважно виробляються ті чи інші стероїди. Наприклад, жовте тіло в основному виробляє прогестерон і 17-гідроксіпрогестерон, а клітини теки і строми пре





Рис. 331 - 3. Основний шлях біосинтезу стероїдних гормонів в яєчниках.

Хоча будь-яка клітина яєчника містить, імовірно, повний набір ферментів, потрібних для образованія'естрадіола з холестерину, кількість окремих ферментів і відповідно головні синтезовані гормони в клітинах різного типу виявляються неоднаковими. Основні набори ферментів у клітинах жовтого тіла, строми і гранульози обмежені дужками. У результаті ці клітини виробляють переважно прогестерон і 17-ОН-прогестерон, андрогени і естрогени відповідно. Найважливіші точки впливу ЛГ і ФСГ на процеси біосинтезу показані горизонтальними стрілками.



обертають холестерин в андрогени - андростендіон і тестостерон. Клітини гранульози особливо активні у перетворенні андрогенів в естрогени, і в якості субстратів цього процесу використовують андрогени, що синтезуються не тільки в них самих, але і в сусідніх клітинах теки .

На рис. 331-3 і 331-4 показані і основні точки дії ЛГ і ФСГ. Наприклад, ЛГ регулює головним чином перший етап біосинтезу стероїдних гормонів, а саме перетворення холестерину в прегненолон, а також бере участь в індукції ферментів, які каталізують наступні стадії цього процесу. ФСГ же регулює кінцевий етап, тобто ароматизацію андрогенів в естрогени. Таким чином, ЛГ і без ФСГ здатний підсилювати потік субстратів і утворення андрогенів та / або прогестерону, а ФСГ без ЛГ неефективний , так як знижується кількість субстратів для ароматизації.

Естроген. Природні естрогени - це 18-вуглецеві стероїди, що характеризуються ароматичним кільцем А, фенольной гідроксильною групою в положенні С-3 і або гідроксильної (естрадіол), або кетонової (естрон) групою в положенні С-17 (див. рис. 331-3). (Нумерацію атомів в кільцях стероїдів см. на рис. 330-1.) Основним естрогеном, секретується яєчниками і найбільш активним з природних естрогенів, є естрадіол . Яєчники секретують і естрон, але в основному він утворюється поза залози в процесі перетворення андростендіону в периферичних тканинах. У сечі з естрогенів в найбільшій кількості присутній естріол (16-гідроксіестрадіол). Він утворюється шляхом 16 - гідроксилювання естрону та естрадіолу. Гідроксилювання естрогенів в положенні С-2 або С-4 призводить до утворення катехол-естрогенів, які можуть діяти як внутрішньоклітинні медіатори певних ефектів естрогенів. Естрогени сприяють формуванню вторинних статевих ознак у жінок і викликають зростання матки, потовщення слизової оболонки піхви, розрідження слизу шийки матки і розвиток проток в молочних залозах. Механізм дії естрогенів у тканинах-мішенях подібний з







Рис 331 -4. Клітинні взаємодії в яєчнику протягом фолікулярної (вгорі) і лютеїнової (внизу) фази.

Позначення: ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності, ФСГ - фолікулостимулюючий гормон, ЛГ-лютеїнізуючий гормон. (За В. R. Сагг, идр., 1982.)





такими інших стероїдних гормонів і передбачає зв'язування зі специфічним рецепторним білком цитозоля, подальша зміна конформації рецептора в транслокацию гормонрецепторную комплексу в ядро, де він приєднується до ДНК і запускає транскрипцію інформаційних РНК. Останні в свою чергу обумовлюють збільшення синтезу білка в цитоплазмі клітин (див. гл. 320).

Прогестерон. Прогестерон - 21-вуглецевий стероїд (див. рис. 331 -3) - основний гормон, що секретується жовтим тілом; сприяє збереженню вагітності. Він індукує секреторну активність ендометрія підготовленої естрогенами матки, забезпечуючи тим самим можливість імплантації заплідненої яйцеклітини. Прогестерон викликає в ендометрії і децидуальної реакцію. Крім того, він викликає скорочення матки, збільшення в'язкості слизу шийки матки, розвиток залозистої тканини молочних залоз і підвищення базальної температури тіла (термогенний ефект).

  Андрогени. У яєчниках, головним чином у клітинах строми і теки, синтезуються різні 19-вуглецеві стероїди, включаючи дегідроепіандростерон, андростендіон, тестостерон і дигідротестостерон. Основним 19-вуглецевим стероидом є андростендіон (див. рис. 330-3). Деяка кількість його секретується в плазму, а решту перетворюється на естрогени в клітинах гранульози або в тестостерон в інтерстиціальної тканини. Перетворення андростендіону в тестостерон і естроген може відбуватися і на периферії. Щирими андрогенами, здатними взаємодіяти з відповідними рецепторами і обумовлювати тим самим ознаки вірилізації у жінок, є тільки тестостерон і дигідротестостерон (див. гл. 46 і 330).

  Інші гормони. Роль інших гормонів, що синтезуються яєчниками, у фізіології людини залишається неясною.

  Релаксин _ поліпептидний гормон, що виробляється у людини жовтим тілом і отпадающей оболонкою матки, викликає у тварин розм'якшення шийки матки і розпушення лонного зчленування, готуючи організм до пологів. Фолікулярний іігібін, або фоллікулостатін (еквівалент тестикулярного ингибина), секретується фолікулами і, мабуть, регулює секрецію ФСГ гіпоталамо-гіпофізарний комплексом. Регуляторний білок фолікулів (РБФ) з фолікулярної рідини людини гальмує секрецію і ріст клітин гранульози. Гонадокрініна - пептиди, виділені з фолікулярної рідини щури, стимулюють секрецію гіпофізом ФСГ і ЛГ як in vitro, так і in vivo. Крім того, в гонадах представників обох статей присутній речовина, ідуцірующее мейоз (ВІМ), яке запускає початкові стадії мейозу, що в яєчниках відбувається раніше, ніж в яєчках. На відміну від цього яєчка плоду чоловічої статі секретують переважно речовина, що запобігає мейоз (ВПМ), яке перешкоджає ініціації мейозу до початку статевого дозрівання, коли переважає утворення ВІМ.

  Нормальний менструальний цикл. Менструальний цикл включає фолікулярну або пролиферативную, і лютеїнову, або секреторну, фази (рис. 331-5). Секреція ФСГ іЛГ контролюється за механізмом негативного зворотного зв'язку стероїдами яєчників (особливо естрадіолом) і, ймовірно, інгибіном, але реакція гонадотропінів на різний зміст стероїдів непостійна. У міру збільшення рівня естрогенів секреція ФСГ прогресивно знижується - типова негативний зворотний зв'язок. На відміну від цього секреція ЛГ максимально ингибируется малими кількостями естрогенів, а при підвищенні їх рівня і хронічно підвищеної концентрації естрадіолу - зростає. Це так звана регуляція за механізмом позитивного зворотного зв'язку. Дія естрогенів за механізмом негативного зворотного зв'язку замикається як в гіпоталамусі, так і в гіпофізі, а за механізмом позитивного зворотного зв'язку - головним чином на рівні гіпофіза.

  Тривалість нормального менструального циклу визначають як час від початку одного менструального кровотечі до початку наступного. У жінок дітородного віку менструальний цикл триває в середньому 28 ± 3 дні, а середня тривалість менструації 4 ± 2 дні. У період менархе і перед менопаузою менструальні цикли більш тривалі. Наприкінці кожного менструального циклу і при ослабленні функції жовтого тіла вміст естрогену і прогестерону р. плазмі знижується, а рівень ФСГ в крові підвищується. Під впливом зростаючих кількостей ФСГ починається мобілізація фолікулів, що призводить до формування домінантного в наступному циклі фолікула.

  Після початку менструації фолікули продолждают дозрівати, але рівень ФСГ знижується. Приблизно за 8-10 днів до викиду ЛГ в середині циклу вміст естрадіолу в плазмі починає підвищуватися. Це відбувається через його секреції клітинами гранульози зростаючого домінантного фолікула. Зміст ЛГ також починає збільшуватися (позитивний зворотний зв'язок). Перед овуляцією секреція естрадіолу досягає максимуму, а потім знижується. Подальший підйом рівня ЛГ в плазмі обумовлює дозрівання фолікула, слідом за чим відбуваються його розрив і овуляція (через 16-23 год після піку ЛГ). Одночасно з підвищенням рівня ЛГ незначно збільшується вміст ФСГ у плазмі, фізіологічне значення цього явища залишається неясним. Приблизно в середині циклу починає зростати концентрація прогестерону в плазмі, що полегшує дію естрадіолу на секрецію ЛГ за механізмом позитивного зворотного зв'язку.







  Рис. 331.5. Зміни гормональної середовища, тканини яєчників і ендометрія, а також базальної температури тіла і взаємозв'язок цих змін у ході нормального менструального циклу.





  На початку лютеїнової фази зміст гонадотропінів в плазмі знижується, а рівень прогестерону збільшується. Вторинне підвищення секреції естрогенів сприяє подальшому пригнічення секреції гонадотропінів. До кінця лютеїнової фази рівень прогестерону і естрогенів зменшується, а зміст ФСГ зростає, ініціюючи розвиток наступного фолікула (зазвичай в іншому яєчнику) і наступний менструальний цикл.

  У відповідь на мінливий рівень гормонів яєчників в плазмі виникають виражені зміни ендометріальною вистилки порожнини матки (див. рис. 331-5). Одночасно зі зниженням вмісту естрогенів і прогестерону в плазмі і ослабленням функції жовтого тіла на пізніх етапах лютеїнової фази спіральні артеріоли, що забезпечують кров'ю ендометрій, різко звужуються, що призводить до ішемічного Нейроз, есквамаціі ендометрію і кровотечі. Цей спазм судин обумовлений місцево синтезуються простагландинами. Початок кровотечі - це перший день менструального циклу. До 4-5-го дня циклу ендометрій залишається тонким. У проліферативну фазу естрогени викликають зростання залоз ендометрію. Підвищується після овуляції вміст прогестерону сприяє подальшому потовщення ендометрія, але уповільнює його швидке зростання. Потім ендометрій вступає в секреторну фазу, яка характеризується звитістю залоз, скрученими спіральними артеріолами і секрецією. При ослабленні функції жовтого тіла (якщо не відбулося зачаття) відбуваються зміни, що приводять до наступної менструації.

  Для овуляторного циклу характерні двофазні зміни базальної температури тіла, зумовлені мінливим змістом прогестерону (див. рис. 331-5). Базальна температура тіла після овуляції підвищується на 0,3-0,5 ° С і зберігається на цьому рівні протягом всієї лютеїнової фази, а до початку наступної менструації відновлюється вихідна температура (36,2-36,4 ° С) (див. гл . 9).

  Клітинні взаємодії в яєчнику в ході нормального циклу. Лютеїнізуючий гормон стимулює навколишні фолікул клітини течи до вироблення андрогенів, і андростендіон дифундує через базальну мембрану фолікула в клітини гранульози, де він ароматизируется в естроген (див. рис. 331-3 і 331-4).

  Підвищення рівня ФСГ в кінці попереднього менструального циклу стимулює ріст і мобілізацію первинних фолікулів, посилюючи проліферацію клітин гранульози, що призводить до формування домінантного фолікула. ФСГ підвищує також активність і кількість ферментів ароматизації в клітинах гранульози, що перевищують андростендион в естроген. Підвищена секреція естрадіолу викликає збільшення числа естрадіолових рецепторів і подальшу проліферацію клітин гранульози. На пізніх стадіях фолікулярної фази ФСГ спільно з естрадіолом індукує рецептори ЛГ на клітинах гранульози. Діючи через ці рецептори, ЛГ сприяє збільшенню секреції прогестерону в середині циклу. Вважається, що кількість продуцируемого фолікулом прогестерону лімітується доступністю холестерину ЛПНЩ, службовця субстратом стероидогенеза, а також тим, що більша частина утвореного прогестерону піддається в клітинах теки подальшому метаболізму в андростендион. До овуляції клітини гранульози фолікула занурені в фолікулярну рідину, але погано забезпечуються циркулюючої кров'ю і, отже, ЛПНЩ плазми. Після овуляції клітини гранульози васкулярізіруются і набувають здатність використовувати в якості головного субстрату для синтезу прогестерону жовтим тілом холестерин ЛПНЩ плазми (див. рис. 331-4). Таким чином, підвищений синтез жовтим тілом прогестерону обумовлюється підвищенням доступності субстрату. Максимальна секреція прогестерону жовтим тілом відбувається на 8-й день після овуляції, тобто під час максимального васкуляризації клітин гранульози.



  Менопауза



  Менопауза - це фаза клімактеричного періоду, що наступає після закінчення останнього менструального кровотечі у жінок. У цей час поступово, але прогрессирующе знижується функція яєчників і розвиваються різноманітні ендокринні, соматичні та психічні зміни.

  У жінки менструальні кровотечі частіше припиняються в 50-51 рік. Оскільки очікувана тривалість життя жінок в даний час наближається до 80 років, приблизно третину життя припадає на роки припинення репродуктивної функції. Перед менопаузою характер менструальних циклів порушується, інтервали між менструаціями стають коротшими через скорочення тривалості фолікулярної фази циклу. Крім того, незважаючи на збереження овуляторних циклів, зміст ФСГ іЛГ в плазмі збільшується. Таким чином, перед менопаузою яєчники, мабуть, стають менш чутливими до гонадотропинам.

  Менопауза свідчить про виснаження фолікулів яєчників. Зменшення числа яйцеклітин починається ще у внутрішньоутробному періоді, а до часу настання менопаузи залишається лише кілька яйцеклітин, які, очевидно, позбавлені функції. У репродуктивному віці внаслідок овуляції втрачається лише невелике число яйцеклітин; більшість фолікулів і які у них яйцеклітин перестають функціонувати в результаті атрезії. Припинення розвитку фолікулів призводить до зниження продукції естрадіолу та інших гормонів, що в свою чергу обумовлює випадання гальмівних впливів на гіпоталамо-гіпофізарним центри по механізму негативного зворотного зв'язку. Внаслідок цього зростає вміст гонадотропінів у плазмі, причому кількість ФСГ збільшується раніше і в більшій мірі, ніж ЛГ (див. рис. 331-1; рис. 331-6). Підвищення рівня ФСГ в порівнянні з рівнем ЛГ у жінок в постклімактеричному періоді може відбутися в результаті зниження секреції ингибина яєчниками, менш швидкого кліренсу ФСГ, ніж ЛГ, з плазми через більшого вмісту в ньому сіалових кислот, а також ранку ти механізму позитивного зворотного зв'язку , що припускає вплив естрадіолу на продукцію ЛГ. Внутрішньовенне введення ЛГРГ жінкам у постклімактеричному періоді сприяє посиленню секреції як ФСГ, так і ЛГ, що характерно для підвищеною секреторною активності гіпоталамо-гіпофізарної системи і при інших формах первинної недостатності яєчників.







  Рис. 331 -6. Відмінності в концентрації гормонів у жінок в репродуктивному віці і в період менопаузи.

  Позначення: ФСГ-фолікулостимулюючий гормон, ЛГ-лютеїнізуючий гормон, Е, - естрадіол-17?, Е-естрон,? 4А - андростендіон, Т - тестостерон. (За SS С. Yen a. R. В. Jaffe 1986, DR Mishell Jr. A. V. Davajan.)





  У постклімактеричний період яєчники у жінок зменшені в розмірах, а збережені в них клітини мають переважно стромальних походження. Зміст естрогенів і андрогенів в плазмі знижений, але вони все ж присутні в крові. До менопаузи андростендион плазми майже в рівних частках продукують наднирники і яєчники; після менопаузи яєчники вже не виробляють андростендион, внаслідок чого зміст його знижується на 50% (див. рис. 331 -6). Однак в менопаузі яєчники продовжують секретувати тестостерон; цілком ймовірно, цю функцію взяли на себе клітини строми,

  Естрогени крові у овулює жінок мають два джерела. У середньому 60% продукції естрогенів під час менструального циклу припадає на естрадіол, утворений головним чином яєчниками, а інша частина - на естрон, що продукується в основному внежелезістимі тканинами з андростендіону. Після менопаузи внежелезістое утворення естрогену стає головним джерелом їх синтезу. Яєчники в менопаузі продукують лише мінімальна кількість естрогенів, і оофоректомія в цьому періоді не супроводжується надалі скільки-помітним зниженням їх рівня. Вміст у плазмі естрадіолу, головного естрогену, що секретується фолікулами, у жінок в постклімактеричному періоді нижче, ніж утримання естрону. Швидкість периферичного освіти естрону в період менопаузи у жінок дещо зростає, так що продукція естрону виявляється лише ненабагато меншою, ніж до менопаузи, незважаючи на зниження рівня андростендіону в плазмі. Оскільки основним місцем внежелезістого утворення естрогенів служить жирова тканина, у огрядних жінок в постклімактеричному періоді периферичний вміст естрогену може навіть збільшуватися, так що загальна швидкість продукції цих з'єднань буде такою ж або навіть більшою, ніж у жінок в передклімактеричному періоді. Однак переважно утворюватиметься естрон, а не естрадіол.

  До найбільш частих симптомів менопаузи відносяться вазомоторна нестійкість (гарячі припливи), атрофії епітелію сечостатевих шляхів і шкіри, зменшення розмірів грудних залоз і остеопороз. Приблизно у 40% жінок у постклімактеричному періоді симптоми настільки виражені, що змушують вдаватися до допомоги лікаря.

  Патогенез гарячих припливів неясний. Існує тісний зв'язок у часі між початком припливів і секреторними імпульсами ЛГ. Певну роль у виникненні цього феномена можуть грати також зміни метаболізму катехоламінів, простагландинів, ендорфінів або нейротензин поряд з низькою продукцією естрогенів.

  Гарячі припливи часто супроводжуються нервозністю, відчуттям тривоги, дратівливістю і депресією; їх зв'язок з дефіцитом естрогенів не доведена.

  Зменшення розмірів органів жіночих статевих шляхів і грудних залоз під час менопаузи - це наслідок нестачі естрогенів. Ендометрій стає тонким і атрофічним (хоча у 20% жінок в постклімактеричному періоді реєструють кистозную гіперплазію); аналогічним змінам піддається слизова оболонка піхви і сечовипускального каналу.

  Існує тісний взаємозв'язок між зниженням рівня естрогенів і розвитком остеопорозу. Остеопороз - це страшне лихо, що супроводжує старіння. Приблизно у 20% жінок і 10% чоловіків у віці між 60 і 90 роками виникають переломи хребця або стегнових кісток, причому найбільш часто їх спостерігають у літніх жінок білої раси. Такі переломи служать основною причиною смертності та інвалідності, і пов'язана з переломами смертність коливається від менш 10% у віковій групі 60-64 роки до 30% і більше серед осіб старше 80 років. На розвиток остеопорозу впливає безліч факторів, включаючи дієту, фізичну активність, куріння і загальний стан здоров'я, але особливу роль у цьому відіграє відсутність естрогенів. Жінки білої раси в постклімактеричному періоді більш схильні до остеопорозу і його наслідків, оскільки у них і до менопаузи менше щільність кістки, а подальше зменшення цієї щільності загрожує для даної групи більш важкими наслідками. Ще одним доказом того, що остеопороз - це хвороба відсутності естрогенів, служить більш раннє його розвиток у жінок з передчасною менопаузою, обумовленої або природними причинами, або хірургічною кастрацією.



  Лабораторна та клінічна оцінка гормонального статусу



  Оцінити гормональний статус жінки можна за даними анамнезу та лікарського огляду. Як правило, наявність вторинних статевих ознак, таких як нормальний розвиток грудних залоз, вказує на достатню секрецію естрогенів в минулому, а регулярні, циклічні менструації свідчать про збереження овуляції і адекватної продукції гонадотропінів, естрогенів, прогестерону та андрогенів, а також про интактности статевих шляхів. Ці анамнестичні дані можуть мати велике значення для оцінки стану ендокринної функції яєчників, ніж лабораторні аналізи. Однак останні дають додаткову інформацію, необхідну для лікування жінок з ендокринною дисфункцією або безпліддям.



  Гонадотропіни гіпофіза



  Зміст гонадотропінів в плазмі визначають радіоімунологічні. Оскільки як ФСГ, так і ЛГ секретируются імпульсно, результати, отримані при одноразовому аналізі сироватки, буває важко інтерпретувати. Тому для отримання усереднених даних можна об'єднати проби, що відбираються з 20-хвилинними інтервалами протягом 2 ч. Визначення рівня гонадотропінів у сироватці має найбільше значення при обстеженні жінок з підозрою на недостатність або полікістоз яєчників і Гіпогонадотропний гіпогонадизм. Межі нормальних коливань вмісту ЛГ і ФСГ в сироватці для овулює жінок складають 5-25 мМО / мл і 5-30 мМО / мл відповідно. Постійно підвищений рівень ФСГ (більше 40 мМО / мл) вказує на недостатність яєчників, а зміст ЛГ нижче 5 мМО / мл свідчить про гипофизарном гипогонадизме. На практиці, однак, ці показники не завжди мають чітке діагностичне значення, і їх слід інтерпретувати з урахуванням інших клінічних дан-



  Гормони яєчників



  Вміст у плазмі, швидкість продуции та метаболічного кліренсу стероїдних гормонів яєчників наведено в табл. 331 -1. Швидкість метаболічного кліренсу гормону визначається тією кількістю плазми, яке очищується від гормону за одиницю часу. Цей показник обернено пропорційний ступеня зв'язування гормону з білками плазми. Тестостерон, який утворює міцний комплекс з тестостеронсвязивающім глобуліном (ТеСГ), званим також секс-гормонсвязивающім глобуліном (СГСГ), володіє низькою швидкістю метаболічного кліренсу. Такі стероїди, як андростендион, зв'язок яких з білками-носіями не міцна, мають більш високими швидкостями метаболічного кліренсу. Швидкість продукції гормону являє собою суму його кількості, яке секретує ендокринна заліза і яке утворюється з прогормона поза залози. Цей показник можна визначити, помноживши концентрацію гормону в плазмі на швидкість його метаболічного кліренсу.



  Таблиця 331-1. Концентрація, швидкість метаболічного кліренсу і швидкість продукції основних стероїдних гормонів яєчника в крові жінки з овуляторні циклами



  Позначення: ТеСГ-тестостеронсвязивающій глобулін; КСГ - кортізолсвязивающій глобулін; СМК-швидкість метаболічного кліренсу. З М. В. Lipsett, in Reproductive Endocrinology, SSC Yen, R. B. Jaffe (eds.). Philadelphia, Saunders, 1986.





  Естрогени. Нормальні вторинні статеві ознаки свідчать, що минулого продукція естрогенів була достатньою. Естрогенний статус нині можна оцінити при обстеженні тазових органів. На достатню продукцію естрогенів вказують вологість і складчастість слизової оболонки піхви і наявність багатою, прозорою і рідкої слизу, яка, будучи розтягнута на склі, набуває вигляду дерева або папороті. Присутність зрілих клітин піхвового епітелію і велика кількість слущенних епітеліальних клітин з пікнотичної ядрами підтверджують адекватність рівня естрогенів.

  Функціональну оцінку естрогенного статусу дозволяє отримати проба з відміною прогестерону. Якщо менструація починається не пізніше ніж через 7-10 днів після закінчення курсу прийому медроксипрогестерону ацетату (10 мг всередину 1 або 2 рази на день протягом 5 днів) або після одноразової внутрішньом'язової ін'єкції прогестерону (100 мг), це означає, що попереднє вплив естрогенів було достатнім, щоб забезпечити кровотеча після відміни прогестинів.

  Мінливість рівня естрогенів в плазмі в період нормального циклу і трудність визначення початку циклу у жінок з порушеними циклами знижують значення радиоиммунологического визначення вмісту естрогенів в плазмі або сечі як рутинного способу оцінки естрогенного статусу. Концентрацію естрадіолу в плазмі визначають при спробах індукувати овуляцію менопаузний гонадотропинами людини, щоб запобігти виникненню синдрому гіперстимуляції яєчників, і ці визначення поряд з ультразвуковим дослідженням використовують для спостереження за ростом фолікулів у жінок, які піддаються заплідненню in vitro.

  Прогестерон. Циклічні менструації означають також, що під час лютеїнової 4> ази менструального циклу секретується достатню кількість прогестерону. Показанням для визначення прогестерону служить необхідність документувати овуляцію або оцінити адекватність лютеїнової фази при обстеженні безплідних жінок, а також для диференціальної діагностики агенезії Мюллерова проток від синдрому тестикулярной фемінізації. Можна використовувати декілька непрямих (функціональних) показників секреції прогестерону. Найменш дорогим і найбільш інформативним є щоденне вимірювання базальної температури тіла протягом усього циклу. Оскільки прогестерон володіє термогенними властивостями, двофазна температурна крива протягом місяця з підйомом приблизно через 2 тижні після овуляції вказує на секрецію прогестерону під час лютеїнової фази (див. рис. 331 -5). Наявність вузький слизу, яка не розтягується і не утворює на склі папоротеподібних структури, а також переважання проміжних клітин в мазку з вагінального слизу або присутність секреторного епітелію в біоптаті ендометрію під час лютеїнової фази на 20-22-й день циклу служать додатковими ознаками секреції прогестерону . Крім того, для оцінки секреції прогестерону жовтим тілом можна провести радиоиммунологическое визначення рівня цього гормону в сироватці.

  Андрогени. У нормальних умовах яєчники секретують андростендіоп, тестостерон і дегідроепіандростерон. При надлишку андрогенів, як правило, спостерігають гірсутизм і / або вірилізацію. Лабораторну оцінку надлишку андрогенів розглядали в гл. 46.

  Діагностика вагітності

  Як правило, вагітність припускають і діагностують на підставі даних анамнезу та лікарського огляду, а саме, коли у жінки з раніше циклічними менструаціями з'являється аменорея, що супроводжується підвищенням чутливості грудних залоз, нездужанням, стомлюваністю і нудотою, а при обстеженні знаходять розм'якшення і збільшення матки.

  Діагностувати вагітність допомагає лабораторне визначення секретується з сечею продуктів плаценти. Хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ) секретують клітини трофобласта плаценти в плазму матері. З організму він виводиться з сечею. Визначення ХГЧ в сечі дозволяє виявити наявність функціонуючого трофобласта раніше, ніж це можна зробити на підставі клінічних ознак. У наборах для визначення вмісту ХГЛ в сироватці або сечі використовують або антитіла до ХГЛ, або його рецептори. За допомогою деяких радіоімунологічних наборів вагітність вдається встановити вже через 8-10 днів після зачаття, тобто ще до першого випадання менструацій. Радіоімунологічне визначення?-Субодиниці ХГЛ у сироватці або сечі дає можливість розмежувати надлишок ЛГ і ХГЧ, що особливо важливо при обстеженні жінок з патологією трофобласта, такий як міхурово занесення або хоріокарцінома.





  Порушення функції яєчників



  Препубертатний вік



  Статеве дозрівання називають передчасним, якщо грудні залози у дівчаток починають розвиватися у віці молодше 8 років або якщо менархе настає раніше, ніж у 9-річному віці. Ті порушення, при яких рано розвиваються статеві ознаки відповідають генетичному і гонадного підлозі, тобто фемінізацію у дівчаток або вірилізацію у хлопчиків, називають ізосексуальним передчасним статевим дозріванням, а ті, при яких статеві ознаки не відповідають генетичному підлозі, а саме вірилізацію у дівчаток або фемінізацію у хлопчиків, - гетеросексуальним передчасним статевим дозріванням. Порушення статевого дозрівання у хлопчиків описані в гл. 330.

  Ізосексуальним передчасне статеве дозрівання. Ізосексуальним передчасне статеве дозрівання у дівчаток можна розділити на три великі групи (табл. 331 -2).

  Істинне передчасне статеве дозрівання. Істинне передчасне статеве дозрівання характеризується раннім статевим розвитком, але протікає в нормальній послідовності, включаючи підвищення секреції гонадотропінів і поява овуляторних менструальних циклів. У 90% випадків йдеться про конституціональному, або ідіопатичному, передчасному пубертате. У таких пацієнтів не вдається виявити причину передчасного дозрівання центральної нервової системи - гіпоталамо-гіпофізарної осі, і діагноз доводиться встановлювати методом виключення.
 Майже у 50% відповідних хворих виявляють зміни електроенцефалограми. Передчасне поява вторинних статевих ознак і овуляторних циклів з супутнім ризиком вагітності може обумовлювати значні емоційні порушення. Тому необхідно швидко почати лікування, яке передбачає внутрішньом'язове введення кожні 2-4 тижні медроксипрогестерону ацетату в дозах 100-200 мг, щоб придушити секреціюгонадотропінів. Таке лікування, як правило, пригнічує синтез естрогенів і процес овуляції, але іноді веде до порушення регуляції росту і передчасного закриття епіфізарних щілин і внаслідок цього - до низькорослості. Для пригнічення синтезу естрогенів і придушення тим самим передчасного статевого дозрівання застосовували аналоги ЛГРГ, причому перші результати свідчать, що вони попереджають також передчасне заращение епіфізарних щілин.



  Таблиця 331-2. Диференціальна діагностика передчасного статевого дозрівання



  I. Ізосексуальним передчасне статеве дозрівання А. Істинне передчасне статеве дозрівання

  1. Конституціональне

  2. Органічне ураження головного мозку

  3. Вроджена гіперплазія наднирників Б. Передчасний псевдопубертат

  1. Пухлини яєчників

  2. Пухлини наднирників

  3. Синдром Олбрайта-Мак-К'юна

  4. Гіпотиреоз

  5. Синдром Сільвера

  6. Естрогенвмісні медикаментозні засоби В. Неповне передчасне статеве дозрівання

  1. Передчасне телархе

  2. Передчасне адренархе

  3. Передчасне пубархе II. Гетеросексуальное передчасне статеве дозрівання А. Пухлини яєчників Б. Пухлини наднирників В. Вроджена гіперплазія наднирників





  У 10% випадків до передчасного статевого дозрівання призводять органічні захворювання головного мозку, включаючи пухлини (гіпоталамічні гліоми, астроцитоми, епендимоми, герміноми і гамартоми), енцефаліт, менінгіт, гідроцефалію, травми голови, склероз сірого бугра і нейрофіброматоз. Хворих з такими порушеннями важливо відрізняти від осіб з ідіопатичним передчасним статевим дозріванням, причому у хворих, які вважалися «идиопатическими», іноді знаходять перераховані пухлини. Правда, у більшості хворих з досить важкими органічними ушкодженнями, щоб викликати передчасне статеве дозрівання, є явні неврологічні снмптоми. Тому в обстеження всіх хворих з передчасним пубертатом необхідно включати рентгенографію черепа і комп'ютерну томографію мозку. Успіх лікування залежить від характеру процесу, але хірургічна операція і опромінення іноді допомагають навіть при пухлинах, якщо їх вдається вчасно і правильно локалізувати.

  Рідко причиною ізосексуальним передчасного статевого розвитку є вірілізірующая вроджена гіперплазія наднирників внаслідок дефіциту 21-гідроксилази у дівчаток, лікувати яких почали пізніше 4-8-річного віку. Після початку замісної терапії глюкокортикоїдами у таких хворих може проявлятися істинне ізосексуальним передчасне статеве дозрівання (див. гл. 325).

  Передчасний псевдопубертат. Передчасним псевдопубертат називають стан, при якому у дівчаток внаслідок підвищеного освіти естрогенів відбувається фемінізація, але овуляції і циклічних менструацій не виникає. Найбільш часто причиною передчасного псевдопубертат служать кісти або пухлини яєчників, секретирующие естрогени (гранулезотекаклеточние пухлини). Гранулезотекаклеточние пухлини в поєднанні з поліпозом кишечника і пігментацією слизових оболонок зустрічаються при синдромі Пейтца-Егерса. До інших пухлин яєчників, які секретують естрогени (або андрогени, що перетворюються в естрогени поза яєчників), відносяться дісгерміноми, тератоми, цистаденоми і карциноми (див. також гол. 296). Пухлини яєчників можна виявити при ректоабдомінальном дослідженні. Ефективні також ультразвукове дослідження, комп'ютерна томографія та / або лапароскопія. Тератоми і Хоріокарцинома яєчників, а також інші карциноми, секретирующие ХГЧ, не викликають передчасного статевого дозрівання у дівчаток, якщо тільки пухлина не секретує одночасно естрогени (ХГЧ або ЛГ в відсутність ФСГ не стимулюють продукцію естрогенів яєчниками). Рідко причиною ізосексуальним передчасного статевого дозрівання бувають також фемінізірующіе пухлини надниркових залоз, які або безпосередньо виробляють естрогени, або секретують слабкі андрогени, які виступають в ролі попередників естрогенів під внежелезістих тканинах.

  Крім того. причинами передчасного псевдопубертат можуть бути наступні:

  1) синдром Олбрайта-Мак-К'юна (множинна фіброзна остеодисплазія), що характеризується гиперпигментацией шкірних покривів (плями кольору кави з молоком), кістозно-фіброзної дисплазією кісток і передчасним статевим розвитком. У деяких з цих хворих секреція гонадотропінів підвищена, але у більшості відзначають низькі рівні цих гормонів і незалежне від них передчасний статевий розвиток. Іноді при цьому синдромі спостерігається справжнє передчасне статеве дозрівання (див. гл. 334), 2) первинний гіпотиреоз, при якому зростає секреція не тільки тиреотропин-рилізинг-гормону (ТРГ), а й інших гіпоталамічних гормонів, що веде до підвищення рівня ФСГ і секреції естрогенів яєчників, часто на тлі галактореи; 3) синдром Сільвера, або вроджена асиметрія, що супроводжується низькорослістю і передчасної фемінізацією; 4) лікування засобами, що містять естрогени, включаючи застосування естрогенсодержащих кремів з приводу висипу або прийом будь-яких естрогенів всередину.

  Неповне ізосексуальним передчасне статеве дозрівання. Це такий стан, коли передчасно з'являється якийсь один ознака статевого дозрівання, причому ці ознаки можуть бути різними. Збільшення грудних залоз у дівчаток, які не досягли віку 4 років (передчасне телархе), без інших проявів секреції естрогенів і без передчасного дозрівання скелета відносять за рахунок тимчасового підвищення чутливості до тих невеликих кількостей естрогенів, які присутні в крові до статевого дозрівання. Цей стан зазвичай не прогресує і зникає спонтанно. Іноді раніше звичайного починається ріст волосся в пахвових западинах і / або на лобку (так звані передчасні адренархе і пубархе) без появи інших вторинних статевих ознак. Це обумовлено секрецією андрогенів наднирковими і являє собою варіант нормального статевого дозрівання. Від синдромів вірилізації він відрізняється відсутністю кліторомегаліі. У таких випадках лікування не потрібно і статеве дозрівання укладається в середні строки.

  Гетеросексуальное преждревременное статеве дозрівання. Вирилизация у дівчаток препубертатного віку обумовлюється зазвичай вродженої гіперплазією наднирників або секрецією андрогенів пухлинами яєчників або наднирників. Прояви вірилізації описані в гл. 46. У дівчаток з вродженою гіперплазією наднирників вирилизация служить зазвичай головною причиною сумнівів в статевій приналежності (див. гл. 333).

  Обстеження хворих з передчасним статевим дозріванням. Обстеження з ПРИВОДУ передчасного статевого розвитку включає ретельний збір анамнезу та медичний огляд із застосуванням ректоабдомінального дослідження, ультразвукового дослідження області живота, оцінки кісткового віку і визначення рівня гонадотропінів (а також андрогенів або естрогенів за показаннями). При підозрі на неврологічні порушення, якщо немає ознак пухлини яєчників або наднирників, показані рентгенографія черепа і подальші діагностичні дослідження.

  Репродуктивний вік

  Порушення менструального циклу. Патологічні маткові кровотечі. У період між менархе і менопаузою майже у кожної жінки відбувається одне або декілька патологічних маткових кровотеч. Це будь кровотечі, що розрізняються за періодичністю, тривалості або обсягом від таких при нормальному менструальному циклі. Для опису характеру таких порушень використовували різні терміни - «менорагія» (гиперменорея), «метрорагія» і «менометроррагія»). Логічніше, однак, розділяти патологічні маткові кровотечі на пов'язані з овуляторні або ановуляторними циклами.

  Овуляторні цикли. У нормі менструальні кровотечі при овуляторних циклах спонтанні, регулярні, циклічні, предвидимой і часто супроводжуються відчуттям дискомфорту (дисменорея). Відхилення від цього при збереженні регулярності та передбачуваності циклів найчастіше обумовлюються органічними захворюваннями шляхів відтоку. Наприклад, регулярні, але подовжені і рясні кровотечі в відсутність загальних захворювань (гиперменорея) можуть бути наслідком патології матки, зокрема підслизових лейкома, аденомиоза або поліпозу ендометрію. Регулярні, циклічні, передбачувані менструації, що характеризуються незначні або прозорими виділеннями, називаються гіпоменорея. Вони обумовлені обструкцією шляхів відтоку, як це спостерігається при внутрішньоматкових спайках або рубцювання шийки матки. Кровотечі, що спостерігаються між регулярними овуляторним менструаціями, нерідко також обумовлені ушкодженнями шийки матки і ендометрію. Винятком з патологічних маткових кровотеч, що залежать від органічних захворювань матки, є випадки регулярних кровотеч з частотою, що перевищує один раз через кожен 21 день (поліменорея). Такі цикли можуть являти собою варіант норми.

  Ановуляторні цикли. Маткові кровотечі, непередбачувані за обсягом, строками початку і тривалості, зазвичай безболісні, називають дисфункціональними матковими кровотечами. Це порушення пов'язане не з патологією матки, а з хронічною ановуляцією і виникає при перериванні нормальної прогресуючої послідовності фолікулярної і лютеїнової фаз, яка визначається домінантним фолікулом і утворюється з нього жовтим тілом. Як зазначалося вище, нормальне маткова кровотеча при овуляторних циклах обумовлюється припиненням впливу прогестерону; для його початку потрібна попередня підготовка ендометрію естрогенами (при проведенні проби з відміною прогестерону у кастрованих жінок або жінок в постклімактеричному періоді кровотечі, як правило, не виникає).

  Дисфункціональні маткові кровотечі спостерігаються у жінок, у яких порушена синхронність активності окремих ланок гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, необхідної для регулярних овуляторних циклів. Це найчастіше буває на початку і наприкінці репродуктивного періоду, але іноді і як наслідок тимчасових стресів, викликаних інтеркурентнихзахворюваннями.

  З іншого боку, в основі первинних дисфункціональних маткових кровотеч можуть лежати принаймні три патофізіологічних механізму.

  1.Кровотеченіе, пов'язане з відмінною естрогенів, виникає при скасуванні раніше призначених естрогенів кастрованим жінкам або жінкам у постклимактерическом періоді. Як і при інших дисфункціональних маткових кровотечах, це менструальна кровотеча зазвичай безболісно.

  2. Кровотеча прориву, викликане естрогенами, виникає при тривалій постійної стимуляції ендометрію естрогенами, яка не переривається циклами підвищення та згасання секреції прогестерону. Це найбільш часто зустрічається дисфункциональное маткова кровотеча, воно обумовлене ановуляцією, що супроводжується хронічною ациклической продукцією естрогенів, як це спостерігається у жінок з хворобою полікістозних яєчників. В анамнезі у таких жінок можна знайти згадку про нерегулярні, непередбачуваних менструаціях, олігоменореї або аменореї (див. нижче). Крім того, кровотеча естрогенного прориву може виникати у жінок з гіпогонадизмом, хронічно (без перерви) одержують естрогени, або у жінок з естрогенсекретірующімі пухлинами яєчника. Кровотеча естрогенного прориву може бути дуже сильним і непередбачуваним за тривалістю, обсягом і часом виникнення. Характерно витончення ендометрію, оскільки в інтервалі між кровотечами він не встигає відновитися повністю.

  3. Кровотеча прориву, викликане прогестероном, виникає при надмірно високому відношенні рівнів прогестерону і естрогенів, наприклад, у жінок, які тривалий користуються низькодозового пероральними контрацептивами.

  Обстеження хворих з дисфункціональними матковими кровотечами в репродуктивному періоді починають з ретельного опитування про характер попередніх менструацій і можливої ??гормональної терапії в минулому. Причому необхідно виключити кровотечі з прямої кишки, сечового міхура, піхви або шийки матки. У разі маткової кровотечі слід виключити також можливість порушень, пов'язаних з вагітністю, такі як аборт або ектопічну вагітність. Якщо дисфункциональное маткова кровотеча встановлено, раціональний підхід до лікування полягає в наступному. При першій появі дисфункционального кровотечі, якщо воно не дуже рясно і не супроводжується дискразією, хвору можна залишити під наглядом. Помірно важкий кровотеча можна купірувати відносно високими дозами естрогенних пероральних контрацептивів, що призначаються протягом 3 тижнів. Ефективний також прийом 3-4 пігулок низькодозового пероральних контрацептивів на день протягом 1 нед з наступним зменшенням кількості пігулок до звичайної дози протягом 3 тижнів. При більш важкому матковій кровотечі необхідні госпіталізація, постільний режим і внутрішньом'язові ін'єкції естрадіолу валерату (10 мг) і 17?-Гидроксипрогестерона капроат (500 мг), а також внутрішньовенні або внутрішньом'язові введення кон'югованих естрогенів (25 мг). Після перших невідкладних заходів слід призначити препарати заліза, а рецидив кровотечі запобігти прийомом пероральних контрацептивів протягом 2-3 міс (або більше, якщо небажана вагітність). В інших випадках кожні 2-3 міс можна індукувати менструації пероральним прийомом 10 мг медроксипрогестерону ацетату 1 або 2 рази на день протягом 5 днів. Якщо гормональна терапія не купірує маткова кровотеча, необхідно провести біопсію ендометрію або розширення шийки з вискоблюванням. Взагалі у жінок з ризиком раку ендометрія (тобто наближаються до віку менопаузи або з масивним ожирінням) показано взяття проб маткової тканини ще до призначення гормональної терапії. У овулює жінок репродуктивного віку рак ендометрія виникає рідко.

  Аменорея. Аменорея-це відсутність менархе у дівчаток, що досягли 16-річного віку, незалежно від вираженості вторинних статевих ознак, або відсутність менструацій протягом 6 міс у жінок з раніше періодичними менструаціями. Однак необхідно обстежити і жінок, що не задовольняють цим критеріям, якщо: 1) хвора і / або члени її сім'ї стурбовані таким станом; 2) у 14-річної дівчинки не розвинені грудні залози або 3) відзначається невизначеність статевої приналежності або вирилизация (див. гл . 333). Розрізняють аменорею первинну (у жінок, ніколи не менструювати) і вторинну (у жінок, у яких якийсь час менструації були, а потім припинилися). Як первинну, так і вторинну аменорею можуть викликати деякі захворювання. Наприклад, у більшості жінок з дисгенезією гонад діагностують первинну аменорею, але іноді у них зберігається декілька фолікулів і якийсь час відбувається овуляція, так що іноді можлива вагітність. Для хворих з хронічною ановуляцією (хвороба полікістозних яєчників) частіше характерна вторинна аменорея, але іноді спостерігається і первинна. Тому поділ аменореї на первинну і вторинну допомагає диференціальної діагностики менше, ніж класифікація, заснована на вихідних фізіологічних причинах: 1) анатомічних дефектах; 2) недостатності яєчників і 3) хронічної ановуляції з наявністю або відсутністю естрогенів.

  Анатомічні дефекти. Перешкоджати менструальним кровотеч можуть різні анатомічні або структурні дефекти жіночих статевих шляхів. Ці дефекти можуть полягати в злипанні або зрощенні статевих губ, що часто пов'язане з порушеннями статевого розвитку, зокрема з жіночим псевдогермафродитизмом (вроджена гіперплазія наднирників або дія материнських андрогенів in utero) (див. гл. 333). Причиною аменореї можуть бути також вроджені дефекти піхви, неперфорована дівоча пліва і поперечні піхвові перегородки. У таких жінок менструальна кров скупчується за бар'єром і можуть виникати циклічні болі в животі.

  Спостерігають також агенезія мюллерових структур (синдром Майєра-Рокитанского-Кюстера-Хаузера) (див. гл. 333), поступливу по частоті в якості причини первинної аменореї тільки дисгенезии гонад. Жінки з цим синдромом мають кариотипом 46, XX, у них добре розвинені вторинні статеві ознаки і нормально функціонують яєчники, але піхви у них немає або воно різко гіпоплазіровано. Матка представлена ??лише рудиментарними тяжами рогів з обох сторін, але якщо в них є ендометрій, то, як і при інших формах обструкції шляхів відтоку, можуть виникати циклічні болі в животі і скупчення крові. У 30% хворих є анатомічні сечостатевих шляхів і у 10% аномалії скелета, головним чином хребта. При постановці діагнозу важливо відрізнити хворих з агенезією мюллерових структур від таких з повною тестикулярной фемінізацією, при якій генетичні чоловіки (46, XY) стесті-куламі диференціюються у осіб з жіночим фенотипом, мають сліпо закінчується піхву і не мають матки. У осіб з тестикулярной фемінізацією грудні залози розвинені за жіночим типом, але погано росте волосся під пахвами і на лобку. Це захворювання обумовлено дефектом внутрішньоклітинного цитоплазматического білка-рецептора андрогенів, що призводить до вираженої резистентності до дії тестостерону (див. гл. 333). Тестикулярного фемінізацію можна діагностувати., Якщо в сироватці буде виявлений рівень тестостерону, характерний для чоловіків, або каріотип 46, XY, тоді як діагноз агенезії мюллерових структур ставлять по каріотипів 46, ХХ, двухфазной базальної температурі тіла, характерною для овулює жінок, і підвищеному рівню прогестерону під час лютеїнової фази.

  Рідко причиною відсутності матки у фенотипічних жінок з каріотипом 46, XY і відсутністю статевого дозрівання служить так званий синдром тестикулярной регресії або тестикулярной агенезії (див. гл. 333).

  До інших видів патології матки, які викликають аменорею, відноситься обструкція шийки матки внаслідок рубцювання або стенозу, часто виникає в результаті хірургічної операції, електрокоагуляції або кріотерапії. Після вискоблювання (зазвичай з приводу післяпологового кровотечі або з метою терапевтичного аборту), ускладненого інфекцією, може виникнути деструкція ендометрія (синдром Ашермана). Цей діагноз підтверджують гістеросальпінгографію або виявленням при гістероскопії рубцювання або спайок ендометрію.

  При порушенні шляхів відтоку показано хірургічне втручання. Відновлювальна операція при агенезії піхви призводить до появи нормальних менструацій і можливості завагітніти тільки при наявності інтактної матки.

  Недостатність яєчників. Первинна недостатність яєчників супроводжується підвищенням вмісту гонадотропінів у плазмі та може бути викликана низкою причин. Найбільш часта причина - дисгенезия гонад, при якій відсутні зародкові клітини і яєчники заміщені фіброзними тяжами (див. також гол. 60 і 333). Жінок з дисгенезією гонад можна розділити на дві групи по каріотипів. Найчастіше дана патологія обумовлена ??делецією генетичного матеріалу в Х-хромосомах (приблизно 60% випадків дисгенезии гонад). Каріотип 45, Х знаходять майже у 50% хворих, причому у більшості з них є соматичні дефекти, включаючи низькорослість, шийні складки, курячу груди і серцево-судинні порушення, в сукупності звані фенотипом Тернера. У решти хворих із зміненими Х-хромосомами знаходять хромосомний мозаицизм зі структурними порушеннями Х-хромосоми або без таких. Найбільш часта форма мозаїцизму - це 45, Х/46, ХХ. У хворих з каріотипом 45, Х пухлини статевих залоз виникають рідко, але у жещін з хромосомним мозаїцизмом за участю Y-хромосоми зустрічаються злоякісні пухлини гонад. Тому у всіх випадках аменореї, обумовленою недостатністю яєчників, слід проводити хромосомний аналіз і за наявності Y-хромосоми гонадниетяжі необхідно видаляти. Приблизно у 90% осіб з дисгенезією гонад внаслідок делеції генетичного матеріалу в Х-хромосомі ніколи не буває менструальних кровотеч, а у решти 10% зберігається достатня кількість фолікулів, щоб виникали менструації, а в окремих випадках - і вагітність. Тривалість менструального і репродуктивного періоду у таких жінок завжди вкорочена.

  Близько 10% жінок з двосторонніми тяжами замість гонад мають нормальний каріотип 46, XX або 46, XY; в таких випадках говорять про чисту дисгенезии гонад. Через дефіцит естрогенів передчасного заращения епіфізарних щілин у таких хворих не відбувається, і при наявності нормального хромосомного набору зростання їх або нормальний, або вище середнього. Чистий дисгенезия гонад не є фенотипически або хромосомно гомогенним станом. Ряд випадків обумовлений зчепленими з Х-хромосомою або аутосомними генетичними дефектами. Інші можливі причини включать хромосомний мозаицизм, обмежений тканиною статевих залоз, і деструкцію зародкової тканини in utero під дією інфекцій та інших факторів зовнішнього середовища. Приблизно у 10% таких осіб з каріотипом 46, XY розвиваються ознаки вірилізації, включаючи кліторомегаліі; частота появи пухлин в гонадних тяжах у них підвищена. Тому за наявності Y-хромосоми, як зазначалося вище, гонадного тяжі слід профілактично видаляти. Приблизно у 60% жінок з каріотипом 46, XX менструацій не буває, а у решти вони з'являються один або кілька разів, і іноді ці жінки можуть завагітніти.

  До інших причин недостатності яєчників і аменореї відносять дефіцит 17?-Гідроксилази або 17,20-десмолази, передчасну яїчниковую недостатність, синдром резистентності яєчників, хіміотерапію або променеве лікування з приводу злоякісних новоутворень. Дефіцит 17 й-гідроксилази характеризується первинною аменореєю, статевим інфантилізмом і гіпертензією, яка пов'язана з підвищеною продукцією дезоксикортикостерона (ДОК), тоді як у жінок з дефіцитом 17,20-десмолази первинна аменорея і статевий інфантилізм спостерігаються на 4) оне нормального артеріального тиску (см . гл. 325 і 333). Передчасну яїчниковую недостатність, або передчасну менопаузу, діагностують у тих жінок, у яких менструації припинилися у віці до 40 років. У цьому випадку яєчники нагадують такі у жінок в постклімактеричний період, а саме містять дуже мало або взагалі не містять фолікулів внаслідок прискореної їх атрезії. Преждевре.менная недостатність яєчників, обумовлена ??антитілами до овариальной тканини, може бути одним з компонентів полігландулярна недостатності, що включає ще й недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз та інші аутоімунні порушення (див. гл. 334). Рідкісною формою яичниковой недостатності є синдром резистентності яєчників. У цьому випадку в яєчниках міститься багато фолікулів, але їх розвиток зупиняється до антральной стадії, можливо, через резистентності перших до дії ФСГ. Щоб відрізнити цей стан від 46, ХХ-варіанту чистої дисгенезии гонад, при якому також не відбувається статевого дозрівання, необхідно проводити біопсію яєчників. Однак з клінічної точки зору така диференціація марна, оскільки в обох випадках лікування з приводу безпліддя зазвичай неефективно.

  Хронічна ановуляція. Хронічна ановуляція служить причиною багатьох (80% або більше) ендокринологічних порушень в гінекології. У жінок з хронічною ановуляцією не відбувається спонтанної овуляції, але при адекватному лікуванні овуляція можлива. Яєчники таких хворих нездатні циклічно секретировать естрогени. Потрібно відрізняти жінок, у яких продукція естрогенів достатня, щоб після терапії прогестероном виникла кровотеча відміни, вибільних, у яких не виробляється така кількість естрогену, щоб з'явилося кровотеча, пов'язана з відміною прогестерону, у яких часто спостерігається дисфункція гіпоталамо-гіпофізарної системи.

  Хронічна ановуляція у присутності естрогенів. Про жінок з хронічною ановуляцією, у яких після введення прогестерону виникає кровотеча відміни, кажуть, що вони знаходяться в стані «Еструс», обумовленого ациклической продукцією естрогенів (в основному естрону) внаслідок внежелезістой ароматизації присутнього в крові андростендіону. Цей синдром називають хворобою підлогу і кістозних яєчників (БПКЯ). Він характеризується безпліддям, гірсутизмом, ожирінням і аменореєю або олигоменореей. Якщо у хворих з БПКЯ і з'являються спонтанні маткові кровотечі, не можна передбачити їх початок, тривалість і об'єм. Іноді вони можуть бути важкими. Діс4) ункціональние маткові кровотечі обумовлюються, як правило, еастрогеновим проривом (див. вище).

  Це захворювання, яке може передаватися у спадок як аутосомно-домінантний або зчеплений з Х-хромосомою ознака, вперше описано Стейном і Левенталем як характеризується збільшеними полікістозних яєчників. Проте в даний час відомо, що даний синдром і супутні йому ендокринні порушення обумовлені різноманітними патологоанатомічними змінами в яєчниках, причому лише деякі з них призводять до збільшення цих залоз і жодне не є патогномонічним. Найчастіше виявляють білі гладкі склеротичні яєчники з потовщеною капсулою, безліччю кіст фолікулів, що знаходяться на різних стадіях атрезії, гіперплазією теки і малим числом (або повною відсутністю) білих тел. В інших випадках в яєчниках знаходять гіпертекоз, при якому строма гіперплазована і може містити перевантажені ліпідами Лютеїнові клітини. Таким чином, БПКЯ-це клінічний діагноз, який базується на поєднанні хронічної ановуляції з різною виразністю ознак надлишку андрогенів.







  Рис. 331 -7. Передбачуваний механізм ініціації та підтримки хронічної ановуляції при хворобі полікістозних яєчників (БПКЯ).

  Ініціюючим моментом може служити надлишок надниркових андрогенів поза яєчників. Лікування хворих з БПКЯ передбачає розмикання цього порочного кола в різних точках. (За SSC ??Yen a. RBJafTe, 1986: U. Goebelsman, in: DRMishell Jr. A. V. Davajan.)





  У більшості жінок з БПКЯ перша менструація з'являється в очікуваний час, але передбачити початок маткових кровотеч, їх тривалість і обсяг неможливо. Аменорея настає через різний час, хоча у деяких хворих вона буває і первинної. Ознаки надлишку андрогенів (гірсутизм) з'являються зазвичай до часу менархе. Існує думка, що це захворювання виникає як посилене адренархе у дівчаток з ожирінням (рис. 331-7). Поєднання підвищеного рівня надниркових андрогенів з ожирінням мало б приводити до посиленого утворення естрогенів поза яєчників і створювати ациклической ланцюг позитивного зворотного зв'язку з секрецією ЛГ і негативного зворотного зв'язку з секрецією ФСГ. У результаті відношення ЛГ / ФСГ у плазмі мало б перевищувати 2, що характерно для даного стану. Підвищений рівень ЛГ міг би потім приводити до гіперплазії клітин строми і теки в яєчниках і збільшувати продукцію андрогенів, що в свою чергу забезпечувало б приплив субстратів для периферичної ароматизації і підтримувало хронічну ановуляцію. У далеко зайшли випадках головним джерелом андрогенів служать яєчники, але і наднирники могли б продовжувати секретировать надмірні кількості цих сполук. Чим більше виражено ожиріння, тим сильніше мала б проявлятися ця послідовність подій, оскільки клітини жирової тканини ароматизують андрогени в естрогени, які в свою чергу посилюють неадекватну секрецію ЛГ за рахунок механізму позитивного зворотного зв'язку.

  Отже, основне порушення при БПКЯ - це неадекватність одного з сигналів, що надходять з периферії в гіпоталамо-гіпофізарну систему. Дійсно, остання нормально реагує на високий рівень естрогенів, а антиестрогени, також як кломифенцитрат, можуть індукувати овуляцію. Порушення зберігається внаслідок підвищеного вмісту ендорфінів і ингибина в плазмі. Уявлення про те, що головний дефект полягає в неадекватності сигналів, підтверджується результатами дослідження яєчників. Яєчникові фолікули у жінок з БПКЯ мають низьку арома-тазной активністю, але під впливом ФСГ ароматазная активність у них може нормалізуватися. Таким чином, ановуляція обумовлюється не патологією яєчників, а недостатністю ФСГ і надлишком ЛГ. Між СПКЯ, або гіпертекоз, папілярно-пігментного дистрофією шкіри і цукровим діабетом внаслідок інсулінорезистентності існує зв'язок. Проте механізми цьому зв'язку залишаються неясними. зміни рівня гонадотропінів повторюють такі при нормальному статевому дозріванні (див. рис. 331-1).

  Крім того, до виникнення гіпогонадотропного гипогонадизма призводять хронічні інвалідизуючих захворювання, такі як хвороби нирок в останній стадії, злоякісні новоутворення або синдром порушеного всмоктування. Вважають, що і в цих випадках приймає участь гіпоталамічний механізм.

  Лікування при хронічній ановуляції, що виникає в результаті гіпоталамічних порушень, полягає в подоланні стресової ситуації, зменшенні фізичного навантаження і, якщо можливо, запобіганні зниження маси тіла. Такі жінки, мабуть, схильні до остеопорозу, і тим з них, хто не планує вагітності, показана замісна терапія естрогенами для індукції і збереження нормальних вторинних статевих ознак і профілактики зниження кісткової маси. Якщо ж вагітність бажана, показано лікування гонадотропінами або гонадореліном (див. розділ «Лікування»). По можливості лікування повинно бути спрямоване на відновлення функції гіпоталамуса.

  При порушенні функції гіпофіза може виникати естрогендефіцітного форма хронічної ановуляції. В її основі лежать щонайменше два механізми: випадання секреції гонадотропінів при ураженнях, що супроводжуються руйнуванням або інгібуванням гонадотро4) них клітин (хромофобние аденоми, синдром Шихена), і гальмування секрекціі гонадотропінів під впливом надлишку пролактину (пролактінома). На частку пухлин гіпофіза припадає приблизно 10% всіх внутрішньочерепних пухлин, і вони можуть взагалі не секретировать гормони або секретировать один або кілька гормонів (див. гл. 321). У минулому більшість гіпофізарних пухлин вважали нефункціонуючими хромофобних аденомами, але у 50-70% подібних хворих виявився підвищеним рівень пролактину. Це може визначатися як пухлинної секрецією пролактину (пролактиноми), так і тим, що пухлинна маса перешкоджає нормальному інгібіторний вплив гіпоталамуса на секрецію пролактину.

  Розрізняють мікропролактіноми (менше 10 мм в діаметрі) і макропролактіноми (більше 10 мм). Хворі з надлишком пролактину, що супроводжується низьким вмістом ЛГ і ФСГ, складають особливу підгрупу осіб з гіпогонадотропним гипогонадизмом. Підвищений вміст пролактину в сироватці відзначають у 10% або більше жінок з аменореєю і більше ніж у 50% жінок з галактореєю і аменореєю. При даному захворюванні аменорея найчастіше обумовлена ??зниженням або відсутністю продукції естрогенів, але іноді при пролактинсекретуючих пухлинах зберігаються нормальні овуляторні менструації або розвивається хронічна ановуляція у присутності естрогенів. Більшість пролактинсекретуючих аденом росте повільно, а деякі, досягнувши певних розмірів, припиняють ріст. Все більше число випадків діагностування пролактинсекретуючих аденом можна пояснити, мабуть, підвищеної настороженістю лікаря, досконалішими методами променевої діагностики і появою радіоімунологічних методів визначення пролактину. Однак, оскільки, за даними старих аутопсійного матеріалів, 9-23% гіпофізарних аденом виявляли у жінок, що не пред'являли ніяких скарг, клінічне та прогностичне значення невеликих мікроаденом залишається неясним. Проте, коли при пухлинах будь-якого розміру у жінок з'являються симптоми аменореї або галактореї, слід подумати про лікування, а коли є порушення полів зору або важкі головні болі, необхідно почати терапію бромокриптином або вдатися до нейрохірургічного втручання. Питання обстеження, диференціальної діагностики та лікування хворих з гіперпролактинемією розглядалися в гол. 321. У другій половині вагітності пролактин пухлини гіпофіза можуть збільшуватися в розмірах і приводити до головних болів, здавлення перехрещення зорових нервів і сліпоти. Тому при бажанні вагітності до індукції овуляції необхідно виключити гіпофізарні пухлини.

  Великі пухлини гіпофіза, такі як хромофобние аденоми, незалежно від наявності гіперпролактинемії, супроводжуються недостатністю не тільки гонадотропінів, а й інших гормонів (див. гл. 321).

  Надовго краніофарингіом, які, як вважають, розвиваються із залишків кишені Ратко, доводиться 3% внутрішньочерепних новоутворень. Найчастіше вони з'являються на другому десятилітті життя і можуть проростати в супраселлярних область. У великому відсотку випадків ці пухлини кальціфіціруются і їх можна виявити при звичайній рентгенографії черепа. У хворих часто відзначають статевий інфантилізм, затримку статевого дозрівання і аменорею у результаті гонадотропной недостатності. Краніофарінгіома може викликати також порушення секреції ТТГ, АКТГ, гормону росту і вазопресину.







  Рис. 331 -8. Схема обстеження жінок з аменореєю.

  Найбільш часто зустрічаються діагнози для кожної категорії вказані в дужках. Пунктирні лінії означають, що в деяких випадках правильний діагноз може бути встановлений тільки на підставі даних анамнезу та огляду.





  Пангіпопітуітарізм може виникати спонтанно, бути наслідком хірургічного або променевого лікування з приводу гіпофізарних аденом або розвиватися в результаті післяпологового кровотечі (синдром Шихена). В останньому випадку у хворих є характерні клінічні прояви - відсутність лактації або овуляції, втрата лобкового і пахвового оволосіння, гіпотиреоз і надниркова недостатність (див. гл.321).

  Обстеження хворих з аменореєю. Загальна схема обстеження жінок з аменореєю наведена на рис. 331-8. При першому лікарському огляді слід приділяти особливу увагу трьома показниками: 1) ступеня розвитку грудних залоз, зовнішніх геніталій, лобкового і пахвового оволосіння; 2) естрогеном статусу в даний час і 3) наявності або відсутності матки. Поки не буде доведено протилежне, у всіх жінок з аменореєю слід підозрювати вагітність. Навіть якщо анамнез й огляд не підтверджують цих підозр, доцільно виключити вагітність за допомогою відповідного перевірочного тесту. Після того, як це зроблено, причину аменореї часто вдається з'ясувати за даними анамнезу та обстеження. Наприклад, якщо у раніше менструювати жінок в анамнезі є вказівки про раніше проводився вискоблюванні, це дозволяє припустити синдром Ашермана; у жінок з первинною аменореєю і статевим інфантилізмом слід проводити диференційну діагностику між дисгенезією гонад і гіпопітуїтаризмом, і, крім того, вже при простому огляді нерідко можна імовірно діагностувати Дисгенезії гонад (синдром Тернера) або анатомічні дефекти в шляхах відтоку (агенезії мюллерових структур, тестикулярна фемінізація або стеноз шийки матки). Після встановлення передбачуваної конкретної причини необхідно підтвердити діагноз (наприклад, досліджувати хромосомний каріотип або визначити зміст гонадотропінів в плазмі). Вже при першому обстеженні корисно також визначити вміст пролактину в сироватці.

  Естрогенний статус оцінюють по вологості і складчастості слизової оболонки піхви, а також по здатності слизу розтягуватися і при висиханні утворювати картину папороті. При невизначеності одержуваних результатів показано введення прогестинів; найчастіше призначають медроксипрогестерона ацетат в дозі 10 мг всередину

  1 або 2 рази протягом 5 днів або внутрішньом'язово вводять прогестерон в олії в дозі 100 мг (слід підкреслити, що прогестерон ні в якому разі не можна вводити, поки не буде виключена вагітність). Якщо рівень естрогенів достатній (а шляхи відтоку інтактні), то протягом тижня після закінчення введення прогестинів виникає менструальна кровотеча. У цьому випадку (кровотеча відміни) діагностують хронічну ановуляцію у присутності естрогенів, зазвичай це хвороба полікістозних яєчників.

  Якщо кровотечі відміни не виникає, подальші дії залежать від результатів раніше проведеного визначення рівня пролактину. При підвищеному вмісті пролактину в плазмі або наявності галактореї слід провести рентгенографію гіпофіза. При нормальному рівні пролактину в плазмі у ановуляторних жінок з відсутністю естрогенів слід визначити зміст гонадотропінів. Якщо воно підвищено, діагностують недостатність яєчників. Якщо ж він знижений або знаходиться в межах нормальних коливань, діагностують або гіпоталамо-гіпофізарно порушення, або анатомічний дефект в шляхах відтоку. Як вже зазначалося, патологію шляхів відтоку зазвичай можна запідозрити або встановити, виходячи з даних анамнезу та огляду. Якщо на підставі огляду не вдасться зробити певного висновку, доцільно провести курс естрогенів з прогестинами (1,25 мг пероральних кон'югованих естрогенів на день протягом 3 тижнів з додаванням 10 мг медроксипрогестерону ацетату в останні 5-7 днів курсу естрогенів) з перевіркою через 10 днів . Якщо кровотечі не виникає, діагноз синдрому Ашермана або інших анатомічних дефектів шляхів відтоку підтверджують за допомогою гістеросальпінгографії або гістероскопії. Якщо ж після поєднаного введення естрогенів з прогестинами кровотеча відміни виникає, то слід думати про хронічну ановуляції в відсутність естрогенів (функціональна гіпоталамічний аменорея). У таких випадках показано променеве дослідження гіпоталамо-гіпофізарної області незалежно від рівня пролактину, оскільки існує небезпека пропустити пухлина гіпоталамо-гіпофізарної системи і оскільки діагноз функціональної гипоталамической аменореї встановлюється методом виключення (см.гл. 321).

  Безпліддя. Безпліддя, або нездатність завагітніти протягом 1 року статевого життя без запобігання, спостерігають приблизно у 10-15% подружніх пар. Це одна з найбільш поширених скарг, з приводу якої жінки звертаються до гінеколога. У 40% випадків безпліддя сімей пов'язано з патологією чоловіків (див.
 гл. 44 і 330). У жінок воно в 30% обумовлюється відсутністю овуляції, в 50% - патологією тазових органів, такий як захворювання маткових труб або ендометріоз, і в 10% - патологією шийки матки. У 1 0-20% безплідних жінок причину цього стану з'ясувати не вдається. У таких сім'ях великий відсоток безпліддя можна пояснити імунологічними причинами. Нарешті, безпліддя у жінок може бути обумовлено дисфункцією лютеїнової фази, коли овуляція, мабуть, відбувається, але прогестерону виробляється недостатньо, щоб ендометрій міг підготуватися до імплантації заплідненої яйцеклітини. Це стан відносять на рахунок неадекватної секреції чи дії ФСГ з подальшим недостатнім утворенням естрогенів домінантним фолікулом під час фолікулярної фази.

  Обстеження безплідних пар починають із з'ясування винуватця безпліддя - чоловіки чи жінки. Для цього проводять аналіз спермі чоловіка (див. гл. 330) і перевіряють наявність овуляції у жінки. Овуляторная циклу перевіряють шляхом щоденного протягом місяця вимірювання базальної температури тіла. Іноді температурну криву не вдається точно зареєструвати і як доказ овуляції можна використовувати підвищений рівень прогестерону під час лютеїнової фази. Для доказу овуляції або дисфункції лютеїнової фази доцільно також гістологічно досліджувати біоптати ендометрію.

  Якщо безпліддя супроводжується аменореєю, то подальші дії відповідають послідовності, показаної на рис. 331-8. Коли в основі безпліддя лежить ановуляція, викликана хворобою полікістозних яєчників, можна індукувати овуляцію кломифен-цитратом, менопаузний гонадотропинами людини, гонадореліном або іноді клиноподібної резекцією яєчників. У випадках гиперпролактинемии для індукції овуляції застосовують бромокриптин. При виявленні пролактином необхідність відповідного лікування перед індукцією овуляції залишається спірною. Терапевтичні заходи, рекомендовані в таких ситуаціях, включають спостереження, повторні курси бромокриптина, опромінення або хірургічну резекцію пухлини (див. гл. 321).

  Для перевірки стану маткових труб і порожнини матки можна проводити гістеросальпінгографію. Подальше обстеження маткових труб і яєчників передбачає діагностичну лапароскопію і з'ясування окрашиваемости фімбрій після чресшеечного введення фарби під час лапароскопії. Мікрохірургічна корекція пошкоджених і раніше перев'язаних маткових труб призводить до явного зростання частоти вагітностей. Інший спосіб лікування полягає у видаленні околотрубном і фібріальних спайок за допомогою лазерного пучка. Ендометріоз можна виявити при лапароскопії, потяг при ендометріозі, що супроводжується безпліддям, включає хірургічну резекцію ендометріальних імплантатів або тимчасове придушення гонадотропінів даназолом (400 - 800 мг всередину в дрібних дозах протягом 4-6 міс), аналогами ЛГРГ (розпилення в ніс або підшкірна ін'єкція) , а також тривале призначення низькодозового пероральних контрацептивів для стимуляції регресії імплантатів.

  Роль патології шийки матки в генезі безпліддя оцінюють, досліджуючи шеечную слиз у відповідний час після злягання. Це дослідження краще проводити перед самою овуляцією (12-13-й день), коли шеечная слиз розріджується і розтягується і з її вигляду можна судити про проникнення і виживанні сперматозоїдів в жіночих статевих шляхах. Лікування при безплідді, обумовленому такими причинами, часто залишається неефективним.

  Якщо всі інші способи лікування безуспішні, можна спробувати здійснити запліднення in vitro перенесенням ембріона (ОИВ-ПЕ). Показання до ОИВ-ПЕ у безплідних пар включають непрохідність труб, патологію шийки матки, ендометріоз, олігоспермію і безпліддя, неподдающееся поясненню. Кломіфенцітрат та / або МГЧ індукують зростання безлічі фолікулів і отримують їх при лапароскопії або шляхом трансабдоминальной або трансвагінальної аспірації під контролем ультразвуку. Після запліднення ембріони переносять в порожнину матки. Є дані, що після застосування ОИВ-ПЕ успіх досягається майже в 30% випадків. До вагітності призводило і використання модифікації ОИВ-ПЕ, відомої як внутріфаллопіев перенесення гамет (ВФПМ), при якій суміш сперматозоїдів і яйцеклітин вводять в кінець маткової труби при лапароскопії.

  Медичні аспекти вагітності. Можливість вагітності слід враховувати у всіх жінок дітородного віку, обстежуваних з приводу будь-якого захворювання або при вирішенні питання про хірургічної операції. Такі впливи, як рентгенівське опромінення, призначення лікарських і наркотичних засобів, можуть становити небезпеку для плоду, що розвивається. При вагітності може погіршуватися протягом багатьох захворювань, у тому числі гіпертензії, хвороб серця, легенів, нирок і печінки, а також метаболічних і ендокринних порушень. У всіх жінок з порушеними піхвовими кровотечами або аменореєю протягом дітородного періоду слід підозрювати ускладнення вагітності, такі як незавершений аборт, ектопічна вагітність або патологія тро4юбласта (міхурово занесення або хоріокарцінома). В анамнезі жінок з цими ускладненнями вагітності часто є вказівки на болі в животі і вагінальні кровотечі; у них можуть виявлятися і ознаки крововиливу в черевну порожнину.

  Хоріокарцинома становить особливу проблему через нечіткість проявів. Половина цих злоякісних новоутворень виявляється при вагітностях, осложеній міхурово занесенням, а інші виявляють після спонтанного аборту, ектопічної вагітності або нормальних пологів. Хворі можуть надходити в клініку з ознаками кровотечі в черевну порожнину внаслідок розриву матки, печінки або яєчників, симптомами ураження легень (кашель, кровохаркання, ПЛЕВРИТНОГО біль, задишка і дихальна недостатність) або з боку шлунково-кишкового тракту, зазвичай з ознаками хронічної крововтрати або меленой . Крім того, у хворих можуть бути прояви метастазів у головному мозку або нирках. Хвороба діагностують за підвищеним рівнем?-Субодиниці ХГЛ в плазмі. У лікувальних цілях використовують хіміотерапевтичні препарати (актиноміцин D і / або метотрексат). (Прояви Хоріокарцинома у чоловіків описані в гл. 297.)

  Пухлини яєчників (гл. 296).



  Лікування



  Прогестини



  Прогестини частіше використовують у поєднанні з естрогенами для забезпечення повного дозрівання ендометрію, при лікуванні станів гипогонадизма і в комбінованих протизаплідних пігулках. Терапію прогестинами застосовують також для індукції прогестінових ефекту на підготовлений естрогенами ендометрій (діагностичний тест при аменореї), для ігібірованія гонадотропінів гіпофіза (передчасне статеве дозрівання у дівчаток і містять тільки прогестини протизаплідні засоби), для профілактики гіперплазії при БПКЯ і в якості паліативного засобу при раку ендометрія і грудних залоз або для лікування при ендометріозі. Навіть коли потрібно отримати прямий ефект від прогестинів, наявні пероральні засоби замінюють синтетичні аналоги природного гормону. До пероральним прогестинам відносяться медроксипрогестерона ацетат, мегестріола ацетат (Megestrol acetate), норетистерон і норгестрел (Norgestrel). До парентеральним засобів відносяться прогестерон в олії, суспензія медроксипрогестерону ацетату і 17-оксипрогестерона капронат.

  З небажаних побічних ефектів прогестинів слід зазначити кровотеча прориву, що виникає при тривалому їх застосуванні, а також нудоту, блювоту і гірсутизм. Алкілзаміщених в 17?-Положенні похідні можуть порушувати функцію печінки. Прогестини протипоказані при відомою або підозрюваною вагітності, так як вони підвищують небезпеку вроджених каліцтв.



  Естрогени



  Препарати естрогенів використовують для лікування хворих з недостатністю гонад, попередження вагітності і терапії при дисфункціональних маткових кровотечах і раку грудних залоз. (Застосування естрогенів при раку грудних залоз розглядається в гл. 295.) Проте жоден з наявних пероральних або парентеральних естрогенних препаратів не відтворює динаміки концентрації естрадіолу, характерною для пременопаузальних жінок з нормальним циклом (див. рис. 331-5). Естрогени, які можна призначати всередину, - це або нестероїдні агенти (такі як діетилстильбестрол), що імітують дію естрадіолу, кон'югати естрогенів, які набувають активність тільки після гідролізу (сульфати естрогенів, переважно естрон-сульфат з сечі вагітної кобили) або аналоги естрогенів, що не метаболизирующие в естрадіол (местранол, хінестрол) (рис. 331-9). При пероральному прийомі навіть найменших колі-







  Рис. 331 -9. Циркулюють у крові 4) орми введених естрогенних препаратів.



  честв естрадіолу він швидко перетворюється на естрон. Оскільки пероральна терапія не відтворює і не імітує добовий характер секреції відсутнього гормону, її можна вважати лише фармакологічним, але не фізіологічним способом заміщення. Подібно до цього, і парентеральне введення естрогенів рідко відтворює фізіологічну ситуацію. Препарати кон'югованих естрогенів, призначувані як парентерально, так і перорально, погано перетворюються в естрадіол, а ефіри естрадіолу (естрадіолу бензоат і валерат) рідко відтворюють нормальний рівень естрадіолу в плазмі. При парентеральному введенні естрогенів вдається створити постійний їх рівень у крові, що знаходить застосування в терапії при симптомах менопаузи. У різні періоди життя замісна терапія естрогенами викликає різні побічні ефекти.

  Гіпоестрогенізм. У жінок зі зниженою продукцією естрогенів, будь то внаслідок патології яєчників (дисгенезия гонад) або гіпогонадотропного гипогонадизма, циклічне введення естрогенів слід починати під час очікуваного статевого дозрівання. щоб забезпечити появу та збереження вторинних статевих ознак і запобігти остеопороз. Найчастіше застосовують кон'юговані естрогени (0,625-1,25 мг на день всередину) і етиніл-естрадіол (Ethinyl estradiol) або його попередники (0,02-0,05 мг всередину). Більшість лікарів рекомендують в останні кілька днів місячного курсу естрогенів додавати медроксипрогестерона ацетат (5-10 мг на день), щоб запобігти гіперплазію ендометрію при тривалому лікуванні естрогенами. При порушенні менструальних кровотеч у жінок, які отримують замісну естрогенну терапію, потрібно гістологічне дослідження ендометрію. Таку замісну терапію або пероральні контрацептиви (див. нижче) можна застосовувати також з метою придушення секреції гіпофізарних гонадотропінів, як це роблять у разі БПКЯ, де головна мета лікування полягає в придушенні продукції яєчникових андрогенів до тих пір, поки хвора не захоче завагітніти.

  Для нормального розвитку вторинних статевих ознак у дівчаток і для ліквідації симптомів менопаузи може знадобитися тимчасове введення великих кількостей естрогенів (удвічі перевищують звичайну підтримуючу дозу у дорослих). Ще більші дози парентеральних естрогенів (10 мг естрадіолу валерату або 25 мг кон'югованих естрогенів) в поєднанні з прогестинами можуть бути необхідні в деяких випадках дисфункционального маткової кровотечі. Замісна терапія естрогенами (100 нг / кг) стимулює зростання у жінок з дисгенезією гонад, але більш високі дози (400 нг / кг) не впливають на зростання. Не кажучи вже про потенційних пізніх побічних ефектах всіх естрогенів (див. нижче), ці дози можуть викликати специфічні реакції, включаючи нудоту, блювоту і набряки.

  Контроль народжуваності. Оскільки будь-які методи контрацепції пов'язані з шкідливими побічними ефектами, всі лікарі повинні знати показання, механізм дії та наслідки застосування відповідних коштів. Крім того, вагітність може ускладнити перебіг хронічних захворювань, тому багатьом хворим слід було б рекомендувати запобігання вагітності.

  Вибирати метод контролю народжуваності повинні самі пацієнти. До широко використовуваним методів належать ритмічність статевих контактів і стриманості, бар'єрні методи, включаючи застосування презервативів, гелів, пінистих засобів, свічок і діафрагм, внутрішньоматкові засоби (ВМС), гормональні контрацептиви, стерилізація і аборт.

  Методика ритмічності контактів і стриманості і бар'єрні методи ефективні при правильному і постійному їх використанні, але в реальному житті вони часто неефективні через неточності виконання. Проте ці методи рідше інших дають несприятливі наслідки, а якщо вони і виникають, то обмежуються невеликими місцевими алергічними реакціями. Тому їх слід рекомендувати при наявності протипоказань до використання інших засобів.

  Протизаплідні пігулки та ВМС ефективні, але викликають серйозні побічні ефекти.

  Внутрішньоматкові засоби. Більшість ВМС дає ефект в 95-98%. Вони різноманітні за формою і розміром, але> - або Т-подібні викликають мінімальну біль при установці і рідко випадають. Деякі ВМС містять мідь, що збільшує їх ефективність, а інші - повільно вивільняються прогестини, що вимагає їх заміни з інтервалом в 1-3 роки. Вважається, що ВМС запобігають вагітність, викликаючи хронічну запальну реакцію в ендометрії і тим самим створюючи несприятливе середовище для імплантації бластоцисти.

  Після установки ВМС необхідно періодично перевіряти правильність їх положення. Вони можуть викликати як незначні, так і серйозні побічні ефекти. Часті-



  Таблиця 331-3. Склад пероральних контрацептивів





  ми причинами відмови від ВМС служать міжменструальні виділення і посилені кровотечі, а також болі і спазми під час менструацій. Крім того, під час менструацій пристосування може випасти, а жінка й не здогадається про це. Найсерйознішим побічним ефектом є інфекція тазових органів, що приводить іноді до розвитку трубно-яєчникового абсцесу з наступним безпліддям. Тому багато гінекологів не рекомендують раніше родили жінкам користуватися такими засобами. Крім того, при використанні ВМС зростає ймовірність ектопічної вагітності, так як вони перешкоджають тільки внутрішньоматкової, але не позаматкової вагітності. Через підвищену частоти спонтанних і септичних абортів при користуванні ВМС у разі виникнення вагітності їх потрібно видаляти. Жінки, у яких з'являються хронічне важке кровотеча, болі внизу живота, підвищена температура або виділення, повинні видалити ВМС.

  Пероральні контрацептиви. Пероральними контрацептивами користуються більше 200 млн жінок у світі і 1 з 4 мешканок США у віці до 45 років. Популярність цих засобів забезпечують легкість прийому, низький показник вагітності (менше 1%) і відносно мала частота побічних ефектів.

  Серед пероральних контрацептивних пігулок найбільш широко застосовуються або комбіновані таблетки, або ті, які потрібно міняти в певні терміни (двох-або трифазні). Перелік пероральних контрацептивів, що продаються в США, приве-







  Рис. 331-10. Механізм дії протизаплідних пігулок.

  Наведено Середньодобова; концентрації гормонів в плазмі протягом оваріального циклу у чотирьох овулює жінок і чотирьох жінок, що користуються пероральними контрацептивами комбінованого типу. Дані по нормальному оваріального циклу співвіднесені з днями перед піком ЛГ і після нього. Перший день циклу у жінок, що користуються контрацептивами, відповідає першому дню маткової кровотечі. Цифри відображають середню ± стандартну помилку при визначеннях у чотирьох жінок. (За В. R. Сагг et al., 1979).







  Таблиця 331-4. Показники смертності за 1 рік у зв'язку з контролем народжуваності (на 100 000 жінок)





  З Н. W. Ory, Fam. Plan Perspect, 15, 57, 1983.



  ден в табл. 331 -3. Комбіновані таблетки пероральних контрацептивів містять один з двох синтетичних естрогенів (местранол або етинілестрадіол) і один з п'яти синтетичних прогестинів (норетистерон, норетистерону ацетат, норетінодрел, норгестрел або етінодіола діацетат). Комбіновані або двох-трифазні таблетки приймають 21 день поспіль з подальшим 7-денною перервою. Таблетки, що містять тільки прогестини, приймають щодня без перерви. Теоретично ідеальний контрацептив мав би містити найменшу кількість стероїду, щоб звести до мінімуму побічні ефекти, але в той же час таке його кількість, щоб запобігти вагітності або кровотеча прориву. Найбільшою мірою цим вимогам задовольняють трифазні таблетки, що містять 30 мкг естрогену і прогестин.

  Пероральні контрацептиви пригнічують овуляцію, інгібуючи секрецію ФСГ і ЛГ. Внаслідок цього придушуються секреція і всіх яєчникових стероїдів, включаючи естрогени, прогестерон і андрогени (рис. 331-10). Ці засоби надають також невелика безпосереднє інгібуючу дію на органи розмноження, модифікуючи шеечную слиз (і тим самим зменшуючи можливість проникнення сперматозоїдів) і знижуючи рухливість і секрецію маткових труб і матки.

  Показники смертності у зв'язку із застосуванням пероральних контрацептивів та інших форм контролю народжуваності підсумовані в табл. 331-4. До 40-річного віку показники смертності серед жінок, що користуються пероральними контрацептивами і ВМС, нижче, ніж серед жінок, взагалі не користуються контрацепцією (ця різниця обумовлена ??підвищеним ризиком смертності, пов'язаної з вагітністю). Зниження показника смертності серед жінок до 40-річного віку проявляється ще різкіше при порівнянні некурящих і курців користуються контрацептивами жінок. Дійсно, показники смертності серед некурящих жінок у віці від 15 до 24 років, які приймають пероральні засоби, нижче, ніж при інших формах контролю народжуваності. Підвищені показники смертності серед жінок, що користуються методикою ритмічності або бар'єрними засобами, пов'язані, мабуть, з меншою ефективністю останніх і відповідно ризиком вагітності. Пероральними контрацептивними засобами не рекомендується користуватися кращим жінкам старше 35 років, всім жінкам старше 40 років і жінкам будь-якого віку з підвищеним ризиком інфаркту міокарда.

  Незважаючи на загальну безпеку цих коштів, існує ризик виникнення у жінок серйозних побічних ефектів-тромбозу глибоких вен і емболії легеневої артерії. Відносне збільшення ризику коливається від 2 до 12 разів, і найбільш схильні до розвитку ускладнень жінки, що користуються таблетками, в яких вміст естрогену перевищує 50 мкг. Пероральні контрацептиви можуть також викликати тромбоемболію після хірургічних втручань, і тому прийом їх слід припинити не менше ніж за 1 міс до планованої операції. У жінок, що користуються пероральними контрацептивами, в 3-9 разів зростає ризик тромбоемболічного інсульту ів2 рази - геморагічного інсульту. Тому жінкам з хворобами очей або важкими головними болями слід взагалі припинити прийом таких коштів. Куріння і вік-це фактори, що підвищують ризик інсультів, так само як і частоту смертельних результатів від ускладнень тромбозу глибоких вен, емболії легеневої артерії та інфаркту міокарда.

  При прийомі пероральних контрацептивів часто відзначається деяке підвищення артеріального тиску, а після 5 років безперервного користування цими коштами у 5% жінок розвивається гіпертензія (артеріальний тиск вище 140/90 мм рт, ст.). Естрогени індукують синтез різних печінкових білків, у тому числі субстрату реніну - ангиотензиногена. Підвищений внаслідок цього утворення ангіотензину, як вважають, грає роль у виникненні гіпертензії. Після припинення прийому пероральних контрацептивів артеріальний тиск в більшості випадків нормалізується.

  У жінок, що користуються пероральними контрацептивами, змінюється вміст ліпідів і ліпопротеїдів у сироватці крові. Характер цих змін залежить від конкретного складу таблеток. В цілому естрогени підвищують вміст ліпопротеїдів високої (ЛПВЩ) і дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Прогестини знижують концентрацію ЛПВЩ.

  У окремих жінок, що приймають оральні контрацептиви, спостерігається порушення толерантності до глюкози, що проявляється зміненим рівнем глюкози і підвищеним вмістом інсуліну в плазмі після прийому глюкози всередину. Після припинення прийому цих засобів обидва показники зазвичай нормалізуються. Отже, пероральні контрацептиви протипоказані жінкам з діабетом дорослого типу. Оскільки ювенільний діабет може бути обумовлений серцево-судинними захворюваннями, таким хворим також краще використовувати інші форми контрацепції.

  Пероральні контрацептиви не рекомендуються жінкам з гострими і хронічними хворобами печінки. Тривале застосування пероральних контрацептивів іноді викликає множинні дрібні крововиливи в печінці, що може зумовити летальний результат при раптовому розриві цього органу та кровотечі. У жінок, схильних до розвитку синдрому рецидивуючої жовтяниці вагітних, може виникати холестатична жовтяниця.

  Пероральні контрацептиви підвищують концентрацію холестерину в жовчі, ніж, мабуть, і пояснюється дворазове збільшення частоти холелітіазу і холециститу у жінок, що користуються цими коштами.

  Естрогени посилюють секрецію печінкою різних білків, у тому числі кортізолсвязивающего глобуліну (КСГ), тестостерон-зв'язуючого глобуліну (ТеСГ) і ТЗГ (ТСГ). Тому результати різних лабораторних тестів на функцію наднирників і щитоподібної залози можуть змінюватися, і інтерпретувати ці результати в таких випадках необхідно з обережністю (див. гл. 320 і 324). Пероральні контрацептиви знижують ранкові рівні АКТГ в плазмі, можливо, за рахунок інгібуючої дії на секрецію АКТГ або катаболізм кортизолу. Нарешті, у жінок, що користуються пероральними контрацептивами, наскільки підвищується рівень пролактину в сироватці, але роль цих коштів у розвитку пролактином гіпофіза заперечується.

  Крім того, пероральні контрацептиви викликають невелику диспепсію, неприємні відчуття в грудних залозах, збільшення маси тіла, пігментацію особи (хлоазма), яка посилюється при перебуванні на сонці, і різні психологічні зрушення, такі як депресія і зміна лібідо. Немає переконливих даних про зв'язок між прийомом пероральних контрацептивів і збільшенням частоти раку матки, шийки матки або грудних залоз. Насправді ці кошти мають багатьма позитивними ефектами, включаючи корекцію дисменореї і ановуляторних кровотеч, профілактику захворювань, що передаються статевим шляхом, а також зниження частоти раку ендометрію і яєчників.

  До абсолютних протипоказань до використання пероральних контрацептивів відносяться раніше перенесені тромбоемболії; ураження судин мозку і серця, встановлений або підозрюваний рак грудних залоз або естрогензавісимиє новоутворення, патологічні кровотечі з статевих органів неясної етіології, а також встановлена ??чи підозрювана вагітність. Відносні протипоказання слід оцінювати, виходячи зі співвідношення ризику і позитивної дії пероральних контрацептивних засобів; до них відносяться гіпертензія, мігренеподібні головні болі, цукровий діабет, лейоміоми матки, серповидно-клітинна анемія, ліпемія і передбачуване хірургічне втручання.

  Інші стероїдні контрацептиви. До способів стероидной контрацепції, окрім застосування звичайних пероральних контрацептивів, відносять посткоїтальную контрацепцію та ін'єкції стероїдів. Застосування високої дози естрогену протягом 5 днів фертильной частини циклу («пігулка на наступний ранок») - ефективний метод контрацепції, але викликає значні побічні ефекти, особливо нудоту. Введення ж прогестинів шляхом ін'єкції, імплантації або у вигляді вагінальних кілець в США використовують рідко.

  Лікування естрогенами при менопаузі. Застосування естрогенів у жінок з остеопорозом в постклімактеричному періоді базується на переконанні, що така терапія може пом'якшити багато негативні прояви менопаузи і, більше того, самого процесу старіння. У деяких регіонах США з середини 70-х років майже 50% жінок менопаузального вікової групи використовують ту чи іншу форму замісної терапії естрогенами протягом в середньому 5 років.

  Менопаузу не можна вважати просто станом відсутності естрогенів, так як деякі естрогени продовжують вироблятися. Насправді-це стан зміненої метаболізму естрогенів. Основним естрогеном стає естрон, утворений шляхом поза-залозистого перетворення прогормона, а не естрадіол, який секретується яєчниками. Як і при будь-якої терапії естрогенами, введення цих препаратів під час менопаузи означає фармакологічне заміщення фізіологічного гормону (естрадіолу) тим чи іншим аналогом естрогенів, а зовсім не заповнення відсутнього фізіологічного стероїду. Препарати, показані для замісної естрогенної терапії, включають кон'юговані естрогени, замінники естрогенів (діетилстильбестрол), синтетичні естрогени (етиніл-естрадіол або його похідні), мікронізований естрадіол, естрогенвмісні вагінальні мазі і шкірні пластирі. Схеми лікування, пов'язані з невеликим ризиком ускладнень, передбачають циклічну естрогенну терапію в найменшій ефективній дозі протягом 21-25 днів на місяць і циклічне застосування естрогенів з додаванням прогестіна в останні 10 днів естрогенної терапії.

  Найбільш виразними позитивними діями естрогенів в період менопаузи є ослаблення вазомоторной нестабільності (гарячі припливи) і зменшення атрофії епітелію сечостатевих шляхів і шкіри. У більшості випадків лікування естрогенами пом'якшує ці симптоми. Якщо застосування естрогенів направлено тільки на ослаблення гарячих припливів, воно повинно тривати кілька років, так як і без лікування гарячі приливи у жінок через 3-4 роки слабшають.

  Існують дані, що вказують на ефективність естрогенів щодо про-філактики менопаучального остеопорозу, особливо у жінок групи високого ризику. По-перше, частота остеопорозу та його ускладнень підвищується і у жінок з передчасною менопаузою, а довгострокова замісна терапія естрогенами покращує їх стан. По-друге, естрогени роблять швидкий позитивний ефект на кальцієвий баланс і підвищують щільність кістки. По-третє, у жінок, які отримують естрогени в поєднанні з кальцієм, знижується частота переломів.

  З потенційних побічних ефектів найбільші побоювання викликає, по всій ймовірності, підвищення ризику раку ендометрія. Відносний ризик розвитку аденокарциноми ендометрія у жінок, які застосовують естрогени, коливається від 6 до 8. Цей ризик зростає із збільшенням дози естрогену і тривалості їх застосування, але знижується у жінок, які отримують комбіновану естроген-прогестінових терапію.

  Незважаючи на безліч даних, що свідчать про зв'язок між раком ендометрію і застосуванням естрогенів, висловлюються двоякі сумніви щодо клінічного значення такого зв'язку. По-перше, деякі епідеміологи стверджують, що ризик, пов'язаний з естрогенами, завищений через труднощі, властивих вибору адекватних контрольних груп при ретроспективних дослідженнях. По-друге, незважаючи на збільшення числа хворих на рак ендометрія в США, смертність в результаті цього захворювання не підвищується. Дійсно, збільшення частоти обумовлено, очевидно, новоутворенням малої злоякісності, які важко з гістології відрізнити від різних форм гіперплазії і які слабо впливають на очікувану тривалість життя.

  Побоювання, що стосуються загострення гіпертензії та тромбоемболічної хвороби, обумовлені, мабуть, повідомленнями про ефекти естроген-прогестеронових пероральних контрацептивів в репродуктивному віці, а не даними про застосування естрогенів у жінок в період менопаузи. Документованих доказів підвищення частоти або тяжкості перебігу тромбоемболічної хвороби, раку грудних залоз або гіпертензії при лікувальному застосуванні низьких доз естрогенів в період менопаузи немає. Низькі дози естрогенів в цьому періоді не впливають, ймовірно, і на розвиток атеросклерозу, інфаркту міокарда або інсульту. Застосування естрогенів в менопаузі призводить до незначного підвищення ступеня ризику захворювань жовчного міхура.

  Застосовують естрогени в період менопаузи в такий спосіб. 1. При тривалому використанні естрогени треба призначати в мінімальних ефективних дозах (0,625 мг кон'югованого естрогену або 0,01-0,02 мг етиніл-естрадіолу в день). Якщо виключити гарячі припливи, при яких потрібно переривчасте застосування естрогенів, ці речовини потрібно призначати щомісяця протягом 25 днів з наступним періодом відпочинку (У деяких клініках жінкам з інтактною маткою призначають тільки естрогени протягом 15 днів, естроген з прогестином щодня ще 10 днів і потім на тиждень повністю скасовують терапію.) 2. Така замісна терапія зазвичай показана жінкам з передчасною менопаузою (будь то пов'язаної з хірургічною операцією або спонтанної) щонайменше до віку нормальної менопаузи. 3. Терапія естрогенами зазвичай показана також жінкам будь-якого віку з важко протікають гарячими припливами або симптомами атрофії епітелію сечостатевих шляхів. Гарячі припливи рідко спостерігаються у жінок довше 4 років, так що тривалість терапії з цього приводу може бути обмежена. 4. У жінок, які перенесли у минулому гистеректомію, потенційні переваги лікування, очевидно, переважують можливий ризик. Чи слід рутинно призначати естрогени всім жінкам з інтактною маткою, невідомо, але автори цієї глави, якщо немає протипоказань, зазвичай прописують ці речовини (у поєднанні з кальцієм або фторидом), розраховуючи на ослаблення остеопорозу. 5. Кожна жінка, яка отримує естрогени, повинна перебувати під медичним наглядом невизначено довго і регулярно проходити огляд.



  Засоби для індукції овуляції



  Для індукції овуляції найчастіше застосовують кломіфен. Вважається, що цей антиестроген блокує рецептори естрогенів в гіпоталамусі і тим самим сприяє збільшенню секреції ФСГ до рівня, стимулюючого розвиток фолікулів, що врешті-решт і призводить до овуляції. З лікувальною метою кломифен зазвичай призначають всередину щодня протягом 5 днів, починаючи з дози 50 мг, після чого прогестинами індукують маткова кровотеча. Якщо овуляції не відбувається, дозу збільшують до 100 - 150 мг на день. Така терапія викликає овуляторний цикл у 60% жінок з БПКЯ. Кломифен використовують також в поєднанні з менопаузний гонадотропинами людини (МГЧ), естрогенами, глюкокортикоїдами або хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ).

  З гонадотропінів для індукції овуляції частіше застосовують МГЧ і ХГЧ. Ці гормони показані жінкам, у яких кломифен НЕ викликав овуляцію, а також жінкам з гіпогонадотропним гипогонадизмом. З лікувальною метою показано введення 1-3 ампул МГЧ на день протягом 8-12 днів, щоб забезпечити адекватну стимуляцію і зростання фолікулів, з подальшою одноразової ін'єкцією 10 000 ОД ХГЧ через 12-24 годин після останньої ін'єкції МГЧ. Овуляція при цьому відбувається у 90% жінок, а показник вагітності перевищує 50-60%. Щоб уникнути гіперстимуляції яєчників, слід щодня перевіряти рівень естрогенів і регулярно визначати розміри яєчників за допомогою ультразвуку. Синдром гіперстимуляції яєчників виникає внаслідок надмірної активації фолікулів яєчників з наступним збільшенням розмірів залоз, які можуть досягати такої величини, що викликають асцит, гіпотензію і шок. Слід зазначити, що застосування МГЧ і ХГЧ може в 20% випадків зумовити багатоплідної вагітність.

  Бромокриптин - це агоніст дофаміну, він індукує овуляцію у жінок з підвищеним рівнем пролактину. Лікування починають з дози 2,5 мг. Препарат вводять всередину 2-3 рази на день. Після виявлення вагітності терапію відміняють. Методи обстеження і лікування хворих з пролактинсекретуючих пухлинами гіпофіза обговорювалися в гл.321.

  Рилізинг гормон лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ, гонадорелін) і його аналоги. Гонадорелін показаний для індукції овуляції у безплідних жінок. Його вводять підшкірно або внутрішньовенно за допомогою портативного інфузійного насосу, який викидає ЛГРГ імпульсами з інтервалами 90-120 хв протягом 10-20 діб. Після овуляції вводять ХГЧ для підтримки функції жовтого тіла.

  При різних гінекологічних розладах з лікувальною метою застосовували аналоги ЛГРГ, що блокують овуляцію. Овуляція і стероидогенез в яєчниках ингибируются внаслідок знижує регуляції рецепторів ЛГРГ, що призводить до зменшення викиду гонадотропінів. Аналоги ЛГРГ відчувають з метою контролю народжуваності, при передчасному статевому дозріванні, ендометріозі і лейоміома матки.



  Інша патологія жіночих статевих шляхів



  Вульва



  Більшість хвороб жіночих зовнішніх статевих органів має венеричне походження, найчастіше це сифіліс (безболісний шанкр), загострені кондиломи (венеричні бородавки) і герпес вульви (безболісні виразки) (див. гл. 90). При інших ушкодженнях зовнішніх статевих органів показана біопсія. Особливо необхідна рання біопсія при раку вульви, так як, коли з'являються симптоми (свербіж і кровотеча), він часто виявляється вже в запущеній стадії.

  Піхву

  Інфекційні хвороби піхви проявляються зазвичай вагінальними виділеннями і сверблячкою. Найбільш часто збудниками цих хвороб є Trichomonas, Candida albicans і Gardnerella vaginalis (див. гл. 90). Для постановки діагнозу проводять мікроскопічне дослідження виділень, після чого починають лікування відповідними вагінальними або пероральними препаратами антибіотиків.

  У дівчаток, народжених від матерів, які під час вагітності отримували діетилстильбестрол, можливі аденоз піхви, а також структурні дефекти піхви, шийки матки і самої матки. Дуже рідко (2 випадки на 10 000 приймали діетилстильбестрол жінок) виникає рідкісна форма раку піхви (аденокарцинома світлоклітинного типу). Періодичні обстеження жінок групи ризику слід починати у віці 12 - 14 років; після кожного патологічного кровотечі потрібно знову проводити обстеження.



  Шийка матки



  Передракові зміни в шийці матки (звані також інтраепітеліальною неоплазією шийки), так само як і інвазивний рак цього органу, можна легко виявити за допомогою методу Папаніколау (Пап-мазок). Американське онкологічне товариство рекомендує отримувати Пап-мазок кожні 3 роки після дворазових (з інтервалом в 1 рік) негативних результатів у всіх жінок у віці від 20 до 65 років, а у сексуально активних жінок - у ще більш ранньому віці. Однак багато гінекологів рекомендують брати Пап-мазки щорічно, особливо у жінок, що мають кілька статевих партнерів.



  Матка



  За допомогою Пап-мазків виявляється лише 40% аденокарцином ендометрію. У жінок з високим ризиком раку ендометрія (ожиріння, хронічні ановуляторні цикли, діабет, гіпертензія, застосування естрогенів) слід щорічно брати на аналіз проби ендометріальною тканини. Прийом низькодозового пероральних естрогенів рідко викликає кровотечі прориву або скасування у жінок в клімактеричний період. Тому незалежно від того, чи отримує жінка естрогени чи ні, при кровотечі, що виникла в клімактеричний період, потрібне обов'язкове дослідження тканини, одержуваної шляхом біопсії або вискоблювання, щоб виключити рак ендометрію.

  Однією з найбільш широко поширених хвороб матки та найчастішою пухлиною у жінок (у 1 з 4 жінок з пухлинами) є маткова лейоміома, або фіброідних пухлину. У 75% жінок з лейоміомою немає скарг, і пухлина виявляють випадково при обстеженні органів тазу. Якщо лейоміома супроводжується надмірною крововтратою під час менструації, має дуже великі розміри або швидко зростає, а жінка при цьому відчуває болі в області таза (див. гл. 43), показане хірургічне видалення всієї матки (гістеректомія). У молодих жінок з безпліддям або повторними викиднями або при бажанні повторних вагітностей іноді проводять міомектомію.



  Маткові труби і яєчники



  Інфекційні запальні процеси в області тазу часто вражають маткові труби. У цьому випадку у жінок після менструації з'являються виділення з піхви, підвищується температура тіла, вони відчувають озноб, болі в животі. При обстеженні, як правило, виявляють хворобливість в області таза. Збудниками частіше є Chlamydia trachomatis або Neisseria gonorrhoeae, але тубооваріальні абсцеси і стерильність викликаються, ймовірно, змішаної аеробної та анаеробної суперінфекцій, тому потрібне лікування антибіотиками широкого спектру дії (див. гл. 91).

  Ендометріоз - це доброякісне захворювання, що характеризується наявністю і проліферацією ендометріальною тканини (строми і залоз) поза самої порожнини мвткі. Клінічні прояви хвороби варіюють. Ендометріоз частіше спостерігають у жінок у віці 30-40 років і виявляють випадково при хірургічному втручанні приблизно в 20% всіх гінекологічних операцій. У хворих жінок різко знижується показник фертильності. У процес звичайно втягуються дугласового простір і яєчники, які при цьому можуть збільшитися в розмірі (ендометріоми), але іноді уражаються легені і пупок. Найсерйозніші симптоми - це болі, що з'являються в області тазу, і дисменорея (див. гл. 43). Однак частота і ступінь симптоматики погано корелюють з поширеністю процесу. Крім перерахованих симптомів, у жінок з'являються неприємні відчуття при коїтус, болі при дефекації і безпліддя. При ректально-вагінальному обстеженні по ходу матково-крижової зв'язки зазвичай промацуються множинні хворобливі вузлики, збільшені кістозні яєчники, матка знаходиться в задньому положенні. Діагноз підтверджується при діагностичної лапароскопії. Лікування залежить від поширеності процесу і відносини жінки і включає просте спостереження в легких випадках без безпліддя або болів, гормональну супресивну терапію (див. «Безпліддя»), щадну операцію, якщо бажана вагітність, або видалення матки, труб і яєчників у важких випадках. Після менопаузи Ендометріоз виявляється рідко.

  Будь-яку масу в придатках, сохраняющуюся більше 6 тижнів або перевищує за розмірами 6 см, необхідно ретельно досліджувати. Хоча найчастіше в таких випадках мають місце кісти або новоутворення яєчників (див. вище), але потрібно враховувати також можливість пухлин маткових труб, матки, шлунково-кишкового тракту і сечових шляхів. З'ясуванню природи новоутворень в придатках ще до пробного хірургічного втручання часто допомагає ультразвукове або рентгенографічне дослідження. 
« Попередня Наступна »
= Перейти до змісту підручника =
 Інформація, релевантна "ХВОРОБИ ЯЄЧНИКІВ ТА ІНШИХ ОРГАНІВ жіночої репродуктивної системи"
  1.  Переношування вагітності Передчасні пологи
      хворобою Аддісона. При гіперплазії сітчастої і пучкової зони кори наднирників розвиваються адреногенітальний синдром і синдром Кушинга. Такі важкі ураження кори надниркової залози для недонашивания не характерні. Стерті форми синдрому Кушинга можуть бути причиною недоношування вагітності. Синдром Кушинга розвивається, як наслідок гіперплазії пучкової зони кори наднирників і, так само як
  2.  Пошкодження структурних елементів репродуктивної системи: вплив на реалізацію функції
      хвороба хенд-Шюллер-Крісчена, синдром Прадера-Віллі, синдром Мак-К'юна-Олбрайта і т.д.) [20, 22]. Результатом завжди виявляється зміна гипоталамического сигналу, що порушує або повністю припиняє фізіологічне функціонування репродуктивної системи. Що стосується гіпофіза, то особливий інтерес представляє біологічна міцність і захищеність гіпофізарних структур в цілому і
  3.  Вплив ендокринних захворювань на функціонування репродуктивної системи
      хвороба Аддісона (недостатність кори надниркових залоз), вроджена гіперплазія кори надниркових залоз, синдром Іценко-Ку-Шинга, первинний ал'достеронізм. Хвороба Аддісона в більшості випадків пов'язана з туберкульозом кори надниркових залоз, але іноді - з сифилитическим процесом, скарлатину, тифом, амілоїдозом і пухлинами надниркових залоз (ангіоми, гангліоневроми). В '/ 4 випадків недостатність надниркових залоз
  4.  Передчасне статеве дозрівання за чоловічим типом
      хвороби. Хворі з АГС повинні довічно перебувати під наглядом гінеколога та ендокринологів. Прогноз. При своєчасному і адекватному лікуванні АГС прогноз для життя, менструальної і генеративної функції сприятливий. При гіпертонічній формі АГС прогноз залежить від ступеня залучення в патологічний процес серцево-судинної системи. Профілактика. Враховуючи спадковий характер
  5.  Затримка статевого розвитку яєчникового генезу
      хвороба Штейнерта). Первинна яєчникова недостатність відзначена у дівчаток, народжених від несприятливо протікала вагітності, причому ступінь пошкодження фетальних яєчників залежить від тривалості патологічного впливу: при нетривалому впливі на плід відбувається активація, а при тривалому - уповільнення структурної та функціональної диференціації яєчника, аж до
  6.  Ювенільні маткові кровотечі
      хвороби Вілле-Бранда і вимагає подальшого визначення активності антигену фактора VIII. Зниження коефіцієнта тромбоеластографіческой активності тромбоцитів до значення менше 1,0 свідчить про гіпофункції тромбоцит На третьому етапі проводиться заключна оцінка дефект системи гемостазу, з кількісним визначенням активності дефіцитного фактора і ступеня вираженості дефекту
  7.  Дисфункція репродуктивної системи при гіперпролактинемії
      хворобою полікістозних яєчників, передменструальний синдром, так само як і жінок старших вікових груп при важкому і резистентним по відношенню до традиційного лікування перебігу КС. 369 Глава 4. Патологія репродуктивної системи в період зрілості Етіологія і патогенез. Гиперпролактинемия може бути обумовлена ??фізіологічними причинами, фармакологічними впливами і поруч
  8.  Синдром полікістозних яєчників
      хвороби страждали безпліддям гірсутний жінок з аменореєю та / або ановуляторной олигоменореей і біс-390 4.2. Синдром полікістозних яєчників плодів, у яких було виявлено збільшення яєчників полики-стозного характеру, що трактувалося авторами як наслідок порушених гормональних впливів. При гістологічному дослідженні були виявлені множинні кісти в субкортікальних шарі
  9.  Поліпи ендометрія
      болючими. У жінок репродуктивного віку функціональний стан репродуктивної системи в більшості випадків не порушено, первинне безпліддя відмічено лише у кожної 4-й пацієнтки. Однак у період, що передує розвитку захворювання, у частини жінок виявлялося вторинне безпліддя. В цілому, за наявними в літературі даними, виражені порушення репродуктивної функції обтяжують преморбідний
  10.  Лейоміома матки
      хворобою (СШ 1,7; 95% ДІ 1,0-2,8), особливо при виявленні її до 35-річного віку, при тривалості захворювання> 5 років і потреби в систематичному прийомі антигіпертензивних препаратів. Аналогічна закономірність відзначена і для хворих на діабет. Серед факторів ризику багатьох захворювань чільне місце займає питання про масу тіла і дієтичних звичках обстежуваних. Що стосується
© medbib.in.ua - Медична Бібліотека